Homeostazia metabolic

Funcionarea normal a celulelor i

esuturilor n toate organismele necesit
energie, care este obinut din hrana
consumat ce conine proteine, lipide i
carbohidrai.
Excesul de substane chimice, capabil de a
furniza energie este depozitat, dar eliberarea
de energie este strict necesar pentru
meninerea homeostazei tendina
sistemelor biologice de a menine condiiile
chimice la un nivel relativ constant n mediul
lor intern.
1

Unele organe, esuturi i celule sunt

furnizori metabolici, altele consumatori.
Fiecare membrana celular acioneaz ca
o barier pentru meninerea componentei
celulare i graie energiei este capabil de
a regla gradientul de ioni i metabolii n
celul.
Organele servesc ca rezervoare de sintez
a metaboliilor necesari homeostazei, la
fiecare nivel.
Homeostazia este reglat i de sistemul
endocrin.
2

Fluxul de metabolii prin ci biochimice

este reglat de ctre necesitatea energetic,
controlul alosteric al activitii enzimelor,
modificarea reglrii enzimelor i schimbul
gradului de sintez sau degradare a lor.
Hormonii adesea influeneaz aceste
procese i respectiv metaboliii moduleaz
secreia lor.
Astfel, multe inele de interconectare feedback asigur reglarea pozitiv i negativ
care determin homeostazia.
3

Pentru meninerea necesitilor energetice

procesele metabolice ale fiinelor umane
sunt foarte multilaterale, utiliznd
combustibili cum sunt carbohidraii,
lipidele i proteinele.
Dac carbohidraii sau proteinele sunt
ntrebuinate n excesul cantitii necesare,
pentru meninerea optim a aprovizionrii
cu glicogen sau proteine n esuturi, apoi
excesul este transformat n grsime.
Transformarea n grsime este un proces
biochimic ireversibil.
4

n rezultat corpul conserv componente pe

care le poate interconverta, le folosete
pentru aprovizionare cu energie cnd este
necesar, sau le transform n acizi grai ce
este mult mai eficient de a depozita carbon
n form de grsime.
Corpul tinde de a pstra rezervele sale de
proteine i a ceda din rezervele sale
preferenial n timpul necesitii de energie.
Ciclul acizilor tricarboxilici (TCA) i oxidarea sunt strns legate cu transportul
de electroni prin intermediul nicotinamidei
i flavin nucleotidei ctre ADP i ATP.
5

Ciclul TCA, n celule, funcioneaz

numai n prezena ADP-ului (spre
exemplu cnd ATP este utilizat).
Astfel, oxidarea hranei preliminare
este determinat de necesitatea
energiei i nu poate transforma
excesul de hran n produse care deja
pot fi eliminate.
n consecin, reglarea greutii
corpului este determinat de:
hrana consumat;
pierderea de cldur;
pierderea de energie (exerciiul fizic).

Activitatea metabolic a fiecrui organ

depinde de funciile sale specifice i energiea
necesar pentru a putea asigura aceste funcii.
Cantitatea energiei care este necesar poate fi
determinat de cantitatea generat de ATP din
momentul cnd majoritatea oxigenului este
folosit de ctre mitocondrie pentru a produce
ATP.
De obicei, creierul unui adult ( ~ 2% din
greutatea corpului) folosete 20% din oxigenul
consumat, pentru comparaie muchii
scheletici (~ 40% din greutatea corpului)
consum numai 30% din oxigen.
7

n timpul efortului muscular consumul

de oxigen de ctre creier nu se schimb.
Aceast diferen dintre esuturi
ilustreaz flexibilitatea metabolic.
O mare diferen n consumul
oxigenului de ctre esutul muchilori
este acompaniat de o mare variaie de
utilizarea combustibilului i producerea
metaboliilor n timp ce homeostazia ca
proces global este meninut.
8

Muchii scheletici au cea mai mare capacitate

glicolitic reflectnd nevoia de a genera rapid
ATP pentru contracia muscular.
Activitatea muchilor scheletici se bazeaz pe
glicoliz, pentru explozie de travaliu de nalt
intensitate, n condiii de insuficien de
oxigen.
Alte esuturi, care de asemenea, sunt posesorii
capacitii glicolitice sporite sunt creierul i
inima.
n orice caz, inima, care are o capaciate mai
mare dect muchii scheletici de a obine
energia oxidativ din alte surse dect glucoza,
rar se
bazeaz pe glicoliz n scopul obinerii
energiei.
9

Creierul ca preferin, utilizeaz glucoza.

Ficatul i rinichii care nu metabolizeaz
glucoza la un nivel distinctiv se axeaz pe
oxidarea acizilor grai n scop energetic.
Ritmul limitat al enzimelor de
gluconeogenez pune n eviden
activiti sporite n ficat i rinichi.
Activitatea glicolitic redus reflect
faptul c ficatul i rinichii sunt
productori de glucoz n timp ce alte
esuturi sunt consumatori ai acesteia.

10

Rolul metabolic al
organelor

Ficatul:
Ficatul unui adult de 70 kg cntrete
aproximativ 1,5 kg sau n jur de 2% din
masa corpului.
Tipul celulelor cel mai des ntlnit n
hepatocite, este de origine epitelial.
Amplasat ntre tractul intestinal i
circulaia mare, ficatul are o legtur
unic cu pancreasul endocrin; insulina i
glicagonul, rezultate din pancreas, au rol
proeminent n homeostazia metabolic.
11

Ficatul primete o cantitate mare de snge

din tractul intestinal - prin intermediul
venei port i o cantitate mic de snge
prin artera hepatic, i o pompeaz prin
intermediul venelor hepatice spre vena
cav inferioar.
Este primul organ care ntlnete hran
rezultat din intestin, cu excepia lipidelor.
Prin furnizare de bil (ce conine acizi
biliari i colesterol) n intestin, ficatul
predomin n homeostazia colesterolului.
Ficatul are cea mai mare flexibilitate
metabolic din toate organe i posed o
adaptare uria la fluxurile metabolice i
hran.

12

El rapid i schimb mrimea i

coninutul de glicogen i proteine.
n stare de sa 5-10% din greutate
aparine glicogenului, dar dup 24 de ore
el dispare aproape n totalitate.
Dup o zi sau dou, urmnd o diet cu
coninut sporit de proteine, ficatul arat
o cretere n activitatea enzimelor care
sunt implicate n metabolismul
aminoacidic i n gluconeogenez.
Un efect opus o are dieta cu coninut
sporit de carbohidrai.
13

Ficatul este locul primar de depozitare a

glicogenului i furnizare a glucozei n snge.
El de asemenea joac rolul principal n
homeostaza lipidelor, proteinelor i azotului.
La un adult de rnd ficatul export zilnic
180g de glucoz, 100g de triacilgliceroli i
14g de albumin.
Energia metabolic a ficatului deriv primar
din oxidarea acizilor grai.

14

Rolul ficatului n metabolism

Ficatul are un rol metabolic multiplu.

n condiii normale i n situaii patologice,
el constituie laboratorul central al
organismului.
n ficat, spre deosebire de orice alt organ,
interdependena metabolismelor hidrailor
de carbon, ale grsimilor, proteinelor
constituie o condiie indispensabil a
diversitii sale funcionale.
15

Fondul metabolic intracelular este extrem de

larg implicat n activitatea specific a celulei
hepatice, care are o mare capacitate
anabolic i o caracteristic energetic
deosebit.
Hepatocitele sunt detaliat studiate datorit
disponibilitii lor mari (chiar i la om),
precum i simplitii de obinere a
elementelor ultrastructurale (nuclee,
mitocondrii etc.).
Prin cele 2 tipuri de celule parenchimatoase
i ale sistemului reticulo-histocitar
(macrofagal), ficatul exercit funcii complexe
ce pot fi grupate n trei categorii mari:
participarea la procesele metabolice, secreia
bilei i dezintoxicarea.
16

Materia obinut prin vena port, intrnd

n contact cu celulele hepatice (n
funcie de natura celulelor hepatice),
este supus unor prelucrri adecvate.
Substanele inerte i particulele cu
dimensiuni mai mari se fixeaz n
celulele Kupffer.
Componentele chimice sunt metabolizate
la nivelul celulelor parenchimatoase.
17

Metabolismul glucidic

Echilibrul dinamic la asigurarea glucozei

sanguine e realizat att prin depozitarea
acesteia n form de glicogen (fosforilare
determinat de glucokinaz, enzim
adaptiv), ct i de metabolizarea ei din
aceste rezerve.
Exist glicogen liber uor extractibil i
desmoglicogen greu extractibil.
Depunerea lui ca rezerv i depleiunea
rezervelor din ficat par a fi n raport cu
creterea sau micorarea greutii
moleculare a polizaharidului, dect cu
modificrile numrului de molecule.

18

Moleculele de dimensiuni diferite ale

glicogenului nu particip la metabolism n
mod identic.
S-a stabilit c ncorporarea glucozei se
realizez ndeosebi n moleculele de
glicogen cu greutate molecular mic.
Ficatul este:
singurul organ ce utilizeaz pentru sinteza
glicogenului, n afar de glucoz, i alte
hexoze, fructoza, manoza, galactoza;

19

unicul organ ce asigur sinteza

glicogenului pornit de la acidul lactic,
glicerol sau de la ali metabolii
intermediari provenii din lipide sau
proteine (gluconeogenez);
n el degradarea glucozei, preponderent
de la 50% la 75%, are loc pe calea untrii
hexozo-monofosfailor, cu sinteza
simultan a NADPH i pentozelor;
n ficat se sintetizez heparin. La
metabolismul glicoproteinelor sunt
implicate enzimele N-acetil-glucozoamin i
N-acetil-galactozoamin kinaza.

20

Metabolismul lipidic
preluarea lipidelor alimentare, n special a
TAG (chilomicronii), a acizilor grai, cu un
numr mediu de atomi de carbon n caten;
captarea acizilor grai provenii din lipidele
esutului adipos i transportai prin
intermediul albuminei serice spre ficat;
sinteza acizilor grai, cu formarea de TAG,
pe care hepatocitul i ncorporeaz n pre-
lipoproteine;

21

remanierea metabolic a acizilor grai,

elongarea lanului de carbon (C 24),
desaturarea acidului linolenic n acid
arahidonic; acidului oleic n eicosatrienoic;
peroxidarea acizilor polinesaturai formai;
catabolismul acizilor grai prin -oxidare,
proces ce solicit prezena carnitinei, a CoA
sintetizat din acidul pantotenic i aminoacizi
cu sulf;
formarea corpilor cetonici la -oxidare,
reprezentnd substraturi cu valori
energetice mari utilizai extrahepatic
(rinichi, miocard);

22

implicarea n ciclul glucozei a acizilor grai;

importana biologic const n faptul c
excesul de glucoz favorizeaz sinteza TAG
i inhib eliberarea acizilor grai, iar n lipsa
glucozei fenomenul se declaneaz invers;
toate organele sunt apte de a sintetiza
fosfatidele proprii, ns numai ficatul le
poate remite plasmei. Astfel, fosfatidele
plasmatice sunt de origine hepatic.
Biosinteza lor presupune etape anterioare la
care se produc componentele structurale ale
acestor molecule complexe, n final cu
participarea derivailor citidinfosfatului;

23

la utilizarea metabolic a glicerolului rolul

principal const n posedarea unei glicerol
kinaze active;
n biosintez, esterificarea i transformarea
colesterolului n acizi biliari 2/3 din colesterol
este de natur endogen i 1/3 este esterificat
sub aciunea lecitin-colesterol-acil transferazei;

24

Metabolismul proteic
Contribuia ficatului la acest metabolism
este de cea mai mare importan i se
exercit n dou direcii decisive pentru
organism.
Metabolismul aminoacizilor
Se produce degradarea acestora,
concomitent cu reutilizarea i integrarea
amoniacului n uree i glutamin (prin
glutamin sintetaz, care constituie i
mecanismul principal de neutralizare a NH3
la nivelul creierului).

25

Etapa hepatic specific const n

transformarea ornitinei n citrulin, pe
cnd modificarea n ornitin potenial se
realizeaz i la nivelul rinichilor.
Unii aminoacizi au o utilizare metabolic
specific: ncorporarea glicocolului,
transmetilarea metioninei, desulfurarea
cisteinei, transaminarea tirozinei, oxidarea
acidului homogentizinic, formarea acidului
urocanic, degradarea kinureninei.
Acidul cisteic este transformat n taurin
(sub influena aminoacid decarboxilazei).
Aminoacizii glucoformatori sunt utilizai,
dup dezaminare, n gluconeogenez.
26

 Metabolismul

proteinelor
Ficatul sintetizeaz, pe lng proteinele
structurale proprii, o bun parte din
proteinele plasmatice, o parte din factorii
proteici ai coagulrii, imunoglobulinele.
Aici e i sediul principal al catabolismului
pirimidinelor, degradarea nucleoproteinelor
pn la acidul uric, sub aciunea xantin
oxidazei (de altfel, are loc i metabolismul
porfirinelor, cu sinteza i degradarea lor pn
la producerea bilirubinei).
Nivelul bilirubinei totale e de 17 mol/L, 85%
din care fiind de origine eritrocitar
(hemoglobina).
27

Funcia de dezintoxicare

Se exercit n dou moduri ce se pot

asocia i completa reciproc: reducerea
toxicitii i mrirea capacitii de
eliminare a produsului prin urin sau bil.
n esena sa, mecanismele mresc
polaritatea substanelor, transformndule din compui liposolubili n componente
cu un grad mai nalt de hidrosolubilitate.
Aceste procese au cteva proprieti: nu
sunt selective sau dirijate de o finalitate
prestabilit i exclusiv (nu sunt n mod
obligatoriu detoxifiante).
28

O serie de enzime implicate activ la

neutralizarea substanelor strine au o
specificitate nensemnat fa de substrat
(enzimele normale).
Majoritatea medicamentelor i substanelor
strine (xenobioticele) sunt metabolizate de
enzime microzomale, mai puin numeroase
i nespecifice.
Sistemul este unic i universal cu implicarea
oxidazelor ce posed funcii mixte.
Normal, ele sunt n stare inactiv i pot fi
induse sub aciunea substanelor strine.
O substan devine inactiv prin implicarea
mai multor mecanisme concurente, cu
preponderena unuia sau altuia.
29

I.

II.

Dezintoxicarea se realizeaz prin 4 tipuri

de reacii chimice: oxidare, reducere,
hidroliz, condensare (sintez).
Ele se desfoar n 2 faze:
Faza proceselor de oxido-reducere i
hidroliz, finalizat prin hidroxilarea
substratului;
Faza de conjugare (sintez).

30

Faza I
E determinat de activitatea sistemului
monooxidazic microzomal.
Enzimele la aceast faz utilizeaz lanul
de transport electronic microzomal,
alctuiesc un sistem monooxidazic
cunoscut sub denumirea de oxigenaze cu
funcii mixte microzomale; se mai numesc
i hidroxilaze microzomale, datorit
hidroxilrii finale a substratului.

31

Sistemul are urmtoarele componente:

a) Citocromul P450 acioneaz n form oxidat
i se cupleaz la substratul pe care l va
oxida, parcurgnd etape de evoluii
conformaionale ale hemoproteinei oxidate;
NADPH citocrom C reductaza, flavinenzim, participant la oxidarea NADPH;
NADPH citocrom P450 reductaz, donator de
electroni, care asigur reducerea
citocromului P450 oxidat;
citocromul B5 i NADPH (donator al doilea
de electroni).

32

b) Fosfatidil-cholina

din componena
membranei microzomale este esenial
pentru transferul de electroni de la NADPH
citocrom C reductaza la citocromul P450
(necesar pentru fixarea substratului i a
induciei citocromului P450), elementul
principal constituindu-l citocromul P450.

33

Ciclul de reacii la care particip

citocromul P450 este urmtorul:
1. legarea substratului la citocromul P 450, cu
substituirea conformaiei hemoproteinei
i transformarea ei din starea de spin
sczut n cea de spin nalt;
2. reducerea Fe citocromic prin transferul
de e- de la NADPH-reductaz;
3. activarea O2, cu formarea unui complex
oxigen activ pn la anion superoxid;
4. transferul atomului de oxigen, cu
hidroxilarea substratului i eliberarea
citocromului P450 la spin sczut.
34

Reductaza
FADH2
Fe3+

R1

FMNH2
R1

H C R2
R3

H C R2
R3

Fe3+
R1
H C R2
R3

Complex citocrom P450 substrat

Fe3+

Citocrom P450
Complex citocrom P450

(spin sczut)

oxidat substrat
+ H+
- OH-

Complex citocrom P450

Complex
oxigen-activ

redus substrat

O-O
R1
H O C R2
R3

Fe3+

Fe2+

R1
H C R2
R3

R1
+e-

Oxi
complex

+ O2

H C R2
R3

Ciclul reaciilor n care activeaz citocromul P450

35

Principalele reacii enzimatice ale

fazei I sunt:
a) oxidarea:
1) hidroxilarea alifatic, aromatic,
hidroxilarea mixt;
2) O- i N-dezalchilarea;
3) N-oxidarea;
4) dezaminarea oxidativ;
5) alte forme de oxidare;
b) reducerea;
c) hidroliza.
36

Faza II
Mecanismul general al conjugrii const
din reacii endergonice (cu utilizarea
ATP drept surs de energie).
Spre deosebire de reaciile fazei I legate
de specie, cele din faza II sunt
filogenetic diferite: la om are loc
conjugarea cu acid glucuronic, glicocol,
glutamin.
Ambele sunt proprii membranei
microzomale, iar n partea interioar
este localizat glucuronil transferaza.
37

1)Calea principal este glucurono-conjugarea .

Sistemul care catalizeaz conjugarea
implic formarea acidului
uridindifosfoglucuronic. Enzima E1 e
UDPGA transferaza.
1. G-1-P + UTP

2. UDPG + 2NAD+
3. UDPGA + 3XH

UDPG + PPi

UDPGA + 2NADH + 2H+

X-GA + UDP

(X poate fi: O, CO, NH, S).

n cursul acestor reacii se efectueaz
inversiunea legturii glucuronozidice (tipul
trece n ) a conjugatului care este
hidrolizabil pentru
-glucuronidaz.
38

n ficat glucurono-conjugarea se
diminueaz prin efectul pirofosfatazei
microzomale care hidrolizeaz UDPGA la
acid 1-P-glucuronic i prin efectul glucuronidaza lizozomal care hidrolizeaz
O-glucuronaii.
2)Conjugarea cu sulf (3-P-adenosina-5-Psulfat PAPS:
,
ATP-sulfuraza
2

APS adenosina-5 -P-fosfosulfat + PPi

ATP + SO4

APS + ADP
PAPS + Fenol

APS-kinaza
Sulfokinaza

PAPS + PPi

,-P-fosfoadenilic

Fenil sulfat + PAP acid-3

39

3)Conjugarea cu aminoacizi: glicin i

glutamin
a)glicina este utilizat pentru acizii aromatici,
heterociclici etc:
ATP + CoASH

AMP + CoA-S-pirofosfat

CoA-S-pirofosfat + Acid benzoic

Benzoil-S-CoA + Glicocol

Benzoil-S-CoA + PPi
Acid Hipuric + SH-CoA

(Glicocolul este de origine, preponderent,

hepatic, iar reacia decurge n rinichi i
parial n ficat).
b)Grupa NH2 a glutaminei formeaz o grupare
amidic cu grupa COOH a drogului.
40

4.Acilarea prin transacilare normal se

produce n ficat. n aa mod se
detoxific sulfamidele.

Nivelul de metabolizare a medicamentelor

poate fi sczut sau inhibat.
Activitatea poate fi i prelungit.
Foarte important este inducia
enzimatic microzomal.
Cel mai profund este studiat
fenobarbitalul, inductor al glucoronil
transferazei, al nivelului citocromului P 450
(enzime implicate n metabolizarea
medicamentelor).
41

Patologia biochimic a ficatului

Poate fi congenital i dobndit.

Prima se caracterizez prin variate
deficiene enzimatice, pe cnd a doua prin
sindromul icter, care apare la mrirea
concentraiei bilirubinei serice peste 1,2 2
mg%, la care pigmentul ptrunde n esuturi.
Icterul este expresia unui exces de substane
ce depete capacitatea de excreie sau a
unei leziuni hepato-celulare, precum i a
unui obstacol n calea scurgerii bilei.
42

Colestaza reprezint schimbri biochimice

care se aseamn cu cele ale icterului
posthepatic, fosfataza alcalin seric fiind
puin ridicat.
Icterul prehepatic este determinat de stri
hemolitice (bilirubina indirect,
neconjugat).
Icterul neonatal este, parial, de origine
hepatic i e provocat de capacitatea redus
a ficatului de a excreta bilirubina n bil
incapacitatea de a sintetiza UDP-GA, dar i o
activitate redus a glucuronil-transferazei.
Icterul hepatocelular este cauzat de
infecia viral sau toxine.
43

Icterul juvenil (hiperbilirubinemia familial,

sindromul Gilbert) e cauzat de un deficit al
proteinei transportatoare de bilirubin, care
implicit cauzeaz deficitul de prelucrare a
bilirubinei de ctre hepatocit. E un icter
hepatic premicrozomal, la fel ca i sindromul
Crigler-Najjar, provocat de absena
congenital a UDP-glucuronil transferazei.
n unele boli genetice (Sindromul DubinJohnson) se constat defect al secreiei
bilirubinei conjugate din celule hepatice n
canaliculele biliare cu sau fr formarea unui
pigment brun (Sindromul Rotor).
44

Sindromul Arias (icter de lung durat

neonatal) este corelat cu prezena n laptele
matern a unui steroid, inhibitor al
conjugrii bilirubinei.
Bilirubina neconjugat poate conduce la
icterul nuclear.
Dintre tulburrile metabolice nnscute se
evideniaz boala Wilson (degenerarea
hepato-lenticular), provocat de deficitul
sintezei ceruloplasminei (cupru oxidaza),
producnd n consecin afeciuni cerebrale
(lenticulare), corneene, renale,
aminoacidurie, fosfaturie, depozitri de
cupru n esuturi.
45

Explorrile hepatice se bazeaz pe cele

4 sindroame proprii patologiei hepatice:
excreto-biliar, hepato-priv (insuficiena
celular), citoliz i inflamator.
Cele mai utilizate probe n diagnosticul
i pronosticul lor sunt:
1) Excreto-biliar: bilirubina i raportul ei;
fosfataza alcalin cu izoenzimele sale;
LAP leucin aminopeptidaza; 5 nucleotidaza i -glutamil
transpeptidaza.

46

Hepato-priv: proteinemia total, albumina

seric, factorii de coagulare, colesterolul
liber, total i esterificat, proba QuicK.
3) Citoliza: sideremia, cupremia, enzimele
plasmatice SDH, OCT, arginaza, F-1-P
aldolaza, guanaza, LDH5 indicator de
severitate al afeciunilor i GLDH (leziuni
mitocondriale), GPT, GOT i raportul lui
Schmidt: GOT + GPT/GDH (glutamat
dehidrogenaza) egal cu 5-15 (icter
obstructiv), 30-50 (hepatita cronic), 50
(hepatita acut).
2)

47

4)

Inflamator: disproteinemia, cu
scderea fraciei albuminice i creterea
i -globulinelor: imunoelectroforetic
(crete IgM n procese acute i IgA n
cronice). Se determin i coeficientul de
Rittis (GOT/GPT), normal egal cu 1,33.

48

Enzimele indicatorii specifice ficatului

Enzimele organospecifice sunt: histidaza,

urocaza, ceto-1--fosfat-aldolaza, sorbitol
dehidrogenaza, ornitin carbamil-transferaza,
arginaza.
Glutamat dehidrogenaza enzim mai puin
specific este caracteristic mitocondriilor
hepatice, manifestat printr-un grad de
activitate mai redus n miocard i rinichi. E un
indicator al afeciunii mitocondriilor celulelor.

49

GOT-ASAT (aspartat aminotransferaza)

reprezint o enzim bilocular (citozol i
mitocondrii), prezent n toate celulele
organelor i, n special, n miocard, ficat,
muchi, rinichi.
GPT-ALAT (alanin aminotransferaza) se
conine n cantiti mari n citoplasma
hepatocitelor, se utilizeaz n diagnosticul
precoce al formelor anicterice i n depistarea
perioadelor de evoluie a hepatitelor cronice.
Lactat DH este prezent n toate celulele
organismului, constituind un tetramer
alctuit din dou subuniti peptidice H i
M asociate n cele 5 izoenzime proprii
tuturor esuturilor.
50

Sporirea esenial de LDH1 i LDH2, cu

prevalarea lui LDH1, este caracteristic
infarctului miocardic, iar respectiv a LDH 2
anemiei megaloblastice. LDH5 se depisteaz
preponderent n necroza hepatic.
Testiculul postpubertin conine o enzim
organospecific LDHz, cu o mobilitate
electroforetic ntre LDH3 i LDH4.
Valorile raportului Schmidt (ASAT +
ALAT/GDH) ofer date importante
referitoare la pronosticul unei hepatopatii
evolutive.
51

Leucin aminopeptidaza provine,

preponderent, din celulele parenchimului
hepatic, fiind caracteristic i altor organe
pancreasului, rinichilor, intestinului,
mucoasei.
Devierile patologice semnificative pentru
diagnosticul difereniat sunt extensiunile
semnalate n icterele obstructive cauzate
de obstacolul biliar.

52

Izocitrat dehidrogenaza total sporete

n cazul sindromului de citoliz hepatic.
Icterul obstructiv se caracterizez prin
creterea 5-nucleotidazei, la fel prin
intensificarea fosfatazei alcaline, care,
la rndul ei, sporete selectiv n
afeciunile osoase, cu orientare
osteoblastic.

53

esutul adipos:
esutul adipos din punct de vedere cosmetic
este privit ca un inamic, n orice caz,
importana lui n homeostazia energiei este
secundar, dup ficat.
Adultul tipic are 13 kg de esut adipos
localizat extensiv sub piele, n cavitatea
abdominal, n jurul vaselor sanguine interne,
n muchii scheletului i n glandele mamare.
Cnd aceasta cantitate crete rezult
obezitatea.
Adipocitele albe i brune prezint dou tipuri
de celule de grsime.

54

Adipocite albe au o form sferic i un

droplet central de acilglicerol de mrime
mare, nconjurat de un inel ngust de
citoplasm i nucleu, mitocondrie, i
reticulul endoplasmatic situat periferic.
Ele depoziteaz triacilglicerol pentru
export ca acid gras pentru a servi
combustibil pentru alte esuturi.
Numeroase adipocite brune conin multe
droplete de lipide i mitocondrii de
culoare roietic-cafenie.

55

n adipocitele brune lipidele sunt oxidate n

interior, la CO2 ceea ce duce la producerea
de cldur; ele avnd un rol central n
termogenez.
esutul adipos uman e constituit n mare
parte din adipocite albe.
Ele reacioneaz rapid la stocarea i
necesitatea combustibilului n organism.
Depozitarea combustibilului ca triacilgliceroli
este avantajoas n comparaie cu cea a
depozitrii glicogenului, deoarece
triacilglicerolul este mai redus i emite mai
mult energie la fiecare gram oxidat.

56

Lipidele sunt depozitate foarte compact

anhidrid, n timp ce glicogenul se afl ntr-un
mediu apos.
Triacilglicerolii produc de 4-5 ori mai mult
energie la aceiai cantitate de glicogen.
Dac esutul adipos al unui adult de nlocuit
cu o cantitate energetic-echivalent de
glicogen, greutatea corpului ar crete cu
60% (de la 70kg la 115kg).
Adipocitele sunt active metabolic.

57

Ele sintetizeaz triacilglicerolul din

glucoz, din acizi grai, utiliznd NADPH
produs de untul pentozofosfat i
glicerofosfat pentru esterificarea acizilor
grai.
Glicerolfosfatul este obinut prin glicoliz.
Adipocitele hidrolizeaz triacilglicerolul i
genereaz acizi grai.
Energia pentru funcia adipocitelor deriv
preliminar din oxidarea acizilor grai i
activitatea ciclului TCA.

58

Muchii scheletici
Adultul normal are n jur de 35 kg de
muchi scheletici care conin 5-6 kg de
proteine contractile, astfel coninnd cea
mai mare parte din combustibilul nonlipid
al corpului.
n timpul maladiilor sau a foamei greutatea
sa poate s se micoreze cu 40%.
n stare normal 1% din greutatea lor
umed le revine glicogenului; din cauza
greutii muchii conin de 4 ori mai mult
glicogen dect ficatul.

59

Glicogenul muscular nu este direct disponibil

ca surs a glucozei sngelui deoarece
muchii stopeaz glucozo-6-fosfatul.
n activitatea muscular, glicogenul devine
disponibil, prin intermediul acidului lactic
pentru conversia n glucoz sanguin n ficat
(c.Cori).
n timpul foamei proteinele musculare
furnizeaz aminoacizi, care devin surs
primar de carbon pentru meninerea
homeostaziei glucozice.
Amintim c nu exist un depozit proteic,
proteinele degradate din muchi sunt
proteine contractile.
60

Muchii n repaus se menin pe energia

rezultat din oxidarea acizilor grai.
Contracia muscular poate fi susinut de
glicoliza anaerob sau aerob, oxidarea
acizilor grai, aminoacizilor, ce depinde de
intensitatea efortului i disponibilitatea
glucozei, glicogenului i a oxigenului.
Densitatea mitocondrilor este mai sczut n
muchii scheletici dect n inim sau ficat.
n timpul glicolizei anaerobe 2 moli de ATP
sunt formai pe baza unui mol de glucoz pe
cnd oxidarea aerob produce 36-38 moli.

61

Totui, glicoliza anaerob, permite

muchilor de a funciona rapid la
intensitate mare n lipsa oxigenului.
Acidul lactic produs intr n circulaie i
este oxidat n inim sau folosit de ctre
ficat pentru homeostazia glicolitic.
Acidul lactic poate fi oxidat n muchi n
timpul pauzei musculare urmat de un
efort fizic intens.

62

Ciclul Cori, din punct de vedere energetic,

este costisitor, deoarece gluconeogeneza
acidului lactic are nevoie de utilizarea a 6
moli de ATP ctre un mol de glucoz format.
n timpul pauzei, muchii pot fi un mare
contribuabil de glucoaminoacizi pentru
gluconeogenez. n timpul efortului ei devin
utilizatori predominani de combustibil
metabolic.
Patologia lor este caracteristic prin sporirea
CPK total a izoenzimei MM; de asemenea,
prin activizarea F-1,6-difosfat-aldolazei i
devierea modelului izo-LDH5 ctre LDH1.

63

Creier:
Este un utilizator constant al
combustibilului metabolic, generat de alte
esuturi.
Circa 20% din totalul de oxigen consumat
de ctre un adult n timpul pauzei
musculare revine creierului.
Posibil din aceast cantitate este
utilizat pentru meninerea potenialul
transmembranar prin intermediul
activitii enzimelor membranare, cum
sunt Na+,K+ ATP-aza.

64

La un adult normal, utilizeaz glucoza doar

pentru energie i depinde de suplimentarea
continu, din momentul micii depozitri de
glicogen.
Scderea cantitii de glucoz n snge sub 50
mg/l poate cauza ameial i scderea vederii.
O cantitate i mai mic de glucoz duce la
com i moarte.
n afeciuni se nregistreaz valori
semnificative ale activitii CPK totale i
izoenzimei BB, acetilcholin esterazei,
monoaminooxidazei, valori majore ale ASAT,
cu mult superioare celor din cadrul
afeciunilor altor organe.

65

Inima:
Cu toate c structura molecular a
aparatului contractil al inimii e foarte
asemntor cu cel al muchilor scheletici,
cele doua esuturi difer metabolic
esenial.
innd cont de toate circumstanele,
metabolismul n muchiul inimii este
aerob i utilizeaz preponderent acizi
grai, corpi cetonici, lactat i piruvat.
Inima depoziteaz o cantitate de glicogen
dar l utilizeaz numai n timpul
ocluziunii arterei coronariene.

66

n muchiul cardiac depozitul

glicogenului endogen poate crete dublu.
Inima poate funciona bine pe baza
glucozei, oxidnd-o aerob sau anaerob,
dar din preferinele proprii poate utiliza
acizi grai pentru nevoile energetice.
Muchiul cardiac nu contribuie
semnificativ la homeostazia
combustibilului, dar abilitatea sa de a
utiliza orice combustibil metabolic l face
gunoier.

67

Caracteristicele specifice n cazul

afeciunilor inimii sunt: -hidroxibutirat
dehidrogenaza, LDH total i, mai
esenial, LDH1 i LDH2, cu predominarea
primei izoenzime; ASAT ca izoenzim
mitocondrial.
Creatinkinaza CPK.
Se afl n trei forme izoenzimatice,
localizat n citoplasm i mitocondriile
din miocard, muchi i creier.
Enzimele catalizeaz formarea de ATP din
creatinfosfat i ADP n esuturile
menionate n urmtoarele forme:
68

MM n musculatura scheletic i miocard;

BB n creier, musculatura scheletic;
MB n miocard.
Enzima seric se inactiveaz rapid prin
oxidarea gruprilor SH ale situsului su
catalitic.
La infarctul miocardic, odat cu extinderea
necrozei, proporional crete valoarea
CPK/MB.
n miopatii se semnaleaz creterea CPK, fr
modificri ale activitii izoenzimei MB.
Pentru infarctul miocradic acut sunt
caracteristice valorile majore ale 3gliceraldehidfosfat dehidrogenazei ,
fosforilazei b.
69

Rinichii:
esutul renal este important n
homeostazia aminoacizilor i are
capacitate gluconeogenetic la gram
asemenea ficatului, cu toate c ficatul
genereaz o cantitate mai mare din cauza
mrimii mai mari.
Aproape 80% din energia produs de
rinichi este utilizat n procesul activ de
transport implicat n formarea urinei.
Rinichii uor oxideaza acizi grai, corpii
cetonici, glucoza i aminoacizi.

70

Patologia rinichilor este precedat de

valori semnificative n activitatea
glicinamidino transferazei, pe cnd n
patologia pancreasului n cantiti mai
mici.
Pentru diagnostic se utilizeaz frecvent i
izoenzimele alanin aminopeptidazei cu
urmtoarea caracteristic:
AAP1 (n ficat);
AAP2 (n pancreas);
AAP3 (n rinichi).
O semnificaie aparte pentru diagnosticul
afeciunilor renale o are glutaminaza.

71

Sistemul gastro-intestinal:
Principala form de nutriie a corpului este
de acela tip cu cea care este depozitat
(carbohidrati, triacil-gliciroli i proteine).
Acestea sunt hidrolizate n interiorul
tractului intestinal pentru a produce monoi dizaharide primare, aminoacizi i
peptide mici, glicerol i acizi grai liberi.
n patologia sistemului gastro-intestinal
importan are -amilaza, care are dou
izoenzime: forma salivar i pancreatic ;
ele se majoreaz respectiv la paratiroidite
i la pancreatite acute. La cea din urm
patologie crete i lipaza pancreatic.

72

Sngele:
Sngele distribuie combustibilul metabolic prin
esuturi; aproximativ 40-50% din fluidelor
corpului unui adult e repartizat intracelular,
separat de alte compartimente cu fluide prin
membrana celular a carei proprietai i sisteme
de transport determin ce metabolii vor trece
prin ele.
Dac homeostzia este bine meninut,
concentraia plasmatic a metaboliilor nu se
schimb.
Monozaharidele simple (glucoza) asigur
transportul carbohidrailor; glicogenul i
zaharide fosforilate nu se depisteaz la
concentraii mari n plasm.
73

Toi cei 20 de aminoacizi utilizai la sinteza

proteinelor se ntlnesc n plasm, dar n
proporii nensemnate n raport cu cele din
proteine.
n particular, sunt nivele nalte de alanin i
glutamin care sunt mesageri importani de
carbon i azot ntre muchi, ficat i alte
esuturi.
Acizi organici prezentai ca anioni includ
acidul lactic i piruvic (din glicoliza
anaerob a muchilor i celule roii ale
sngelui), acetoacetat,
hidroxibutirat (produs la oxidarea acizilor
grai) i civa intermediari ai ciclului TCA.

74

Amplasarea glucozei, aminoacizilor i grsimii

n diferite esuturi n strile postprandiale
Chilomicronii (punctele galbene mari) sunt convertii n
chilomicroni remiteni (punctele negre) sub aciunea
lipoprotein lipazei n esutul adipos i muchiul scheletic

75

Controlul postprandial a metabolismului

ficatului de ctre efectorii alosterici

76

Controlul
metabolismului hepatic de
ctre modificrile covalente
postprandiale
Modul de defosforilare este indicat prin

1 glicogen fosforilaza;
2 glicogen sintaza;
3 6-fosfofructo-2-kinaza/fructozo-2,6bifosfataz (enzim bifuncional);
4 piruvat kinaza
5 piruvat dehidrogenaza
6 acetil-CoA carboxilaza

77

Relaiile metabolice reciproce

n principalele esuturi la nceputul strii de foame

78

Controlul
metabolismului
hepatic de ctre
modificrile covalente
n stare de foame

Modul de fosforilare este indicat

prin
Numrul se refer la enzimele
din figura anterioar

79

Relaiile metabolice reciproce

n principalele esuturi n stare de foame

80

Controlul metabolismului n ficat

de ctre efectori n stare de foame

81

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
a) Obezitate

82

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
b) Diet

83

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
c) DZ2

84

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
d) DZ1

85

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
e) Efort

86

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
f) Cancer

87

Relaiile metabolice reciproce a esuturilor

n diferite stri nutriionale, hormonale i patologice
g) Sarcin

88

Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n

diferite stri nutriionale, hormonale i patologice
h) Alcool

89

Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n

diferite stri nutriionale, hormonale i patologice
i) Acidoz

90

Relaiile metabolice
reciproce a esuturilor n
diferite stri nutriionale,
hormonale i patologice
j) Stres i vtmare

91

Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n

diferite stri nutriionale, hormonale i patologice
k) Patologia ficatului

92

Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n

diferite stri nutriionale, hormonale i patologice
l) Lactaie

93

Relaiile metabolice reciproce a esuturilor n

diferite stri nutriionale, hormonale i patologice
m) Insuficiena ficatului

94

Cinci faze ale homeostaziei glucozei

95

Cinci faze ale homeostaziei glucozei

96

Fermentaia bacterian
genereaz combustibil pentru colonocite

97

Coma hiperosmolar, hiperglicemic

Pacienii cu tipul 2 de diabet zaharat

uneori dezvolt o situaie denumit coma
hiperosmolar (hiperglicemic).
n particular este comun la oamenii n
vrst, i poate aprea la un serios stres
metabolic, care iniial nu au fost depistat
ca diabet.
Hiperglicemia, posibil nrutait de lipsa
insulinei sau a medicamentelor
hipoglicemice, o infecie sau o problem
medical concomitent (atacul de cord care
duce la pierderea urinar a apei, glucozei
i electroliilor sodiu, clorul i potasiu). 98

Aceast diurez osmotic micoreaz

volumul sngelui circulant, un stres
fiziologic care elibereaz hormoni ce
nrutesc rezistena insulinei i
hiperglicemia.
n plus, pacienii n vrst sunt ntr-o
msur mai mic de a simi setea sau sunt
limitai n a obine lichide.
n decurs de cteva zile, ei pot s aib o
hiperglicemie extrem (glucoza > 1000 mg
dL-1), dehidratare i com.
99

Cetoacidoza nu se dezvolt la aceti

pacieni, posibil din cauz c acizii grai
liberi nu sunt la un nivel mrit sau de
aceia c exist concentraii adecvate de
insulin n sngele portal ce inhib
cetogeneza (cu toate c nu la un nivel nalt
pentru a inhiba gluconeogenez).
Terapia este ndreptat spre restabilirea
apei i a echilibrului electolitic i
corectarea hiperglicemiei cu insulin.
Mortalitatea de la acest sindrom este
considerabil mai mare dect de la
cetoacidozele diabetice.
100

Hiperglicemia i glicozilarea proteinelor

Glicozilarea enzimelor schimb activitatea,

solubilitatea i sensibilitatea lor la degradare.
n cazul hemoglobinei A, glicozilarea are loc
printr-o reacie nonenzimatic ntre glucoz
i valina aminoterminal din lanul .
Formarea bazei Schiff ntre glucoz i aceast
aminoacid, este nsoit de rearanjamentul
moleculei ce d o 1-dezoxifructoz ataat la
valin.

101

Reacia este favorizat de nivelele nalte a

glucozei i proteina obinut este denumit
hemoglobina A1C, care este un bun indiciu
despre concentraia medie a glucozei
sngelui uman care a fost n ultimele cteva
sptmni.
Concentraia hemoglobinei A1C crete n
diabetul necontrolat i este micorat la
pacienii care i controleaz nivelul glucozei
n snge.
Glicozilarea proteinelor poate contribui la
complicaii medicale ale diabetului (de ex.
patologia coronar a inimii, retinopatie,
nefropatie, cataract i neuropatie).
102

Creterea glicozilrii proteinelor din

cristalinul ochiului poate contribui la
dezvoltarea cataractei diabetice.
Colagenul, laminina, vitronectina i alte
proteine matriciale pot de asemenea fi
glicozilate, cu alterarea autoasamblrii i
legarea altor molecule matriciale.
Proteinele gicozilate i lipoproteinele pot
fi recunoscute de ctre receptorii
macrofagelor care au un rol principal n
formarea plcilor aterosclerotice.
103

Posibil c aceste fenomene favorizeaz

accelerarea aterosclerozei care are loc la
pacienii cu diabet.
Compusul aminoguanidina inhib formarea
produselor de glicozilare i se testeaz la
abilitatea sa de a preveni complicaiile
determinate de diabet.
Trei alte anormaliti metabolice sunt
responsabile de complicaiile determinate de
diabet: activarea cii sorbitolului, activarea
protein kinazei C (prin creterea nivelurilor de
diacilglicerol) i activarea cii hexozaminei.
104

Fiecare din aceste anormaliti sunt legate

de formarea speciilor reactive ale
oxigenului induse de glucoz de ctre
mitocondrie, deschiznd noi posibiliti
pentru terapii ce ar preveni complicaiile.

105

Ali constitueni ai plasmei reflect funciile

metabolismului i procesele metabolice a
unor organe n particular.
Astfel ureea sintetizat n ficat este un
vehicul important pentru eliminarea
excesului de azot; bilirubina este un produs
reticuloendotelial celular al degradrii
porfirinelor;
Creatina i creatinina sunt produsul primar
de eliminare derivate n mare parte din
muchi, unde fosfocreatina servete ca
surs imediat a energiei pentru contracie.
Aceti constitueni specifici ai plasmei pot fi
utilizai pentru a evalua evoluia bolilor.

106

Macromoleculele gsite n plasm includ

proteine, metaloproteine, glicoproteine i
lipoproteine.
Albumina i lipoproteinele joac un rol
important n homeostaza metabolic.
Constituenii proteinei plasmatice nu snt
surse importante de carbon i azot
pentru celule.

107

Proteinele plasmatice

Prezint un amestec heterogen de componente

proteice cu funcii i proprieti diferite.
Greutile moleculare variaz ntre 60-130
kDa.
Unele dintre ele sunt holoproteine, altele sunt
complexe cu glucide, lipide, metale.
ntr-un volum de snge de 5,0 L i un
hematocrit de 40%, cei 3,0 L de plasm conin
180-240g de proteine, corespunznd la 60-80g
per litru.
108

Proteinele plasmatice permanent se

rennoiesc i prezint o serie de
particulariti referitor la metabolismul
lor.
Ele se afl n schimb metabolic continuu
cu proteinele tisulare.
Sunt sintetizate preponderent n ficat i
n esutul macrofagal, i procesul este
supus unei reglri riguroase.

109

Funciile
Sunt multiple i constau n urmtoarele:
menin volumul i presiunea coloidosmotic a sngelui, de altfel i
schimburile dintre capilare i esuturi.
Preponderent, sunt rspunztoare de
aceast funcie albuminele;
transport vitamine, metale, hormoni,
pigmeni, lipide, medicamente;
particip la meninerea echilibrului acidobazic al sngelui;

110

particip la sistemul de aprare nespecific

i specific a organismului prin:
properdin, lizozim, complement, proteina
C reactiv, transferin, imunoglobuline;
menin echilibrul fluido-coagulant;
determin microcirculaia i vscozitatea;
reprezint o rezerv proteic important n
situaii deficitare de aport proteic
alimentar.

111

Principalele proteine

Imunoglobulinele i proteinele coagulrii vor

fi redate n capitolele respective.
O importan biologic deosebit au
proteinele reglatoare citokinele, mediatori
endogeni care asigur comunicarea ntre
celule (interleukinele, interferonii, factorul
de necroz tumoral TNF).
n continuare, vom prezenta proteinele
plasmatice de importan clinic.

112

Albumina

Este o protein major, reprezentnd 55-60 %

din totalul proteic plasmatic cu un nivel de
33-45 g/L.
Are o greutate molecular de 69 kDa i un
T1/2 egal cu 17-27 zile.
Serumalbumina este sintetizat n ficat, are
un lan polipeptidic compus din 580
aminoacizi.
Are o construcie spaial deosebit ce-i
permite o flexibilitate remarcabil.

113

 Proteina menine presiunea coloid-osmotic a

plasmei, intervenind n reglarea schimburilor
ntre plasm i lichidul interstiial .
Albumina transport o varietate de
componente (acizi grai, pigmeni biliari,
vitamine, hormoni, medicamente, ioni
metalici).
Simultan, albumina constituie o important
surs de aminoacizi eseniali utilizai n
procesele de sintez.
Scderea presiunii coloid-osmotice prezint
un puternic stimul n sinteza hepatic de
albumin.
114

 Hormonii glucocorticoizi i tiroidieni

stimuleaz att sinteza, ct i catabolismul
proteinei.
Hipoalbuminemia survine n strile patologice
virale, n afeciuni ale parenchimului hepatic
n condiiile unei reduceri semnificative a
numrului de hepatocite, n afeciunile renale
i intestinale, n malnutriie i malabsorbie.
Analbuminemia este o maladie genetic
transmis autosomal recesiv, manifestat la
homozigoi, cu simptome destul de
pronunate: edeme maleolare, hipotensiune
arterial.
115

Glicoproteinele
Ele conin proporii variate de glucide (3-30 %)
hexoze, hexozamine, acid sialic, legate covalent
cu lanul polipeptidic.
Aproximativ 10% din totalul proteinelor
plasmatice revin inhibitorilor proteazelor cu rol
de protecie.
Dup fixarea inhibitorului de proteaz,
complexul este recunoscut de receptorii celulari
specifici, apoi captat i nlturat din circulaie.

116

 Cei mai importani inhibitori de

proteaze fac parte din grupa serpinelor
(serine protease inhibitors).
Specificitatea lor este relativ: o
anumit proteaz poate fi blocat de
mai muli inhibitori, afinitate
determinat de anumite secvene
aminoacidice.

117

Alfa-1 antitripsina (1-AT)

Sinteza ei n ficat este stimulat de citokinele

macrofagelor.
Este o glicoprotein cu greutatea molecular
de 53 kDa i o concentraie n ser de 2-6
g/L.
Posed mai multe forme moleculare.
Proteina este inhibitor natural al proteazelor,
inhibnd i chimotripsina, kalicreina,
plasminele.
1-AT destul de uor trece n interstiiu i
poate proteja esuturile de activitatea
distructiv a proteazelor.
118

 Se consider c fumatul i radicalul

superoxid generat de neutrofile pot inactiva
proteina prin oxidarea situsului reactiv.
n procesele inflamatorii ale cilor
respiratorii se elibereaz elastaza din
neutrofilele focarului inflamator.
n mod normal proteaza este inhibat de 1AT exudat n esutul inflamat.
n cazurile cu deficit de 1-AT elastaza va
degrada proteolitic septele interalveolare i
va duce implicit la apariia unui enfizem
panlobular.
119

 Administrarea de 1-AT purificat din plasm

sau obinut prin inginerie genetic poate
preveni sau stopa apariia bolii la subiecii cu
deficit genetic.
Deficitul ereditar (Laurell-Eriksson) de
1-antitripsin se transmite recesiv
autosomal.
n aceast grup de serpine se includ i:
1-antichimotripsina, 2-antiplasmina,
antitrombina III, inhibitorii activrii
plasminogenului (PAI-1, PAI-2, PAI-3) .a.
120

Macroglobulina

( -MG)
2

Sintetizat de ficat, macrofage i endotelii

are o greutate molecular de 735 kDa i o
concentraie plasmatic de 200-300 mg/L.
Este un inhibitor cu un spectru larg de
activitate, inhibnd enzimele coagulrii,
elastaza, colagenaza, catepsina 6.
Proteina nu face parte din clasa serpinelor.

2-MG posed i funcia de a lega

majoritatea citokinelor, modulnd

activitatea lor proinflamatorie.

121

 Posed 2-MG i efecte imunoreglatoare,

intervenind n sinteza imunoglobulinelor.
Efectueaz i funcia de transport al
insulinei, zincului i altor microelemente.
Deficitul este nsoit de sngerri pasagere
determinate de accelerarea fibrinolizei.
Creteri importante se constat n
sindromul nefroric, diabetul zaharat, unde
nivelurile 2-MG coreleaz cu prezena
nefro- i retinopatiei.
122

 -glicoproteina acid ( -GA)

1

Are o component glucidic de 42%.

Este sintetizat n ficat i se afl n plasm
n concentraie de 44-140 mg/L.
Proteina (orosomucoid) nu are specificitate,
dar este un indicator important al
procesului inflamator, revenind la normal
dup 2 sptmni de la vindecare.
Componenta glucidic se fixeaz nespecific
la suprafaa unor bacterii, virusuri.

123

 De asemenea leag o serie de medicamente

miorelaxantele, psihotropele.
I se atribuie i un rol de modulare a
rspunsului imun, tempernd activarea
neutrofilelor.
Scderi ale 1-GA s-au semnalat n
malnutriie, ciroza hepatic i sindromul
nefrotic.

1-fetoproteina se sintetizeaz n ficat i

tractul intestinal.
n hepatom concentraia plasmatic crete
pn la 2 mg/L (normal este de 10 ng/mL.
124

Proteina Creactiv (CPR)

CPR este alctuit din cinci subuniti

identice, asociate prin legturi necovalente.
Se sintetizeaz preponderent n ficat, unde
este indus de IL-6.
n condiii normale are o concentraie
seric sub 0,5 mg/dL, dar pe parcursul
unui proces inflamator poate crete de sute
de ori.
Poart denumirea de la afinitatea mare fa
de polizaharidul C al pneumococului.
125

 Poate lega i alte glicoproteide aflate n

peretele numeroaselor bacterii, fungilor.
CPR reprezint un indicator important
ntru detectarea infeciilor, inflamaiilor
acute i cronice.
Proteina crete i n inflamaii nespecifice.

126

Haptoglobinele

Sunt o familie de glicoproteine

sintetizate n ficat i capabile s lege
hemoglobina (1 mol leag 2 moli de
Hb).
Complexul este captat din circulaie de
ctre macrofage, prevenind o eventual
pierdere de fier pe calea urinar.
Compuse din 4 lanuri polipeptidice (2
i 2), ultimele comune tuturor
tipurilor de haptoglobine, au o
concentraie seric de 300mg/dL.
127

 Fenotipurile (10) de haptoglobine sunt

folosite n studii de genetic a populaiei.
Haptoglobinele sunt reactani de faz
acut, crescnd n infecii microbiene,
arsuri, reacii alergice, leucemii, cancer.
Scderile se evideniaz n insuficien
hepatic, anemii hemolitice.
T 1/2 al haptoglobinelor este de 5 zile,
dar sub forma de complex cu
hemoglobina acest timp se reduce la 930 minute.
Se depisteaz prin imunodifuzie radial.
128

Ceruloplasmina

Ceruloplasmina reprezint o
metalglicoprotein cu o mobilitate 2globulinic.
Conine molecula 0,30-0,32% Cu i are o
greutate molecular de 130-160 kDa.
Cei opt atomi de Cu sunt transferai ctre
citocromoxidaz n decursul sintezei acesteia.
Ceruloplasma e implicat n metabolismul
aminelor biogene, intervine n oxidarea Fe 2+
la Fe3+.

129

 Sunt descrise mai multe fenotipuri de

aceast protein.
Creteri reactive nespecifice s-au depistat n
procesele inflamatorii i maligne
(limfogranulomatoza malign).
n boala Wilson (degenerescena
hepatolenticular) ficatul i nucleul
lenticular din creier conin cantiti anormal
de mari de Cu.
Se excret excesiv cu urina, n timp ce
plasma conine o cantitate mic de Cu i de
ceruloplasmin.
130

 Se observ i o absorbie intensiv de Cu n

intestin.
Depozitarea excesiv de cupru n ficat duce
la ciroz, cu deteriorarea sintezei de
ceruloplasmin sau a unui defect de
ncorporare a Cu n globulin i, n
consecin, o cantitate mare de Cu liber se
combin anormal cu proteinele din creier i
ficat.
Cuprul acumulat provoac distrugerea
celulelor (inelele Kaiser-Fleischer pe cornee).

131

 Depunerea poate fi redus, i sporit

eliminarea, prin urin cu ajutorul
administrrii unor substane chelatoare ca
D-penicilamina.
Poate fi dereglat i reabsorbia cuprului n
duoden (boala Menkes-tricopolidistrofia) ,
patologie legat de cromozomul X.
Valoarea normal a ceruloplasminei n
plasm e de 2,0-3,4 mol/L (0,25-0,45 g/L).

132

Transferina

Transferina prezint o -glicoprotein

format dintr-un lan polipeptidic cu o
mas molecular de 86 kDa.
Se cunosc mai multe forme moleculare
ale transferinei genetic determinate.
Cele mai cunoscute sunt tipurile B, D, C.
Transferina poate fixa 2 atomi de
Fe/molecul (n mediul neutru).

133

 Sunt sintetizate preponderent n ficat,

dar n cantiti reduse i n splin,
ganglioni limfatici i celulele epiteliale
ale mucoasei intestinale (ileon).
Transferina fixeaz Fe ionizat de
provenien intestinal sau n organele
de depozitare a metalului.
n condiii fiziologice numai 1/3 din
transferin este saturat cu Fe.
Nivelul sideremiei variaz ntre 70-170
% pentru brbai.
134

 Capacitatea de fixare a fierului de ctre

transferin (IBC - Iron Binding Capacity)
corespunde cantitii de fier necesar
pentru saturaia ei (180-280 g% pentru
brbai i 150-250 g% pentru femei sau,
respectiv, 32-50 mol/L i 27-45 mol/L).
Capacitatea total de fixare a fierului (TIBC)
se obine din suma valorii sideremiei i a
IBC (300-400 i 250-350 g% sau 54-72 i
45-63 mol/L la brbai i femei).

135

 Se mai calculeaz i coeficientul de

sturaie din raportul sideremiei i a TIBC,
egal cu 40% i 35% la brbai i femei,
respectiv (16-45).
Transferina este fixat de receptorii celulari
specifici, care preiau fierul.
n inflamaii, macrofagele activate
nglobeaz cantiti majore de fier cu
transferin ce duce la o scdere a lor n ser.
n anemiile feriprive, concomitent cu
scderea sideremiei se semnaleaz
creterea marcant a transferinei.
Valori normale: 50-70 mol/L (0,3-0,4 g/L).
136

Imunoglobulinele

Imunoglobulinele plasmatice, fiind

glicoproteine, sunt sintetizate n
plasmocite, reprezentnd aproximativ
20% din totalul proteinelor plasmatice.

137

Reglarea apoptozei

Apoptoza (moartea programat a celulei)

este caracterizat de o serie de schimbri
biochimice care se finalizeaz cu moartea
celulei fr apariia inflamaiei ca semn al
necrozei.
Dezvoltarea embrionar, fetal i
postnatal implic moartea celulelor prin
apoptoz, care servete drept modalitate
de a elimina excesul de celule formate
prin proliferare sau migrare.
138

Apoptoza este iniiat de o varietate de

stimuli externi i reacii chimice aa ca
oxidri intense, mrirea permeabilitii
membranei mitocondriale, activarea
proteinazelor, a endonucleazelor,
transglutaminazei i clivarea polimerazei
poli ADP-riboz.
Necroza este o form pasiv de moarte a
celulelor care difer de apoptoz i afecteaz
un grup regional de celule dup un oarecare
eveniment aa ca congestia cerebral,
infarctul miocardic, hemoragie sau infecie.
139

Spre deosebire de necroz, apoptoza este

un proces activ, care necesit sintez de
RNA, proteine i activitatea unor noi
enzime.
Apoptoza implic, de obicei, celule izolate
moartea crora este programat ntr-un
anumit organ la o anumit perioad de
timp.
Anumite caractere ale morii programate a
celulelor prin apoptoz le difereniaz pe
cele care sunt distruse prin necroz.
140

n primul rnd, celulele se ratatinizeaz,

membrana plasmatic i vezicular i
schimb forma i fosfatidilserina este
redistribuit pe suprafaa celulei.
Se detecteaz i schimbri nucleare n
celulele apoptotice.
Are loc fragmentarea nucleului,
cromatinei i DNA-ului
intranucleozomal.
Analiza DNA-ului arat prezena unui
fragment care apare n urma aciunii
unei endonucleaze activate anormal.
141

De altfel, apoptoza este necesar pentru

dezvoltarea normal a organismului, ea
poate fi cauza schimbrilor patologice n
diferite boli neurologice cronice, incluznd
scleroza amiotrofic lateral, boala
Parkinson, boala Huntington i ataxia
spinocerebral.
Apoptoza poate juca un rol-cheie n apariia
bolii Alzheimer.
Dup semnalul de apoptoz, celulele
apoptotice sunt supuse unor serii de aciuni.

142

Proteinazele joac un rol important n

apoptoz; ele sunt cistein-proteinaze
activate de semnalele apoptotice i
degradeaz proteinele celulare prin
clivarea fragmentelor la resturile de Asp.
Prima protein-caspaza descoperit
(caspaza-1) n celulele glandei mamare a
fost numit enzima celula morii, fiind
asemntoare cu gena ced-3 la
nematodele Caenorhabiditis elegans.
Studiile au identificat o serie de caspaze
mamare care funcioneaz ca iniiatori ai
apoptozei (caspazele 2,8,9,10), executorii
apoptozei (caspazele 3,6,7) i procesorii
citokinelor (caspazele 1,4,5).
143

Activarea caspazelor 1 i 3 joac un rol

cheie n patogeneza bolilor neurologice
cronice care rezult din moartea
progresiv a celulelor.
Pe de alt parte inactivarea caspazelor
poate promova oncogeneza prin aceea c
determin acumularea de celule.
Deci, caspazele sunt factorii care intervin
n diferite boli care duc la moarte.

144

Scleroza amiotrofic lateral (ALS) a fost

descris pentru prima dat de ctre
neurologistul francez Charot n 1869.
Boala implic pierderea rapid a
motoneuronilor din cortex, trunchiul cerebral
i mduva spinrii; pacienii mor dup 3-5 ani
dup diagnosticare.
ALS deseori este numit boala lui Lou Gehring.
De obicei, ALS prezint o form sporadic i
rareori exist un factor familial; acestea
prezint primele chei ale bazei moleculare
pentru ALS.

145

O form de ALS este determinat de

mutaia genei SOD care codific enzima
superoxid dismutaza (Cu, Zn-SOD).
n cantiti mici aceast enzim nu
determin apariia ALS, dar la
supraexprimarea ei gena mutant
determin apariia ALS i moartea
motoneuronilor.
Se tie c gena mutant SODI cauzeaz
apoptoza motoneuronilor prin activarea
caspazelor iniiatoare.
146

Utilizndu-se medicamente care inhib

activitatea caspazelor n ALS la oricei,
viaa acestora a crescut cu 70%.
Deoarece multe detalii moleculare cu
privire la funcia caspazelor i
apoptozei au fost relevate, ar fi posibil
de produs medicamente care ar
ameliora sau suprima simptomele
cancerului i bolilor neurologice.

147

Exist cteva ci de realizare a MPC

(moartea programat celular):

1. Calea determinat de inductorii

fiziologici, aciunea crora se

realizeaz prin receptorii celulari, cu
funcia de includere a mecanismelor
programei apoptozei.
Schematic s-ar putea de reprodus n
felul urmtor: inductor receptor

adaptori caspazele iniiale

reglatori caspazele finale.
148

 n faza activrii caspazelor iniiale, viaa

celulei poate fi pstrat.
Exist reglatori care blocheaz sau
accelereaz efectul distructiv al caspazelor
iniiale.
Caspaza 8 activeaz caspaza final (caspaza
efector): prin proteoliz se genereaz
caspaza 3, dup care MPC devine ireversibil.
2. Recent s-a confirmat c un rol-cheie n
apoptoz l joac mitocondriile.
Unul din simptomele precoce ale apoptozei
este depolarizarea membranei interne
mitocondriale.
149

Att apoptoza, ct i depolarizarea

membranei mitocondriale sunt protejate,
datorit utilizrii inhibitorilor ce blocheaz
formarea de pori n membrana intern.
Se consider c formarea de pori e
catalizat de ciclofelin.
Inhibitorul acestei enzime este
ciclosporina A.
La deschiderea porilor, mitocondriile
funcioneaz intensiv, arznd materialul
celular fr stocare de energie.
150

ntr-o serie de experiene adaosul

mitocondriilor la fracia nuclear a provocat
modificri apoptozice n structurile nucleare.
S-a demonstrat c orice agent care
contribuie la formarea porilor n mitocondrii
e capabil s provoace apoptoza, pe cnd
inhibitorii formrii porilor au efect de
protejare.
S-a presupus i apoi s-a stabilit c la
afectarea membranei mitocondriale se
elimin un factor ce atac nucleul i
provoac apoptoza.
151

Acest factor e o protein cu masa

molecular egal cu 50 kDa situat n
spaiul intermembranar mitocondrial i l
prsete la lezarea integritii
membranei externe.
Fiind separat, adaosul la fracia nuclear
provoac modificri tipice.
S-a depistat i un inhibitor specific al
acestei proteine caspaze (-Z-VAD-fink)
N-benzoiloxicarbonil-Val-Ala-Aspftormetilcheton un inhibitor al
proteazei ce transform prointerleucina
n interleucina-1.
152

Acest inhibitor blochez apoptoza

celulelor mamiferelor i ale insectelor.
Conform opiniei lui G.Kroemer (1995,
1996), proteina ce provoac apoptoza,
dei se afl n mitocondrii, este
codificat n nucleu, fapt ce atest c
apoptoza este iniiat de eucariotele
pluricelulare, la care moartea unei
celule e favorabil pentru altele, precum
i pentru organismul integru.
Proteina respectiv a fost depistat n
mitocondriile unei linii celulare, ce nu
coninea DNA mitocondrial.
153

O analiz minuioas confirm prezena

unei legi fundamentale, ce are o arie de
rspndire major n lumea animal.
n ncheiere, se presupune c diferite
cauze provoac apoptoza, ns doar un
singur mecanism i permite celulei s-i
semneze verdictul mortal.
Care e cauza c celula i alege anume
acest mecanism complicat de realizarea
a apoptozei ?
154

2. n 1994 s-a expus ipoteza c celula

aerob posed un mecanism ealonat de

protecie la formarea superoxidului O2.
Acest sistem funcioneaz n ansamblu cu
mecanismele antioxidante, ce
neutralizeaz superoxidul format sau
produsele transformrilor ulterioare.

155

n celul, sistemul se completeaz

cu
urmtoarele etape:

1) decuplarea fin a fosforilrii i oxidrii,

prin traversarea intensiv a protonilor prin
membrana intern mitocondrial.
Fenomenul apare i n starea de repaos, cnd
utilizarea O2 n FO e inhibat de reducerea
rezervelor de ADP i acumularea lui ATP.
n acest caz crete concentraia
intramolecular a O2, durata vieii anionului
ubisemichinona (CoQ-) reductor excelent al
O2 la O2-.
Decuplarea stimulez utilizarea O 2, T CoQi inhib generarea de O2-.
156

2) n caz dac decuplarea fine insuficient,

se deschid porii, se declanez decuplarea
complet, iar utilizarea de O2 n lanul
respirator devine maxim substanele
respiraiei capt acces liber spre
dehidrogenazele mitocondriale.
Utilizarea accelerat a O2 reduce
concentraia lui n celul i durata vieii a
CoQ- devine maxim.
E stabilit c deschiderea porilor este
provocat de creterea concentraiei O 2- i a
produselor sale la micorarea nivelului
acestor produse, porii se nchid.
157

 Dac produsele peroxidrii se acumuleaz i

n prezena porilor, mitocondriile dispar,
proces provocat de imposibilitatea lor de
asimilare a proteinelor, ceea ce devine
posibil n caz de existen a potenialului
membranar.
3)Deschiderea prolongat a porilor conduce la
tumefierea mitocondriilor i eliberarea
proteinei distrugtoare.
La creterea numrului unor asemenea
celule, concentraia proteinei respective n
citozol depete limita critic, dup care
apare apoptoza.
n final se elimin celulele ce genereaz O 2-.
158

 Dintre proteinele mitocondriale, ca

factori apoptogeni fac parte i:
citocromul c, procaspazele 2, 3, 9;
proteina AIF (apoptosis inducing
factor), ce reprezint o flavoprotein
cu masa molecular de 57 kDa.

159

3. n unele cazuri, MPC se realizeaz n

rezultatul efectului combinat a 2 ci cu

participarea receptorilor membranei
plasmatice i a citocromului c mitocondrial
Lezarea DNA provoac acumularea n
celule a proteinelor genei p53, care
stopeaz nmulirea celulelor i (sau)
induce apoptoza.
Gena p53 din celulele cancerigene n mai
mult de 50% cazuri este inactiv,
dereglnd homeostaza celular de p53.

160

 Aceast protein, p53, este un factor de

transcripie, ce regleaz activitatea genelor.
Se presupune c reacionarea la formarea
p53 e dependent de gradul de alterare a
genomului celular.
Diferite ci ale apoptozei pot interaciona
ntre ele.
n unele cazuri, calea receptoric conduce la
activarea procaspazelor 8, puin efective.

161

 n cazul dat se implic i calea

mitocondrial a apoptozei caspaza 8
interacioneaz cu proteina citozolic Bid
din familia Bax, scindnd-o n dou
componente.
4. Exist i calea de transmitere a semnalului
MPC, cu participarea reticulumului
endoplasmatic, unde e localizat
procaspaza 12.
Dereglrile homeostaziei Ca2+ intracelular
la adaosul tapcigarginei sau a preparatului
Ca2+ ionoforic A23187 provoac apoptoza
determinat de activarea procaspazei 12.
162

 Apoptoza dependent de RE se
nregistreaz la maladia Alzheimer
(neuronii corticali la oricei n deficit de
caspaz 12 sunt rezisteni la apoptoza
indus de proteina -amiloidic, i nu la
apoptoza indus de citocromul c sau cu
participarea receptorilor membranari).
5. Limfocitele citotoxice, T-killeri,
provoac apoptoza n celulele infectate
prin intermediul proteinei perforina.
163

6. Interaciunea celulelor cu matricea

extracelular se produce prin intermediul
integrinelor.
Integrinele constituie o familie de proteine
membranare heterodimere, care particip la
adghezia celulelor n timpul fixrii
citoscheletului intracelular cu liganzii
matricei extracelulare.
Dereglrile adgheziei induc apoptoza.

164

7. O form aparte de apoptoz posed

eritrocitele vertebratelor.
Biogeneza eritrocitelor din celula
polipotent include cteva faze: la prima
faz eritroblastul pierde nucleul sau este
supus distruciei, ulterior reticulocitul
pierde mitocondriile, ribozomii i se
transform n eritrocite.
Pierderea nucleului este o form de
apoptoz.
Eritrocitul funcioneaz aproximativ 4 luni,
apoi se distruge n sistemul
reticuloendotelial un program specific al
MPC.
165

 Inhibitorul proteinkinazei staysporina i

inhibitorul sintezei proteinei cicloheximidina
(inductor al MPC n majoritatea celulelor) nu
provoac MPC la eritrocitele omului, dar
induc moartea eritrocitelor puiorilor de
gin, cu semne ale apoptozei (cale care se
realizeaz fr caspaze).
Se comport la fel ca i spermatozoizii
oriceilor, la care nucleul nu posed
activitate n transcripia DNA.

166

 Aadar, moartea programat a celulelor

este un mecanism foarte rspndit n via,
inclusiv la procariote.
Evolutiv aprut la procariote, ca mecanism
de protecie contra viruilor, s-a
nrdcinat i la eucariotele unicelulare.
Apoi, la eucariotele multicelulare,
mecanismul s-a complicat i adaptat la
combaterea factorilor patogeni, pentru
realizarea diferitelor funcii strict
necesare.
Apoptoza la animale i la om e un
instrument indispensabil pentru realizarea
rspunsului celular i umoral al sistemului
imun.
167