Transplantul de

organ

Tipuri de gref
Autogref: donator = acceptor
Izogref (singref): donatorul i
acceptorul sunt HLA identici
Allogref: gref de la aceeai
specie, HLA neidentic
Xenogref: gref de la o alt specie

esuturi privilegiate
Cornee
Os, cartilaj, tendon
Embrion
esuturi obinute prin inginerie
genetic

Surse de gref
Donator viu mduv osoas, lob
pulmonar, rinichi
Donator cadavru tineri sntoi
aflai n moarte clinic
Xenogref

! Cold-ischaemic time
Grefe obinute prin inginerie tisular

Testarea donatorului
Compatibilitate ABO i HLA
Screening pentru infecii: HIV,
VHC, VHB, citomegalovirus, VEB,
T. gondi, sifilis

Testarea acceptorului
Compatibilitate ABO i HLA
Screening pentru infecii:
citomegalovirus, VEB, T. gondi,
sifilis, tuberculoz (infecii latente
ce se pot reactiva sub tratamentul
imunosupresor posttransplant)

Risc crescut de TBC: IDR pozitiv i

provenien din zon endemic/zon
cu chimiorezisten/leziuni pe
radiografia pulmonar
Chimioprofilaxie cu izoniazid 2
luni postransplant

Testarea acceptorului serologie

pentru virus varicelozoosterian
Dac este seronegativ: vaccinare
pretransplant i urmrire rspuns
n anticorpi

Compatibilitatea
Absolut pentru sistemul ABO
Relativ pentru sistemul HLA (se
admit 2 nepotriviri) pentru
transplantul de organe solide
Absolut pentru sistemul HLA
pentru transplantul medular

Testarea compatibilitii
Determinarea gene HLA
donor/acceptor prin PCR sau a
antigenelor HLA la suprafaa
leucocitelor prin flowcitometrie
Testul de limfocitoxicitate
Reacia de cross-matching
Reacia mixt limfocitar

Testul de limfocitotoxicitate
Limfocitele acceptorului i
donorului sunt incubate cu seruri
antiHLA poli- i monovalente i surs
de complement
Distrugerea limfocitelor se
evideniaz prin tripan-eozin

Reacia de cross-matching
Identific prezena de anticorpi antiHLA
ale donatorului n sngele acceptorului
Contact limfocite donor cu serul
acceptorului

Legarea anticorpilor de limfocite poate fi

vizualizat:
% de celule distruse (reacia de
citoxicitate dac se adaug o surs de
complement; coloraie tripan-eozin)
% de celule marcate fluorescent
(flowcitometrie; anticorpi
antigamaglobulin uman marcai
fluorescent); avantajul separrii LT i LB

Reacia mixt limfocitar

Identific incompatibilitatea donator/acceptor
pentru antigenele HLA minore
Contact limfocitele donorului iradiate n
prealabil (pstreaz doar capacitate antigenic)
cu limfocitele acceptorului
Limfocitele acceptorului vor prolifera prin
stimulare allogen
Tolerana este invers proporional cu nr. de
limfoblaste (admis < 5% pentru transplantul
medular)

Evenimente posttransplant
Rejetul hiperacut
Rejetul acut
Rejetul cronic
Infeciile/neoplaziile la pacientul
transplantat
Prezente n toate cazurile cu excepia autogrefei
i singrefei

Rejetul hiperacut
n primele ore/zile posttransplant odat cu
revascularizarea grefei
Mediat prin reacie de hipersensibilitate de tip
II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefei
preexisteni n serul acceptorului
Nu exist tratament; necesit retransplant
Profilaxie: compatibilitate ABO
absolut/reacia de cross-matching

Rejetul acut
La 30 zile 300 zile posttransplant
n 25% cazuri este asimptomatic i trebuie
detectat prin biopsie repetat
Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTC
perivascular, apoptoza i necroz celulelor
grefei
Apare prin reacie de hipersensibilitate de tip
IV mediat de LTC ndreptate mpotriva HLA
ale donorului

Rejetul acut tratament

Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5
zile urmat de dublarea dozelor de cortizon
preexistente cteva luni apoi scderea lent
a dozelor
Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc de
inducie boala serului)
Anticorpi anti lan alfa al receptorului IL2:
basiliximab i daclizumab
CTLA4 Ig

Rejetul cronic
Prezent n 100% cazuri, lent instalat
ncetinit dar nu oprit de tratamentul
imunosupresor
Clinic: pierderea progresiv a funciei
organului transplantat

Rejetul cronic
Histologic: leziuni caracteristice organului
transplantat
Broniolit obliterant
Ateroscleroz accelerat a
arterelor coronare
Dispariia ductelor biliare
Fibroz glomerular progresiv

Rejetul cronic factori favorizani

Incompatibilitatea HLA cu rspunsul
imun celular i umoral
Infecia cu CMV prin stimularea expresiei
moleculelor HLA ale donorului/inhibarea
efectului ciclisporinei/eliberarea de citokine
Numrul de episoade de rejet acut n
antecedente
Ischemia organului transplantat
(cold-ischaemic time)

Rejetul cronic tratament

Intensificarea/modificarea schemei
tratamentului imunosupresor eficien
sczut
Retransplant

Regimul imunosupresor posttransplant

standard
Corticoterapie 1-1.5 mg/Kc/zi cu scderea
lent a dozei pn la ntrerupere
++

Ciclosporina (!! cu monitorizarea nivelului

seric) sau analogi cu toxicitate mult redus
tacrolimus/sirolimus
++

Micofenolat mofetil

Neoplaziile posttransplant
VEB risc de apariie limfom

VHB, VHC risc de cancer hepatic

Papiloma virus risc de carcinom cu celule
scuamoase

Infeciile posttransplant prima

lun
Infecii nosocomiale

Infeciile posttransplant 1-6 luni

postransplant
Risc maxim prin doze mari de tratament
imunosupresor
Reactivarea infeciilor latente
Infecii cu oportuniti (P. carini, aspergillus,
histoplasma, coccidiomicoz, etc.)

Infeciile posttransplant > 6 luni

postransplant
80% din pacieni tolereaz bine grefa, se
scade tratamentul imunosupresor, riscul de
infecii i spectrul agenilor microbieni
identic cu populaia general
20% din pacieni necesit n continuare
doze mari de tratament imunosupresor
10-15% reactivarea infeciilor latente
5% infecii nosocomiale

Tratamentul antibiotic la pacienii

transplantai
!! La interaciunea dintre antibiotice i
tratamentul imunosupresor
Macrolidele/nafcilina cresc metabolizarea
hepatic i scad nivelul seric al ciclosporinei
cu risc de rejet
Izoniazida/rifampicina scad metabolizarea
hepatic i cresc nivelul seric al
ciclosporinei cu risc de toxicitate

Tratamentul antibiotic la pacienii

transplantai
Aminoglicozidele/florochinolonele cresc
toxicitatea renal a ciclosporinei

Antibiotice de elecie la pacienii

transplantai: betalactaminele cu excepia
nafcilinei i florochinolone doze mici

Transplantul medular
Indicaii
Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)
Aplazia medular
Boli genetice: sindroame de imunodeficien
(SCID, WAS); talasemie; siclemie
Neoplazii solide/boli de esut conjunctiv
severe regim imunosupresiv toxic i
autotransplant medular

Transplantul medular
Tipuri
Allotransplant (compatibilitate absolut
HLA, < 5% blati la reacia mixt
limfocitar, testare compatibilitate KIR-KIR
ligand pentru celulele NK)
Autotransplant medular
Neoplazii hematologice la
vrstnici
Neoplazii solide/boli de esut
conjunctiv severe

Recoltarea MO

!! Donator viu

Biopsie medular din creasta iliac

!! se recolteaz < 20% din MO
pentru a nu afecta donatorul
Pentru autotransplant: celule stem
CD34 din sngele periferic prin
flowcitometrie dup pretratament cu
GM-CSF

Etapele transplantului de MO
Mieloablaie prin regim
imunosupresor toxic radioterapie
pentru distrucie celulelor neoplazice n
leucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.
pentru a face loc grefei
pentru instaurarea unui sistem
hematopoetic complet nou
Transferul grefei de MO

Etapele transplantului de MO
n 6-8 sptmni are loc
hematopoeza celulelor transplantate
.. n acest timp:
pacientul nu are hematii, leucocite,
trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii
riscul de infecii este maxim

Etapele transplantului de MO
Dup 6-8 sptmni refacerea sistemului
hematopoetic este complet cu excepia
limfocitelor T ce rmn fr maturare timic
(excepie transplantul medular la copil nainte
de involuia timusului) grad de
imunodeficien celular permanent
posttransplant

Complicaiile transplantului de MO
rejetul de gref

boala gref contra gazd

imunodeficien celular permanent

posttransplant

Prevenirea bolii gref contra gazd

transfuziile de snge administrate n primele 68 sptmni trebuie iradiate n prealabil pentru
eliminarea limfocitelor T
regim imunosupresor posttransplant cu int
pe limfocitele T ale grefei
curarea grefei pretransplant de limfocitele
T mature

Curarea grefei de limfocitele T dezavantaje

unele limfocite T mature (GVL) ale grefei au 2
efecte benefice:
Efect gref versus leucemie n care limfocitele
GVL inhib reapariia posttransplant a
celulelor leucemice
Efect gref versus rejet n care limfocitele GVL
inhib apariia rejetului grefei

Celulele NK
Importante n tolerana grefei de
MO prin efect GVL
Alloreactivitatea NK prin miss-match KIRKIR ligand crete tolerana grefei de MO
chiar dac nu se respect compatibilitate
absolut HLA

Curarea grefei se face selectiv cu

pstrarea limfocitelor GVL i a
celulelor NK

Transplantul hepatic
Indicaii boli ce conduc la
insuficien hepatic
Ciroza biliar primitiv
Hepatita cronic autoimun
Hemocromatoza
Ciroza hepatic postviral
Contraindicaie relativ
Neoplasmul hepatic

Rspunsului imun hepatic

Numr crescut de limfocite NK-T
Inducia limfocitelor T reglatorii
Recrutarea i retenia hepatic a limfocitelor
T CD8 antigen-specifice cu distrucia lor in
situ

Inducia limfocitelor T reg

Prezentarea antigenului de ctre celulele hepatice
(CPA) ctre limfocite nave circulante la nivel
hepatic i nu la nivelul gg. limfatici
Contact direct i prelungit ntre hepatocite i
limfocitele nave circulante:
direct : fenestrele sinusoidelor hepatice
prelungit : circulaie lent a sngelui la nivelul
sinusoidelor hepatice

Recrutarea i retenia hepatic a

limfocitelor T CD8 antigen-specifice cu
distrucia lor in situ
Recrutarea LT CD8 expresie crescut CCR5 pe
suprafaa acestora
Retenia LT CD8 expresie crescut CXCR3 pe
suprafaa LTCD8 i a ligandului acestuia la nivelul
endoteliului sinosoidelor hepatice prin secreie
autocrin i paracrin (epiteliul biliar) stimulat de
IFN i TNF
Distrucia in situ LT CD8 apoptoz pe calea FasFasL i TNF

Rspunsul imun hepatic este

predominent tolerogen

Cronicizarea
infeciilor virale
hepatice

Tolerana bun a
transplantului
hepatic

Ruperea toleranei hepatice

Rspuns inflamator sistemic i local
Prezentarea antigenului n gg. limfatici
Afinitatea TCR pentru antigen

Tolerana grefei hepatice

Rspunsul imun hepatic este tolerogen
Ficatul transplantat conine celule stem ce se
reactiveaz sub tratament imunosupresor i se
transform n limfocite T allogene de tip GVL
ce sunt tolerate dei sunt allogene
n timp cu creterea numrului de limfocite
GVL scade necesarul de tratament
imunosupresor

Particularitile grefei cardiace

Absena inervaiei vegetative: cordul bate cu
frecvena nodului sinoatrial dependent de
cronotropele din fluxul sanguin ischemia
miocardic este silenioas
Rejetul cronic apare ca ateroscleroz accelerat
Concentric i difuz
Neinfluenat de tratamentul
antiaterosclerotic clasic
Factor major de risc infecia CMV

Transplantul pulmonar
Indicaii
Fibroza chistic
Bronectazii difuze
BPOC
Hipertensiunea pulmonar
Fibroza pulmonar idiopatic

Tipuri
Transplantul pulmonar unilateral
BPOC, hipertensiune pulmonar
Transplantul pulmonar bilateral
Fibroza chistic, fibroza
pulmonar idiopatic, bronectazii
difuze
Transplantul cord-pulmon
Sindromul Eisenmenger
Transplantul de lobi pulmonari de la 2
donatori vii
Fibroza chistic

Alocarea organelor
Se face ntotdeauna conform listei de
ateptare
Excepii:
insuficiena hepatic grav
insuficiena cardiac sever
ce nu rspunde la dopamin
pentru fibroza pulmonar idiopatic
se admite un avans de 90 de zile

Grefe insuficiente pentru necesar

Numr sczut de donatori care s
asigure gref de calitate, compatibil
imunologic i ca dimensiuni

Cold-ischaemic time
Maxim 6 ore de la recoltare pn la
transplant
Distribuia geografic a allogrefelor
este limitat

Noi direcii n obinerea grefelor

Xenotransplant de la animale modificate
genetic

Grefe obinute prin inginerie tisular cu

punct de plecare celulele embrionare ce nu
exprim HLA