GENETICA DEZVOLTARII SI

ANOMALII CONGENITALE

Dezvoltarea mecanismele prin care, pornind de la

zigot, se ajunge la un organism matur.

Durata maxima a vietii - 120 ani

Imbatranirea apare din cauza:
- leziunilor oxidative
- acumularea mutaiilor n molecula ADN
- scurtarii telomerelor

PROGERIA imbatranire prematura

Durata de supravietuire - 10-15 ani

Gena normala LMNA

Gena mutanta LMNA

Dezvoltarea normala fertilizare-nastere 38 S

zigot embrion ft
1.Etapa pre- embrionara

2. Etapa embrionara

3. Etapa fetala

PROCESE MAJORE N CADRUL DEZVOLTRII EMBRIONARE

Perioada embrionar precoce:
- diferentiere celular precoce
- specificarea axelor (antero-posterioar,
dorso-ventral si axa stnga-dreapta )
- Perioada embrionar tardiva;
- interactiunile progr specifice celulare
procese morfogenetice de organogeneza
- formarea modelelor precede organogeneza

Ectoderm

Mezoderm

Endoderm

SNC
SN periferic
Epiderma, par si unghii
Glande subcutanate
Smalt dentar
Epiteliul bucal si rectal
Cornee si cristalin
Medulosuprarenala

Schelet
Muschi striat si neted
Vase de sange; Inima
Gonade
Derm
Sistem excretor
Corticosuprarenala
Epiteliul cavitatilor

Ficat
Pancreas
Tiroida
Paratiroide
Timus
Epiteliul digestiv, respirator,
Aparat reproducator

Neurulatie - punct critic n dezvoltarea embrionar deoarece initiaz

organogeneza

Semnalizare autocrina
- o celula isi automoduleaza activitatea
Semnalizare endocrina
- semnalele ajung la celula prin sange, dupa ce au fost produse si secretate intr-o glanda cu secretie
interna
Semnalizare paracrina
- semnalele produse de o celula influenteaza activitatea celulelor din jur

Interaciunile dintre celulele

vecine sunt mediate
adeseori de molecule mici
denumite liganzi.

Genele implicate n
dezvoltarea embrionar
codific diverse
componente ale unor ci de
semnalizare intercelular:
factorii de transcriptie
moleculele de semnalizare
i receptorii acestora etc

Gene care codific factori de transcriptie cu rol major n controlul dezvoltrii :

Gene homeotice HOX (39 gene la om) au un rol major n specificarea axei anteroposterioare De ex. genele HOX A13 D13 determina dezvoltarea degetelor de la mini.
GENA

CROMOZOMUL

GENE

HOX A

chromosome 7

HOXA1, HOXA2, HOXA3, HOXA4,

HOXA5, HOXA6, HOXA7, HOXA9,
HOXA10, HOXA11, HOXA13

HOX B

chromosome 17

HOXB1, HOXB2, HOXB3, HOXB4,

HOXB5, HOXB6, HOXB7, HOXB8,
HOXB9, HOXB13

HOX C

chromosome 12

HOXC4, HOXC5, HOXC6, HOXC8,

HOXC9, HOXC10, HOXC11,
HOXC12, HOXC13

HOX D

chromosome 2

HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8,

HOXD9, HOXD10, HOXD11,
HOXD12, HOXD13

Mutatii n gena HOX 13 - sinpolidactilie

Sindrom Waardenburgmutatii in gena PAX 3

Gene PAX (9 gene)

Mutatia genei PAX 3 determina
sindromul Waardenburg

Gene HMG - gene SOX (20 gene).

Mutaiile SOX9 determin o boal
numita displazia campomelic.

Gene T-BOX(TBX) (15 gene)

Mutatiile n gena TBX5 determina
sindromul Holt-Oram.

Sindromul Holt-Oram

a. FGF(factori de cretere fibroblastic):

migrarea,cresterea si diferentierea celulara
b. Superfamilia genelor TGF-(factorul de crestere
transformant beta)
dezvoltarea scheletului
c. Familia Wnt (Wingless)
creier,muschi,gonade,schelet,cord,rinichi
d. Familia Hedgehog- gena Shh
stabilirea polaritatii membrelor

1. Familia FGF (factori de cretere fibroblastic)

Exist cel putin 23 FGF i 4 receptori

(FGFR).

Structura FGFR-1 uman

Linia punctat indic regiunea 5 'netranslatat (UTR),

asteriscurile arat codonii de oprire i sge ile indica anumite
locaii ale exonilor

Acondroplazie

Mutatia FGFR3.
Acondroplazia este o boal
caracterizat prin:
- oprirea creterii oaselor
membrelor, n special la
bra i la coaps, n
contrast cu dezvoltarea
normal a trunchiului macrocefalie
- slbiciune muscular,
- complicaii neurologice
(compresiune la nivelul
mduvii spinale).

Mutaiile FGFR2
- S.Apert (brahicefalie, sindactilie,
hipoplazia etajului mijlociu al feei)
Mutaiile FGFR1 i FGFR2
- S.Pfeiffer (fuziunea prematura a unor
oase ale craniului, hipertrofia primului
deget, hipertelorism-marirea distantei
dintre globii oculari )

2. Superfamilia TGF-
Membrii acestei superfamilii sunt
- familia TGF-,
- familia proteinelor morfogenetice
osoase (BMP)
- familia activinelor.

Patologie:
brahidactiliei (degete scurte)
condrodisplazia Grebe (scurtarea sever a oaselor
lungi i a degetelor).

3. Familia Wingless (Wnt)

Membrii familiei Wnt

codific glicoproteine
care particip la o gam
larg de procese ale
dezvoltrii:
- specificarea axei dorsoventrale (Wnt3)
- formarea creierului,
muschilor, gonadelor
(Wnt4)
- cordului (Wnt11)
- scheletului (Wnt14) etc.

Wnt 3 si sindromul Tetra-amelia

Tulburare foarte rar caracterizat prin absen a tuturor

celor patru membre, malformatii grave ale altor parti ale
corpului, inclusiv la nivelul feei i cap, inima, sistemul
nervos, schelet, i organele genitale, plmnii sunt
insuficient dezvoltati ceea ce face respira ie dificil sau
imposibil

4. Familia Hedgehog
Shh (Sonic hedgehog ) cu rol in:
- specificarea axelor embrionare
- inducia plcii neurale
- modelarea membrelor.

Cnd calea HH este inactiv, receptorul PCTH inhib proteina

membranar SMO. Factorii de transcripie activatori CiA (la
drosophila) i GLIA (la mamifere) sunt localiza i n citoplasm. Ei
sunt clivai pentru a forma CiR i GLIR care, n nucleu, reprim
exprimarea genelor int. Cnd ligandul HH este fixat la PTCH,
SMO va permite CiA i GLIA s activeze exprimarea genelor int
ale cii.

n cazul legarii Shh de PTCH1, aceasta din

urma va elibera proteina Smo, aceasta la
rndul sau urmnd sa activeze proteinele
Gli-1 si Gli-2 (glioblastoma 1 si 2), care sunt
n mod normal lizate de catre proteazomi n
molecule mai mici, cu rol de represori ai
transcriptiei.
n urma activarii caii hedgehog, proteinele
Gli nu vor mai fi clivate, ci vor ptrunde n
nucleu fara a fi lizate si vor actiona ca factori
activatori ai transcriptiei pentru numeroase
molecule cu rol n proliferarea celulara.
PTCH1 blocheaza activarea acestei cai de
semnalizare n absenta Shh

Holoprozencefalie
Cauza: mutatiile genei Shh
-nu se produce separarea creierului in cele doua emisfere
-ciclopia(un singur ochi), nas rudimentar (doar orificiile nazale), ochi
apropiati
-despicarea buzei sau a palatului (cerul gurii).

Sindrom Gorlin

Mutatiile genei PTCH determina S. Gorlin

caracterizat prin:
macrocefalie si facies caracteristic
chisturi odontogenice la radacina dintilor
carcinoame cutanate bazocelulare: formatiuni
tumorale multiple, unele dintre ele ulcerate,
localizate la nivelul fetei, gtului si retroauricular

Anomaliile congenitale
Anomaliile congenitale se clasific dup natura erorii de morfogenez n patru
tipuri:

malformaii

disrupii

deformaii

displazii

Incidenta anomaliilor congenitale

Malformaiile congenitale
-

se produc precoce n cursul dezvoltrii embrionare (15-60 de zile)

(embrioptii)
Pot fi izolate ;
- unice
- complexe

Disrupiile congenitale
Procesele distructive produc modificri de form,
configuraie, diviziuni sau fuziuni neobinuite,
pierderi ale unor pri componente.
Disrupiile sunt determinate de ageni extrinseci:
- infecii
fore mecanice (bride amniotice - benzi fibroase
formate la nivelul amniosului.)

Amputarea degetelor cauzata

de benzile amniotice

Sindromul benzilor amniotice

Copil cu deformarea membrelor
cauzata de benzi amniotice

Deformaiile congenitale
Deformaiile:
- intereseaz sistemul musculo-scheletic i produc: pierderea
simetriei,alterarea alinierii, distorsionarea configuraiei, poziia anormal
a unor structuri
Factorii mecanici ce pot produce deformaii: uter i perei abdominali
nedestensibili; oligohidroamnios; uter malformat (uter mic sau bicorn);
sarcini multiple.
Picior stramb congenital

Displaziile congenitale
-

displaziile scheletice
intereseaz piesele osoase
displaziile ectodermale
afecteaz toate esuturile de
origine ectodermic: piele,
pr, unghii, dini.

Displazie ectodermala

Displazie tanatoforicaradiografic se observa coastele scurte,

vertebre aplatizate si femurul curbat

Anencefalie

Clasificarea anomaliilor
congenitale dup
gravitate:
letale (anencefalia)
majore (omfalocelul
-defect de nchidere a
peretelui abdominal n
regiunea ombilical )
medii (testiculul
necobort)
minore (urechi jos
implantate)

Anomaliile minore

Craniu i scalp
Vrtej pilar triplu
Vrtej pilar absent
Sutur metopic evident
Fontanel sagital
Foramen parietal
Occiput turtit
Occiput proeminent
Bose frontale
Sprncene plate
Urechi
Tubercul Darwinian
Unghi Darwinian
Absena plierii helixului
Conca cu puni
an pe lobul
Creast pe lobul
Urechi pleotite
Urechi n cup
Urechi retroversate
Helix ngroat

Helix rulat excesiv

Helix ataat la scalp
Sinusuri
Branhial
Preauricular
Pe lobul
Helical
Pilonidal
Fa i gt
Sinofris
Epicantus
Iris pestri
Fante palpebrale oblice
n sus sau n jos
Fante palpebrale scurte
Hipertelorism
Hipotelorism
Ptoz
Rdcina nasului turtit
Narine antevertate
Sept nazal lung
Filtrum scurt/lung

Filtrum neted
Microstomie
Macrostomie
Despictur labial
Microform
Despictur gingival
Macroglosie
Microglosie
Uvul bifid
Creast alveolar lat
Micrognatie
Piele redundant pe ceaf
Pterigium coli
Piele
Gropie pe umr
Gropie scarate
Gropie pe alte oase
Pliu palmar unic
Pliu unic pe degetul V
Pliu plantar
Apendici cutanai
Hemangioame

Nevi
Pete hiperpigmentate
Pete hipopigmentate
Trunchi
Mameloane
supranumerare
Arter ombilical unic
Hernie ombilical
Diastasis al muchilor
drepi abdominali
Hipospadias gandular
Scrot n al
Apendice vaginal
Membre
Cubitus valgus
Degete conice
Degete nclecate
Police/haluce lat
Clinodactilie
Unghii hipoplazice
Unghii hiperconvexe
Spaii mari ntre degete la
picior
Calcaneu proeminent

a)

Aciunea radiaiilor.
Radiaia ionizant
induce malformaii
ale pielii, sistemului
nervos (microcefalie,
hidrocefalie), ochilor
(cataracta).
b) Aciuni mecanice:
Aderenele
amniotice (bride
amniotice)
Presiunea mare a
uterului asupra
embrionului
(oligoamnios,
fibrom uterin).

Radiatiile ionizante si
corpul uman - nivel celular

Celula afectata se repara

inainte de reproducere

Celulele - fiice ale

celulei afectate
mor

Celula afectata moare

Celula afectata se repara

inainte de reproducere, dar
celulele-fiice sunt afectate

Dei se cunosc peste 50.000 de substane

chimice, numai 25 s-au dovedit a fi teratogene
la om i ele produc circa 2% din toate
anomaliile congenitale. Toate preparatele
chimice ntr-o concentraie nalt n sngele
mamei pot ptrunde n embrion.
Efecte
Drog
Inhibitori ECA

Disgenezie renal, oligohidramnios, defecte de osificare ale craniului

Alcool

Dismorfie cranio-facial, malformaii cardiace, microcefalie i anomalii ale SNC,

Aminopterina

Dismorfie cranio-facial, DTN, craniosinostoz,malformaii membre

Androgeni/ norprogesteron

Masculinizare organe genitale externe

Carbamazepina

Spina bifida

Diethilstilbestrol

Malformaii uterine, adenocarcinom vaginal, infertilitate masculin

Fluconazol
(doze mari)

Malformaii craniofaciale , membre

Hidantoina

Malformaii cardiace si digitale

Litium

Malformaii cardiace (anomalie Ebstein)

Methotrexat

Craniosinostoz, malformaii membre

Penicilamina

Cutis laxa

Fenitoina

Malformaii cardiace, despictur palatin, hipoplazie digital

Retinoizi

Hidrocefalie, malformaii auriculare i oculare, absena timus

Streptomicina

Surditate

Tetraciclina

Hipoplazia emailului dentar

Talidomida

Focomelie i alte malformaii membre, malformaii cardiace

Acidul valproic

DTN, dismorfie cranio-facial

Warfarina

Hipoplazie nazal, epifize punctate

Droguri cu efecte teratogene certe

(Surse: Jorde et al, 2000; Wilson, 2000)

 FOCOMELA este o anomalie

congenital care consta n
ataarea direct a
membrelor,minilor i
picioarelor, ca nite bonturi la
trunchi.

Celebra thalidomida lansata pe

piata in anii 60 inainte de
efectuarea corecta si completa a
unor studii serioase a produs mari
drame in Statele Unite : feti cu
anomalii cardiace, pulmonare,
nazale, ale urechilor, stenoza
duodenala, nedezvoltarea tubului
digestiv sau malformatii ale
membrelor

Sindromul fetal alcoolic

Dup unii autori alcoolismul fetal este una din cauzele majore ale
retardului mintal i ale tulburrilor de comportament.
SAF se caracterizeaza prin:
- deficiente de crestere
- anomalii ale fetei, ale ochilor si articulatiilor
- probleme cardiace, ficat marit, cu tendinta la ciroza

Infecii cu efecte teratogene certe

Se apreciaz c, global, infeciile

sunt responsabile de circa 2%
din anomaliile congenitale.
Intervenia unor posibili ageni
infecioi n geneza
malformaiilor congenitale se
poate explora prin testul
TORCH care reprezinta
initialele pentru:
Toxoplasmoza
Other (Alte infectii sifilis,
varicela, oreion, parvovirus,
HIV);
Rubeola
Citomegalovirus
Herpes simplex

Efecte
Infecie
Rubeola

Microcefalie, cataract, retinit,

malformaii cardiace

Citomegalovir
us

Corioretinit, surditate,
microcefalie

Herpes
simplex

Microcefalie, microftalmie

Varicela zoster

Microcefalie, malformaii oculare,

digitale, defecte cutanate

Treponema

Hidrocefalie,osteite

Toxoplasmoza

Microcefalie / hidrocefalie,
cataract, corioretinit, surditate

Producerea malformatiilor depinde de mai multi

factori:
natura agentului teratogen,
momentul organogenezei in care acesta
actioneaza,
durata expunerii la agentul teratogen si doza in
care se afla acesta,
particularitati genetice ale embrionului
susceptibilitatea (reactivitatea) genetic a
mamei i/sau ftului etc.