R1 2006

MEDICINA INTERN
COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef
Redactor-ef
Prof. Dr. Leonida Gherasim
Redactori:
Dr. Cristian Bicu
Dr. Corina Homentcovschi
Dr. Ciprian Jurcu
Dr. Octavian Prnu
Redactor executiv
Prof. Dr. Ion Bruckner
Secretar
Secretar de redacie
redacie
Conf. Dr. Dan Isacoff
COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovschi
Prof. Dr. Dan Andronescu
Prof. Dr. Eduard Apetrei
Prof. Dr. Aurel Babe
Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru
Conf. Dr. tefan Blaj
Prof. Dr. Miron Bogdan
Prof. Dr. Horaiu Boloiu
Prof. Dr. Emilian Caraca
Prof. Dr. Radu Cplneanu
Prof. Dr. Dan Chea
Prof. Dr. Rodica Chiriac
Prof. Dr. Mircea Cintez
Prof. Dr. Tudorel Ciurea
Prof. Dr. Mihai Coculescu
Prof. Dr. Maria Covic
Prof. Dr. Radu Cristodorescu
Prof. Dr. Georgeta Datcu
Prof. Dr. Mircea Deac
Prof. Dr. Mircea Diculescu
Prof. Dr. Maria Dorobanu

Prof. Dr. tefan Drgulescu
Prof. Dr. D. D. Dumitracu
Prof. Dr. George Georgescu
Prof. Dr. Lia Georgescu
Prof. Dr. Dan Georgescu
Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe
Prof. Dr. Carmen Ginghin
Prof. Dr. Mircea Grigorescu
Prof. Dr. Nicolae Hncu
Conf. Dr. Alexandru Incze
Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite
Prof. Dr. Cezar Macarie
Conf. Dr. Gabriel Mircescu
Prof. Dr. Delia Mut-Popescu
Prof. Dr. Dan Neme
Prof. Dr. Nour Olinic
Prof. Dr. Dan Olteanu
Prof. Dr. Oliviu Pascu
Prof. Dr. Constantin Popa

Prof. Dr. Laureniu M. Popescu
Prof. Dr. Eugen Popescu
Prof. Dr. Maria Rdoi
Prof. Dr. Carol Stanciu
Prof. Dr. Victor Stoica
Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu
Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel
Conf. Dr. Maria u
Conf. Dr. tefni Tnseanu
Prof. Dr. Coman Tnsescu
Prof. Dr. Ioan intoiu
Prof. Dr. Gabriel Ungureanu
Prof. Dr. Marius Vintil
Conf. Dr. Ana Maria Vldreanu
Prof. Dr. Mihai Voiculescu
Prof. Dr. Florea Voinea
Prof. Dr. Radu Voiosu
Prof. Dr. Ioana Zosin
Editor:
BENETT MEDICAL
Publicitate:
Benett Medical - office@benett.ro
Tehnoredactare computerizat:
Ionu Ceap
Toate drepturile asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2006
ISSN: 1220-5818
Medicina Intern, volumul III, nr. 1
MEDICINA INTERN
Volumul III, nr. 1, aprilie 2006
CUPRINS
CUVNTUL PREEDINTELUI
I. EDITORIALE
Poate fi diagnosticat sindromul Mirizzi prin ecografie?
D. Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
II. REFERATE GENERALE
Infarctul miocardic la tineri cu coronare normale
Gabriela Bicescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
Aspecte etiopatogenice actuale n litiaza biliar colesterolic
Clementina Cojocaru, George Ioan Pandele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17
III. CONTRIBUII ORIGINALE
Specificity of splenic blood flow in liver cirrhosis
Mirjana D. Periic, Dj. M. Culafic, M. Kerkez, E. Vrzogic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
Hipertiroidismul latent la vrstnicii cu fibrilaie atrial persistent
Gabriela Silvia Gheorghe, Ioan Tiberiu Nanea, Irina Andrei, Camelia Nicolae, Sorin Vian . . . . . . .29
Coagularea i agregarea plachetar la pacieni hipertensivi i diabetici: rolul factorului von
Willebrand i al trombocitelor activate
Ana-Maria Vintil, Minerva Muraru, Simona Avram, Horia Bumbea, Ioana Culea, Ion Bruckner . . .35
Criterii diagnostice clinico-ecografice n sindromul Mirizzi
Z. Sprchez, S. Albu, M. Tanu, E. Fayyad, O. Anton, M. Grigorescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC
Actualiti n farmacoterapia hipolipemiant n prevenia secundar a cardiopatiei ischemice
i modaliti de cretere a aplicrii ei n teren
Radu Cristodorescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
Noii inhibitori ai pompei de protoni n tratamentul patologiei asociate hiperaciditii gastrice
E. F. Georgescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
V. PREZENTARE DE CAZ
Histiocitom fibros malign traheal
Irina Calangea, Anca Mihilescu, Luminia Welt, Adriana Gurghean,
D. Sptaru, D. Isacoff, I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67
Lista reclamelor din acest numr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
Cuvntul Preedintelui
Trebuie s ncep acest cuvnt cu o mrturisire: nu cred c trebuie s mi se atribuie merite mai mari dect cele reale, doresc
ca cele de mai jos s exprime ct mai fidel opinia celor care conduc Societatea, cei cu care, la bine i la ru, am colaborat, ne-am
sftuit i am acionat i mi doresc deci, ca acest cuvnt s fie al lor.
Anul 2006 este un an de bilan att pentru Societatea Romn de Medicin Intern, ct i pentru revista noastr.
Din punctul de vedere al Societii, anul acesta este un an electoral. Se sfrete primul mandat acordat unei conduceri dup
reformarea Societii cu 4 ani n urm i trebuie aleas o nou conducere. n aceast perioad, opiunile Societii s-au cristalizat,
s-au acceptat schimbri n statut (neeseniale, de adaptare la realitate), s-a ncercat o colaborare cu alte societi. Am reuit s organizm n fiecare an cte un congres i aceste manifestri s-au bucurat de o larg participare (n jur de 1000 de colegi) i au fost bine
apreciate de participani. Principala int a organizatorilor a fost asigurarea unui nivel tiinific corespunztor, dar nu am ignorat
nici necesitatea unei accesibiliti ct mai largi att din punct de vedere financiar, ct i geografic. Dup ndelungi (i uneori furtunoase) dezbateri am optat pentru locaia Climneti-Cciulata pe care o utilizm a doua oar pornind de la condiiile oferite.
Conducerea viitoare poate avea alte opiuni, dac se vor gsi condiii mai bune. Am ncercat s asigurm un coninut tiinific ct
mai ridicat, cu vorbitori de o deosebit calitate i subiecte actuale din diferitele domenii ale medicinei interne. Dorim i pe aceast
cale s mulumim tuturor celor care au rspuns apelului nostru i care au neles i rugmintea de a oferi mai multe subiecte, ceea
ce ne-a permis s selectm fr suprapuneri pe cele mai interesante. n congres am inclus prezentarea oral sau poster a celor mai
interesante lucrri de cercetare proprie, deoarece considerm c ntlnirea noastr trebuie s fie i un prilej de cunoatere reciproc
a preocuprilor i realizrilor. Comitetul tiinific a analizat toate lucrrile trimise, a refuzat pe cele care nu aduceau ceva nou i a
decis prezentarea poster sau oral innd cont att de dorinele autorilor, ct i de coninut, reinnd pentru prezentare poster acele
lucrri care se pretau, dup rezumatele trimise, mai uor unei astfel de prezentri. n acest sens, trebuie s spunem, cu oarecare
neplcere, c unele rezumate nu au fost convingtoare i ne creaz dificulti n acceptarea lucrrilor i la unele lucrri acceptate n
publicarea lor n volum.
Am extins edinele de prezentri de cazuri, dat fiind interesul i participarea deosebit pe care le-au suscitat la Congresul de
anul trecut. Am organizat mai multe mese rotunde pe subiecte de interes general i am meninut simpozioanele i mesele rotunde
organizate de firme, manifestri care permit, ca i expoziia de standuri, cunoaterea activitii partenerilor notri din industria
medicamentului. Trebuie s le mulumim sincer acestora pentru susinerea pe care o ofer n activitate.
Desigur, sperm c la Congres s v putem oferi i unele surprize. Fiind surprize, desigur nu pot fi fcute cunoscute n momentul n care scriu acest cuvnt, dar este probabil c vor fi publice n momentul n care l vei citi, el fiind inclus n numrul revistei
ce se afl (s-a aflat) n mapa fiecarui participant.
Un domeniu de activitate n organizarea Societii n care nu s-au nregistrat progrese este organizarea de filiale. Ar trebui ca
n fiecare jude s existe o filial cu care s putem coopera n realizarea unor aciuni de educaie continu pe teme de interes. Cum
Colegiul Medicilor a emis norme stricte n ceea ce privete educaia continu, credem sincer c aceast activitate trebuie s revin
n cea mai mare parte Societilor tiinifice i Universitilor i numai secundar manifestrilor de firm. n judeele care ne-au solicitat, organizm conferine pe teme stabilite de comun acord cu colegii care ne solicit.
Bilanul revistei este evident pozitiv. De trei ani am reuit s publicm cu o periodicitate corect revista cu materiale pe care le
apreciem ca de foarte bun calitate. Trebuie s mulumim att autorilor, ct i colectivului de redacie, n primul rnd redactorului
ef, preedintele de onoare al Societii noastre. Cele mai mari eforturi n acest domeniu au fost cele de obinere a materialului editorial, datorate uneori unei proaste comunicri, dar deseori i lipsei interesului de a face cunoscute cercetrile personale. Indexarea
revistei i includerea ntre cele acceptate de CNCSIS trebuie s creasc interesul publicistic, dar credem c mai important dect
interesul material imediat este cel de informare i cunoatere a activitii fiecrui cercettor sau colectiv.
Sperm n succesul acestui Congres, n sporirea activitii Societii, n favoarea medicilor interniti i a specialitilor n
domeniile nrudite, n continuarea creterii revistei pentru atingerea obiectivelor formative i de promovare a cercetrii i activitii
medicale.
Prof. Dr. Ion I. Bruckner
Preedintele Societii Romne
de Medicin Intern
EDIT ORIALE
POATE FI DIAGNOSTICAT
SINDROMUL MIRIZZI PRIN
ECOGRAFIE?
D. Isacoff
itiaza biliar are o prevalen de 10% n rile Uniunii Europene i SUA, dar numai
20-30% din bolnavi sunt simptomatici. Cel mai frecvent simptom al litiazei biliare
este colica biliar. La bolnavii asimptomatici cu litiaz biliar complicaiile au prevalen de
aproximativ 1% pe an. Cele mai frecvente complicaii ale litiazei biliare sunt: colecistita
acut, pancreatita acut, colangita ascendent i gangrena vezicii biliare. Complicaii mai
putin frecvente ale litiazei biliare sunt reprezentate de sindromul Mirizzi, fistula colecistocoledocian i ileusul biliar. Sindromul Mirizzi i fistula colecisto-coledocian sunt manifestri ale inclavrii unui calcul n infundibulul vezicii biliare care determin obstrucia
canalului hepatic comun cu apariia icterului.
Sindromul Mirizzi, dup numele chirurgului argentian Pablo Mirizzi care l-a descris n
1948 ca sindrome del conducto hepatica la bolnavi cu colelitiaz i colecistit, reprezint
obstrucia benign a canalului hepatic comun secundar inclavrii unui calcul n canalul cistic sau n infundibulul vezicii biliare, nsoit de inflamaia canalului cistic i a canalului
hepatic. n mod eronat, Mirizzi a considerat c inflamaia determin spasmul unui sfincter
fiziologic i anatomic format din fibrele musculare circulare ale canalului hepatic comun.
Astzi se tie c acest presupus sfincter nu exist, icterul din sindromul Mirizzi fiind rezultatul compresiei externe produse de calculul inclavat. Ceea ce astzi se cunoate ca sindrom
Mirirzzi a fost descris cu mult nainte de ctre Kehr, Ruge i Levrant i Chayvialle1.
Sindromul Mirizzi este o complicaie rar a litiazei vezicii biliare cu o prevalen care
variaz de la 0,05% la 2,7%2,3.
McSherry i colab au propus n 1982 clasificarea sindromului Mirizzi n dou tipuri:
1) tipul I care reprezint compresia extern a canalului biliar comun de un calcul inclavat
n canalul cistic;
2) tipul II apare cnd este gsit o fistula colecisto-coledocian produs de migrarea calculului n canalul hepatic comun4.
n 1989 Csendes i colab.5 au sugerat o nou modificare, n care tipul II este o fistul
colecisto-coledocian care incrimineaz mai puin de o treime din circumferina canalului biliar, tipul III este o fistul care incrimineaz peste dou treimi din circumferina canalului i
tipul IV este obstrucia complet a canalului biliar.
Exist opinia potrivit creia sindromul Mirizzi i fistulele colecisto-coledociene sunt
dou stadii ale unui singur proces. Iniial, un calcul inclavat n infundibulul vezicii biliare,
care comprim canalul hepatic comun, produce icter i episoade recurente de colecistit.
Calculul poate eroda n drumul spre canalul hepatic comun i formeaz o fistul colecistocoledocian.
Sindromul Mirizzi poate fi produs fie de ctre un calcul mare, fie de multipli calculi mici
inclavai n punga Hartmann a vezicii biliare sau n canalul cistic.
Sunt considerai ca factori predispozani ai acestui sindrom un canal cistic lung i paralel i/sau o inserie joas a acestuia n canalul hepatic comun6. Obstrucia recurent a canalu-
Spitalul Clinic Colea - Bucureti,

Clinica Medical
EDITORIALE
lui cistic determin episoade repetate de colecistit,
distensia vezicii biliare cu ngroarea i inflamaia
pereilor acesteia. Dac inflamaia vezicii biliare este
n vecintatea canalului hepatic i fuzeaz la acesta,
obstrucia canalului hepatic poate apare secundar
aderenelor. n timp, calculul produce necroza de presiune i erodeaz n canalul hepatic comun producnd
o fistul colecisto-biliar. Aceast ipotez se bazeaz
pe faptul c n marea majoritate a fistulelor colecistocoledociene un calcul biliar mare este inclavat la
deschiderea fistulei i o poate ocupa7.
Bolnavii cu sindrom Mirizzi se prezint cel mai
frecvent cu icter nsoit de durere i febr, foarte rar
bolnavul este anicteric. Anamneza i examenul fizic nu
conin caractere patognomonice, sindromul fiind ntlnit mai frecvent la bolnavii cu simptome biliare de
lung durat.
Bolnavii cu sindrom Mirizzi se mai pot prezenta
cu tabloul clinic al unor complicaii acute ale litiazei
biliare: colecistita, colangita sau pancreatita. Vrsta
medie a bolnavilor cu sindrom Mirizzi tipul III i IV
este mai mare, n jur de 62 ani, i a fost descris o predominan feminin.
n afara hiperbilirubinemiei, probele biologice
evideniaz creterea aminotransferazelor i a fosfatazei alcaline serice, leucocitoza (n cazul prezenei
colecistitei acute, colangitei sau pancreatitei).
Diagnosticul diferenial cuprinde alte cauze de
icter printre care carcinomul vezicii biliare, colangiocarcinomul, cancerul pancreatic, metastazele hepatice
i colangita sclerozant8.
Diagnosticul preoperator de certitudine la muli
pacieni este dificil, dar un diagnostic exact al sindromului Mirizzi are impact asupra tratamentului i n
prevenirea complicaiilor6.
Ecografia este metoda de explorare diagnostic de
prim linie. Ea poate evidenia o vezic biliar contractat cu calculi n care unul mare sau mai muli calculi mici sunt inclavai n canalul cistic. Diagnosticul
este confirmat de dilatarea cilor biliare intrahepatice
cu coledoc de dimensiuni normale. Calitatea examenului ecografic poate fi afectat de inflamaia regional i
de aerocolie9. Valoarea examenului ecografic la bolnavii cu suspiciune de sindrom Mirizzi este evaluat n
acest numr al revistei de ctre un colectiv al Clinicii
Medicale III din Cluj Napoca. Z. Sprchez i colab
prezint experiena lor cu sindromul Mirizzi diagnosticat ultrasonografic i confirmat prin colangiopancreatografie retrograd endoscopic i/sau chirurgical.
Dei este dificil i puin hazardat identificarea unor
criterii diagnostice ecografice la un lot mic de bolnavi,
Sprchez i colab demonstreaz c un diagnostic ultrasonografic corect se poate baza pe asocierea dilatrii
cilor biliare intrahepatice, dilatarea canalului hepatic
comun, existena modificrilor de colecistit acut i
existena unui calcul mare la jonciunea infundibulocoledocian (toate acestea descrise totui de mai mult
8
vreme). Diagnosticul ecografic este stabilit de prezena

suprapunerii calculului peste calea biliar principal cu
ngustarea lumenului la acest nivel i un coledoc distal
de aspect normal.
Diagnosticul ecografic al fistulei colecisto-coledociene nu este simplu, dar un medic experimentat i
avizat, confruntat cu alte cazuri confirmate chirurgical,
n prezena unor condiii favorizante (aa cum au beneficiat autorii), ca vizualizarea coledocului, dimensiunea mare a calculului de la nivelul fistulei i astfel s
fie uor evideniat ecografic, posibilitatea explorrii
jonciunii colecisto-coledociene (absena colecistului
n tensiune) poate diagnostica prezena fistulei.
Sensibilitatea ecografiei n diagnosticul sindromului Mirizzi n lotul studiat de Sprchez i colab a fost
de 70% i aceasta ar putea ajunge la 100% dac ar fi
disponibile ecografe cu rezoluie foarte nalt.
Tomografia computerizata (CT) poate evidenia
semne similare celor ecografice. Inflamaia periductal
poate fi greit interpretat drept carcinom al vezicii
biliare. CT poate pune n eviden ngustarea brusc a
canalului hepatic n absena unei tumori extrinseci. Se
consider c CT nu aduce informaii suplimentare
celor obinute la examenul ultrasonografic10, dar este
de mare utilitate n excluderea cancerului n hilul
hepatic sau a cancerului hepatic.
Colangiopancreatografia retrograd endoscopic
este metoda diagnostic preferat pentru confirmarea
diagnosticului i pentru a determina prezena fistulei.
Sindromul Mirizzi tipul I se prezint ca o compresie
extrinsec a canalului hepatic comun de ctre o vezicul biliar destins cu dilatarea cilor biliare intrahepatice. Colangiopancreatografia retrograd endoscopic este indispensabil n determinarea preoperator a
prezenei fistulei.
Colangiografia transhepatic percutanat poate
aduce informaii similare, dar nu trebuie uitat c nu
vizualizeaz poriunea distal a coledocului din cauza
obstruciei canalului hepatic comun.
Colangiopancreatografia retrograd endoscopic
ofer i oportuniti terapeutice (extracia calculului i
plasarea unui stent)11,12.
Tratamentul trebuie individualizat i include colecistopancreatografia retrograd endoscopic, litotripsia endoscopic sau extracorporeal i intervenia
chirurgical.
Cel mai frecvent, tratamentul sindromului Mirizzi
este chirurgical. Este foarte important diagnosticarea
preoperatorie pentru a preveni complicaiile, deoarece
un canal hepatic de calibru normal poate fi ligaturat
dac este confundat cu canalul cistic care trece paralel
cu acesta. Aceast complicaie sever are risc mai
mare de apariie n chirurgia laparoscopic11.
Tratamentul endoscopic este folosit din ce n ce
mai frecvent n sindromul Mirizzi. Colangiopancreatografia retrograd endoscopic poate fi folosit ca
terapie primar sau ca adjuvant al terapiei chirurgicale,
POATE FI DIAGNOSTICAT SINDROMUL MIRIZZI PRIN ECOGRAFIE?

mai ales pentru bolnavii cu comorbiditi13. n cazul
existenei colangitei se va efectua drenaj preoperator.
n general, tratamentul endoscopic include att drenajul biliar, ct i ndeprtarea calculului. De obicei, se
practic drenajul coledocului, dar se poate asocia i cu
drenaj biliar. Pentru extracia calculilor i facilitarea
altor intervenii se efectueaz frecvent papilo-sfincterotomie.
Litotripsia electrohidraulic cu folosirea colangioscopiei retrograde dup eecul extraciei endoscopice a
Bibliografie
1 Starling JR, Matallana RM. Benign
mechanical obstruction of the common
hepatic duct (Mirizzis syndrome).
Surgery 1980;88:737-740.
2 Johnson LW, Selon JK, Lee WC, Ziburi
GH, McDonald JC. Mirirzzi syndrome:
experience from a multi-institutional
review. Am Surg 2001;67:11-14
3 Kankoyunlar O, Sivrel E, Koc O,
Denecli AG. Mirizzi syndrome must be
ruled out in the differential diagnosis any
patients with obstructive jaundice. Hepatogastroenterology 199;46:78-82
4 McSherry CK, Ferstenberg H, Virshup
M. The Mirizzi syndrome: Suggested
classification and surgical therapy. Surg
Gastroenterol 1982;1:219-225.
calculului permite litotripsie sub vizualizare direct14.

Este important de reinut c sindromul Mirizzi trebuie suspectat la orice bolnav cu icter i la care prima
explorare este cea ecografic. Experiena examinatorului, precum i cunoaterea criteriilor ecografice fac din
ecografie o metod diagnostic performant. Definirea
exact a anatomiei locale, absolut necesar unei intervenii chirurgicale sigure, se poate obine ulterior prin
colangiopancreatografie retrograd endoscopic.
5 Csendes A, Carlos Diaz J, Burdiles P, et

al. Mirizzi syndrome and cholecystobiliary fistula: A unifying classification. Br
J Surg 1989;76:1139-43.
6 Pemberton M, Wells AD. The Mirizzi
syndrome. Postgrad Med J 1997;73:487490.
7 Yip AWC, Chow WC, Chan J, et al.
Mirizzi syndrome with cholecystocholedochal fistula: Preoperative diagnosis and
management. Surgery 1992;111:335-338.
8 Curet MJ, Rosendale DE, Congilosi S.
Mirizzi syndrome in a Native American
population. Am J Surg 1994;168:616621.
9 Toursarkissian B, Holley DT, Kearney
PA, et al. Mirizzis syndrome. South Med
J 1994;87:471-475.
10 Becker CD, Hassler H, Terrier F. Preoperative diagnosis of the Mirizzi syndrome:

Limitation of sonography and computed
tomography. Am J Roentgenol 1984;142:
591-596.
11 Cozart CJ, Aliperti G. Endoscopic management of Mirizzis syndrome. Gastrointest Endosc 1997;46:290-292.
12 Toscano RL, Taylor PH Jr, Peters J, et al.
Mirizzi syndrome. Am Surg 1994;60:
889-891.
13 Delcenserie R, Joly JP, Dupas JL.
Endoscopic diagnostic and treatment of
Mirizzis syndrome. J Clin Gastroenterol
1992;15:343-346.
14 Binmoeller KF, Thonke F, Soehendra N.
Endoscopic treatment of Mirrizis syndrome. Gastrointest Endosc 1993;39:532-536
REFERATE GENERALE
INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI

CU CORONARE NORMALE
Gabriela Bicescu
Spitalul Universitar de Urgen

Bucureti, Clinica Medical III - Cardiologie
REZUMAT
MINC (myocardial infarction with normal coronary arteries) este un subiect foarte
frecvent abordat n literatura de specialitate. Sunt considerai a avea coronare normale cei
fr neregulariti endoluminale detectabile. Factorii de risc principal incriminai sunt fumatul, istoricul familial pozitiv pentru boala coronarian, obezitatea de tip central i dislipidemia. Condiia fiziopatologic cea mai frecvent implicat n geneza infarctului cu coronare
normale rmne vasospasmul asociat sau nu cu tromboz i avnd drept substrat disfuncia
endotelial a coronarelor epicardice. Spasmul coronarian este frecvent asociat cu abuzul acut
de alcool, folosirea de cocain, status protrombotic, administrarea de medicamente ce conin
pseudoefedrin, alte condiii etiologice implicate fiind sindroamele de hipercoagulabilitate,
disecia spontan de coronare, abuzul de contraceptive orale.
Prognosticul pe termen scurt i mediu este excelent, condiia principal fiind corectarea
factorilor de risc.
Cuvinte cheie: infarct miocardic, factori de risc, prevenie, prognostic
11
REFERATE GENERALE
INTRODUCERE
MINC (myocardial infarction with normal coronary arteries) este un subiect foarte atrgtor i incomplet lmurit, dei mirajul acestui subiect a existat nc
de mai bine de 50 ani, cnd Yates i colab. au publicat
n 1948 n American Heart Journal un articol despre
boala coronarian la brbaii cu vrsta ntre 18 i 39
ani. De atunci, numeroase articole pe tema infarctului
miocardic la tineri au ncercat s deslueasc att
cauzele acestui fenomen, ct i evoluia pe termen
scurt i lung.
Se tie c IMA (infarctul miocardic acut) la tineri
are factori de risc principali fumatul i istoricul familial pozitiv pentru boala coronarian, spre deosebire de
IMA la vrstnici unde sunt prezeni factorii de risc clasici i, cel mai frecvent, hipertensiunea arterial i diabetul.
Obezitatea de tip central i dislipidemia sunt la fel
de des incriminate ca factori de risc att la tineri, ct i
la vrstnici.
50% din pacienii tineri cu IMA au unul sau doi
factori de risc modificabili, n timp ce vrstnicii au trei
factori de risc modificabili.
44% din tineri au dislipidemie, hipertrigliceridemia izolat i/sau HDL sczut, dar adesea i valori
normale ale colesterolului.
Tinerii cu IMA au mai frecvent afectare monovascular sau chiar coronare normale, spre deosebire de
vrstnici care sunt majoritar trivasculari1. Prognosticul
pe termen scurt si mediu este foarte bun, direct proporional cu numrul de coronare normale angiografic.
Factorii de prognostic negativ sunt diabetul zaharat i
fracia de ejecie sczut.
20% din tinerii cu infarct miocardic au coronare
normale angiografic2.
FACTORI
DE RISC
n acest caz, factorii etiologici implicai sunt, n

ordinea frecvenei: vaso-spasmul (15,5%), statusul
procoagulant (14%) secundar unei anomalii congenitale sau abuzului de contraceptive, boli de colagen cu
afectarea coronarelor mici (2,2%), embolii coronare
(2,2%)3.
De remarcat, c att infarctele Q, ct i cele non-Q
pot fi ntlnite la tinerii cu coronare normale. Dei au
complicaii mai rare i supravieuire excelent, pot
avea morbiditate crescut (insuficiena cardiac,
stroke-ul, recurena IMA fiind citate la 20% din
acetia)4,5.
Cei doi factori predictivi negativi sunt i n acest
caz, diabetul i fracia de ejectie sczut.
Toate acestea se cunosc n sintez despre IMA la
tineri.
Ce nu se tie nc:
1 La 2/3 din MINC nu se cunosc factorii etiologici.
12
2 Este prognosticul pe termen lung att de bun pe

ct se crede, sau IMA la tineri este n fapt
expresia aterosclerozei precoce i nedectabil
clinic i paraclinic la momentul infarctului ?
Definirea noiunii de coronare normale este
esenial pentru studiul IMA la tineri.
Zimmerman publica n 1995 un articol referitor la
tinerii cu IMA i profilul lor angiografic, n care
pacienii inclui n categoria zero vessel disease sunt
cei cu coronare normale angiografic sau cu leziuni
nonbstructive sau leziuni minime care nu pot fi
ncadrate ca moderate.
La unii din aceti pacieni vasospasmul a fost
dovedit sau teoretic posibil implicat. La alii, ecografia
intravascular (IVUS) a evideniat existena plcilor
aterosclerotice care nu au fost documentate angiografic i care au suferit rupturi ce au dus la tromboz i
ulterior la liza trombusului (spontan sau medicamentoas), lsnd lumenul intact.
i totui, rmn 2/3 de pacieni cu coronare normale angiografic i la care nu se gsete nici o etiologie. Situaia se complic mai mult acolo unde nu se
gsete nici un factor de risc cunoscut.
Astfel, a aprut n literatur noiunea de noi factori de risc, incluznd aici homocisteina, lipoproteina
A, small dense LDL, proteina C reactiv, sindroamele
de hipercoagulabilitate. Pentru toate se ncearc
gsirea de dovezi ale relaiei lor directe cu riscul de
infarct i ateroscleroz fr factori de risc clasici.
Condiia fiziopatologic cea mai frecvent implicat n geneza infarctului cu coronare normale rmne
vasospasmul asociat sau nu cu tromboza2,6,7, avnd
drept substrat disfuncia endotelial a coronarelor epicardice. Spasmul coronarian este frecvent asociat cu
abuzul acut de alcool8, folosirea de cocain, status protrombotic9,10, administrarea de medicamente ce conin
pseudoefedrin. Astfel, este citat cazul unui tnr de 19
ani, fumtor, care folosea picturi nazale ce conineau
pseudoefedrin pentru o infecie de ci respiratorii i
care a suferit un infarct, dovedindu-se angiografic ulterior c avea coronare epicardice normale10.
La consumatorii de cocain s-a demonstrat rolul
acesteia n declanarea spasmului coronarian, spasmul
putnd conduce la un infarct de miocard, chiar n
condiii de coronare normale. Mecanismul include
vasoconstricia coronarian, urmat de lezarea endoteliului i formarea trombusului. Este demonstrat de
altfel creterea agregrii plachetare i la tinerii fumtori, fr eviden de boal coronarian8, ceea ce nate
posibilitatea, ca la acetia, afectarea vascular n stadiul
preclinic s fie prezent, cu o susceptibilitate crescut
la agenii vasospastici cum sunt alcoolul i cocaina.
Mecanismul cel mai comun al trombozei acute
coronare este ruptura unei plci de aterom, placa vulnerabil putnd fi prezent n arterele care angiografic
par normale. Datele anatomice au artat c nu dimensiunea plcii sau gradul stenozei lumenului coronar
determin vulnerabilitatea plcii. Cu ajutorul ecografiei intravasculare s-a demonstrat existena segmen-
INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI CU CORONARE NORMALE

telor de artere normale angiografic, dar care conin
plci aterosclerotice la risc.
IVUS (ecografia intravascular) poate detecta
plci coronariene vulnerabile, care nu au putut fi
identificate coronarografic, chiar pe coronare
angiografic normale - permeabile11.
Avantajul IVUS const i n faptul c poate evidenia obstrucia aterosclerotic, ocluzia trombotic
sau disecia spontan de coronare. n cazul n care se
deceleaz doar tromboza luminal semnificativ fr
detectarea plcii aterosclerotice, spasmul coronarian
este cea mai probabil cauz a ocluziei trombotice i a
infarctului. Testarea cu maleat de ergonovin poate fi o
metod superioar folosirii hiperventilaiei pentru
demonstrarea spasmului arterial12.
Disecia spontan de coronare este o cauz rar
de infarct sau moarte subit ntlnit cel mai frecvent
la femeile tinere13-18. Examenul histopatologic poate
evidenia prezena unui hematom subadventicial care
conduce la compresia lumenului adevrat i obstrucia
fluxului coronarian. Angiografia efectuat precoce
poate demonstra existena unei linii radiotransparente
reprezentnd canalul fals prin care se separ intima de
medie, dar, odat cu resorbia hematomului, dac
angiografia este efectuat tardiv, ea evideniaz o
arter cu lumen aparent normal, hematomul organizat
putnd fi detectat doar pe seciuni histologice.
La cazurile de IMA cu coronare permeabile au fost
identificate i alte condiii patologice posibil implicate
n geneza infarctului: sindroame de hipercoagulabilitate, anomalii anatomice coronariene (originea anormal a unei coronare din aort, hipoplazia coronarian), puni miocardice19, vasculite (boala Kawasaki,
lupusul eritematos diseminat)20,21.
n cadrul sindroamelor de hipercoagulabilitate
sunt citate deficitele de AT III, protein C sau protein
S, prezena anticoagulantului lupic, deficitul de factor
V Leiden. Deficitul de factor V, rezistena la proteina
C activat, deficitul de proteina C sunt gsite n literatur cu o prevalena cuprins ntre 11% i 18%5,22. La
aceti pacieni se observ mai frecvent dezvoltarea
anevrismelor de ventricul stng, ceea ce le nrutaete
prognosticul, n pofida faptului c au coronare normale4.
Complicaiile postinfarct cum sunt: angina precoce, tulburrile de ritm, insuficiena cardiac, tromboza intraventricular, embolii, sunt ntlnite ntr-un
procent similar cu al celor care au leziuni coronariene
dovedite.
La pacienii cu sindroame de hipercoagulabilitate
i anevrism de VS, tromboza intraventricular i
emboliile periferice au o frecven crescut, la acetia
constatndu-se i morbiditate mai mare postinfarct.
O metaanaliz publicat n octombrie 2001 a studiat asocierea dintre variaiile genetice ale proteinelor
implicate n coagulare i relaia lor cu infarctul de miocard; s-a gsit astfel o asociere slab sau absent,
motiv pentru care autorii nu au recomandat screeningul pacienilor cu IMA pentru evidenierea acestora. Au
fost sudiate i analizate: factorul V Leiden, mutaia

protrombinei 20210A, lanul fibrinogen-beta G455A i
polimorfismul PAI-1 4G/5G.
Factorul V Leiden determin un status procoagulant care duce la creterea riscului de tromboze venoase de cca 2-4 ori. Dei, conceptual ar crete riscul
de aterotromboz nu s-a demonstrat o asociere mai
frecvent cu infarctul de miocard, cu excepia fumtorilor sub 55 ani9,23.
PAI-1 este unul din factorii importani implicai n
formarea i liza trombusului. Cea mai frecvent cauz
de concentraii crescute de PAI-1 n populaia general
este rezistena la insulin, care anuleaz efectul
antitrombotic benefic al factorului XIII Val 34 Leu,
prin inhibarea fibrinolizei. Factorul XII Val 34 Leu
interfer benefic cu formarea fibrinei i acest efect cardioprotector este anulat n prezena unor nivele crescute de PAI-1, n spe la genotipului 4G/5G9,23.
Este un fapt acceptat c factorii de risc cunoscui
implic un risc diferit la persoane diferite i c unii
indivizi rmn sntoi, fr a suferi un infarct n pofida hipercolesterolomiei, a hipertensiunii, a fumatului
etc., n timp ce alii dezvolt prematur boala cardiovascular. Exist aici tentaia de a specula c inflamaia reprezint cheia acestui aparent paradox. Un
argument n plus l constituie faptul c sunt descrii azi
cca 300 de factori de risc pentru boala cardiovascular,
care pot conduce la progresia aterosclerozei i/sau la
apariia trombozei. Toi ar putea avea un numitor
comun: inflamaia.
Determinarea proteinei C n valoare absolut ar
trebuie folosit ca marker de inflamaie24-26.
Exist studii care descoper n istoricul pacienilor
tineri cu infarct i coronare normale, infecii acute de
ci respiratorii, cu febr cu cca 2 sptmni naintea
produceri infarctului. Aceasta ridic problema unei
alte etologii posibile: o asociere a sindroamelor coronariene cu Chlamidia pneumoniae, Citomegalovirus,
infecia cu Helicobacter pylori. Injuria endotelial
consecutiv endotoxinelor circulante, mecanismelor
autoimune i antigenelor bacteriene, ar putea fi posibil
mecanism implicat n tromboza i/sau ruptura unei
plci nedectabil angiografic i avnd drept trigger
inflamaia23. Gsirea unor titruri crescute Ig A anti C.
pneumoniae comparativ cu subiecii sntoi ar pleda
pentru rolul componentei inflamatorii n infarctul acut
de miocard, dar titrurile de anticorpi nu difer la cei cu
infarct i coronare normale fa de cei cu leziuni coronariene dovedite6,12,26.
Episoadele febrile descoperite n istoricul recent al
bolnavilor cu MINC ridic ipoteza unei miocardite
care a mimat un infarct la unii din aceti pacieni. n
diagnosticul diferenial al acestor pacieni trebuie s
existe de altfel miocardita i emboliile coronare. Este
citat n literatur cazul unui tnr ce a suferit un infarct
acut de miocard de cauz embolic, fiind infectat cu
HIV i avnd cardiomiopatie dilatativ27.
13
REFERATE GENERALE
Folosirea contraceptivelor orale, n special la
femeile fumtoare cu vrsta peste 35 ani creeaz un
status procoagulant care poate explica apariia infarctului la acestea6.
Efortul fizic intens, expunerea la temperaturi
extreme, au fost de asemenea ntlnite n istoricul bolnavilor tineri cu infarct i coronare normale, vasospasmul i disecia de coronare fiind cele mai frecvente
mecanisme implicate2,18.
PROGNOSTICUL I
PACIENILOR CU
EVOLUIA
MINC
Exist publicate puine (dou) studii mari privind

analiza pe termen lung a supravieuirii pacienilor
tineri cu infarct. Primul este un studiu retrospectiv al
lui Raymond et al. publicat n 1988 care gsete o
supravieiure de 85% la 10 ani a celor cu coronare normale, versus 74% la cei cu leziuni coronariene. De
remarcat ns, numrul mic de cazuri: din 74 tineri cu
infarct, 40 aveau coronare normale5.
Al doilea este studiul lui Zimmerman, deja de
referin pentru acest subiect, publicat n 1995 i care
analizeaz 8839 pacieni cu infarct, din care 294 brbai sub 35 ani, 210 femei sub 45 ani. Studiul a artat
c pacienii tineri care sufer un infarct miocardic au
mai frecvent coronare normale sau afectare coronarian moderat (uni-, bi-vasculari, stenoze coronariene
moderate), iar n cazul unor stenoze semnificative
angiografic sunt mai puine vase afectate comparativ
cu vrstnicii. Supravieuirea la 3 ani a fost de 95,5% la
cei cu MINC. Totui, n pofida acesteia, complicaiile
incluznd reinfarctarea, insuficiena cardiac, strokeul, au fost observate n 20% din cazuri28,5.
S-au descris patru factori asociai cu prognosticul
nefavorabil la pacienii cu MINC: fracia de ejecie
sczut a VS, fumatul, vrsta, diabetul zaharat. Din
acetia, doi sunt factorii predictivi independeni de
prognostic negativ: fracia de ejecie i diabetul
zaharat.
Sunt semnalate n literatur particulariti ale
caracteristicilor clinice i prognosticului infarctului la
femeile tinere n comparaie cu brbaii. Factorii de
risc sunt similari n principal, adugndu-se folosirea
Bibliografie
1 Uddin SN, Begun F, Malik F, Rahman S.
Mymensingh.Coronary artery disease in
young patients: clinical review and risk
factor analysis. Med J 2003;12(1):3-7
2 Chodhury, Lubna MD, James D. MD.
Myocardial Infarction in Young Patients.
Am. J. Med 1999;107(3):254-261
3 Alpert J S. Fascination with myocardial
infarction and normal coronary arteries.
E Heart J 2001; 22:1364-1366
4 R. Apreotesei, C. Ginghina, M. Mari-
14
de contraceptive orale la femeile fumtoare i incidena crescut a diseciilor spontane de coronare la

femei.
Femeile au ns o prezentare mai tardiv la spital,
de multe ori din cauza simptomatologiei atipice, motiv
pentru care beneficiz ntr-o proporie mai redus de
metode de revascularizare (tromboliz sau angioplastie primar). De menionat c, dei au mai frecvent
coronare normale dect brbaii tineri, dezvolt mai
frecvent complicaii postinfarct: insuficien cardic,
insuficien mitral, rupturi ventriculare, bradiaritmii,
fibrilaie atrial, n timp ce la brbai se ntlnete o
inciden mai mare a aritmiilor ventriculare maligne29.
Unele studii arat o rat crescut a reinfarctrilor
i deceselor la femei30, posibil explicate prin vrsta
mai mare, comorbiditile asociate (femeile sunt mai
frecvent hipertensive, diabetice i dislipidemice), statusul procoagulant (creterea activitii plachetare, a
hipervscozitii i a nivelelor mai crescute de fibrinogen)2,29. Acetia sunt probabil factorii implicai n evoluia mai puin favorabil postinfarct a femeilor tinere
cu coronare normale angiografic.
CONCLUZII
Tinerii cu MINC au un prognostic excelent pe termen scurt i pe termen mediu i par s-i menin
prognosticul favorabil i pe termen lung. Ei trebuie
tratai corect cu Aspirin, beta-blocante, medicaie
hipolipemiant (n special statine), vasodilatatoare
unde sunt indicate (blocante ale canalelor de calciu,
inhibitori ai enzimei de conversie), precum i cu
urmrirea evoluiei i complicaiilor, i n primul rnd
cu corectarea factorilor de risc, acolo unde acetia se
gsesc sau sunt dovedii.
Rmn de cercetat n continuare factorii etiologici
implicai n cele 2/3 de infarcte cu coronare normale i
care rmn fr cauze. De asemenea, este de urmrit
prognosticul pe termen lung, unele studii semnalnd o
deteriorare a prognosticului favorabil dup 9 ani31.
Aceasta ar putea sprijini teoria conform creia infarctul la tineri chiar cu coronare normale este n fapt
debutul clinic al aterosclerozei precoce, cu prognostic
mai puin favorabil pe termen lung.
nescu, D. Dragomir, R. Ionacu, E. Apetrei.

Anevrismul ventricular n infarctul cu coronare angiografic permeabile. Revista Romna de Cardiologie 2003; XIII(1),33-36
5 A. Da Costa, K Isaaz, E. Faure, S.
Mourot, A. Cerisier, M. Lamaud. Clinical
characteristics,aetiological factors and
long term prognosis of myocardial infarction with absolutely normal coronary
angiogram; a 3 year follow-up study of
91 patients. E Heart J 2001;22:14591465
6 Rabih R. Azar MD, Msc, David Waters,
MD. Coronary heart disease and Myocardial infarction in young men and
women. 2002 UpToDate
7 Case reports. Myocardial infarction with
normal or near normal coronary arteries:
late outcome of seven patients. The Canadian J of Cardiology 2000;16(2):162-166
8 MJA Williams, NJ Restieaux, CJS Low.
Myocardial infarction in young people
with normal coronary arteries. Heart
21998:79:191-194
9 Matthigs Boekholdt MD, Nick R
Bojsterveld MD, Arno HM Moons, MD,
INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI CU CORONARE NORMALE
10
11
12
13
14
15
16
Marcel Levi MD, Ph D, Harry R Buller

MD, Ph D, Ron J G Peters MD, Ph
D.Genetic variation in coagulation and
fibrinolitic proteins and their relation
with acute myocardial infarction. Circulation 2001;104:3063-3068
Grzesk g, Polack G, GrabbczewiskaZ,
Kubica J. Myocardial infarction with
normal coronary arteriogram; the role of
ephedrine-like alkaloids. Med Sci Monit
2004;10(4):CS15-CS 21
St Goar Fg, Pinto FJ, Alderman EL,
Fitzgerald PJ, Stinsons Eb, Billingham
ME et al. Detection of coronary atherosclerosis in young adults hearts using
intravascular ultrasound. Circulation
1992;86:756-763
Peter Amman, Sabine Marschall, Martin
Kraus, Lucius Schmid, Walter Angehrn,
Reto Krapf, Hans Rickll. Characteristics
and Prognosis of Myocardial Infarction
in Patients with Normal Coronary
Arteries. Chest 2000;117:333-338
RoigS, Gomez Ja, Fiol M, Giundo J,
Perez J, Canillo A, Esplugas E, Bayes de
Luna A. Spontaneous coronary artery
dissection causing acute coronary syndrome: an early diagnostic implies a good
prognostic. Am j Emerg Med 2003;21
(7):549-551
Michalis I. Hamilos, George e Kochiadakis, Emmanuel I. Skalidis, Nikolaos E.
Igoumenidis, Stavros I. Chrysostomakis,
Konstantinos E. Vardakis, Panos E. Vardas. Hellenic J cardiol 2003;44:348-351
Huikuri HV, Malton SM, Myerberg RJ.
Cardiac arrest due to spontaneous coronary artery dissection in a patient with
coronary ectasia a case report. Angiology 1991; 42(2):148-151
Elming H, Kober L. Spontaneous coronary artery dissection. Case report and
17
18
19
20
21
22
23
24
literature review Scand Cardiovasc J

1999;33(3):175-179
Lewartowskal, Kratochwil D, Sobkowich
W, Sawa W, Wrabek K. Dissecting aortic
aneurism complicated by ruptures of a
right coronary and acute myocardial infarction in a person treated with fibrinilysis. Kardiol Pol 1993;39(9):193-195
Ellis CJ, Haiwood JA, Monro JL. Spontaneous coronary artery dissection in a young
women resulting from an intense gymnasium work-out. Int J Catdiol 1994;47(2):194
Ramayan Akdemir, Husezn Grendrey,
Yunus Emiroglu and Cihangir Uzan. Myocardial bridging as a cause of acute myocardial infarction: a case report. BMC
Cardiovascular Disorders 2002;2:15
Cachier A, Aubart F, Schenble A, Juliard
JM, Vahairian A, Himbert D. Myocardial
infarction and disseminate lupus erythematous. Arch Mal Coeur Vaiss 2004;
97(2):125-131
Astorri E, Pattoneri P, Arisi A, Giuseppe
A. Coronary artery disease in young
patients with lupus erythematosus; two
case reports. Ital Heart J 2003;4(12):880883
Da Costa, A Tardy BR, Issaz K et al.
Prevalnce of factor V Leiden and other
inherited thrombophilias in youg patients
with myocardial infarction and normal
coronary arteries. Heart 1998;80:338-340
Luigi Giusto Spagnoli MD, Elena
Bonanno MD, Alessandr Mauriello MD,
Gianpiero Palmieri MD Antonietta
Partenzi MD, Giuseppe Sangiorgio MD
and Filippo Crea MD. Multicentric inflamation in epicardial coronary arteries of
patients dyng of acute myocardial infarction. JACC 2002;40(9):1579-1588
Poulter N. Coronary heart disease in a
multifactorial disease. Am J Hyperten-
sion 1999;12:925-955
25 Ridker PM, Glyme RJ, Hennekens CH.
C-reactive protein adds to predictive
value of total HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97:2007-2011
26 Ridker PM, Glyme RJ, Henneken CH.
Inflamation, infection and cardiovascular
risk: How good is clinical evidence ?
Circulation 1998;97:1671-1674
27.Campbell JA, Higginson LA, Chan KL,
Woulfe JM, Veinot JP. Acute myocardial
infarction in a young man with dilated
cardiomyopathy: clinicopathological correlation. Can J Cardiol 2003;19(3):287292
28 Zimmerman MD, FACC, Cameron A
MD, FACC, Loyd D Fischer Ph D, FACC,
Grace NG, BS. Myocardial Infarction in
Young Adults: Angiographic Characterization, Risk Factors and Prognosis (Coronary Artery study Registry). JACC 1995;
26:654-661
29 Ricardo Augusto Slaibi Conti Maria
Cecilia Solimente, Protasio Lemos da
Luz et al. Comparision Between Young
Males anf Female with Acute Myocardial
Infarction. Arq Bras Cardiol 2002;79(5):
518-525
30 Hochman JS, Tamis JE, Thomson TD et
al. Sex,clinical presentation and outcome
in patients with acute coronary sindromes N Engl J Med 199; 341:226-231
31 Awad-Elkarim AA, Bagger JP, Albers CJ,
et al. A prospective study long term prognosis in young myocardial infarction survivors: The prognostic value of angiography and exercise testing. Heart 2003;
89(8): 843-857
15
REFERATE GENERALE
ASPECTE ETIOPATOGENICE
ACTUALE N LITIAZA BILIAR
COLESTEROLIC
Clementina Cojocaru, George Ioan Pandele
REZUMAT
Formarea calculilor colesterolici implic trei verigi etiopatogenice majore: formarea bilei
litogene, nucleerea cristalelor de colesterol i alterarea funciilor veziculei biliare. Factorii
etiologici acioneaz prin intermediul acestor mecanisme n mod individual sau conjugat.
S-au fcut progrese n elucidarea componentei genetice a litiazei colesterolice, a anomaliilor
biochimice ale metabolismului colesterolului i n diversificarea factorilor dietetici implicai.
Un interes deosebit l suscit complexitatea asocierii litiaz biliar obezitate, hiperinsulinism, diabet zaharat. n circuitul digestiv, colelitiaza se asociaz cu prelungirea timpului de
tranzit colonic, alterarea metabolismului acidului deoxicolic i prezena infeciei, inclusiv a
celei cu Helicobacter pylori. Studii recente evalueaz efectele exerciiului fizic n litiaza biliar.
Cuvinte-cheie: litiaz biliar colesterolic, bil, patogenez, factori etiologici
Universitatea de Medicin i Farmacie

Gr. T. Popa, Iai
Facultatea de Medicin
Spitalul Clinic de Recuperare, Iai Clinica a VI-a Medical
Adres pentru coresponden:
Dr. Clementina Cojocaru
Clinica a VI-a Medical, Spitalul Clinic
de Recuperare
Str. Pantelimon Halipa, nr. 14, Iai
Tel.: 0232-220941
E-mail: cojocl@iasi.mednet.ro
17
REFERATE GENERALE
INTRODUCERE
Litiaza biliar este definit ca prezena calculilor
la nivelul veziculei biliare i/sau cilor biliare. n
Romnia, litiaza biliar are o prevalen de 8,4% la
femei i de 5% la brbai1. Colelitiaza poate fi considerat un subiect de actualitate prin numeroasele corelaii
etiopatogenice, adesea fiind doar epifenomenul unor
dereglri metabolice majore.
n prezena calculilor ca element iritativ cronic
apar consecine de tip inflamator sau degenerativ la
nivelul mucoasei veziculare: colecistita acut, colecistita cronic i carcinomul vezicii biliare. Datele actuale
relev c hipermetilarea genelor tumoral-supresoare
(p16, p73, APC) poate contribui la progresia modificrilor de colecistit cronic spre carcinom al veziculei biliare2; de asemenea, analizele imunohistochimice au artat c, n cancerul colecistului asociat cu
litiaza i inflamaia cronic, exist o supraexprimare a
ciclooxigenazelor COX-1 i COX-2.
Bila este un fluid compus n principal din ap
(97%), electrolii anorganici (sodiu), responsabili de
activitatea osmotic a bilei, lipide (fosfolipide, colesterol), anioni organici (acizi biliari, bilirubin) i
produi de metabolism ai alimentelor i medicamentelor3.
Cei mai importani constitueni ai bilei, din punctul de vedere al patogeniei calculilor, sunt colesterolul,
fosfolipidele i acizii biliari.
Colesterolul biliar este sub form liber,
neesterificat, iar concentraia acestuia depinde
de mrimea pool-ului acizilor biliari i de rata
secreiei acestora.
Fosfolipidele biliare sunt insolubile n ap i
sunt reprezentate de lecitin (90%), mici cantiti de lizolecitin (3%) i fosfatidiletanolamin (1%). Fosfolipidele sunt hidrolizate n
intestin i nu exist o circulaie enterohepatic
a acestora, excreia i stimularea secreiei lor
fiind determinat de acizii biliari.
Acizii biliari primari sunt acidul colic (trihidroxi) i acidul chenodeoxicolic (dihidroxi).
Acetia sunt conjugai cu glicin i taurin i
sunt convertii n colon, sub aciunea florei
bacteriene, n acizi biliari secundari - acidul
deoxicolic i litocolic. Acizii colic, cheno- i
deoxicolic sunt absorbii i intr n circuitul
enterohepatic, care are loc de 6-10 ori n 24 de
ore. Acidul litocolic este absorbit n mic
msur i este puin probabil s fie gsit n bil.
Acizii biliari primari sunt sintetizai hepatic,
din colesterol, prin intervenia unei enzime
limitante (colesterol-7-hidroxilaza - C7H), a
crei activitate este controlat prin feed-back
negativ de ctre acizii biliari. Acizii biliari conjugai sunt reabsorbii n circuitul enterohepatic
la nivelul ileonului, proces reglat de ctre
srurile biliare printr-un mecanism de feed18
back negativ. La nivel celular sunt implicate

mai multe proteine-carrier specifice, printre
care transportorul membranar apical al acizilor
biliari sodiu-dependent (ASBT/IBAT apical
membrane sodium dependent bile acid transporter) i proteina ileal de legare a acizilor biliari (IBABP ileal bile acid binding protein)4.
Cercetri recente au demonstrat c acizii biliari
sunt liganzi fiziologici pentru un receptor nuclear
orfan receptorul farnesoid X (FXR) determinnd
reprimarea transcripiei genei care codific C7H i
activarea genei care codific IBABP5. Aceste rezultate
elucideaz parial mecanismul prin care acizii biliari
i regleaz biosinteza i transportul enterohepatic,
funcionnd ca nite hormoni.
n funcie de compoziie, exist trei tipuri majore
de calculi biliari: colesterolici, pigmentari bruni i pigmentari negri. Calculii colesterolici conin predominant colesterol (51-99%) i, n proporii variabile, alte
componente: carbonat de calciu, fosfat, bilirubinat i
palmitat, fosfolipide, glicoproteine i mucopolizaharide.
Formarea calculilor biliari colesterolici, care sunt
i cel mai frecvent ntlnii, implic trei verigi patogenice majore6-8:
- alterarea compoziiei bilei hepatice, care
devine suprasaturat n colesterol (formarea
bilei litogene)
- nucleerea cristalelor de colesterol i creterea
n dimensiuni a calculilor
- alterarea funciilor vezicii biliare
Bila litogen se formeaz prin dou mecanisme principale:
1. hipersecreia de colesterol n bil, prin afectarea mecanismelor implicate n secreia hepatic de colesterol
- activitatea receptorilor LDL, care mediaz
transportul colesterolului din lipoproteinele
plasmatice n ficat
- sinteza de novo a colesterolului datorit unei
enzime limitante-hidroximetilglutaril-coenzima A reductaza (HMGR), a crei activitate este
crescut la majoritatea suferinzilor de litiaz
biliar
- conversia colesterolului n sruri biliare prin
enzima C7H
- conversia colesterolului n esteri de colesterol,
sub controlul enzimatic al colesterol acil-transferazei (ACAT)
- excesul de colesterol din diet, caracteristic
civilizaiei occidentale
2. scderea secreiei biliare de acizi biliari i fosfolipide:
- prin reducerea activitii C7H, mai ales la persoanele normoponderale
- perturbarea circuitului extrahepatic al celor doi
constitueni (boli intestinale inflamatorii, rezecii ileale)
ASPECTE ETIOPATOGENICE ACTUALE N LITIAZA BILIAR COLESTEROLIC

Nucleerea cristalelor de colesterol i creterea dimensiunilor calculilor
Acest proces depinde de abilitatea bilei de a promova sau de a inhiba nucleerea, n mai mare msur
dect gradul de suprasaturare a bilei n colesterol.
Timpul de nucleere este semnificativ mai scurt la cei
cu litiaz comparativ cu cei fr calculi i la cei cu calculi multipli fa de cei cu calcul unic. Interaciunile
din care rezult nucleerea sunt complexe, unul dintre
factorii implicai fiind concentraia crescut a proteinelor n bila litogen. Proteinele care accelereaz
nucleerea sunt mucina, aminopeptidaza N, o 1-glicoprotein acid, imunoglobulinele i fosfolipaza C, iar
printre factorii care ncetinesc acest proces sunt unele
glicoproteine, apolipoproteina A-I i A-II. Cercetri de
dat recent relev c apo A-I din bil are un efect
direct asupra formrii cristalelor de colesterol, ct i
unul de amplificare a ndeprtrii lipidelor din bila
vezicular de ctre celulele epiteliale colecistice9.
Creterea n dimensiuni a calculilor pn la nivel
macroscopic se face prin apoziie de colesterol cristalizat (monohidratat i/sau nonhidratat) pe cristalele deja
nucleate, prin regruparea cristalelor sau prin depunere
amorf de colesterol cristalizat. Procesul se desfoar
n prezena hipersecreiei de mucus i a stazei biliare
veziculare, asociate concentrrii intraveziculare a
bilei.
Alterarea funciilor vezicii biliare
Se refer n principal la funcia de stocare concentrare a bilei i la funcia contractil. Coninutul
lipidic al bilei poate fi modificat de ctre epiteliul
vezicii biliare, absorbia colesterolului fiind amplificat de ctre apolipoproteina (apo) A-I. Aceasta este
un ligand pentru receptorul scavenger de clas B tip I
(SR-BI), care este exprimat la nivelul marginii n perie
a intestinului subire i la nivelul domeniului apical al
celulelor epiteliale din vezica biliar uman i murin10. Hipersecreia biliar de colesterol se asociaz
cu o scdere a expresiei SR-BI, dar acest receptor nu
este esenial n controlul coninutului parietal de colesterol al vezicii biliare i nici pentru geneza calculilor
indus de diet, cel puin la oareci.
Pe de alt parte, relaia ntre evacuarea inadecvat
a vezicii biliare i incidena crescut a calculilor a sugerat c staza biliar are un rol n geneza litiazei.
Studiile funciei motorii a colecistului la pacienii cu
litiaz au artat c acetia au volume crescute ale colecistului, att preprandial, ct i postprandial. Fibrele
musculare netede ale colecistului, expuse la un coninut excesiv n colesterol, au un rspuns contractil
redus la colecistochinin (CCK), legat i de scderea
numrului de receptori pentru CCK n musculara
peretelui vezicular. n plus, calculele din studiile
ecografice i scintigrafice sugereaz un turnover continuu al bilei, datorat umplerii i golirii concomitente a
vezicii biliare, acest proces fiind mai lent la pacienii
cu boal vezicular litiazic; ca urmare, se creeaz un
mediu propice nucleerii i cristalizrii colesterolului11.
ETIOPATOGENIE
n etiologia litiazei biliare cu calculi colesterolici
sunt incriminai factori multipli, de mediu i individuali, care favorizeaz litogeneza i care acioneaz
frecvent conjugat.
1. Factorii genetici
Implicarea factorilor genetici n etiopatogenia litiazei este sugerat de incidena crescut a calculilor la
rudele pacienilor cu litiaz, indiferent de vrst, greutate corporal sau diet. Factorii genetici ar avea ca
efect modificarea coninutului colesterolic al bilei.
Bazele genetice ale litiazei colesterolice sunt complexe, datorit numrului mare de gene interdependente care regleaz homeostazia colesterolului biliar.
Analiza QTL (quantitative trait locus) este o
metod robust pentru identificarea defectelor genetice primare i discriminarea lor pe baza efectelor litogenice consecutive. A fost propus o cart a genelor
candidate pentru titulatura de gene Lith, gene care ar
putea determina susceptibilitatea pentru colelitiaz la
oareci12. Pn n prezent s-au identificat 11 loci pentru colelitiaz: Lith1-Lith11. Studiile genetice, fizicochimice i fiziopatologice ale genelor Lith n bil,
ficat, vezic biliar i intestin ar putea fi cruciale pentru elucidarea mecanismelor genetice ale litiazei colesterolice la oareci i la oameni. Prin omologia
excepional ntre genomul murin i cel uman, genele
umane Lith pot fi recunoscute dup identificarea lor la
oareci. Recent, s-a fcut un inventar al genelor umane
litogenice, fiind de subliniat mutaiile genei care codific transportorul canalicular al fosfatidilcolinei, cu
scderea consecutiv a concentraiei fosfolipidelor n
bil i mutaiile genei transportorului ileal al srurilor
biliare13.
2. Vrsta
Studiile epidemiologice arat o corelaie ntre
vrst i frecvena litiazei biliare (inciden sczut
sub 25 ani i maxim la persoanele cu vrsta de 70-80
ani) datorit creterii eliminrilor biliare de colesterol.
3. Sexul feminin i sarcina

Incidena de 2-3 ori mai mare a litiazei la femei, la
toate grupele de vrst i n special nainte de 50 de
ani, se explic prin aciunea estrogenilor, care diminueaz pool-ul acizilor biliari i cresc sinteza hepatic de
colesterol. Se pare c estrogenii amplific funciile
receptorilor estrogenici hepatici (ER), care recunosc
dou subtipuri: i . Agonitii selectivi ai ER, dar
nu i cei ai ER cresc eliminarea de colesterol hepatic,
rezultnd o bil suprasaturat i calculi, n timp ce
antiestrogenicele pot bloca aciunea litogen14.
Sarcina reprezint un factor de risc ca urmare a
efectului miorelaxant al progesteronului, reflectat n
hipotonie vezicular i creterea volumului rezidual.
Lindseth et al. (2004) au identificat istoricul de boal
biliar, indicele de mas corporal (IMC) crescut i
activitatea fizic prenatal ca fiind predictive pentru
apariia colelitiazei n timpul sarcinii15. De asemenea,
19
REFERATE GENERALE
s-a studiat o potenial legtur ntre prezena alelelor
4 pentru apolipoproteina E (apoE4) la gravide i incidena nisipului biliar sau a calculilor, fr a rezulta o
asociere semnificativ16.
4. Factorii epidemiologici
n lumea occidental prevalena litiazei este de
15,5-18,8% la brbai i de 23,8-30,2% la femei; negrii
africani i orientalii (3,6-4,3%) au o inciden sczut
a litiazei. Prevalena crete pe msura schimbrii stilului de via; n Japonia, nlocuirea dietei tradiionale cu
una de tip occidental a fost asociat cu o cretere a
frecvenei litiazei colesterolice, n defavoarea celei
pigmentare. Amerindienii au cea mai nalt prevalen
cunoscut, datorit suprasaturrii bilei cu colesterol.
5. Factorii dietetici
Dieta de tip occidental, cu un coninut ridicat de
grsimi polinesaturate, zaharuri rafinate i srac n
fibre vegetale este urmat de alterarea metabolismului
lipidic i de creterea litogenitii bilei. Nu exist date
epidemiologice suficient de convingtoare care s lege
ingestia de colesterol direct de formarea calculilor, mai
important aprnd a fi colesterolul nou sintetizat.
Carbohidraii rafinai cresc saturaia n colesterol a
bilei, n timp ce deficitul de fibre se asociaz cu un
timp de tranzit intestinal prelungit i cu creterea concentraiei de acid deoxicolic n bil, cu efect litogen.
O cantitate moderat de alcool pare a fi protectoare fa de formarea calculilor, n timp ce consumul
de cafea cu cofein pare s reduc incidena litiazei
simptomatice la sexul feminin17, dar nu se coreleaz cu
prevalena bolii veziculare nici la brbai, nici la femei.
6. Medicaia
Cel mai des sunt incriminate preparatele estrogenice (prin implicarea receptorilor pentru estrogen i
progesteron din ficat i peretele vezicular), hipolipemiantele (fie prin reducerea pool-ului acizilor biliari, fie
prin creterea eliminrilor biliare de colesterol) i
Octreotidul (acioneaz prin toate cele trei verigi patogenice).
7. Anomaliile biochimice lipoproteice

n hiperlipoproteinemiile tip IIb i IV litogeneza
este legat de creterea sintezei hepatice de colesterol
i a secreiei sale biliare; perturbarea i reducerea sintezei hepatice de fosfolipide, respectiv acizi biliari,
accentueaz acest efect litogen. Riscul cel mai nalt
pentru litiaza biliar l reprezint asocierea unui nivel
sczut de HDL colesterol cu trigliceride serice crescute18.
Apolipoproteina E (apo E) este una dintre proteinele reglatoare-cheie ale metabolismului colesterolului i lipoproteinelor, fiind implicat n formarea
calculilor. Apo E are trei izoforme: E2, E3 i E4, care
sunt codate de alelele 2, 3 i 4, definind ase
fenotipuri. Alelele 2 sunt asociate cu un nivel sczut,
iar alelele 4 - cu un nivel crescut al colesterolului total
i al LDL-colesterolului i, de asemenea, cu alterarea
metabolismului enterohepatic al colesterolului i
acizilor biliari. n variate studii, s-a artat c procentul
de colesterol al calculilor tinde s fie sczut la per20
soanele cu alelele 2 i crescut la cele cu alelele 4; s-a

sugerat astfel c izoforma apo E4 poate fi un factor de
risc pentru colelitiaz19. Niemi i colab20 au evaluat
rolul apo E comparativ cu factorii de risc convenionali
pentru litiaz (sex, obezitate, vrst, apartenen
etnic); apo E2 s-a demonstrat protectiv fa de
colelitiaz, iar glicemia la dou ore, insulinemia i
trigliceridele plasmatice s-au dovedit factori de risc.
Studii ulterioare s-au concentrat asupra apolipoproteinei E4, infirmndu-se o asociere clar a acesteia cu
colelitiaza, n ciuda nivelului mai ridicat al colesterolului biliar21,22.
8. Obezitatea
Aceast condiie patologic se nsoete de
creterea sintezei hepatice de colesterol i, implicit, de
suprasaturarea bilei n colesterol. Restabilirea treptat
a normoponderalitii la un obez duce la diminuarea
concentraiei biliare de colesterol, n schimb, reducerea rapid n greutate poate precipita formarea calculilor. Dei, obezitatea este un factor de risc bine stabilit s-a analizat i asocierea perimetrului abdominal i
a indicelui abdomino-fesier cu riscul de litiaz. Pe
baza unui studiu prospectiv, Chung-Jyi i Leitzmann
(2004)23 au semnalat o asociere semnificativ ntre
obezitatea abdominal i incidena bolii litiazice simptomatice la sexul masculin. Ca modaliti de apreciere
a obezitii de tip abdominal, perimetrul abdominal i
indicele abdomino-fesier realizeaz o predicie a riscului de dezvoltare a calculilor independent de IMC
(indicele de mas corporal).
9. Diabetul zaharat
Rolul diabetului zaharat n litogenez este controversat; el acioneaz ca factor predispozant, posibil
prin aciunea sinergic cu ali factori: obezitate, alimentaie hipercaloric, tratament insulinic i coexistena hiperlipoproteinemiei tip IIb. De asemenea, poate
exista asocierea litiaz biliar pancreatit cronic
diabet zaharat.
Pacienii diabetici au o vezicul biliar mai mare,
contractilitate i capacitate de evacuare alterate24, postulndu-se chiar existena unui sindrom de vezic biliar neurogen25.
10. Insulina
Hiperinsulinemia a fost asociat cu bolile specifice civilizaiei occidentale, cum ar fi boala cardiac
ischemic i cancerul de colon. Misciagna i Guerra
(2000)26 au evaluat asocierea insulin calculi biliari
ntr-un studiu populaional i au artat c hiperinsulinemia poate juca un rol important n etiologia colelitiazei, chiar i la indivizii fr diabet i cu un nivel normal al glicemiei jeun. Din punct de vedere biologic,
insulina poate fi legat de colelitiaz prin stimularea
sintezei de colesterol. Bennion i Grundy, citai de
autorii sus-menionai, au studiat metabolismul colesterolului la indienii Pima cu diabet zaharat i au gsit
o bil semnificativ mai saturat n colesterol n timpul
tratamentului insulinic, dect n timpul hiperglicemiei
necontrolate. O alt explicaie pentru asocierea hiperinsulinemie litiaz ar putea fi aceea c indivizii cu
litiaz sunt supraponderali sau au o distribuie diferit
ASPECTE ETIOPATOGENICE ACTUALE N LITIAZA BILIAR COLESTEROLIC

a adipozitii fa de grupul control, distribuie generatoare de insulinorezisten i hiperinsulinism.
11. Afeciunile tubului digestiv i ale

organelor anexe
Rezeciile ileale, untul jejuno-ileal, boala Crohn,
gastrectomia i colectomiile duc la ntreruperea circuitului enterohepatic al srurilor biliare avnd ca
efecte malabsorbia, reducerea pool-ului total al
acizilor biliari i scderea concentraiei biliare a acestora. Ca efect, se realizeaz suprasaturarea bilei n
colesterol, efectul litogen fiind amplificat de apariia,
n aceste condiii, a unor acizi biliari cu capacitate
sczut de a forma micelii mixte stabile cu colesterolul.
Este controversat asocierea litiazei biliare cu cancerul colo-rectal i alte cancere digestive, cu excepia
cancerului de vezic biliar i de ci biliare extrahepatice. Acizii biliari fecali i metaboliii de colesterol
pot promova oncogeneza colo-rectal. Colecistectomia
permite o expunere mai mare a acizilor biliari primari
conjugai la bacteriile intestinale anaerobe i, astfel,
genereaz o producie crescut de carcinogeni. Haigh
i Lee (2001) au raportat existena oxisterolilor
(produi de oxidare a colesterolului), cu reputate efecte
citotoxice, aterogenice i carcinogenice, n bil i calculii biliari de tip pigmentar, unde ADN-ul bacterian
este cel mai abundent. Aceste descoperiri sugereaz c
oxisterolii biliari sunt asociai cu prezena bacteriilor i
c ar putea juca un rol n patogeneza calculilor i a
cancerelor tractului biliar27.
Este discutat i rolul tranzitului intestinal i al
alterrii metabolismului acidului deoxicolic (DCA) n
dezvoltarea colelitiazei8. Creterea proporiei acidului
deoxicolic pare a fi legat de prelungirea timpului de
tranzit colonic, aflat ntr-o relaie liniar cu procentul
de DCA seric, mrimea pool-ului DCA i rata sintezei
acestui acid biliar. Aceste efecte s-ar putea explica
printr-o cretere a colonizrii colice cu bacterii Gram+,
o stimulare a enzimelor implicate n metabolizarea
acizilor biliari i o cretere a pH-ului intracolonic.
mpreun, aceste modificri conduc la stimularea formrii, solubilizrii i absorbiei DCA, reputat ca factor
litogen.
12. Infeciile
Formarea litiazei colesterolice a fost considerat
independent de prezena bacteriilor, n special
datorit eecului cultivrii acestora la momentul ndeprtrii chirurgicale a calculilor. Deoarece procesul de
formare a calculilor este de durat i bacteriile ncrustate n calculi pot fi neviabile la momentul recoltrii,
Swidsinski i colab.28 i-au propus s caute secvene
bacteriene n calculii colesterolici cu culturi negative,
folosind fragmente genice bacteriene amplificate in
vitro din extrasele ADN din calculi. Conform rezultatelor obinute, calculii cu un coninut de 70-90%
colesterol adpostesc ADN bacterian, dar nu i cei cu
un coninut peste 90% n colesterol. Au fost identificate trei grupuri bacteriene tipice pentru colonizarea
calculilor: propionibacteria, enterobacteriacee i o
colecie de secvene bacteriene heterogene (35%), n

principal de tip Gram pozitiv. n concluzie, muli calculi colesterolici adpostesc i ADN bacterian, fr a fi
elucidat rolul real al acestor microorganisme n formarea litiazei. Este posibil ca bacteriile s produc
deconjugarea srurilor biliare, permindu-le absorbia
i reducnd solubilitatea colesterolului.
Recent s-a stabilit existena unor specii de
Helicobacter n bila uman i s-a emis ipoteza unei
legturi ntre infecia cu aceast bacterie i bolile tractului biliar29. Un studiu din 199830 a artat prezena
secvenelor de Helicobacter pylori n eantioane de
bil i o omologie ntre secvenele proteinei CagA i
cele ale aminopeptidazei N, o substan capabil s
induc agregarea cristalelor de colesterol. Dei H.
pylori gastropatogen a fost identificat n arborele hepatobiliar al pacienilor cu litiaz colesterolic, un studiu
prospectiv recent pe model murin a artat c aceast
bacterie nu joac nici un rol n litogeneza colesterolic,
cel puin la oarecii susceptibili, dei a produs modificri de gastrit31.
13. Exerciiul fizic i vezica biliar

Leitzmann i colab. au raportat, n dou studii
separate, o scdere a riscului de colecistectomie la
femeile i brbaii care beneficiaz de activitate fizic
recreaional. Ambele studii32,33 au gsit o relaie
convingtoare doz-rspuns ntre msura cantitativ a
exerciiului i reducerea riscului de colecistectomie,
ns autorii nu au examinat i prevalena real a calculilor biliari la sexul feminin. Cu toate acestea, ei
reuesc examinarea unor variabile ca vrsta, obezitatea
i modificrile ponderale recente, rezultatele rmnnd
aceleai, n ciuda ajustrii pentru aceti factori, cu
excepia femeilor obeze.
Se pare c exerciiul reduce timpul de tranzit
colonic, ceea ce conduce la reducerea dehidroxilrii
acizilor biliari de ctre bacteriile intestinale i la
scderea acidului deoxicolic litogen n bil i n ser34.
Mai mult, reducerea timpului de tranzit colonic s-ar
putea dovedi veriga comun pentru efectele ipotetice
ale exerciiului, fibrelor alimentare i ale cafelei n
reducerea riscului de litiaz biliar. Dei, pare plauzibil un efect de stimulare exercitat de exerciiul fizic
asupra contraciei colecistului, nu exist date la
oameni sau animale care s l confirme. Este probabil
ca exerciiul fizic s reduc procentul calculilor care
devin simptomatici i incidena durerii miofasciale cu
origine la peretele abdominal sau alte dureri ce pot fi
eronat interpretate ca fiind datorate vezicii biliare. n
ceea ce privete tipul de efort care reduce riscul de
boal litiazic i de colecistectomie, exerciiul aerobic
este acceptat ca fiind mai eficace dect cel izometric n
modificarea metabolismului plasmatic al lipoproteinelor, dar nu exist o baz de afirmare a aceleiai
legturi i pentru calculi (exist numai o relaie indirect ntre colesterolul plasmatic i riscul de litiaz)35.
Explicaiile propuse pentru efectul benefic al exerciiului fizic sunt scderea secreiei biliare de colesterol i o cretere a motilitii veziculare i colonice36.
21
REFERATE GENERALE
n plus, muli factori care sunt n legtur cu un risc
crescut pentru colelitiaz tolerana alterat la glucoz, nivelul nalt al insulinemiei i trigliceridelor,
nivelul sczut al HDL i variai hormoni reglatori ai
vezicii biliare, cum este CCK, sunt favorabil influenai de activitatea fizic.
CONCLUZII
Litiaza biliar este o boal cu prevalen ridicat i
o larg rspndire geografic, anumite categorii populaionale fiind preponderent afectate: vrstnicii,
femeile, unele grupuri etnice (indienii americani).
Litiaza colesterolic este cea mai frecvent i are
un substrat etiopatogenic complex, reflectat de studii
populaionale, de cercetarea fundamental i de studiile pe modele animale.
Bibliografie
1 Stoica V. Litiaza biliar. n: Tratat de Medicin Intern, sub redacia L Gherasim,
vol. III, Bucureti, Ed. Medical 2001:
1091-1117
2 House MG, Wistuba et al. Progression of
gene hypermethylation in gallstone disease leading to gallbladder cancer. Ann
Surg Oncol, 2003; 10: 882-889
3 Sheila Sherlock, Dooley J. Cholestasis.
n: Diseases of the Liver and Biliary
System, Blackwell Science Ltd, 1997:
217-220
4 Walters JRF. Bile acids are physiological
ligand for a nuclear receptor. Gut, 2000;
46: 308-309
5 Makashima M, Okamoto AY et al.
Identification of a nuclear receptor for
bile acids. Science, 1999; 284: 13621365
6 Monica Acalovschi. Cholesterol gallstones: from epidemiology to prevention.
Postgrad Med J, 2001; 77: 221-229
7 Sheila Sherlock, Dooley J. Gallstones
and inflammatory gallbladder disease.
n: Diseases of the Liver and Biliary
System, Blackwell Science Ltd, 1997:
593-623
8 Dowling RH. Review: pathogenesis of
gallstones. Alim Pharmacol & Therap,
2000; 14: 39-40
9 Secknus R, Darby G et al. Apolipoprotein A-I in bile inhibits cholesterol
crystallisation and modifies transcellular
lipid transfer through cultured human
gall-bladder epithelial cells. J Gastroenterol Hepatol, 1999; 14: 446
10 Miquel JF, Moreno M et al. Expression
and regulation of scavenger receptor
class B type I (SR-BI) in gall bladder
epithelium. Gut, 2003; 52: 1017-1024
11 Jazrawi RP, Pazzi P et al. Postprandial
gallbladder motor function: refilling and
turnover of bile in health and cholelitiasis.
Gastroenterology, 1995; 109: 582 - 584
12 Wang DQ-H, Afdhal NH. Genetic analysis of cholesterol gallstone formation:
22
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
Progresele din ultimii ani au ca substrat, n primul

rnd, identificarea sistemelor transportoare de la
nivelul membranei hepatocitare i epiteliului intestinal
i o nelegere mai complet a metabolismului colesterolului i al acizilor biliari. Studierea mecanismelor
genetice ale colelitiazei a condus la descoperirea i
cartografierea genelor Lith la oareci i, mai recent,
identificarea unor mutaii cu efect litogen la om.
Litiaza biliar colesterolic se asociaz cu tulburri metabolice complexe, ca: obezitatea, sindromul
metabolic i hiperinsulinemia.
n circuitul digestiv, colelitiaza colesterolic se
leag de timpul de tranzit colonic prelungit, de diferite
neoplazii i de prezena factorului infecios.
Aceste direcii de cercetare deschid noi perspective etiopatogenice asupra unei vechi boli digestive
care pare s urmeze evoluia bolilor metabolice caracteristice civilizaiei moderne.
searching for Lith (gallstone) genes. Curr

Gastroenterol Reports, 2004; 6: 140-150
Lammert F, Matern S. The genetic background of cholesterol gallstone formation: an inventory of human lithogenic genes. Curr Drug Targets Immune Endocr
Metabol Disord, 2005; 5(2): 163-170
Wang HH, Afdhal NH, Wang DQ.
Estrogen receptor alpha, but not beta,
plays a major role in 17-beta-estradiolinduced murine cholesterol gallstones.
Gastroenterology, 2004; 127(1): 239-241
Lindseth G, Bird-Baker MY. Risk factors
for cholelithiasis in pregnancy. Res Nurs
Health, 2004; 27: 382-391
Ko CW et al. Apolipoprotein e genotype
and the risk of gallbladder disease in
pregnancy. Hepatology, 2000; 31: 18-23
Ruhl CE, Everhart JE. Association of coffee consumption with gallbladder disease.
Am J Epidemiol, 2000; 152 (11): 1034-1038
Thijs C, Knipschild P, Brombacher P.
Serum lipids and gallstones: a case-control study. Gastroenterology, 1990; 99: 843
Bertomeu A, Ros E et al. Apolipoprotein
E polymorphism and gallstones. Gastroenterology, 1996; 111: 1603-1610
Niemi M, Kervinen K et al. The role of
apolipoprotein E and glucose intolerance
in gallstone disease in middle aged subjects. Gut, 1999; 44: 557-562
Fischer S, Dolu et al. Apolipoprotein E
polymorphism and lithogenic factors in
gallbladder bile. Eur J Clin Inv, 2001; 31:
789
Hasegawa K et al. Effect of apolipoprotein E polymorphism on bile lipid composition and the formation of cholesterol
gallstones. Am J Gastroenterol, 2003; 98:
1605
Chung Jyi T, Leitzmann MF et al.
Prospective study of abdominal adiposity
and gallstone disease in US men. Am J
Clin Nutrition, 2004; 80:38-44
Chapman BA, Chapman TM et al.
Gallbladder volume (Comparison of diabetics and controls). Dig Dis Sci, 1998;
43(2): 344-348
25 Dhiman R, Leishangthem A et al. Cisapride improves gallbladder emptying in patients with type 2 diabetes mellitus. J Gastroenterol Hepatol, 2001; 16(9): 1044-1050
26 Misciagna G, Guerra V et al. Insulin and
gallstones: a population case control study
in southern Italy. Gut, 2000; 47: 144-147
27 Haigh G, Lee S. Identification of oxysterols in human bile and pigment gallstones. Gastroenterology, 2001; 121: 118-123
28 Swindsinski A, Ludwig W et al. Molecular genetic evidence of bacterial colonization of cholesterol gallstones. Gastroenterology, 1995; 108: 860-864
29 Maurer KJ, Ihrig MM, Rogers AB et al.
Identification of cholelithogenic enterohepatic helicobacter species and their role in
murine cholesterol gallstone formation.
Gastroenterology, 2005; 128(4):1023-1033
30 Figura N, Cetta F, Angelico et al. Most
helicobacter pylori-infected patients have
specific antibodies and some also have
H. pylori antigens and genomic material
in bile. Is it a risk factor for gallstone formation? Dig Dis Sci, 1998; 43: 854-862
31 Maurer KJ, Rogers AB, Ge Z et al. Helicobacter pylori and cholesterol gallstone
formation in C57L/J mice: a negative
prospective study. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2005; pS0193-1857
32 Leitzmann MF, Giovanucci EL et al. The
relation of physical activity to risk for
symptomatic gallstone disease in men.
Ann Intern Med, 1998; 128: 417-425
33 Leitzmann MF, Rimm EB et al.
Recreational physical activity and the
risk of cholecystectomy in women. N
Engl J Med, 1999; 341: 777-784
34 Vega K, Johnston D. Exercise and the gallbladder. N Engl J Med, 1999; 341: 836-837
35 Peters HPF, De Vries WR. Potential benefits and hazards of physical activity and
exercise on the gastrointestinal tract. Gut,
2001; 48: 435-439
36 Utter AC, Whitcomb DC et al. Effects of
exercise training on gallbladder function
in an obese female population. Med Sci
Sports Exerc, 2000; 32: 41- 45
CONTRIBUII ORIGINALE
SPECIFICITY OF SPLENIC BLOOD

FLOW IN LIVER CIRRHOSIS
Mirjana D. Periic1, Dj. M. Culafic2, M. Kerkez3, E. Vrzogic4
SUMMARY
Aim: The association between portal hypertension, splenomegaly and splenic hemodynamics has not been clearly defined up to these days. Therefore, hemodynamics of splenic
blood vessels and the role of spleen in portal hypertension were the aim of our study.
Methods: Study included 44 patients with liver cirrhosis and splenomegaly and 25
healthy controls. Using colour Doppler duplex ultrasonography, morphological and hemodynamic parameters of portal hypertension were analysed: liver and spleen diameters, presence
of ascites, morphology of portal and splenic vein; portal and splenic vein flow velocity,
hepatic and splenic artery velocity, arterial resistevity and pulsatile Doppler indices.
Results: In patients with liver cirrhosis, significant differences of venous flow in liver
and spleen were found, compared to the control group (p<0.05). Also, splenic vein flow was
significantly faster than in the portal vein. On the contrary, in healthy controls, splenic vein
flow was significantly slower than in portal vein. Mean systolic splenic artery velocity in
liver cirrhosis was considerably slower (51.0711.91 cm/sec) than in control group
(58.5013.31 cm/sec), while mean diastolic velocity in splenic artery (18.37.9 cm/sec) was
approximate to the flow in the controls (19.765.58 cm/sec) (p>0.05). In patients with liver
cirrhosis, mean systolic (51.0711.91 cm/sec) and mean diastolic velocity (18.37.9 cm/sec)
in the splenic artery were significantly faster than mean systolic (42.5814.54 cm/sec) and
mean diastolic (12.075.59 cm/sec) velocities in hepatic artery (p<0.05). In patients with
liver cirrhosis, mean resistive index (RI) of splenic artery was significantly lower (0.640.11)
compared to mean RI of hepatic artery (0.720.08) (p<0.001). In healthy controls, mean RI
of splenic artery was also significantly lower than mean RI of hepatic artery (p<0.001). In
patients with liver cirrhosis, mean pulsatile index (PI) of splenic artery was significantly
lower (1.240.47) than mean PI of hepatic artery (1.560.46) (p<0.01). In healthy controls,
mean PI of spenic artery was significantly lower (1.170.36) than mean PI of hepatic artery
(1.640.48) (p<0.001), as the result of high diastolic velocity in splenic artery.
Conclusion: We consider that high diastolic velocity in splenic artery is a specific phenomenon and may be a kind of modulated response to hypokinetic venous flow in portal
hypertension.
1 MD, PhD, Professor of Internal

Medicine, gastroenterologist-hepatologist, Department of Abdominal and
Doppler ultrasound,
2 MD, PhD, Assistant of Internal
Medicine, gastroenterologist-hepatologist, Department of Hepatology,
3 MD, PhD, Assistant of Surgery
Department of Surgery
4 MD internist
Institute of Digestive Diseases, Clinical
Center of Serbia, Belgrade, Serbia and
Montenegro
Corresponding author:
Mirjana D. Periic
Vojvode Milenka 40
11000 Belgrade
Serbia and Montenegro
Tel.: +381 11 30 66 360
e-mail: dusansa@drenik.net
23
24
INTRODUCTION
MATERIAL AND METHODS
Portal hypertension has been increasingly regarded as multi-organ disease with complex blood flow
changes in systemic and splanchnic vascular network.
The spleen has specific function and hemodynamics in
portal venous system. Specific spleen vascularization
is a sort of congestive filter and hemodynamic modulator in portal hypertension1,2. Because splenic vein
flows in the portal vein, portal hypertension would
increase splenic venous pressure and thus increase
intrasplenic microvascular pressure and fluid extravasation2. Kaufman and Levasseur in 2003. proposed the
existence of hepatic/splenic/intenstinal neurogenic
reflex pathway and hypothesized that some of the
changes in cardiovascular homeostasis in portal hypertension arised not only from the liver, but also from the
spleen. Splenic mechanisms are: the increase of lymph
flow in the extrasplenic microvasculature circulation,
altered tone of splenic arterioles, effects of vasoactive
factors on splenic vessels and their resistence2.
In portal hypertension, the splenic structure is
fibrocongestive and its sinusoids are dilated. The
splenic artery is usually dilated, tortuous, and a half of
patients may have aneurysms of splenic arterioles and
major artery. The splenic vein is dilated, while thrombosis occurs rarely3. One of the most common and significant diagnostic parameters of portal hypertension is
splenomegaly4,5. Some colour Doppler ultrasonography studies have reported that splenomegaly is not the
conclusive sign of portal hypertension6,7.
In advanced portal hypertension, liver perfusion is
diminished, while blood flow volume entering the portal vein is considerably increased, leading to higher
portal pressure, independently from changes of hepatic or portosystemic collateral blood flow resistence.
Higher resistance and hyperkinetic circulation with
increased flow of splanchnic circulation contribute to
maintenance and further development of portal hypertension8. Systemic arteriolar resistance becomes lower,
resulting in peripheral vasodilatation, including the
splanchnic, renal and intrapulmonary circulation9.
However, the association between portal hypertension,
splenomegaly and splenic hemodynamics has not been
clearly defined up to these days. Colour Doppler
duplex ultrasonography is crucial method in non-invasive study of hepatic and splenic circulation in portal
hypertension, vascular hepatic malformations, and in
liver tumor vascularization10.
Doppler ultrasonographic studies of splenic blood
flow are rare. Therefore, hemodynamics of splenic
blood vessels and the role of spleen as hemodynamic
modulator in portal hypertension were the subjects in
our study.
In the period January-August, 2001, the prospective study included 44 patients with liver cirrhosis and
splenomegaly and 25 healthy controls, examined at the
Institute of Digestive Diseases, Clinical Center of
Serbia, Belgrade. The aim of our study was the investigation of left-side portal hemodynamics (in splenic
blood vessels) in patients with splenomegaly and portal hypertension.
Hepatological examinations were based on: medical history, physical examination, laboratory tests and
liver biopsy. Laboratory tests included: hepatocyte
integrity, cholestasis and synthetic liver function as
well as specific (etiological) tests. Puncture liver biopsy was performed in some patients, using Menghini
needle of 1.4 mm.
Morphological and hemodynamic parameters of
portal hypertension were tested by non-invasive, highsensitive coloir Doppler duplex ultrasonography
(Toshiba Core Vision, with Doppler duplex convex
probe, 3.5 MHz) using standard procedure.
The following morphological parameters were
analyzed: diameters of the right liver lobe and spleen,
presence of ascites, morphology of portal and splenic
blood vessels. Hemodynamic investigation included:
blood flow velocity measurement in v.portae, splenic
vein, hepatic artery and splenic artery. Resistive (RI)
and pulsatile (PI) Doppler indices were defined by
analysis of arterial blood flow.
Resistive index (RI) and pulsatile index (PI) are
quotients, given by formula, where Vmax is maximal
systolic velocity, Vmin is minimum (end) diastolic
velocity, Vmean is mean velocity.
RI =
Vmax - Vmin
_____________
Vmax
PI =
Vmax - Vmin
_____________
Vmean
Statistical data processing was carried out by

Students t-test for investigation of significance of difference between mean values of the obtained numerical parameters (p < 0.05).
RESULTS
The most common cause of liver cirrhosis was
alcohol (52.3%). The incidence of posthepatitic cirrhosis was lower: HCV (13.6%), HBV (11.4%); autoimmune diseases were quite rare (6.8%). Associated presence of HBV and HCV was found in 2.3% patients,
SPECIFICITY OF SPLENIC BLOOD FLOW IN LIVER CIRRHOSIS

while etiology was unknown in 13.6% of cases.
Ascites was found in 25 (57%) patients.
In the group of patients with liver cirrhosis and
splenomegaly, ultrasonography verified statistically
significant differences of liver and splenic size, and
respective blood vessel diameters compared to the
controls (t-test) (Table 1).
In patients with liver cirrhosis, colour duplex
Doppler ultrasonography found significant differences
of venous flow in liver and spleen, compared to the
control group (t-test) (Figure 1).
In healthy controls, the splenic vein flow
(18.675.34cm/sec) was significantly slower than in
portal vein (23.288.2cm/sec) (p<0.05). On the contrary, in patients with liver cirrhosis, the splenic vein
flow (17.736.29cm/sec) was significantly faster than

in portal vein (14.095.6cm/sec) (p<0.01).
The splenic vein flow in patients with liver cirrhosis was slower in comparison with healthy controls,
mean velocity 17.736.29cm/sec, without significant
difference (p>0.05). Also, the portal vein flow in
patients with cirrhosis was slower (14.095.6cm/sec),
compared to healthy controls (23.288.2cm/sec), with
significant difference (p<0.001).
The differences of arterial flow velocities in liver
and spleen were found in patients with liver cirrhosis,
compared to the controls (t-test) (Figure 2).
Systolic velocity in splenic artery in liver cirrhosis
(51.0711.91cm/sec) was considerably slower, compared to the velocity in the control group
Figure 1: Comparison of blood flow velocities

in liver and splenic vein in patients with liver
cirrhosis and healthy controls
Figure 2: Comparison of systolic and dyastolic

velocities in splenic artery and hepatic artery in
patients with liver cirrhosis and in healthy controls
Table 1: Comparison of ultrasonographic parameters in patients with liver cirrhosis and

healthy controls
Ultrasonographic parameter
Statistical
parameter
Spleen
longitudinal
(cm)
Splenic
Splenic
Liver
Portal
Hepatic
transversal
(cm)
vein
(mm)
artery
(mm)
right lobe
(cm)
vein
(mm)
artery
(mm)
mean
cirrhosis
18.00
6.61
11.37
5.24
16.55
15.64
5.16
value
healthy
controls
11.23
4.03
7.58
4.2
14.28
11.52
4.02
standard
cirrhosis
3.87
1.87
2.77
1.24
2.63
4.79
1.19
deviation
healthy
controls
2.65
0.98
1.38
1.31
0.97
0.97
0.81
t value
7.73
6.39
6.27
3.15
4.13
4.12
4.23
0.0000
0.0000
0.0000
0.0025
0.0001
0.0001
0.0001
25
(58.5013.31cm/sec), while diastolic velocity in
splenic artery (18.37.9cm/sec) was similar to the
velocity in controls (19.765.58cm/sec) (p>0.05).
In patients with liver cirrhosis, systolic
(51.0711.91cm/sec) and diastolic (18.37.9cm/sec)
velocities in splenic artery were significantly faster
than systolic (42.5814.54cm/sec) and diastolic
(12.075.59cm/sec) velocities in hepatic artery
(p<0.05).
In patients with liver cirrhosis, resistive Doppler
index was measured in splenic and hepatic arteries
(Figure 3).
There was no significant difference between resistive indexes of splenic artery and hepatic artery in
patients with liver cirrhosis and healthy controls,
respectively (RI of splenic artery 0.640.11 vs.
0.650.07; p>0.05) (RI of hepatic artery 0.720.08 vs.
0.740.08; p>0.05).
In patients with liver cirrhosis, RI of splenic artery
was significantly lower (0.640.11) than RI of hepatic
artery (0.720.08) (p<0.001). In the group of healthy
controls, RI of splenic artery was also significantly
lower than RI of hepatic artery (p<0.001).
There was no significant difference between pulsatile indexes of splenic artery and hepatic artery in
patients with liver cirrhosis and in healthy controls.
In patients with liver cirrhosis, PI of splenic artery
was significantly lower (1.240.47) than PI of hepatic
artery (1.560.46) (p<0.01). In healthy controls, PI of
splenic artery was significantly lower (1.170.36) than
PI of hepatic artery (1.640.48) (p<0.001), what was
the result of high diastolic velocity in splenic artery
(Figures 4 and 5).
There was no significant difference between resistive indices of splenic artery and hepatic artery in
patients with ascites and without ascites (t-test,
p>0.05; p>0.05).
Figure 3: Doppler resistevity indexes (RI) of

splenic artery and hepatic artery in patients
with liver cirrhosis and healthy controls
26
Figure 4: Doppler pulsatile indexes (PI) of

splenic artery and hepatic artery in patients
with liver cirrhosis and healthy controls
In patients with ascites, RI of splenic artery was
significantly lower (0.630.11) than RI of hepatic
artery (0.720.08) (p<0.001). No significant difference
between pulsatile indices of splenic artery and hepatic
artery was found in patients with and without ascites,
respectively (t-test, p>0.05; p>0.05). In patients with
ascites, PI of splenic artery was significantly lower
(1.150.45) than PI of hepatic artery (1.560.46)
(p<0.05).
DISCUSSION
Rare data on splenic hemodynamics in liver cirrhosis, examined by duplex Doppler ultrasonography,
have been found in the current literature.
The spleen has a crucial role in pathogenesis and
maintenance of portal hypertension. Especially intri-
Figure 5: Doppler pulsatile index (PI) of

splenic artery in patient with liver cirrhosis
SPECIFICITY OF SPLENIC BLOOD FLOW IN LIVER CIRRHOSIS

guing are the cases of sinistral portal hypertension with
torsion or thrombosis of splenic vein and marked gastric varices, which often remain unrecognized during
the upper endoscopy11,12.
In portal hypertension, anatomic changes of
spleen (pulp hyperplasia, congestion and fibrosis) and
specific vascularization affect the hemodynamics of
splenic circulation2,13. The basic criterion of our study
was that all studied patients had splenomegaly (congestion).
Kaufman et al suggest that there are complex
intrasplanchnic reflex pathways that mediate splenic
vasculature tone. Under normal physiological conditions such a reflex would aid in clearing fluid from a
plethoric splanchnic circulation. In portal hypertension
many structural and metabolic changes also occur,
influencing splanchnic circulation. Splenorenal reflex
influences pressure in portal hypertension14.
In patients with liver cirrhosis we have found
valuable blood flow changes in the left part of portal
venous system. The blood flow in splenic vein was
slower in comparison to healthy controls, probably
because of splenic venous congestion, and compensatory hemodynamic mechanisms of the spleen.
Significant changes were also found in splenic
arterial blood flow. In patients with liver cirrhosis, systolic velocity was significantly lower in comparison to
controls, while diastolic velocity was normal, influencing to the values of resistive and pulsatile indexes.
Systolic and diastolic velocities in splenic artery were
significantly faster than in hepatic artery.
We suppose that high diastolic velocity in splenic
artery is a very specific phenomenon and might represent a modulated response to slower venous flow in
portal hypertension.
Also, in healthy subjects, diastolic velocity in
splenic artery was considerably faster than in hepatic
artery, what could be associated with specific arterial
vascularization of the spleen.
In our patients with liver cirrhosis, RI of splenic
artery was considerably lower than RI of hepatic
artery. In healthy controls, RI of splenic artery was significantly lower than RI of hepatic artery, again due to
higher diastolic velocity in splenic artery and lower
resistance to arterial flow in the spleen. This finding is
mathematically related to higher diastolic velocity in
splenic artery, while hemodynamically represents a
compensatory better flow in splenic than in hepatic
artery.
In patients with and without ascites, in our study,
there was no significant difference between RI and PI
of splenic and hepatic arteries.
Bolognesi and associates in 199615 reported that
RI and PI of splenic artery were significantly higher in
liver cirrhosis with hepatopetal portal blood flow, particulary with portal venous thrombosis and large
esophageal varices.
There are few informations related to hemodynamics of hepatic artery in liver cirrhosis. Bolognesi
and associates15 found no association of RI and PI of
hepatic artery with ascites in their large series of
patients.
PI value of hepatic artery in liver cirrhosis in our
study was 1.560.4, very similar to the value in severe
forms of cirrhosis in the study by Kleber and associates16 (1.50.5). These authors revealed that pulsatile
index of hepatic artery progressively decreased in
accord with the severity of liver cirrhosis, estimated by
Child-Pugh classification: 2.20.7 (stage A), 1.70.6
(B stage), and 1.50.5 (stage C).
Hepatic vascular resistance in liver cirrhosis
increases simultaneously with portal venous pressure14,16.
In the study by Schneider and associates in 199917,
50 patients with liver cirrhosis had significantly lower
PI of hepatic artery (0.920.1), suggesting the
increased vascular resistance in hepatic artery. It follows that duplex ultrasonography of hepatic artery PI
is beneficial for non-invasive evaluation of portal
hypertension.
According to some authors, RI and PI of hepatic
artery become increased in case of portal vein thrombosis in liver cirrhosis15,18. Sacerdoti and associates in
199519 found significantly higher pulsatile and resistive indexes of hepatic artery in patients with portal
thrombosis, PI (1.860.39) and RI (0.810.06) in comparison to the controls (p<0.001) and to the patients
with liver cirrhosis but without portal thrombosis
(p<0.001). In their study, resistive index was in direct
correlation with portal resistance (p<0.01), congestive
index (p<0.01) and degree of esophageal varix
(p<0.01).
Vassiliades and associates in 199320 found no significant correlation between RI and histologically verified severity of liver cirrhosis. RI of hepatic artery
was 0.640.06 in patients with mild liver cirrhosis,
while it was 0.680.09 in patients with severe histological changes. The authors believed that RI of hepatic artery had no prognostic value for the evaluation of
liver cirrhosis severity.
In 1999, Kok and associates21 found higher RI of
hepatic artery at the end-stage of cirrhosis, and in children with biliary cirrhosis due to atresia of bile ducts.
However, in the majority of patients with liver cirrhosis, RI will be normal.
Similarly, in our study, RI of hepatic artery was
not significantly different in patients with liver cirrhosis when compared to healthy controls. In severe forms
of liver cirrhosis, RI of hepatic artery (0.720.08) was
alike in a series of patients studied by Vassiliades and
associates19 (0.68 0.09).
27
CONCLUSION
We consider that high diastolic velocity in splenic
artery is a specific phenomenon and may be a kind of
modulated response to hypokinetic venous flow in portal hypertension.
In patients with liver cirrhosis we have found
valuable blood flow changes in the left part of portal
venous system. The blood flow in splenic vein was
References
1 Bulanov K.I., Splenic blood circulation
in liver cirrhosis with portal hypertension
syndrome. Klin. Khir., 1998, 8, 29.
2 Kaufman S., Levasseur J., Effect of portal hypertension and splenic blood flow,
intrasplenic extravasation and systemic
blood pressure. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2003, 284, 1580.
3 Manenti F., Williams R., Injection studies of the splenic vasculature in portal
hypertension. Gut, 1966, 7, 175.
4 Haag K., Weimann A., Zeller O., Spamer
C., Sellinger M., Rossle M., Splenic size
and duplex sonography determination of
blood flow in the vena lienalis and vena
portae in liver cirrhosis. Bildgebung,
1992, 59, 80.
5 Shah S.H., Hayes P.C., Allan P.L., Nicoll
J., Finlayson N.D., Measurement of
spleen size and its relation to hypersplenism and portal hemodynamics in
portal hypertension due to hepatic cirrhosis. Am. J.Gastroenterol., 1996, 91, 2580.
6 Gibson P.R., Gibson R.N., Ditchfield
M.R., Donlan J.D., Splenomegaly - an
insensitive sign of portal hypertension.
Aust. N. Z.J. Med., 1990, 20, 771.
7 Arenson J., Allison J., New technology
shows promise of improving the Doppler
image. Med. Imaging International.,
1994, 9, 16.
28
slower in comparison to healthy controls, probably

because of splenic venous congestion, and compensatory hemodynamic mechanisms of the spleen.
In portal hypertension, splenic blood flow is less
variable than hepatic blood flow, both venous and arterial, indicating that splenic congestive circulation has a
specific modulating hemodynamic role. High diastolic
velocity in splenic artery is a unique phenomenon
among visceral arteries.
8 Lautt W.W., Legare D.J., Errat W.R.,

Quantitation of the hepatic arterial buffer
response to graded changes in portal
blood flow. Gastroenterology, 1990, 98,
1024.
9 Sherlock S., Dooley J., Diseases of the
liver and biliary system. 10thEd. Oxford,
Blackwell Scientific Publications 1997,
p.148.
11 Periic M., Investigation of patients with
portal hypertension. Hepatopulmonary
syndrome in portal hypertension,
Monography, Medical Faculty Belgrade
2001, p.29.
12. Sheth S.G., Amarapurkar D.N., Chopra
K.B., Mani S.A., Mehta P.J., Evaluation
of splenomegaly in portal hypertension.
J. Clin. Gastroenterol., 1996, 22, 28.
13 Zadrozny D., Left-side portal hypertension as a clinical problem. Wiad. Lek.,
1999, 52, 494.
14 Merkel C., Gatta A., Arnaboldi L., Zuin
R., Splenic haemodynamics and portal
hypertension in patients with liver cirrhosis and spleen enlargement. Clin.
Physiol., 1985, 5, 531.
15 Hamza S.M., Kaufman S., Splenorenal
reflex modulates renal blood flow in the
rat. J Physiol 2004, 558, 277.
16 Bolognesi M., Sacerdoti D., Merkel C.,
Gerunda G., Maffei-Faccioli A., Angeli
P., Jemmolo R.M., Bombonato G., Gatta
A., Splenic Doppler impedance indices:
17
18
19
20
21
22
influence of different portal hemodynamic conditions. Hepatolology, 1996, 23,

1035.
Kleber G., Steudel N., Behrmann C.,
Zipprich A., Hubner G., Lotterer E.,
Fleig W.E., Hepatic arterial flow volume
and reserve in patients with cirrhosis: use
of intra-arterial Doppler and adenosine
infusion. Gastroenterology, 1999, 116, 906.
Schneider A.W., Kalk J.F., Klein C.P.,
Hepatic arterial pulsatility index in cirrhosis: correlation with portal pressure. J.
Hepatol., 1999, 30, 876.
Platt J.F., Rubin J.M., Ellis J.H., Hepatic
artery resistance changes in portal vein
thrombosis. Radiology, 1995, 196, 95.
Sacerdoti D., Merkel C., Bolognesi M.,
Amodio P., Angeli P., Gatta A., Hepatic
arterial resistance in cirrhosis with and
without portal vein thrombosis: relationships with portal hemodynamics. Gastroenterology, 1995, 108, 1152.
Vassiliades V.G., Ostrow T.D., Chezmar
J.L., Hertzler G.L., Nelson R.C., Hepatic
arterial resistive indices: correlation with
the severity of cirrhosis. Abdom.
Imaging., 1993, 18, 61.
Kok T., Van der Jagt E.J., Haagsma E.B.,
Bijleveld C.M., Jansen P.L., Boeve
W.J.,The value of Doppler ultrasound in
cirrhosis and portal hypertension.
Scand.J. Gastroenterol., Suppl. 1999,
230, 82.
HIPERTIROIDISMUL LATENT
LA VRSTNICII CU FIBRILAIE
ATRIAL PERSISTENT*
Gabriela Silvia Gheorghe, Ioan Tiberiu Nanea,
Irina Andrei, Camelia Nicolae, Sorin Vian
REZUMAT
S-a studiat incidena hipertiroidismului latent prin determinarea TSH-lui seric la 61 bolnavi cu vrsta peste 60 ani, internai pentru fibrilaie atrial recent instalat n Clinica
Medical Caritas n perioada 2003-2004. 18 bolnavi (29,5%) au avut valori sczute ale
TSH seric, iar 43 (70,5%), valori normale. n grupul cu TSH sczut, 10 (55,5%) bolnavi au
fost femei i 8 (44, 4%) (p = NS). Insuficiena cardiac sever, clasele III i lV NYHA, a fost
prezent la 11(61,1%) bolnavi cu TSH sczut i la 16 (37,2%) bolnavi cu TSH normal (p =
0,001). Fracia de ejecie a ventriculului stng a fost sczut la 10 (55,5%) bolnavi cu TSH
redus i la 15 (34,7%) bolnavi cu TSH normal (p = 0,01). Dup 10 zile de tratament cu
Digoxin 0,25 mg/zi - 0,5 mg/zi i Metoprolol 100 mg/zi, frecvena ventricular a rmas peste
90 bti/min la 13 (72,2 %) bolnavi cu TSH sczut i la 8 (18,4%) bolnavi cu TSH normal
(p = 0,001).
Concluzii: Bolnavii peste 60 ani cu fibrilaie atrial recent instalat i hipertiroidism
latent au insuficien cardiac sever, cu fracie de ejecie a ventriculului stng redus i
rspuns lent la tratamentul digitalic de scdere a frecvenei ventriculare.
Spitalul Clinic Caritas - Bucureti,

Clinica Medical
* Lucrare prezentat ca poster la
Congresul European de Cardiologie,
Stockholm septembrie 2005
Cuvinte cheie: hipertiroidism latent, fibrilaie atrial, insuficien cardiac
29
INTRODUCERE
Hormonii tiroidieni au importante efecte cardiovasculare, mediate prin aciuni directe i indirecte.
Triiodotironina (T3), forma activ rezultat prin deiodinarea T4 la nivelul inelului exterior al moleculei sub
aciunea 5-deiodinazei hepatice, regleaz transcripia
genelor pentru proteinele structurale i reglatoare
miocitare, legndu-se de receptorul nuclear TR 11.
Hormonii tiroidieni cresc sinteza lanurilor grele de
miozin de tip i transcripia genelor pentru ATP-aza
ce activeaz transportul sarcoplasmatic al Ca2+
(SERCA2). De asemenea, ei favorizeaz transcripia
genelor pentru fosfolamban, pentru adenyl ciclaza V i
Vl, i pentru 1-receptorii cardiaci1,2. Contractilitatea
miocardului este crescut, dar contracia este mai puin
eficient, fapt reflectat de creterea consumului cardiac de O2 i a produciei de cldur. Din punct de
vedere electrofiziologic, depolarizarea diastolic este
mai rapid i se scurteaz durata potenialului de aciune i perioada refractar, ceea ce explic tahicardia.
Rezistena vascular scade ca urmare a acumulrii de
lactat rezultat n procesele de termogenez2. Presarcina
este crescut, prin creterea volumului sanguin, drept
urmare a reteniei renale de Na+.
Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni
asupra cordului, exacerbate n caz de hiperfuncie
tiroidian, au multiple consecine patologice i fac ca
manifestrile cardiovasculare din hipertiroidism s fie
variate, de la tahicardia sinusal pn la fibrilaia atrial i insuficiena cardiac. Aceasta din urm este de
obicei cu fracia de ejecie a ventriculului stng
(FEVS) crescut.
Incidena fibrilaiei atriale n hipertiroidismul clinic manifest variaz ntre 2-20% i crete cu vrsta
bolnavilor, dar incidena hipertiroidismului latent ca
factor precipitant al fibrilaiei atriale la vrstnic i
impactul asupra funciei cardiace sunt puin cunoscute.
SCOPUL LUCRRII
Scopul lucrrii a fost determinarea incidenei
hipertiroidismului latent la bolnavii cu vrsta peste 60
ani i fibrilaie atrial persistent i a relaiei cu clasele de insuficien cardiac.
Hipertiroidismul latent a fost definit prin valorile

sczute ale TSH seric (<0,15 UI/ml), concomitent cu
valori normale ale T3, la bolnavi fr simptome i
semne de hipertiroidism8.
Fiecare bolnav a fost evaluat n privina condiiilor
cardiace i necardiace asociate: hipertensiunea arterial, definit i stadializat conform ghidului ESC12,
infarctul miocardic vechi (IM), modificrile ischemice
electrocardiografice de repaus, clasa NYHA de insuficien cardiac recent aprut (n ultimile 3 luni), diabetul zaharat, colesterolul seric total, dozele de Digoxin i frecvena ventricular dup 10 zile de tratament.
S-a efectuat ecografie tiroidian, calculndu-se volumul tiroidian cu formula (6,91 DAPdr) + (0,35
DAPstg) - 3,48, unde DAPdr este diametrul anteroposterior al lobului drept tiroidian i DAPstg,
diametrul antero-posterior al lobului stng tiroidian13.
S-a notat, de asemenea, prezena de formaiuni
tumorale chistice sau parenchimatoase tiroidiene. S-a
msurat indexul masei corporale (IMC), cu valori normale sub 30.
S-au determinat urmtorii paramentri ecocardiografici: fracia de ejecie a ventriculului stng (FEVS)
(metoda Simpson) (normal, peste 45%), diametrul
telediastolic al ventriculului stng (LVIDD) (normal
sub 55 mm), diamentrul atriului stng (AS) (normal,
sub 45 mm), grosimea diastolic a peretelui posterior
(PP) (normal sub 12 mm), grosimea diastolic a septului interventricular (SIV) (normal sub 12 mm) (modul
M)10, indexul masei ventriculare stngi (LVMI, conform formulei Devereux) (normal, la brbai sub 150
g/m2 i la femei sub 120 g/m2)9, prezena i severitatea
insuficienei mitrale (metoda ariei)10.
Criteriile de excludere. Au fost exclui bolnavii
care prezentau: valvulopatii, cardiomiopatii primitive,
sindroame coronariene acute, insuficien cardiac mai
veche de 3 luni, tratament cu Amiodaron, valori serice
concomitent sczute ale TSH i T3, disfuncii tiroidiene anterioare sau modificri patologice ecografice
tiroidiene: volumul tiroidian peste 24 ml la brbat i
peste 21 ml la femeie13, prezena de formaiuni tumorale chistice sau parenchimatoase.
Analiza statistic s-a efectuat folosind testul t i
ecuaiile de regresie.
REZULTATE
MATERIAL I
METOD
Criteriile de includere. Au fost inclui n studiu

61 bolnavi cu vrsta peste 60 ani, internai n Clinica
Medical Caritas ntre 2003-2004 pentru fibrilaie atrial persistent, aprut cu cel mult 3 luni naintea
internrii, (conform documentelor ECG anterioare), la
care s-au msurat valorile TSH la internare (normal:
0,25-5 UI/ml). La bolnavii cu TSH sczut s-au determintat i valorile T3 (normal: 75-195 ng/dl).
30
Caracteristicile clinice i paraclinice ale bolnavilor (Tabelul 1).

Lotul a cuprins 32 (52,4 %) femei i 29 (47,5%)
brbai cu vrsta medie de 72,14 ani (60-90 ani).
Hipertensiunea arterial a fost prezent la 22 bolnavi
(36%), infarctul miocardic vechi la 28 (46%), diabetul
zaharat de tip ll la 9 (14,7%). Toi bolnavii au avut
modificri ischemice electrocardiografice de repaus,
iar 38 (62,3%), semne i simptome de insuficien car-
HIPERTIROIDISMUL LATENT LA VRSTNICII CU FIBRILAIE ATRIAL PERSISTENT

diac: 13 bolnavi (21,3%) clasa II NYHA, 16 bolnavi
(26,2%) clasa a III-a NYHA i 9 (14,7%) clasa lV-a
NYHA. Volumul tiroidian a fost n medie 17,4 4,2
ml. IMC a fost n medie 28, colesterolul 236 18
mg%, iar T3: 161 30 ng/dl. Toi bolnavii au primit
Digoxin n doze cuprinse ntre 0,25-0,5 mg/zi i
Metoprolol, n doze progresive, pn la 100 mg/zi, iar
frecvena ventricular dup 10 zile de tratament a fost
97 18 bti/ min.
Parametrii ecocardiografici au fost urmtorii:
FEVS 39,57 15%; AS 50,5 19,5 mm; LVIDD 56,8
16,8 mm; SIV 11,2 2,4 mm; PP 11,3 2,1 mm;
LVMI la brbai, 140,6 34,4 g/m2 i la femei, 108
23,4 g/m2. 16 (26,2 %) bolnavi au avut insuficien
mitral medie-sever (Tabelul 1).
Caracteristicile clinice ale bolnavilor n funcie
de valorile TSH (Tabelul 2).
Valorile TSH au fost sczute (0,08 0,046
UI/ml) la 18 bolnavi (29,5%) i normale (1,95 1,2
UI/ml) la 43 (70,5%). n grupul cu TSH sczut, 10
bolnavi (55,5%) au fost femei (TSH = 0,08 0,03
UI/ml) i 8 (44,4%) brbai (TSH = 0,07 0,02
UI/ml) (p = NS). Volumul tiroidian calculat ecografic
a fost de 18,6 2,4 ml la brbaii cu TSH normal i de
18,8 2,8 ml la cei cu TSH sczut (p = NS). La
femeile cu TSH normal volumul tiroidian a fost de 16,
3 2,8 ml, iar la cele cu TSH sczut, de 16, 5 2,6 (p
= NS).
IMC a fost 26,5 la bolnavii cu TSH sczut i 28,4
la cei cu TSH normal (p = NS). 7 (38,8%) bolnavi cu
TSH sczut i 16 (36,8%) bolnavi cu TSH normal au
fost hipertensivi (p=NS). 8 (44,4%) bolnavi cu TSH
sczut i 20 (47,6%) cu TSH normal au avut infarct
miocardic vechi (p = NS) i toi bolnavii, n ambele
grupe, au avut modificri ischemice ECG de repaus. 2
(11,1%) bolnavi cu TSH sczut i 5 (10,5%) cu TSH
normal au avut diabet zaharat tip 2 (p = NS). S-au
nregistrat valori ale colesterolului peste 200 mg% la
14 (77,7%) bolnavi cu TSH sczut i la 34 (78,9%)
bolnavi cu TSH normal (p = NS).
15 (83,3%) bolnavi din grupul cu TSH sczut i 26
(60,4%) bolnavi din grupul cu TSH normal au avut
manifestri de insuficien cardiac (p = 0,01). ncadrarea lor n clasele de severitate NYHA a fost urmtoarea: 4 (22,2%) bolnavi din grupul cu TSH sczut i
10 (23,6 %) dintre cei cu TSH normal au fost n clasa
a II-a NYHA (p = NS); 7 (33,3%) bolnavi din grupul
cu TSH sczut i 9 (21,1%) dintre cei cu TSH normal
au avut insuficien cardiac clasa a III-a NYHA (p =
0,01); 4 (22,2%) bolnavi cu TSH sczut i 7 (15,8%)
bolnavi cu TSH normal au avut insuficicen cardiac
clasa a lV-a NYHA (p = 0,02) (Figura 1). Bolnavii n
clasele a III-a i a lV-a NYHA au reprezentat 61,1% n
grupul cu TSH sczut i 37,2% n grupul cu TSH normal (p = 0,001). Dozele de Digoxin au fost de 0,25 0,5 mg/zi, iar cele de Metoprolol, de 100 mg/zi.
Tabelul 1: Caracteristicile clinice i paraclinice ale bolnavilor

Numr bolnavi
Vrsta medie i limite (ani)
Femei
Brbai
HTA
Infarct miocardic vechi
ICC clasa II-a NYHA
ICC clasa III-a NYHA
ICC clasa IV-a NYHA
Diabet zaharat tip 2
Modificri ischemice ECG de repaus
IMC
Colesterol
T3
Volum tiroidian (ml)
FEVS
AS (mm)
LVIDD (mm)
SIV (mm)
PP (mm)
LVMI la brbai (g/m2)
LVMI la femei (g/m2)
Nr. bolnavi (%) cu insuficien
mitral medie-sever
61
72,14 (60-90)
32 (52,4%)
29 (47,5%)
22 (36%)
28 (46%)
13 (21,3%)
16 (26,2%)
9 (14,7%)
9 (14,7%)
61 (100%)
28
236 18 mg %
161 30 ng/dl
17,4 4,2
39,57 15 %
50,5 19,5
56,8 16,8
11,2 2,4
11,3 2,1
140,6 34,4
108 23,4
16 (26,2)
14 (77,7%) bolnavi din grupul cu TSH sczut i 20

(46,5%) din grupul cu TSH normal au necesitat 0,5
mg/zi Digoxin pentru controlul frecvenei ventriculare
(p = 0,01) (Tabelul 2, Figura 2). Frecvena ventricular dup 10 zile de tratament s-a meninut peste 90
Tabelul 2: Caracteristicile clinice ale bolnavilor, n funcie de
valorile TSH
Numrul
bolnavilor (%)
TSH normal
TSH sczut
(43 pts)
(18 pts)
Nr. bolnavi (%) Nr. bolnavi (%)
IMC
Hipertensiune
Infarct miocardic vechi
Ischemie ECG de repaus
ICC
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
NYHA cl III + IV
Digoxin 0,5 mg/zi
Frecvena ventricular
>90/min, dup 10 zile
de tratament
Diabet zaharat
Colesterol seric >200mg%
28,4
16 (36,8)
20 (47,36)
43 (100)
26 (60,4)
10 (23,6)
9 (21,1)
7 (15,8)
16 (37,2)
20 (46,5)
8 (18,4 )
26,5
7 (38,8)
8 (44,44)
18 (100)
15 (83,3)
4 (22,2)
7 (33,3)
4 (22,2)
11 (61,1)
14 (77,7)
13 (72,2)
NS
NS
NS
NS
P = 0,01
NS
P = 0,01
P = 0,02
P = 0,001
P = 0,01
P = 0,001
5 (10,5)
34 (78,9)
2 (11,1)
14 (77,7)
NS
NS
31
Figura 1: Clasele NYHA de insuficien cardiac, n funcie de valorile TSH (% bolnavi)

bti/min. la 13 (72,2%) bolnavi cu TSH sczut i la 8
(18,4%) bolnavi cu TSH normal (p = 0,001) (Tabelul
2, Figura 3).
Caracteristicile ecocardiografice ale bolnavilor,
n funcie de TSH (Tabelul 3).
FEVS a fost sub 45% la 10 (55,5%) dintre bolnavii cu TSH sczut i la 15 (34,7%) dintre cei cu TSH
normal (p = 0,01), iar LVIDD a fost peste 55 mm la 11
(61,1%) dintre bolnavii cu TSH sczut i la 15 (34,2%)
dintre cei cu TSH normal (p = 0,001) (Tabelul 3,
Figura 4 i 5). 6 (33,3%) dintre bolnavii cu TSH
sczut i 15 (34,7%) dintre cei cu TSH normal au avut
grosimea PP peste12 mm (p = NS). Grosimea SIV
peste 12 mm a fost consemnat la 6 (33,3%) bolnavi cu
TSH sczut i la 13 (31,57%) bolnavi cu TSH normal
(p = NS), iar diametrul AS peste 45 mm, la 13 (72,2%)
bolnavi cu TSH redus i la 27 (63,1%) bolnavi cu TSH
normal (p = NS). 5 (27,7%) dintre femeile cu TSH
sczut i 12 (29%) dintre cele cu TSH normal au avut
Figura 2: Relaia ntre frecvena ventricular

i dozele de Digoxin, dup 10 zile de tratament, n funcie de valorile TSH
LVMI peste 150 g/m2 (p = NS). 6 (33,3%) brbai cu

TSH sczut i 12 (31,7%) cu TSH normal au avut
LVMI peste 150 g/m2 (p = NS). Insuficiena mitral
medie-sever a fost prezent la 8 (44,4%) bolnavi cu
TSH sczut i la 19 (45%) bolnavi cu TSH normal
(p = NS) (Tabelul 3).
DISCUII
Dac la tnrul cu fibrilaie atrial i/sau insuficien cardiac nou aprut ne gndim mai uor la
hipertiroidism, acest diagnostic este adesea omis la
vrstnic, unde coexistena frecvent a hipertensiunii i
a ischemiei sau necrozei miocardice poate explica
apariia tulburrilor de ritm i decompensarea cardiac. n plus, nivelul sanguin al hormonilor tiroidieni
scade o dat cu vrsta i n unele boli netiroidiene, cum
Tabelul 3: Caracteristicile ecocardiografice ale bolnavilor, n

funcie de valorile TSH
Parametri
ecocardiografici
FEVS <45%
AS >45 mm
PP >12 mm
SIV >12 mm
LVMI la femei
>120 g/m2
LVMI la brbai
>150 g/m2
LVIDD >55 mm
Insuficien mitral
medie-sever
32
TSH normal
TSH sczut
(43 pts)
(18 pts)
Nr. bolnavi (%) Nr. bolnavi (%)
15 (34,7)
27 (63,1)
15 (34,7)
13 (31,57)
10 (55,5)
13 (72,2)
6 (33,3)
6 (33,3)
P = 0,01
NS
NS
NS
12 (29)
5 (27,7)
NS
12 (31,57)
15 (34,2)
19 (45)
6 (33,3)
11 (61,1)
8 (44,4)
NS
P = 0,001
NS
Figura 3: Frecvena ventricular dup 10 zile

de tratament, n funcie de valorile TSH
(% bolnavi)
HIPERTIROIDISMUL LATENT LA VRSTNICII CU FIBRILAIE ATRIAL PERSISTENT
Figura 4: FEVS n funcie de valorile TSH
Figura 5: LVIDD n funce de valorile TSH
sunt insuficiena cardiac, infarctul miocardic acut,

infeciile severe, diabetul necontrolat sau la administrarea de Dopamin. Scad concomitent valorile serice
ale TSH i ale T3, posibil ca rezultat al creterii interleukinei 6 i al reducerii activitii 5-deiodinazei
hepatice, ce ndeprteaz iodul de pe inelul exterior al
moleculei T43. Aceti bolnavi au de obicei nivele
serice crescute de cortizol i rT3, (reverse T3, inactiv,
provenit din deiodinarea T4 la nivelul inelului interior
al moleculei), iar modificrile sunt reversibile o dat
cu remiterea bolii de fond.
Incidena hipertiroidismului clinic manifest la
vrstnici este de 2%, dar 10-15 % dintre bolnavii cu
hipertiroidism au peste 60 ani4, iar dintre acetia, 50%
sunt n fibrilaie atrial la momentul diagnosticului2.
Hipertiroidismul latent la vrstnici este mai frecvent
dect cel clinic manifest4, ascunde uneori adenoame
tiroidiene toxice sau gu nodular nepalpabil i
necesit supraveghere i tratament8.
Dac implicaiile cardiace ale hipertiroidismului
clinic manifest sunt cunoscute, incidena i implicaiile
n apariia fibrilaiei atriale ale hipertiroidismului
latent (definit prin nivel seric sczut al TSH i normal
al hormonilor tiroidieni) au fost puin investigate. n
studiul Framingham, valorile sczute ale TSH seric
s-au asociat cu creterea de 3 ori a incidenei fibrialiei
atriale la vrstnicii fr boli tiroidiene clinic manifeste,
iar 28% dintre ei au dezvoltat fibrilaie atrial n decurs
de 10 ani2.
n studiul de fa, incidena hipertiroidismului
latent la bolnavii peste 60 ani investigai pentru fibrilaie atrial recent instalat a fost de 29,5%, mai mare
la femei dect la brbai. Datele converg cu cele din
literatur, unde incidena hipertiroidismului latent
variaz ntre 2,7% i 31 %, de asemenea, mai mare la
femei dect la brbai5-7. Numai 1,7% dintre vrstnicii
cu alte tulburri de ritm n afara fibrilaiei atriale au
hipertiroidism latent5.
Bolnavii cu fibrilaie atrial i hipertiroidism

latent din studiul de fa nu au fot diferii de cei cu
funcie tiroidian normal n privina coexistenei altor
factori de risc cardiovasculari: hipertensiunea arterial,
existena n antecedente a infarctului de miocard,
ischemia miocardic, indicele de mas corporal,
prezena diabetului zaharat sau a hipercolesterolemiei.
Pe de alt parte, manifestrile de insuficien cardiac
au fost mai frecvente i mai severe la bolnavii cu TSH
sczut: 83,3% dintre bolnavii cu TSH sczut au
prezentat semne de insuficien cardiac, fa de
60,4% din grupul cu TSH normal, diferena fiind statistic semnificativ.
Dintre bolnavii cu insuficien cardiac i TSH
sczut, 61,11% au fost n clasele NYHA III i IV, fa
de 37,2% din grupul cu insuficien cardiac i TSH
normal (p = 0,001).
n acest context, considerm c incidena crescut
i severitatea insuficienei cardiace sunt corelate cu
prezena hipertiroidismului.
Literatura a artat c n hipertiroidismul clinic
manifest, insuficiena cardiac este rar la tnr i mai
frecvent la vrstnic2, dar nu s-a ocupat cu studiul incidenei insuficienei cardiace n hipertiroidismul latent.
Studiul de fa sugereaz c hipertiroidismul
latent se coreleaz cu apariia de manifestri severe de
insuficien cardiac la vrstnicul cu fibrilaie atrial,
acionnd probabil ca un factor de risc independent,
dat fiind distribuia egal a celorlali factori de risc cardiovascular ntre grupul cu TSH sczut i cel cu TSH
normal. Insuficiena cardiac dezvoltat n acest context este cu FEVS sczut: 63,3% dintre bolnavii cu
TSH sczut au avut FEVS <45%, comparativ cu
34,5% dintre aceia cu TSH normal (p = 0,01). De
asemenea, LVIDD a fost peste 55 mm la 63,5% bolnavi cu TSH sczut i la 34,7% dintre cei cu TSH normal (p = 0,001). Dilataia mai accentuat a VS la cei cu
hipertiroidism latent s-ar putea explica n contextul
33
claselor mai avansate de insuficien cardiac asociat
la aceti bolnavi. Aceste diferene nu pot fi puse pe
seama impactului cardiac al hipertensiunii arteriale, al
ischemiei sau al infarctului miocardic, ntruct ceilali
parametri ecocardiografici studiai au fost asemntori
ntre grupul de bolnavi cu TSH sczut i cel cu TSH
normal. Scderea FEVS contravine datelor clasice,
conform crora insuficiena cardiac din hipertiroidism este cu FEVS crescut2. Explicaia ar putea
consta n coexistena celorlali factori de risc (hipertensiunea, ischemia i/sau necroza miocardic) ce determin probabil evoluia diferit a insuficienei cardiace
la vrstnicul fa de tnrul cu hipertiroidism.
Bolnavii cu fibrilaie atrial i hipertiroidism
latent au avut nevoie de doze mai mari de Digoxin
pentru controlul frecvenei ventriculare, care a rmas
n medie semnificativ crescut la acest grup fa de
grupul cu funcie tiroidian normal. Datele acestea
coincid cu cele din literatur, unde se menioneaz
apariia rezistenei la Digoxin n hipertiroidism, explicabil prin creterea clearence-lui renal al Digoxinului
i a volumului aparent de distribuie2,11.
Bibliografie
1 Irwin Klein, MD, Kaie Ojamaa, Ph.D,
Editorial: Thyroid Hormone-Targering
the heart, Endocrinology, 2001; 142; 1:
11-12).
2 AD Toft, N A Boon, Thyroid Disease and
the Heart, Heart, 2000; 84: 455-460
3 Health Guides on Thyroid Disease,
Thyroid Disease in Late Life, Thyroid
Foundation of Canada., 2001
4 Shakaib U, Rehman MD, Dennis W
Cope MD, Anna D Senseney MD; Walter
Brzezinski MD Thyroid Disorders in the
Elderly Patients South Med J. 2005; 98
(5): 543-549.
5 Fagerberg B., Linstedt G, Stromblad SO,
Darpo B, Nystrom E, Sjostrom L,
Lundberg PA, Olsson SB Thyrotoxic
34
CONCLUZII
Hipertiroidismul latent la vrstnicii investigai
pentru fibrilaie atrial persistent recent instalat este
relativ frecvent (incidena 29,5%). El trebuie avut n
vedere la vrstnicul cu fibrilaie atrial n condiiile frecvenei ventriculare nalte i al dozelor mari de medicamente, mai ales Digoxin, necesare pentru controlul ratei
ventriculare, n contextul insuficienei cardiace avansate.
Hipertiroidismul latent pare a fi un factor de risc
independent pentru aparitia insuficienei cardiace la
vrstnic.
Severitatea insuficienei cardiace este mai mare la
vrstnicii cu hipertiroidism latent fa de cei cu funcie
tiroidian normal.
Spre deosebire de tinerii cu hipertiroidism i insuficien cardiac, bolnavii vrstnici hipertiroidieni au
fracie de ejecie redus, volum telediastolic al ventriculului stng crescut i insuficien cardiac de clas
NYHA avansat, ceea ce sugereaz un comportament
particular al funciei cardiace n contextul coexistenei
altor afeciuni cardiace frecvente la vrstele naintate.
atrial fibrillation: un underdiagnosed or

overdiagnosed condition? Clinical Chemistry 1990 apr; 36 (4); 620-7
6 Bruce SA, Rangedara DC, Lewis RR,
Corless D Hyperthyroidism in elderly
with atrial fibrillation and normal thyroid
hormone measurements Journal of the
Royal Society of Medicine, 1987, febr;
80 (2):74-6;
7 Cobler JL, Williams ME. Greenland P
Thyrotoxicosis in institutionalized elderly patients with atrial fibrillation Archives of Internal medicine 1984, sept; 144
(9): 1758-60),
8 Sulimani RA Diagnostic algorithm for
atrial fibrillation caused by occult hyperthyroidism (review) Geriatrics 1989 nov;
44 (11): 61-4; 69
9 Devereux RB, Reichert N Echocardiographic determination of left ventricular

mass in man. Anatomic validation of the
method. Circulation, 1977 55: 613-618
10 Feigenbaums Echocardiography, sixth edition, Lippincott, Williams &Wilkins, 2005
11 Braverman, Lewis Diseases of the thyroid, in Totowa N.J. Contemporary
Endocrinology, 2003
12 Paolo Golina, Bruno Trimarco, Definition and Classification of Blood pressure in Management of Arterial
Hypertension: comparison between
American & European guidelines, pag.
11-13, 2003, OSC Bologna
13 Paul S. Sidhu, Wui K. Chong Thyroid
gland in Measurement in Ultrasound, pag
140-142, 2004, Arnold
COAGULAREA I AGREGAREA
PLACHETAR LA PACIENI
HIPERTENSIVI I DIABETICI:
ROLUL FACTORULUI
von WILLEBRAND I AL
TROMBOCITELOR ACTIVATE
Ana-Maria Vintil1, Minerva Muraru1, Simona Avram2,
Horia Bumbea3, Ioana Culea4, Ion Bruckner1
REZUMAT
Obiectiv: Investigarea rolului factorului von Willebrand i al markerilor de activare
trombocitar la pacieni hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Metodologie: Studiu prospectiv a 16 pacieni hipertensivi cu diabet zaharat tip 2, la care
s-au determinat nivelurile serice ale factorului von Willebrand, proteinei C reactive, colesterolului, trigliceridelor i s-au evideniat prin flow-citometrie populaiile trombocitare care
au exprimat markeri de activare: CD62p (P-selectina), CD63.
Rezultate: Factorul von Willebrand a fost crescut la 12 pacieni (75%). Severitatea acestei creteri s-a corelat cu vechimea diabetului zaharat (p = 0,027), dar nu cu vechimea
hipertensiunii arteriale (p = 0,68). n funcie de valorile proteinei C reactive s-au considerat
3 categorii de risc: sczut (PCR <1 mg/ml), moderat (PCR 1-3 mg/ml) i nalt (PCR >3
mg/ml). Toi pacienii cu risc nalt au avut niveluri crescute de factor von Willebrand. Toi
pacienii au nregistrat o cretere moderat sau sever a markerilor de activare trombocitar.
Toi pacienii cu colesterol seric normal au avut creteri severe de CD62p (p = 0,013).
Concluzii: Toi pacienii studiai au avut activare trombocitar. Majoritatea au avut i
niveluri crescute de factor von Willebrand. Severitatea acestei creteri a fost corelat cu
vechimea diabetului zaharat. Factorul von Willebrand pare a avea o sensibilitate mai mare
dect proteina C reactiv n evaluarea riscului cardiovascular.
1 Spital Clinic Colea, Clinica Medical,

Bld. I. C. Brtianu nr. 1-3, sector 3,
Bucureti, e-mail: am_vintila@zappmobile.ro; e-mail: minervamuraru@yahoo.
com
2 Spital Clinic Colea, Clinica Hematologie, Bld. I. C. Brtianu nr. 1-3, sector
3, Bucureti
3
Spital Universitar de Urgen
Bucureti, Clinica Hematologie, Splaiul
Independenei nr. 169, sector 5,
Bucureti
4 Institutul Naional de Hematologie
Transfuzional, Str. Constantin Caracas
nr. 2-8, sector 1, Bucureti
Cuvinte cheie: factor von Willebrand, trombocite activate, disfuncie endotelial, risc
cardiovascular
35
INTRODUCERE
Hipertensiunea arterial i diabetul zaharat reprezint factori de risc cardiovascular majori, responsabili
n bun parte de mortalitatea i morbiditatea cardiovascular. Prevalena hipertensiunii arteriale n populaia diabetic este de dou ori mai mare dect n populaia nediabetic1. Pe de alt parte, prezena hipertensiunii arteriale reprezint un predictor puternic de dezvoltare a diabetului zaharat. Un procent de pn la
75% din afectrile cardiovasculare la diabetici poate fi
atribuit hipertensiunii arteriale1.
Elementul patogenic comun hipertensiunii arteriale i diabetului zaharat l reprezint disfuncia
endotelial2, ce perturb sever homeostazia organismului prin statusul proagregant plachetar, procoagulant i proinflamator pe care l genereaz. n acest context, factorul von Willebrand i trombocitele activate,
ce joac roluri importante n procesele de agregare placetar, coagulare i inflamaie, ar putea constitui markeri ai disfunciei endoteliale i implicit factori de luat
n considerare n estimarea riscului cardiovascular3.
Factorul von Willebrand este o glicoprotein cu
greutate molecular mare, produs predominant de
ctre celulele endoteliale vasculare, dar i de ctre plachete i megakariocite. Secreia sa este indus de factori protrombotici i proinflamatori. Rolurile sale sunt
multiple: cofactor n cadrul aderrii i agregrii plachetare, transportor al factorului VIII al coagulrii, pe
care l protejeaz de proteoliz, mediator al inflamaiei. La nivelul celulei endoteliale, factorul von
Willebrand este stocat n corpusculii Weibel-Palade,
alturi de CD63, IL8, activatorul tisular al plasminogenului i P-selectina4. Cnd celula endotelial
primete semnale de activare, corpusculii WeibelPalade fuzioneaz cu membrana celular, iar factorul
von Willebrand i P-selectina sunt expuse la suprafaa
celulei pentru a media aderarea leucocitar i trombocitar. Ulterior, acestea vor fi rencorporate n corpusculii Weibel-Palade printr-un proces de endocitoz.
Trombocitele conin granule , cu compoziie i
funcie asemntoare corpusculilor Weibel-Palade din
celula endotelial. Activarea trombocitar va avea consecine n parte similare activrii celulei endoteliale, cu
expunerea P-selectinei, a factorului von Willebrand i
a altor markeri de activare la suprafaa celulei.
Urmeaz o cascad de fenomene ce concur la dezvoltarea trombului i asigurarea hemostazei ca proces
reparator.
n condiii patologice, activarea excesiv i perpetu a plachetelor i endoteliului transform acest
mecanism normal de reparare tisular ntr-unul maladaptativ, cu apariia trombozelor intravasculare,
traduse clinic prin evenimente cardiovasculare majore.
La pacienii hipertensivi, plachetele au tendin la
hiperagregabilitate, elibereaz cantiti excesive de 36
tromboglobulin, au o expresie crescut a P-selectinei

membranare i solubile, precum i o cantitate crescut
de calciu intraplachetar5. Dup activare, aceste plachete elibereaz microparticule cu rol proagregant i
procoagulant, implicate n dezvoltarea complicaiilor
aterosclerotice la pacienii diabetici6. De altfel, o
expresie crescut a P-selectinei a fost identificat n
plcile aterosclerotice active7.
i n diabetul zaharat tip 2, plachetele sunt hiperactive. Ele au o tendin la hiperagregabilitate, accentuat la ncrcarea cu glucoz8, prezint o cretere a
expresiei receptorilor membranari, ntre care P-selectina i receptorul pentru factorul von Willebrand; totodat se nregistreaz modificri membranare induse de
glicozilarea proteinelor i alterarea compoziiei lipidice9, care contribuie i ele la hiperagregabilitate.
La pacienii hipertensivi i diabetici, perturbrile
de funcie trombocitar i endotelial specifice fiecrei
afeciuni n parte acioneaz conjugat, explicnd incidena crescut a evenimentelor cardiovasculare majore
la aceti pacieni.
OBIECTIV
Lucrarea de fa investigheaz modificrile de
factor von Willebrand i markerii de activare trombocitar la pacieni hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Premisa fundamental o constituie existena la aceti
pacieni a unui status proagregant plachetar i procoagulant care st la baza vulnerabilitii crescute a acestora, cu evoluie ctre evenimente cardiovasculare
majore. Aceste condiii de proagregare i procoagulare
se pot constitui ca markeri pentru estimarea riscului
cardiovascular global.
MATERIAL I
METOD
S-a efectuat o analiz prospectiv a 16 pacieni

hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 spitalizai n Clinica
Medical Colea n perioada decembrie 2004 ianuarie 2005.
Pentru fiecare pacient s-au determinat:
- nivelul seric al factorului von Willebrand;
- populaiile trombocitare care au exprimat
markeri de activare: CD62p (P-selectina),
CD63 (prin flow-citometrie);
- nivelul seric al proteinei C reactive;
- nivelul lipidelor plasmatice (colesterol, trigliceride).
S-a efectuat o anamnez amnunit pentru fiecare
caz n parte, cu scopul decelrii altor factori de risc
cardiovascular: fumat, antecedente personale sau familiale de boal cardiovascular.
Datele au fost prelucrate statistic cu ajutorul programului EpiInfo ver. 3.01.
FACTOR von WILLEBRAND I TROMBOCITE ACTIVATE
Analiznd distribuia lotului studiat pe sexe i

grupe de vrst s-a observat c n ciuda unei selecii
aleatoare a pacienilor lotul de brbai a fost semnificativ mai tnr (vrsta median 56 ani) dect cel de
femei (vrsta median 73 ani). Aceasta corespunde
predispoziiei sexului masculin de a dezvolta boal
cardiovascular la vrst tnr, mai ales n condiiile
prezenei unor factori de risc cardiovascular majori,
cum este cazul lotului studiat (Figura 1). 12 din cei 16
pacieni (75%) au prezentat creteri ale nivelului seric
de factor von Willebrand. Acest grup de pacieni la
care s-au decelat niveluri serice crescute ale factorului
von Willebrand a fost mprit n 3 subgrupuri: cu factor von Willebrand crescut sub 200%, ntre 200 i
300%, peste 300%. Grupul cel mai numeros a fost cel
al pacienilor cu nivele serice ale factorului von

Willebrand sub 200% (44% din pacieni), urmai de
aceia cu nivele serice ale acestui factor situate ntre
200% i 300% (25% din pacieni) (Figura 2). Severitatea creterii factorului von Willebrand s-a corelat
statistic cu durata de la diagnosticarea diabetului
zaharat (p = 0,027) (Figura 3), dar nu i cu durata de
la diagnosticarea hipertensiunii arteriale (p = 0,68)
(Figura 4). Valori normale ale factorului von
Willebrand seric au fost ntlnite doar n cazurile de
diabet zaharat recent diagnosticat (sub 1 an). Singurul
caz n care factorul von Willebrand a nregistrat un
nivel seric sever crescut (>300%) a fost cel al unui
pacient la care diabetul zaharat evolua de peste 20 de
ani.
Nu s-au obinut corelaii statistic semnificative
ntre severitatea creterii factorului von Willebrand
seric i aspectul profilului lipidic (determinri plas-
Figura 1: Distribuia pe sexe i grupe de

vrst
Figura 3: Factorul von Willebrand i vechimea diabetului zaharat
Figura 2: Distribuia nivelurilor plasmatice ale

factorului von Willebrand
Figura 4: Factorul von Willebrand i vechimea hipertensiunii arteriale
REZULTATE
37
38
Figura 5: Factorul von Willebrand i proteina

C reactiv
Figura 7: CD 63 trombocitar
Figura 6: CD 62p trombocitar (P-selectina)
Figura 8: P-selectina trombocitar la pacienii

cu sau fr hipercolesterolemie
matice ale colesterolului i trigliceridelor), prezena

fumatului sau a antecedentelor de evenimente cardiovasculare majore.
Din punct de vedere al valorilor proteinei C reactive, s-au utilizat cele 3 clase de risc propuse de AHA
(American Heart Association):
- risc sczut: proteina C reactiv <1 mg/ml;
- risc moderat: proteina C rectiv 1-3 mg/ml;
- risc nalt: proteina C reactiv >3 mg/ml.
Toi pacienii din categoria de risc nalt (5
pacieni) au prezentat nivele serice crescute ale factorului von Willebrand, n timp ce majoritatea pacienilor din categoria de risc sczut (8 din 9) au nregistrat
nivele serice ale factorului von Willebrand normale
sau numai uor crescute (Figura 5). Dei aceast corelaie nu a atins semnificaia statistic, probabil din
pricina numrului mic de pacieni, ea ar trebui luat n
consideraie deoarece prefigureaz ideea considerrii

factorului von Willebrand drept marker de risc cardiovascular, posibil superior proteinei C reactive.
Toi pacienii din lotul studiat au avut o expresie
moderat sau sever crescut a markerilor de activare
trombocitar (CD62p, CD 63), indiferent de forma de
expresie clinic a bolii (cu sau fr sindroame coronariene acute). Markerul de membran CD62p (Pselectina) a avut expresie moderat la 6 pacieni
(37,5%) i sever la 10 pacieni (62,5%). Markerul
intracelular CD63 a fost moderat activat la 7 pacieni
(43,8%) i sever activat la 9 pacieni (56,2%). 11 din
cei 16 pacieni (69%) au prezentat expresii similare ale
celor 2 markeri, n timp ce la ceilali 5 a existat o
expresie dominant fie a CD62p, fie a CD63 (Figura
6, 7).
FACTOR von WILLEBRAND I TROMBOCITE ACTIVATE

Din cei 16 pacieni ai lotului studiat, 10 (62,5%)
au prezentat hipercolesterolemie, iar 9 (56,2%) au prezentat hipertrigliceridemie, dintre care 8 (50% din
pacienii lotului studiat) au avut dislipidemie mixt.
Toi pacienii cu niveluri serice normale ale colesterolului total au prezentat activare trombocitar sever din punct de vedere al expresiei de P-selectin, n
timp ce pacienii cu hipercolesterolemie au avut o distribuie relativ echilibrat n cele dou grupe de activare trombocitar moderat i sever (Figura 8).
Aceasta ar putea fi parial explicat printr-o expresie
mai redus a P-selectinei trombocitare la pacienii
tratai cu statine10.
Bibliografie
1 James R. Sowers, Murray Epstein,
Edward D. Frohlich Diabetes, Hypertension, and Cardiovascular Disease: An
Update Hypertension. 2001; 37:10531059.
2 Pier Mannuccio Mannucci Von
Willebrand Factor: A Marker of
Endothelial Damage? Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 1998;18:1359-1362.
3 Richard C. Becker The investigation
of biomarkers in cardiovascular disease:
time for a coordinated, international
effort European Heart Journal 2005; 26:
421-422
4 Guido R.Y. De Meyer, Marc F.
Hoylaerts, Mark M. Kockx i col. Intimal Deposition of Functional von
CONCLUZII
Toi pacienii din lotul studiat au prezentat activare trombocitar.
La majoritatea pacienilor s-au decelat niveluri
serice crescute ale factorului von Willebrand,
iar severitatea acestei creteri a fost corelat cu
vechimea diabetului zaharat.
Factorul von Willebrand seric pare a avea o
sensibilitate mai mare n evaluarea riscului cardiovascular n comparaie cu proteina C reactiv, ns pentru a demonstra aceast ipotez
este nevoie de un numr mai mare de pacieni.
Willebrand Factor in Atherogenesis

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:
2524-2534.
5 Andrew D. Blann, Sunil Nadar, Gregory
Y.H. Lip Pharmacological Modulation
of Platelet Function in Hypertension
Hypertension. 2003;42:1-7.
6 Nomura S, Suzuki H, Katsura K, Xie GL,
Miyazaki Y, Miyake T. Platelet
derived microparticles may influence the
development of atherosclerosis in diabetes mellitus Atherosclerosis. 1995;
116:235-240.
7 Andrew D. Blann, Sunil K. Nadar,
Gregory Y.H. Lip The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease European Heart Journal 2003; 24:
2166-2179.
8 Keating F K, Sobel B E, Schneider D J Effects of increased concentrations of

glucose on platelet reactivity in healthy
subjects and in patients with and without
diabetes mellitus Am. J. Cardiol. 2003;
92: pp. 1362-1365.
9 Winocour P D, Watala C, KingloughRathbone R L - Membrane fluidity is
related to the extent of glycation of proteins, but not to alterations in the cholesterol to phospholipid molar ratio in isolated platelet membranes from diabetic
and control subjects Thromb. Haemost.
1992; 67: pp. 567-571.
10 Davignon Jean Beneficial Cardiovascular Pleiotropic Effects of Statins
Circulation 2004; 109:III-39 III-43.
39
CRITERII DIAGNOSTICE
CLINICO-ECOGRAFICE
N SINDROMUL MIRIZZI
Z. Sprchez, S. Albu, M. Tanu, E. Fayyad, O. Anton, M. Grigorescu
Clinica Medical III, Universitatea de

Medicin, Cluj-Napoca
REZUMAT
Premise, scop: Sindromul Mirizzi (SM) este definit ca dilatarea canalului hepatic comun
secundar impactrii unui calcul biliar mare n infundibul sau n canalul cistic. Datorit
prezenei icterului, ecografia abdominal este de multe ori examinarea iniial, dar aceasta nu
este nici sensibil, nici specific. Scopul acestei lucrri este prezentarea problemelor i capcanelor diagnosticului ecografic.
Pacieni, metode: Au fost analizate retrospectiv cazurile a 10 pacieni (7 femei, 3 brbai) la care n perioada 1997-2003 li s-a diagnosticat prin colangiopancreatografie retrograd
un SM (5 cu tipul I de SM, 5 cu tipurile II-IV)
Rezultate: n trei din cele 5 cazuri de SM tip I, diagnosticul ecografic a fost de calcul
coledocian i nu de SM. Cauzele acestei interpretri eronate au fost: lipsa vizualizrii coledocului terminal (2 cazuri) i prezena unui canal cistic lung si dilatat care a fost interpretat
ca CBP (1 caz). Cu excepia unui caz cu un calcul ntr-un canal cistic restant postcolecistectomie, n celelalte cazuri colecistul a fost hidropic, cu numeroi calculi. n toate cazurile calculul impactat a fost mai mare de 16 mm (16-26 mm). n cele 5 cazuri cu fistul colecistocoledocian (SM tip II-IV), diagnosticul ecografic a fost corect. S-a vizualizat canalul hepatic comun dilatat, CBP distal normal i soluia de continuitate dintre colecist i CBP (fistula), nivel la care s-a vizualizat un calcul de talie mare (20-30 mm). Colecistul a fost mic, cu
calculi, n 3 cazuri cu semne ecografice tipice de colecistit acut.
Concluzii: Sindromul Mirizzi trebuie suspectat la orice pacient cu obstrucie biliar, cu
un calcul mare n infundibul sau canalul cistic, cu/fr semne ecografice de colecistit acut
i o CBP normal sau nevizualizabil. O atenie deosebit trebuie acordat unui posibil canal
cistic lung.
Adresa pentru coresponden:

Zeno Adrian Sprchez
Clinica Medical III
Str. Croitorilor 19-21
400420 Cluj-Napoca
Cuvinte cheie: Litiaz coledocian Sindrom Mirizzi - Ultrasonografie- Colangiografie

retrograd endoscopic
Lista abrevierilor: SM sindrom Mirizzi, US ultrasonografie abdominal, CRE Colangiografie retrograd endoscopic, OB obstrucie biliar, CBP calea biliar principal, CHC canal hepatic comun, CBIH cile biliare intrahepatice
41
INTRODUCERE
Sindromul Mirizzi (SM) reprezint o cauz rar de
obstrucie biliar (OB) extrahepatic cauzat de
impactarea unui calcul biliar de talie mare n infundibul sau n canalul cistic, cu compresiunea mecanic
asupra canalului hepatic comun (CHC).
Exist 2 tipuri principale de SM: tipul I, caracterizat prin simpla compresiune extern a CHC i tipul
II caracterizat prin formarea unei fistule colecistocoledociene. Este important diagnosticarea lui preoperatorie, tiut fiind faptul c n prezena lui, chirurgia se
asociaz cu o frecvena mare a leziunilor de cale biliar principal. Prin posibilitatea de definire exact a
anatomiei cilor biliare, colangiografia retrograd
endoscopic (CRE), reprezint standardul de aur n
diagnostic1-4.
Datorit prezenei icterului, ultrasonografia abdominal (US) este de multe ori examinarea iniial efectuat, dar aceasta nu este nici sensibil, nici specific2,5.
Scopurile acestui studiu sunt: 1. evaluarea rolului US
n diagnosticul sindromului Mirizzi cu prezentarea
problemelor i capcanelor de diagnostic; 2. corelarea
simptomatologiei clinice cu tipurile acestui sindrom.
Pacieni, metode: Au fost analizate retrospectiv
cazurile a 850 pacieni la care, n perioada 1997-2003
li s-a efectuat ecografie abdominal pentru elucidarea
unui sindrom icteric sau de colestaz. Diagnosticul
final al acestor cazuri a fost stabilit prin colangiopancreatografie retrograd endoscopic i/sau intervenie
chirurgical.
Tabelul 1: Simptomatologia clinic n momentul internrii

Parametrii
Colic biliar
Febr
Icter
Greuri, vrsturi
Tip I (5 pacieni)
Nr. pacieni %
5
100
4
80
5
100
4
80
Tip II (5 pacieni)
Nr. pacieni %
5
100
4
80
1
20
3
60
La 10 pacieni (7 femei, 3 brbai, vrsta medie

55,8 ani, limite 26-75) cauza sindromului icteric sau de
colestaz a fost sindromul Mirizzi, diagnosticul fiind
stabilit prin CRE (9 cazuri) sau intervenie chirurgical
(1 caz).
Examinarea ecografic a fost efectuat cu 2 aparate (ACUSON 128XP i GE, Logiq 500) folosind
seciunile clasice pentru studiul cilor biliare extrahepatice i colecistului.
Fiecrui pacient i s-au notat simptomele (febr,
colic biliar, icter) i rezultatele analizelor de laborator (bilirubina total, transaminazele, fosfataza alcalin, gamaglutamil transpeptidaza, leucocitele).
S-au notat gradul de dilatare a cilor biliare intrahepatice (CBIH), diametrul CHC, dimensiunile colecistului i canalului cistic, diametrul calculilor, dimensiunile coledocului i vizibilitatea acestuia la nivelul
poriunii distale.
Rezultate: Frecvena SM pe lotul studiat a fost de
1,17%. Cinci pacieni au prezentat tipul I de sindrom
Mirizzi, iar cinci, tipul II. Caracteristicile clinice ale
pacienilor sunt prezentate n Tabelul 1, iar cele biologice n Tabelul 2.
Cei 5 pacieni cu SM tip I au avut colici biliare,
febr 38-39C i icter. Toate cazurile au prezentat
dilatri moderate ale CBIH i dilatarea important a
CHC 17 4,24 mm (interval 8-20 mm). Cu excepia
unui caz cu un calcul ntr-un canal cistic restant postcolecistectomie, n celelalte cazuri colecistul a fost
uor destins (dar nu hidropic), cu calculi i cu modificri de colecistit acut. n toate cazurile calculul
impactat a fost mai mare de 12 mm (interval 12-34
mm, median 16).
n aceste 5 cazuri de SM tip I diagnosticul
ecografic a fost corect n dou cazuri (Figura 1A,B),
n celelalte 3 fiind incorect de calcul coledocian i nu
de SM (Figura 2A,B). Cauzele acestei interpretri
Tabelul 2: Caracteristicile biologice n momentul internrii

Parametri*
Bilirubina total (mg%)
GPT (UI/L)
GOT (UI/)
Fosfataza alcalin (UI/L)
Gamma GT (UI/L)
Leucocite (nr/mmc)
Tip I
5,9 (3-14,3)
125 (102-259)
105 (55-123)
717 (552-800)
409 (151-560)
7600 ( 4200-14000)
Tip II
1,5 (0,6-18,5)
98 (28-154)
66 (26-92)
1128 (438-1635)
300 (85-720)
7800 (3200-18900)
* rezultate exprimate ca valoare median i interval
42
Figura 1A: Diagnostic ecografic corect de SM

tip I. Calcul mare n infundibul cu dilatarea
CHC
CRITERII DIAGNOSTICE CLINICO-ECOGRAFICE N SINDROMUL MIRIZZI
Figura 1B: Diagnostic ecografic corect de SM

tip I. Modificri inflamatorii importante ale
regiunii infundibulo-cistice
Figura 2B: Sindrom Mirizzi tip I. CRE care

arat calculul la jonciunea cistico-coledocian (colecia M. Tanu)
eronate au fost: lipsa vizualizrii coledocului terminal

(1 caz) i prezena unui canal cistic lung i dilatat care
a fost confundat cu CBP (2 cazuri).
n celelalte 5 cazuri calculul a fost localizat la
nivelul unei fistule colecisto-coledociene (SM tip II).
Clinic, aceti pacieni au prezentat colic biliar i
febr, doar un singur pacient cu litiaza coledocian
asociat fiind icteric. Biologic, s-a semnalat leucocitoz (60% din pacieni), colestaz, bilirubina fiind
crescut semnificativ doar la 1 pacient, restul prezentnd valori ntre 1-2 mg%.
Diagnosticul ecografic a fost corect n toate
cazurile. S-a vizualizat canalul hepatic comun dilatat
(10,9 3 mm, limite 6-12,5 mm), CBP distal normal
i un calcul de talie mare (20-30 mm) situat la jonciunea canal cistic-cale biliar principal, ce stenoza
canalul hepatic comun (Figura 3, 4A). Soluia de continuitate dintre colecist i CBP (fistula) a fost vizibil
doar la 2 pacieni. Colecistul a fost mic, cu calculi, n

3 cazuri cu semne ecografice tipice de colecistit
acut. De asemenea, s-a vizualizat ngroarea i dedublarea peretelui CBP, ca semn ecografic de inflamaie
(Figura 4A).
Colangiografia retrograd endoscopic a pus n
eviden stenoza CBP, soluia de continuitate la nivelul
jonciunii cistico-coledociene (fistula) i prezena la
acest nivel a unui calcul de talie mare. Dou cazuri au
prezentat i litiaz coledocian distal asociat, diagnosticat i prin examenul ecografic (Figura 4B).
n 2 cazuri, calculul de la nivelul jonciunii colecisto-coledociene a fost extras endoscopic, celelalte 8
cazuri fiind operate. La 4 din aceti pacieni care au
fost intens icterici s-a montat preoperator o endoprotez pentru decomprimarea cilor biliare (Figura
5A,B).
Figura 2A: Sindrom Mirizzi tip I. Ecografia a

vizualizat eronat un calcul ca fiind n CBP
Figura 3: SM cu fistul colecisto-coledocian.

Imagine ecografic cu un calcul mare ce se
suprapune peste CHC
43
Figura 4A: SM cu fistul colecisto-coledocian. Imagine ecografic cu un calcul mare

ce ocup lumenul colecistului i se suprapune peste CHC
DISCUII
Sindromul Mirizzi reprezint o cauz rar de
obstrucie biliar extrahepatic cauzat de impactarea
unui calcul n canalul cistic, cu compresiunea
mecanic asupra canalului hepatic comun (CHC).
Frecvena lui este de 0,05-2,7% din pacienii cu litiaz
vezicular, de 0,7-1,4% din cei ce sunt colecistectomizai i de 0,89% din rezultatele de la CPRE1,2,4.
n patogeneza acestui sindrom intervine pe lng
factorul mecanic i cel inflamator dat de inflamaia
canalului cistic extins spre CHC1. Fenomenul inflamator poate fi de tip acut, ca n colecistita acut sau de
tip cronic. Exist civa factori care predispun la
apariia acestui sindrom: a) un canal cistic lung, cu
Figura 4B: SM cu fistul colecisto-coledocian. Litiaz coledocian distal asociat
44
Figura 5A: Sindrom Mirizzi tip II. Calcul blocat

n fistul; adiacent se vizualizeaz i proteza
traiect paralel cu CBP pe o distan mare6; b) un cistic

jos inserat; c) existena unei inflamaii cronice a colecistului ce duce la sclerozarea i la alipirea acesteia
sau/ i a cisticului de CBP. Consecutiv apar fenomene
inflamatorii cronice ce pot duce la formarea unei
stenoze la acest nivel. Compresiunea i fenomenele
inflamatorii de lung durat determin necroza
peretelui i penetrarea calculului n CBP cu formarea
unei fistule biliare2,4,7.
Pe lng clasificarea n 2 tipuri introdus de
McSherry este folosit i clasificarea Csendes cu 4
tipuri: tipul I, caracterizat prin simpla compresiune
extern a CHC; tipul II, caracterizat prin formarea unei
fistule colecisto-coledociene care afecteaz mai puin
de 1/3 din circumferina CHC; tipul III cu afectarea a
Figura 5B: Sindrom Mirizzi tip II. Protezare

endoscopic cu proteza de plastic vedere
longitudinal

2/3 din circumferina CHC i tipul IV, n care aproape
ntreg peretele coledocian este distrus2. Frecvena
acestor tipuri este: 11% tipul I, 41% tipul II, 44% tipul
III i 4% tipul IV2.
n lotul studiat de noi, CPRE nu a reuit ncadrarea
cazurilor n tipurile II-IV, dar a pus ntotdeauna n eviden prezena fistulei colecisto-coledociene.
Clinic, pacienii cu sindrom Mirizzi se prezint fie
cu icter indolor, fie cu fenomene de colangit, n
ambele cazuri cu probe hepatice modificate. Exist i
cazuri, mai rare ns, fr icter sau chiar cu teste
biochimice hepatice normale2. Muli pacieni se prezint cu tablou clinic de colecistit acut sau chiar pancreatit8.
Spectrul manifestrilor clinice pe lotul studiat a
diferit n funcie de prezena sau nu a fistulei. Astfel,
pacienii cu tipul I de SM au fost intens icterici, cu
modificri de colecistit acut, pe cnd cei cu fistul,
n afara unui caz cu un calcul mare blocat n fistul i
litiaza coledocian asociat care a prezentat un icter
intens, au avut preponderent colestaz anicteric i
angiocolit n momentul internrii. Ambele tipuri au
prezentat colici biliare intense, frisoane i febr.
Constituirea fistulei a determinat, se pare, retrocedarea
obstruciei biliare.
Ecografia, ca explorare de prim intenie la orice
pacient cu icter sau cu simptomatologie biliar, este de
obicei cea dinti efectuat. Semnele ecografice de sindrom Mirizzi sunt: dilatarea cilor biliare intrahepatice, CBP distal cu calibru normal, dilatarea CHC i
prezena unui calcul de dimensiuni mari (sau mai rar
mai muli calculi de dimensiuni mici) n infundibulul
colecistic sau n canalul cistic1,2,5,8,9. S-au descris i
cazuri n care calculul era situat ntr-un bont cistic
lung, unul din pacieni din lotul nostru prezentnd
aceast localizare10,11. n cazul n care colecistul este n
situ, acesta este hidropic cu semne de colecistit acut
n tipul I sau cu lumenul colabat, dac s-a produs fistula colecisto-coledocian.
Majoritatea acestor semne au fost prezente i la
pacienii cu tipul I de SM din lotul studiat. Face
excepie hidropsul vezicular care nu a fost ntlnit
dect ntr-un singur caz, restul avnd colecistul destins,
dar fr a ndeplini caracterele ecografice de hidrops.
Ecografia a stabilit n 3 cazuri un diagnostic eronat
de litiaz coledocian considernd calculii ca fiind n
CBP. Sindromul Mirizzi reprezint una din cauzele
frecvente de rezultate fals pozitive de litiaz coledocian. Avnd n multe cazuri un traiect lung, paralel cu
CBP, canalul cistic dilatat este adesea confundat cu
CBP, iar calculul vizualizat este considerat ca fiind
intracoledocian1,2,5,6. Un canal cistic lung, dilatat a fost
eronat interpretat ca CBP n 2 din cazurile cu SM de tip
I. n cellalt caz, lipsa vizualizrii CBP distale din
cauza suprapunerii de gaze a fcut ca imaginea ecogen de calcul s fie considerat ca fiind intracoledocian.
Exist totui unele criterii care pot conduce la un

diagnostic ecografic corect. Astfel, asocierea de CBIH
dilatate, CHC dilatat i colecist hidropic, cu modificri
de colecistit acut i un calcul mare la jonciunea
infundibulo-coledocian este foarte sugestiv pentru
SM. Suprapunerea calcului peste CBP cu ngustarea
lumenului la acel nivel i evidenierea unui CBP distal
normal stabilesc de regul diagnosticul1,2.
n cazurile cu fistul colecisto-coledocian diagnosticul ecografic a fost corect, fiind confirmat prin
CPRE. Exist cteva explicaii pentru faptul c aceste
cazuri au fost corect diagnosticate ecografic: 1) CBP
distal a putut fi vizualizat n toate cazurile; 2) calculul de la nivelul fistulei a fost de talie mare, fiind uor
identificat ecografic; 3) colecistul nu era sub tensiune
ceea cea ce a permis explorarea mai amnunit a jonciunii colecisto-coledociene; 4) aceste 5 cazuri au fost
explorate dup cele de tip I, exploraionistul fiind deja
avizat asupra capcanelor diagnosticului ecografic.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut n primul
rnd cu litiaza coledocian. Calculii coledocieni se
localizeaz n majoritatea cazurilor n coledocul distal,
dar pot exista i calculi blocai la nivelul CBP medii,
cazuri n care diferenierea fa de SM este foarte dificil. SM trebuie difereniat de carcinomul vezicular,
mai ales datorit faptului c aceste 2 afeciuni pot
coexista (28% din cazurile de SM au un carcinom de
colecist asociat)1,2,12,13. Au fost semnalate cazuri cu
nivele crescute ale Antigenului CAE 19-9, chiar n
absena neoplasmului vezicular14. Ecografia nu poate
face ntotdeauna diferenierea dintre o ngroare parietal colecistic de tip inflamator sau neoplazic, acesta fiind motivul care explic faptul c multe cazuri de
neoplasm colecistic se diagnosticheaz numai intraoperator.
Inflamaia din jurul jonciunii cistico-coledociene
poate simula o mas tumoral de tip carcinom de colecist, colangiocarcinom sau mai rar, metastaz2.
n lotul studiat de noi sensibilitatea ecografiei n
diagnosticul SM a fost de 70%. Folosirea unor aparate
cu rezoluie foarte nalt de ctre exploraioniti cu
experien poate duce la creterea spre 100% a acurateei diagnostice a metodei. Modificri similare SM,
dar fr prezena calculilor se ntlnesc n colecistita
acut alitiazic i n cea granulomatoas15,16.
Aportul tomografiei computerizate n diagnosticul
SM este n continu cretere. Dac n anii 90 se considera c TC are aceleai performane ca i ultrasonografia1-5,17, n prezent prin introducerea tehnicilor spirale i a celor reconstructive (colangiografia prin CT)
aceasta este superioar ultrasonografiei18.
Descoperirea ecografic a unui SM necesit efectuarea obligatorie a CRE pentru un diagnostic anatomic corect, absolut necesar n vederea unei intervenii
chirurgicale. Modificrile tipice ale SM la CRE sunt:
a) ngustarea uoar a calibrului CHC prin compresiune lateral, cu un calcul vizibil n imediata vecinMedicina Intern, volumul III, nr. 1
45
tate, cu/fr prezena unei fistule; b) dilatarea CBIH i
c) calibrul normal al CBP distal2. Diagnosticul diferenial se face cu compresiunea extrinsec cauzat de
neoplasmul de vezicul biliar sau canal cistic,
adenopatiile din hilul hepatic i colecistita acut alitiazic2,15. n contextul unui diagnostic colangiografic
nesigur, ecografia intraductal folosind miniprobe de
20 MHz stabilete cu certitudine caracterul (intra- sau
extraductal) i etiologia (inflamatorie litiazic sau
tumoral) a stenozei19.
Limita CRE const uneori n imposibilitatea de a
evidenia fistula n tipul II de SM. Dac CRE nu poate
fi realizat atunci se impune efectuarea unei colangiografii transparietohepatice sau prin rezonan magnetic (RMN)2.
Colangiografia prin RMN poate demonstra cu precizie dilatarea cilor biliare, locul obstruciei, localizarea exact a calculilor precum i gradul inflamaiei din
jurul colecistului. Precizarea existenei fistulei, a variantelor anatomice sau a eventualelor malformaii biliare sunt extrem de utile pentru actul operator7.
Uneori calculul de la nivelul canalulul cistic sau a
jonciunii colecisto-coledociene poate fi extras endoscopic, cum a fost posibil la 2 dintre pacienii din
studiu. Dac fragmentele litiazice sunt de talie mare,
acestea pot fi extrase numai dup o prealabil litotripsie20. De obicei, ns calculii sunt blocai i nu pot fi
extrai endoscopic. n aceste cazuri, dac pacientul
este intens icteric sau cu risc mare chirurgical se monteaz endoscopic o protez pentru decomprimarea
cilor biliare2,20-22. Aceast terapie a fost efectuat la
40% din pacieni din lotul nostru.
Bibliografie
1 Laing FC. The gallbladder and bile ducts.
In: Diagnostic Ultrasound, CM Rumack,
SR Wilson, JW Charboneau (eds).
Mosby-Year Book, St.Louis, 1998; 200223
2 Pemberton M, Wells AD. The Mirizzi
syndrome. Postgrad Med J 1997;73:48790
3 Freeman ME, Rose JL, Forsmark CE,
Vauthey J. Mirizzi syndrome: A rare
cause of obstructive jaundice. Dig Dis
1999;17(1):44-8
4 Karakoyunlar O, Sivrel E, Koc O,
Denecli AG. Mirizzis syndrome must be
ruled out in the differential diagnosis of
any patients with obstructive jaundice.
Hepatogastroenterology 1999;46 (28):
2178-82
5 Becker CD, Hassler H, Terrier F. Preoperative diagnosis of the Mirizzi syndrome: limitations of sonography and
computed tomography. AJR 1984;143
(3):591-6
6 Turner MA, Fulcher AS. The cystic duct:
normal anatomy and disease processes.
Radiographics 2001;21:3-22
7 Waisberg J, Corona A, de Abreu IW, de
Matos JF, Lupinacci RA, Goffi FS.
46
10
11
12
13
Tratamentul de elecie al SM este chirurgical,

strategia fiind determinat de prezena sau nu a fistulei
colecisto-coledociene. Astfel, n tipul I se efectueaz
colecistectomia total sau parial, explorarea cii biliare principale nefiind necesar dect n cazurile fr o
explorare colangiografic prealabil. n tipul II
repararea defectului anatomic de la nivelul CBP i prevenirea stenozrii CBP se realizeaz prin colecistectomie, plasarea unui tub T n CBP cu sutura acestuia n
jurul tubului sau anastomoz bilio-digestiv dac
defectul anatomic este important2,3,7,11,23,24.
Rolul chirurgiei miniinvazive, laparoscopice este
controversat. Dac pentru tipul II de sindrom Mirizzi
laparoscopia este contraindicat, rezolvarea tipului I,
dei tehnic dificil, este totui uneori posibil7,25,26.
CONCLUZII
Ecografia abdominal furnizeaz elemente foarte
utile n diagnosticul sindromului Mirizzi. Analiza
foarte atent a criteriilor de diagnostic ecografic i
experiena mare a examinatorului fac ca ultrasonografia s fie o explorare performant n diagnosticul
acestui sindrom. Corelarea modificrilor ecografice cu
datele clinice aduce elemente suplimentare nu numai
de diagnostic, ci i n ncadrarea lui n unul din cele 2
tipuri principale. Efectuarea colangiografiei retrograde
endoscopice devine obligatorie pentru definirea exact
a anatomiei regiunii, absolut necesar unei intervenii
chirurgicale sigure.
Benign obstruction of the common

hepatic duct (Mirizzi syndrome): diagnosis and operative management. Arq
Gastroenterol 2005;42(1):13-18
Ravo B, Epstein H, La Mendola S, Ger
R. The Mirizzi syndrome: preoperative
diagnosis by sonography and transhepatic cholangiography. Am J Gastroenterol
1986;81(8):688-90
Mathieu D, Aziza G, Vilgrain V et al.
Ultrasonographic and x-ray computed
tomographic aspects of Mirizzis syndrome. Gastroenterol Clin Biol 1989;
13(11):905-9
Sowula A, Groele H. Mirizzi syndrome
caused by the gallstone in long remnant
of a cystic duct. Wiad Lek 1999;52(12):85-8
Vetter S, Weickert U, Jakobs R, Siegel E,
Riemann JF. Mirizzi-syndrome without
cholecystolithias. Z Gastroenterol 2003;
41:1161-1165
Miller FH, Sica GT. Mirizzi syndrome
associated with gallbladder cancer and
biliary-enteric fistulas. AJR 1996;167:
95-97
Redaelli CA, Buchler MW, Schilling
MK, et al. High coincidence of Mirizzi
syndrome and gallbladder carcinoma.
Surgery 1997;121(1):58-63.
14 Principe A, Del Gaudio M, Grazi GL,
Paolucci U, Cavallari A. Mirizzi syndrome with cholecysto-choledocal fistula
with a high CA19-9 level mimicking biliary malignancies: a case report. Hepatogastroenterology 2003;50(53):1259-62.
15 Mergener K, Enns R, Eubanks WS,
Baillie J, Branch MS. Pseudo-Mirizzi
syndrome in acute cholecystitis. Am J
Gastroenterol 1998;93(12):2605-2606
16 Lee KC, Yamazaki O, Horii K, et al.
Mirizzi syndrome caused by xanthogranulomatous cholecystitis: report of a case.
Surg Today 1997;27(8):757-61.
17 Wood BJ, Zeman RK. Inflamatory and
idiopathic diseases of the gallbladder and
biliary tree. In: In: Scott Gazelle GS,
Saini S, Mueller PR (eds). Hepatobiliary
and pancreatic radiology. Thieme ( New
York, Stuttgart) 1998:561-589
18 Zandrino F, Benzi L, Feretti ML,
Ferrando R, Regianni G, Musante F.
Multislice CT cholangiography without
biliary contrast agent: technique and initial clinical results in the assessment of
patients with biliary obstruction. Eur
Radiol. 2002;12(5):1155-61.
19 Moon JH, Cho YD, Cheon YK, et al.

Wire-guided intraductal US in the assessment of bile duct strictures with Mirizzi
syndrome-like features at ERCP.
Gastrointest Endosc 2002;56(6):873-9.
20 Binmoeller KF, Thonke F, Soehendra N.
Endoscopic treatment of Mirizzis syndrome. Gastrointest Endosc 1993;39(4):
532-6.
21 England RE, Martin DF. Endoscopic
management of Mirizzis syndrome. Gut.
1997;40(2):272-6.
22 Delcenserie R, Joly JP, Dupas JL.

Endoscopic diagnosis and treatment of
Mirizzis syndrome. J Clin Gastroenterol
1992;15(4):343-6
23 Gomez G. Mirizzi Syndrome. Curr Treat
Options Gastroenterol 2002;5(2):95-99.
24 Yip AW, Chow WC, Chan J, Lam KH.
Mirizzi syndrome with cholecystocholedochal fistula: preoperative diagnosis
and management. Surgery 1992; 111(3):
335-8
25 Targarona EM, Andrade E, Balague C,

Ardid J, Trias M. Mirizzis syndrome.
Diagnostic and therapeutic controversies
in the laparoscopic era. Surg Endosc
1997;11(8):842-5
26 Presta L, Ragozzino A, Perrotti P, et al.
Detection of Mirizzi syndrome with
magnetic resonance cholangiopancreatography: laparoscopic or open approach? Surg Endosc 2002;16(10): 1494-5.
47
ACTUALITI N TERAPEUTIC
ACTUALITI N FARMACOTERAPIA
HIPOLIPEMIANT N PREVENIA
SECUNDAR A CARDIOPATIEI
ISCHEMICE I MODALITI DE
CRETERE A APLICRII EI N TEREN
Radu Cristodorescu
odificrile n timp scurt ale ghidurilor de tratament a dislipidemiilor n prevenia cardiovascular i recomandrile actuale. La pacienii cu cardiopatie
ischemic (CI) efectele defavorabile ale colesterolului total (CT) i a LDL-colesterolului
(LDL-C) crescut sunt cunoscute demult. n ediia a 9-a din 1991 a tratatului Harrison de
medicin intern, pe baza recomandrilor NCEP ATP I (National Colesterol Education
Program, Adult Treatment Program Guideline) valorile de dorit ale CT i ale LDL erau
considerate <200 mg/dl i respectiv <130 mg/dl, valori crescute de grani 200-230
mg/dl i respectiv 130-159 mg/dl i crescute 240 i respectiv 160 mg/dl1. Medicaia
hipolipemiant const din rezinele sechestrante de acizi biliari (RSAB), acid nicotinic,
statinele i fibraii, fiind considerate medicamenente de linia a 2-a2.
Rezultatele trialurilor mari cu statine n cardiopatia ischemic (CI), 4 S3, LIPID4 i
CARE5, finalizate n anii 90, au demonstrat reducerea important a mortalitii i morbiditii cardiovasculare paralel cu scderea CT i a a LDL-C la nivele mai jose dect cele
considerate n general optime (Tabelul 2). Tolerana statinelor a fost gsit excelent. Riscul
de rabdomioliz fatal, singurul efect advers de temut, a fost cuprins, dup un raport al FDA,
ntre 0 i 0,12 la 1 milion de prescripii n funcie de statina administrat. Excepie a fcut
Cerivastatina, la care incidena de 3,16 /1 mil. a dus la retragerea ei de pe pia6. Eficiena,
tolerana i acceptabilitatea larg a statinelor au fcut ca ele s devin medicaia de prim
linie n dislipidemiile caracterizate prin creterea CT i a LDL-C.
Pe lng aceste caliti s-au pus n eviden i efectele pleiotrope, efecte considerate
nelegate direct de efectul hipocolesterolemiant7 (Tabelul 1).
Ca urmare, n studiile ulterioare cu statine (HPS, PROVE-IT, REVERSAL, TNT)8-11 s-au
recrutat pacieni cu nivele tot mai joase de CT i LDL-C, iar scderile atinse sub tratament au
ajuns i sub 70 mg/dl LDL-C (Tabelul 2).
Relaia dintre scderea LDL-C i rezultatele clinice, exprimat pe o scar logaritmic a
artat c pentru fiecare procent de scdere a LDL-C se obine o reducere similar a riscului
relativ legat de CI, fr a se identifica o limit inferioar optim de scdere a LDL-C11. Ca
urmare, n prezent se aplic principiul cu ct mai jos, cu att mai bine12,13.
Rezultatul acumulrii rapide a datelor rezumate n Tabelul 2 a fcut ca recomandrile din
ghiduri s fie modificate la intervale scurte. n SUA, NCEP-ATP I a fost publicat n 1988,
NCEP-ATP II n 1993, NCEP-ATP III n 2001, ultimul fiind revizuit n 200414. n Europa,
ghiduri similare ca obiectiv, dar cu unele diferene n coninut, s-au publicat n 1994, 1998 i
ultimul n 200315.
n prevenia secundar a CI i a bolii vasculare aterosclerotice (BVA) n general schimbarea terapeutic a modului de via (fumatul, alimentaia, combaterea obezitii, activitatea fizic) i controlul glicemiei n DZ recomandrile ghidurilor recente aduc puine date
noi. Excepie fac unele recomandri la controlul optim al TA15.
Adres pentru coresponden:

Bd. Take Ionescu 11-13, sc. A, ap. 3
300062 Timioara
Tel.: 0722.853.722
e-mail: georgeradu@mail.dnttm.ro
49
Diferenele notabile sunt ntre ultimele ghiduri din
SUA i Europa cu privire la evaluarea riscului global i
a nivelelor int ale LDL-C. n ghidul european pragul
de risc nalt la 10 ani este de 5% numai pentru evenimente CV fatale15, n timp ce n cel american este de 20%,
dar pentru toate evenimente CV, fatale i nonfatale14.
Dei ghidul european mparte rile dup regiuni
geografice n 2 categorii de risc, toi pacienii cu boal
cardiovascular marea majoritate cu CI, BVA i cu
DZ sunt considerai a avea risc nalt, iar nivelul int
sub tratament al CT este <175 mg/dl i al LDL-C <100
mg/dl15.
Recomandrile NCEP-ATP-III actualizate n
2004, categoriile de risc i medicaia hipolipemiant
sunt prezentate pe larg de L. Gherasim n Medicina
Intern16. Recomandrile revizuite ale NCEP-ATP III
n CI se bazeaz mai ales pe rezultatele trialului HPS8,
confirmate ulterior i de trialurile PROVE-IT9 i
REVERSAL10. Ultimul trial, efectuat la pacieni cu CI
stabil, a demonstrat c oprirea progresiei plcii de
aterom, evaluat prin ultrasonografie intravascular
s-a obinut la scderi de aproximativ 50% a LDL-C,
valorile medii fiind de 78 mg/dl. Efectele benefice
clinice ale scderii agresive a LDL-C (77 mg/dl), tot la
pacieni cu CI stabil, au fost confirmate foarte recent
n trialul TNT11 (Tabelul 2).
Pacienii cu risc nalt sunt cei cu toate formele de
CI sau cu echivalen de CI ce const n BVA, alta
dect cea coronarian, DZ sau prezena a peste 2 factori de risc de evenimente de BCV ce confer un risc
>20 % n 10 ani. La aceast categorie inta tratamentului hipolipemiant este LDL-C <100 mg/dl, iar opional
i <70 mg/dl14,17. n NCEP ATP III actualizat n 2004
apare categoria de pacieni cu risc foarte nalt; n
aceasta categorie intr14,16:
- Boala coronarian sau necoronarian aterosclerotic la care se asociaz:
Factori de risc multipli, mai ales DZ
Factori de risc severi i putin controlai
Factorii de risc asociai sindromului metabolic (n special TG 200 mg/dl cu HDL-C
<40 mg/dl.
Sindroame coronariene acute
La pacienii din aceast categorie instituirea msurilor nemedicamentoase se instituie concomitent cu
Tabelul 1: Principalele efecte pleiotrope ale statinelor n CI i
BCA
Ameliorarea disfunciei endoteliale

Efect antiinflamator
Efect antioxidant
Modificri complexe care stabilizeaz placa de aterom
Efecte antitrombotice
Modificat dup Bonetti i colab.7
50
farmacoterapia, dac LDL-C iniial este 100 mg/dl i

opional <100 mg/dl, iar nivelul int este <70 mg/dl.
Pe lng medicaia hipocolesterolemiant, recomandrile actuale din SUA i din Europa conin i
msurile de tratament n dislipidemii caracterizate prin
scderea HDL-C i creterea TG. Acest tip de dislipidemii sunt frecvente n sindromul metabolic, mai ales
n asociare cu DZ i beneficiaz de terapie cu fibrai18.
Aspectele legate de tratamentul acestor dislipidemii nu
sunt prezentate n acest material.
Implicaiile recomandrilor revizuite n 2004
ale NCEP-ATP III n farmacoterapia dislipidemiilor la pacienii cu CI au fost analizate de Ballantyne17.
n SUA exist aproximativ 8 mil. de pacieni cu CI sau
cu risc echivalent i cu LDL-C ntre 100 i 129 mg/dl
i 5 mil. cu LDL-C <100 mg/dl. Conform recomandrilor iniiale din 2001, pacienilor din prima categorie li se recomandau msurile nemedicamentoase,
terapia medicamentoas fiind opional, iar la cei din
a 2-a categorie, nici nu se punea problema terapiei
medicamentoase. Recomandrile din 2004 schimb
indicaiile farmacoterapiei la 13 mil. de pacieni, ea
devenind ferm la prima categorie i opional la a 2-a.
Deoarece n SUA se estimeaz c numrul total al
pacienilor cu CI sau cu risc echivalent este de 28 mil.,
recomandrile revizuite pot lrgi indicaia farmacoterapiei la aproape la jumtate din acetia.
Aplicarea acestor date n Romnia trebuie s plece
de la faptul c recomandrile ghidului european ne
plaseaz n categoria de ar cu risc nalt15, CI i BVA
fiind cauze principalele de mortalitate i morbiditate.
Pe termen scurt, farmacoterapia este probabil mijlocul
practic cel mai eficient de intervenie n profilaxia
secundar cu o int acceptabil a LDL-C de cel mult
100 mg/dl.
Studiul EUROASPIRE II19 i studii similare n
SUA (cit. de 20) au artat c aderena la msurile
nefarmacologice este foarte sczut pe termen lung, iar
n Romnia este probabil i mai sczut. Compliana la
terapia hipocolesterolemiant, ca i la cea antihipertensiv ar trebui s fie mai bun, deoarece
pacienii cu BVA i mai ales cu CI sunt mai motivai.
Cu toate acestea, obinerea nivelelor int de CT i
LDL-C se realizeaz doar la o minoritate din pacienii
din Europa, SUA21 i desigur i n Romnia.
Cauzele rezultatelor suboptime ale farmacoterapiei dislipidemiilor, mai ales n Romnia sunt necunoaterea sau neaplicarea recomandrilor din ghidurile
actuale de ctre medicii practicieni.
Necunoaterea recomandrilor din ghidurile
actuale este n parte consecina schimbrilor n timp
foarte scurt a valorilor de CT i mai ales de LDL-C de
la care trebuie nceput tratamentul, nivele int sub
tratament i mijloacele cu care aceste obiective pot fi
obinute.
ntre 1988 i 2004 au fost publicate 4 ghiduri n
SUA i 3 n Europa, n medie 1 ghid la puin peste 2
ACTUALITI N FARMACOTERAPIA HIPOLIPEMIANT
Tabelul 2: Trialurile mari pe care se bazeaz recomandrile actuale din ghidurile de prevenie
secundar n CI i BVA
Trialul, anul Forma CI
publicrii
nr. pacieni
(n)
Tratament Rezultat
(statin mg)
4 S/1994
n = 4444
CARE/1998
n = 4159
LIPID/1998
n = 9014
CI
stabil
Post
IMA
Antec. de
SCA
S 20-40
vs. plac.
P 40
vs. plac.
P 40
vs. plac.
HPS/2002
n = 20536
-CI
Cr
-BVA
-DZ
LDL-C
(mg/dl.)
I
F
-35% mort. 260

-32% ev cor.
-24%
209
ev. cv.
-22% -29% 218
mort. morb.
195
188
122
130
97
150
110
S 40
vs. plac
CV
-24%
mort/morb
228
131
~90
PROVE-IT SCA
/2oo4
n = 4162
REVERSAL CI stabil
/2004
n = 502
P 40 vs
A 80
180*
110
78
TNT/2005
n = 10001
A 10 vs
A 80:
A: -16%
ev. CV i
mortalit
Progresie vol.
plac 1,5 ani
P:
2,4%
A: -0,4%
A 80
-22%
mort/morb.
CV
Ef. favorabile
la toate val.
de CT i LDL-C
Ef. similare
la val. bazale:
CT
<193
>230
LDL-C <116
>135
*valorile
medianei
101
77
CI stabil
CT (mg-dl)
I
P 40 vs
A 80
232
P:
A:
187
151
106*
P:
A:
150
P:
A:
175
A 10
A 80:
170
150
98
A 10:
A 80:
95
62
Observaii
Prescurtri: CI = cardiopatie ischemic; SCA = sindrom coronarian acut; BVA = boal vascular aterosclerotic; DZ = diabet zaharat;
S = Simvastatin; P = Pravastatin; A = Atorvastatin; mort. = mortalitate; morb. = morbiditate; cor. = coronarian; Ev. CV = evenimente
cardiovasculare
Observaie: durata studiilor ntre 1,5 ani (REVERSAL) i 6,1 ani (LIPID)
ani. Acest interval este foarte scurt pentru nelegerea,

acceptarea i aplicarea lor n practic. Cel mai recent
ghid din SUA, dei bine fundamentat pe date foarte
recente, este considerat i acolo prea complex i greu
de asimilat de ctre practicieni, motiv pentru care se
pune problema editrii unei versiuni mai simple i mai
scurte17.
Ghidul european este mai uor de asimilat.
Editarea unei forme prescurtate, de buzunar i traducerea n limba romn de ctre Societatea Romn
de Cardiologie22, a fost o iniiativ fericit, iar ghidul
ar trebui sa devin disponibil pentru toi medicii practicieni care trateaz pacieni cu CI i BVA.
Cunoaterea recomandrilor actuale, dar neaplicarea lor are 4 cauze majore: lipsa de acces la determinarea LDL-C n multe spitale i neurmrirea efectului tratamentului hipolipemiant prin controale de laborator n ambulator, frica de reacii adverse la doze mai
mari de statine necesare adesea obinerii unui nivel
optim de LDL-C, costurile statinelor i neobinerea

frecvent a nivelului optim de LDL-C sub tratamentul
aparent corect.
1. Lipsa de acces la dozarea LDL-C. n unele spitale, chiar universitare, din cauza lipsei de reactivi se
dozeaz doar CT i lipidele totale. Casa de asigurri
acoper costurile dozrii CT i LDL-C efectuate n
laboratoare private dac pacientul are trimitere de la
specialist, dar n absena cunoaterii valorii LDL, la
CT <200 mg % foarte muli medici nu ncep tratamentul cu statine n spital la pacieni coronarieni la care
LDL-C ar putea fi >100 mg%. Controlul profilului
lipidic dup spitalizare i instituirea n ambulator a
tratamentului cu statine dup acest profil sau ghidarea
tratamentului hipolipemiant dup controale de laborator repetate se practic doar ocazional n Romnia.
Importana nceperii tratamentului cu statine la
prima spitalizare la toi pacienii cu CI sau cu alte manifestri clinice de BVA a fost demonstrat de programul
51
CHAMP (Cardiac Hospitalization Atherosclerosis
Management Program) din SUA23. Pacienii la care
nceperea tratamentului cu statine i cu alte medicamente protectoare cardiovasculare (CV) s-a nceput n
spital au avut o aderen semnificatv mai mare la tratament pe termen lung i o reducere de asemenea semnificativ a evenimentelor CV.
Din aceste motive dotarea laboratoarelor spitalelor
cu reactivii necesari determinrii profilului lipidic,
instituirea judicioas, conform ghidurilor actuale a terapiei hipolipemiante i controlul n ambulator a rezultatelor tratamentului i la nevoie ajustarea lui sunt
condiii indispensabile pentru reducerea mortalitii i
morbiditii legate de ateroscleroz. Aceste msuri ar
avea pe termen lung i eficiena economic.
2. Frica de reacii adverse, mai ales miopatie, rabdomioliz i afectare hepatic cu cretere de transaminaze, consemnate i n rezumatul caracteristicilor produsului din cutia de medicamente, sperie pacienii i
adesea medicii, care sunt satisfcui cu scderea CT i
eventual a LDL-C comparativ cu valorile iniiale sub
doze mici/medii de statine. Aceast conduit este ncurajat i de rezultatele unor studii i ale materialelor de
promovare ale unor statine n care se menioneaz, de
altfel corect, c scderea cu n% a LDL-C reduce riscul
cardiovascular cu n%, fr s se in cont c scderea
maxim a riscului se obine la valorile int de LDL-C.
3. Costurile statinelor, care sunt mari i pentru
preparatele generice. Dozele mari indicate n monoterapia hipolipemiant la pacienii cu risc foarte mare
sunt accesibile din acest motiv doar la un numr limitat de pacieni. Pe de alt parte este greu s motivezi un
pacient coronarian care evolueaz clinic favorabil, cu
LDL-C care a sczut de la 150 mg la 120 mg sub 1020 mg de Atorvastatin, s-i creasc doza la 80 mg,
conform datelor din trialul REVERSAL10 pentru a-i
spori ansa opririi progresiei asimptomatice a unei
plci de aterom.
4. Neobinerea valorilor int a LDL-C sub monoterapie agresiv cu statine. n trialurile mari cu statine
n monoterapie agresiv9-11 valorile medii ale LDL-C
au fost n limite optime, dar la o parte din pacieni, ele
nu sunt atinse. n trialul ALLIANCE, dei 45% din
pacieni primeau Atorvastatin 80 mg, 28% nu aveau
atins nivelul int de LDL-C24. n studii scurte n care
s-a urmrit procentul de pacieni care ating nivele de
LDL-C <100 mg % sub diverse statine date n doze
uzuale i maxime, rezultatele au fost cuprinse ntre
60% pentru Pravastatin 40 mg i 82% pentru
Atorvastatin i Simvastatin 80 mg25-26. n alte observaii valorile pentru dozele uzuale i maxime sunt i
mai reduse, ntre 29 i 51%21,27,28. Acest fapt descurajeaz practicienii i pacienii care n multe cazuri, dei
utilizeaz doze mari de statine, nu obin rezultatele din
trialuri. Costurile i riscul efectelor adverse al dozelor
mari apar astfel inutile i determin utilizarea dozelor
mici.
52
i acest aspect explic probabil lipsa de ncredere

i de aderen a medicilor practicieni la recomandrile
din ghiduri. n studiul EUROASPIRE II, n care s-au
evaluat efectele programelor de reabilitare n comparaie cu tratamentul uzual la peste 5000 pacieni coronarieni din 15 ri europene, s-a gsit c doar 67,9%
din pacienii inclui n programe de reabilitare i 57%
din cei supui ngrijirii uzuale erau tratai cu medicamente hipolipemiante. Nivelul CT <190 mg % a fost
obinut la 49% i respectiv la 52% din cei tratai19.
Cum s-ar putea crete nivelul optim de CT i
LDL-C la pacienii cu risc nalt i foarte nalt?
Atingerea acestui obiectiv s-ar putea face teoretic n 3
moduri:
1. Creterea treptat a dozelor de statine pn la
cele maxime;
2. Administrarea unor statine cu efect hipolipemiant mai potent;
3. Asocierea statinelor cu alte preparate hipolipemiante.
1. Creterea dozelor de statine pn la obinerea
nivelului int de LDL-C sau pn la doza maxim a
fost cercetat n trialul ALLIANCE n care s-a comparat creterea dozelor de Atorvastatin pn la 80 mg
cu o terapie uzual cu statine n teren, la pacieni cu
cardiopatie ischemic i LDL-C iniial 146, respectiv
147 mg/dl. Terapia agresiv a determinat o scdere mai
mare a LDL-C (95 vs. 110 mg/dl) i o reducere cu 17%
a obiectivelor clinice combinate24. Observaii similare
legate de relaia ntre creterea dozelor de statine i
scderea CT i LDL au fost fcute i n trialurile
PROVEIT9 i A to Z29 n sindroame coronariene
acute i n trialul TNT n CI stabil11 (Tabelul 2).
Pe de alt parte, creterea progresiv a dozelor are
un efect hipolipemiant modest, etichetat ca regula
celor 6%: reducerea cu 6% a LDL-C pentru fiecare
dublare a dozei de statine pornind de la 10 mg pn la
80 mg30. Aceasta nseamn c dac o doz de 10 mg de
statin produce o scdere cu pn la 30% a LDL, doza
de 80 mg produce o scdere pn la 50% (Figura 2).
Dozele mari de statine au 3 dezavantaje: riscul
efectelor adverse care crete la doze mari, compliana
sczut la vizite i examene repetate de laborator i
costul tratamentului.
Dozele folosite n trialuri au produs foarte rar
efectele adverse specifice statinelor: creterea enzimelor hepatice i musculare, dureri musculare, miopatie i rabdomioliz, ultima avnd ns risc vital
major. Relaia dintre doza de statin i riscul miopatiei
i al rabdomiolizei a fost demonstrat n trialul A to Z
n care, la dozele de Simvastatin de 20-40 mg nu s-a
semnalat nici un astfel de caz, n timp ce la doza de 80
mg, incidena acestor efecte adverse, niciunul fatal, a
fost de 0,4%29. i n trialul TNT creterea transaminazelor a fost semnificativ mai frecvent n grupul
tratat cu 80 mg Atorvastatin (1,2% vs 0,2%)11. Trebuie
avut ns n vedere c durata trialurilor cu statine este

relativ scurt, ntre 1,5 i 6 ani, iar utilizarea lor n
practic pe scar mare este sub 10 ani. Pe de alt parte,
un pacient coronarian de 40-50 ani are perspectiva de
a efectua un tratament cu statine peste 20 ani. Efectul
unor doze mari de statine adminisrate pe o astfel de
durat nu este cunoscut i nu sunt excluse efecte
adverse mai frecvente. Din acest motiv, dozele mici i
medii sunt de preferat.
Compliana este sczut la vizite, recoltri de
snge i creteri repetate ale dozelor de statine pentru
atingerea nivelului optim de LDL-C pornind de la doze
mici - medii. Aceast strategie poate dura luni13.
Dezavantajele legate de costurile dozelor mari de
statine au fost menionate mai sus.
2. Utilizarea unor statine cu aciune hipolipemiant mai mare pe considerentul c, dei exist un efect
de clas, exist diferene ale intensitii acestui efect
care s-ar putea traduce i n efecte clinice. n favoarea
acestei ipoteze pledeaz rezultatele trialurilor
PROVE-IT i REVERSAL n care s-au comparat
efectele dozelor maxime de 2 statine, Atorvastatin 80
mg cu Pravastatin 40 mg (Tabelul 2). n ambele trialuri scderea LDL-C a fost semnificativ mai mare sub
Atorvastatin dect sub Pravastatin (42% vs. 10% i
respectiv 45% vs. 26%), iar evoluia clinic mai favorabil n trialul PROVE-IT9. Interpretarea acestor
observaii impune pruden, deoarece nu sunt dovezi
ferme c dozele de Pravastatin 40 mg i Atorvastatin
80 mg sunt echivalente. Astfel, rezultatele superioare
cu Atorvastatin ar putea fi explicate printr-o terapie
mai agresiv. n favoarea ipotezei unei absene a unor
diferene majore ntre statine pledeaz faptul c
evoluia clinic n trialul PROVE IT a fost asemntoare la pacienii cu rspuns similar a LDL-C i a proteinei C reactive (PCR) indiferent de tratamentul cu
Pravastatin sau Atorvastatin31.
O alt statin considerat ca avnd efect hipolipemiant mai potent este Rosuvastatina. ntr-un studiu
scurt, de 6 sptmni (studiul STELLAR) n care s-au
comparat doze de 10, 20 i 40 mg Rosuvastatin cu
doze de 10-40 mg Pravastatin i de 10-80 de
Simvastatin i Atorvastatin procentul de pacieni cu
hipercolesterolemie la care s-a obinut inta <100
mg/dl LDL-C a fost mai mare sub Rosuvastatin26. Ca
urmare, Ballantyne consider c la pacienii care necesit scderi >50% a LDL-C, monoterapia cu statine ar
trebui fcute cu Atorvastatin 80 mg sau Rosuvastatin
20-40 mg17.
Aceste rezultate promitoare trebuiesc privite cu
rezerva impus de durata scurt a studiului, recrutarea
n trialul STELAR sub 30% de pacieni cu ateroscleroz i/sau diabet zaharat26 i absena unor rezultate
pe obiective majore ca mortalitate i morbiditate corelate cu un eventual efect superior de scdere a LDL-C.
n plus, existena unor date care sugereaz c efectul
hipolipemiant nu este corelat evident cu efectele
pleiotrope ale statinelor31,32 nu permite deocamdat
acceptarea preparatului ca fiind din punct de vedere

clinic superior celorlalte statine. Trialuri mari care
compar direct efectele a 2 statine, inclusiv Rosuvastatina, sunt n derulare i vor clarifica acest aspect.
3. Asocierile de statine cu preparate din alt clas, statinele fiind administrate n doze mai mici, constituie o alternativ raional la monoterapia cu doze
mari.
Statinele au efect de inhibiie a HMG Co A reductazei hepatice cu rezultat reducerea producerii de
colesterol din ficat. Efectele RSAB, ale acidului nicotinic (Niacin) i ale fibrailor sunt aditive cu cele ale
statinelor18.
RSAB sunt Colestiramina i Colestipolul. Ele
acioneaz prin legarea acizilor biliari i ntreruperea
recirculaiei enterohepatice cu rezultat scderea CT i
LDL-C plasmatic. Acidul nicotinic acioneaz prin
inhibiia eliberrii acizilor grai liberi (AGL) din esutul adipos i a VLDL din ficat. Fibraii sunt agoniti ai
PPAR- (peroxisome proliferator-activator receptor
), un receptor nuclear din hepatocit i adipocit care
fixeaz i oxideaz AGL cu rezultat scderea TG i
creterea HDL-C28. Trialurile FATS (asocierea de statine + rezine fixatoare de acizi biliari sau niacin +
rezine), CLAS (niacin i RSAB), UCSF-SCOR asociare tripl niacin + RFAB + statine i trialul HATS
(niacin i statine) au avut efecte favorabile asupra profilului lipidic i chiar a leziunilor coronariene (cit. de
30). Cu toate aceste rezultate favorabile n trialuri,
asocierile care au inclus RSAB, niacin i fibrai nu sunt
folosite pe scar larg. Compliana la rezine a fost
redus i n trialuri din cauza tulburrilor digestive
suprtoare (balonri, constipaie i flatulen). n
plus, rezinele cresc TG i interfereaz absorbia i
efectul unor medicamente. Niacinul produce frecvent
valuri de roea, poate crete glicemia, uricemia i
uneori altereaz testele hepatice. Forma cu eliberare
lent i prelungit de Niacin, intrat n uz mai recent,
nu produce roea, dar poate avea celelalte efecte
secundare18.
Fibraii (Fenofibratul, Benzafibratul i Gemfibrozilul) au efect modest de scdere a LDL-C i CT, dar
sunt i n prezent medicaie de prim linie la pacieni
cu LDL-C normal, HDL-C sczut i hipertrigliceridemii, mai ales din diabetul zaharat i sindromul
metabolic28. Tolerana lor este n general bun, dar au
interaciuni cu alte medicamente18. Asocierea fibrailor
cu statine a fost gsit eficient i bine tolerat la
pacieni cu hiperlipidemie mixt familial refractar33,
dar se consider c ar crete riscul miopatiei18. Totui,
aceast asociere are indicaie n hiperlipidemii mixte
familiale, n care se asociaz cu CT, LDL-C, TG crescute i HDL sczut.
Ezetimibe, un candidat nou foarte promitor
pentru asociarea cu statine. O trecere n revist detaliat i recent a datelor de farmacodinamie i de aplicare clinic a Ezetimibei este prezentat de Murdoch i
53
Scott34; Ezetimibe este un produs de sintez care
acioneaz prin inhibarea transportului i absorbiei
colesterolului prin mucoasa intestinal. Acest efect
este selectiv, neinfluennd absorbia TG i a vitaminelor liposolubile. Substana este metabolizat rapid
prin glicuronidare, excretat prin bil i recirculat.
Metabolitul are efecte mai mari ca substana primar,
ambele avnd un timp de njumtire de 24 ore, fapt
ce explic eficiena n doz unic pe zi34,35. Un studiu
la pacieni cu hipercolesterolemii uoare i moderate a
artat c o scdere a absorbiei colesterolului de peste
50% a fost asociat cu o scdere a LDL-C plasmatic de
doar 18%; Acest fapt a fost explicat de creterea compensatorie cu aproape 90% a sintezei de colesterol
hepatic. Asocierea la Ezetimibe a unei statine care
inhib sinteza colesterolului determin un efect aditiv
puternic, avnd ca rezultat o scdere cu 40-50% a
LDL-C plasmatic34 (Figura 1).
Efectele Ezetimibei administrate singure asupra
profilului lipidic au fost cercetate ntr-un studiu
prospectiv de 12 sptmni controlat cu placebo, la
827 pacieni cu hipercolesterolemie primar. Sub
Ezetimibe, LDL-C a sczut cu 17%, CT cu 12%, TG
cu 1,7% i apoliproteina B cu 15%, iar HDL-C a crescut cu 1%. Exceptnd modificrile TG, n comparaie
cu placebo, toate diferenele au fost semnificative statistic, inclusiv HDL, deoarece sub placebo, acesta a
sczut. Tolerana Ezetimibe a fost foarte bun, incidena efectelor adverse n grupul tratat activ i cel cu
placebo fiind similare. Tratamentul a fost ntrerupt
pentru creterea enzimelor hepatice doar la 5 pacieni
n grupul tratat cu Ezetimbe care ns aveau de la
nceput valori crescute36.
Asocierea Ezetimibului 10 mg la statine este intens
cercetat la pacienii cu hipercolesterolemie primar
de Ezetimibe Study Group25,27,37-39. Scderea LDL-C
sub monoterapie cu Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin i Lovastatin n doze maxime i sub asocierea de
Ezetimibe 10 mg cu aceste statine n doze de 10 mg
este rezumat n Tabelul 3.
La pacienii la care valorile iniiale ale LDL-C
erau peste cele recomandate de NCEP ATP II (>100
mg/dl), monoterapia cu statine a dus la scderea LDLC 100 mg/dl la 19 % din pacieni, iar sub asocierea
cu Ezetimibe, procentul a fost de 72%37.
ntr-un studiu recent n care s-a comparat efectul
monoterapiei cu 20 mg Simvastatin i combinaiile de
Simvastatin 10 mg, 20 mg i 40 mg plus Ezetimibe 10
mg asupra procentului de pacieni cu risc nalt care
ating nivelele recomandate de NCEP-ATP III s-au
obinut urmtoarele rezultate: Simvastatin 20 mg 46%,
iar n cele 3 combinaii 75%, 83% i respectiv 87%39.
ntr-o lucrare recent a grupului, asocierea Ezetimibe
10 mg Atorvastatin 10-40 mg a avut efect superior de
Mucoasa intestinal
Absorbia colesterol
Ezetemibe 10 mg
-54%
Ficat
Sintez colesterol
89%
LDL-C plasmatic
-17%
Statin 10-20 mg
+
Ezetimibe
10 mg
LDL-C plasmatic
-40% -50%
Figura 1: Modul de aciune al asocierii statin Ezetimibe n scderea LDL-C35
54
LDL-C iniial
190 mg/dl
Simvastatin
20 mg
LDL-C iniial
190 mg/dl
-34%
Simvastatin
20 mg
125 mg/dl
125 mg/dl
Simvastatin
40 mg
-34%
- 40%
Simvastatin 20 mg
+ Ezetimibe 10 mg
-14%
- 26 mg
99 mg/dl
114 mg/dl
Simvastatin
80 mg
- 46%
102 mg
Figura 2: Model de scdere a LDL-C sub doze crescnde de Simvastatin dupa regula celor
6% i sub Simvastatin 20 mg plus Ezetimibe 10 mg.
(Adaptat dup Davidson: scderile procentuale se raporteaz la valorile iniiale de 190 mg/dl -27)
reducere a LDL-C (-34%) dect monoterapia cu

Atorvastatin 20-80 mg (-21%)21.
n toate studiile, efectul aproape maxim al
asocierii apare dup a 2-a saptmna de tratament i se
menine pe toat perioada de urmrire37.
ntr-un editorial Sacks, dei admite avantajele
menionate, consider c asocierea statine-Ezetimibe
trebuie privit cu rezerve, inclusiv amplitudinea efectului aditiv statinelor de reducere a LDL-C. Ca atare,
el consider c pn la finalizarea unor studii mari cu
obiective majore, Ezetimibe asociat cu doze mici de
statine este indicat doar la pacienii care nu tolereaz
dozele mari de statine40. n practic, nivelul optim de
CT i LDL-C, chiar cu doze maxime de statine, este
adesea greu de obinut, iar asocierea cu Ezetimibe este
o soluie mai eficient. Acest lucru a fost demonstrat
de Davidson27 care a propus un model ipotetic ca
rspuns la editorialul lui Sacks, citat mai sus. Astfel, la
un pacient cu LDL-C de 190 mg/dl modelul din
Figura 2 explic de ce dublarea dozei de Simvastatin
pn la doza maxim de 80 mg are, conform regulei de
6%, un efect mai redus dect asocierea de 20 mg
Simvastatin cu 10 mg Ezetimibe.
Au dozele mici i medii de statine asociate cu

Ezetimibe efecte antiinflamatoare similare cu
dozele mari de statine? Un aspect neclar al asocierii
unor doze mici/medii de statine cu Ezetimibe este dac
efectul pleiotrop al statinelor se menine i la astfel de
doze i dac el este asociat cu scderea suplimentar a
CT i LDL-C produs de Ezetimibe.
Datele asupra relaiei dintre doza, efectul hipolipemiant i efectele pleiotrope, mai ales antinflamaTabelul 3: Scderea procentual a LDL-C sub doza maxim
de statin i sub 10 mg statin asociat cu 10 mg Ezetemibe
Statin/Ezetimib (mg)
Simvastatin 80
Simvastatin 10 + Ezetimibe 10
Atorvastatin 80
Atorvastatin 10 mg + Ezetimibe 10
Pravastatin 40
Pravastatin 10 + Ezetimibe 10
Lovastatin 40
Lovastatin 10 + Ezetimibe 10
- % LDL-C
44
44
51
50
29
34
29
33
Adaptat dup Ballantyne38
55
torii, ale monoterapiei cu statine sunt contradictorii.
Studii experimentale i clinice mici pledeaz n
favoarea unei astfel de relaii (cit. de 41). Totui, n
studiul REVERSAL, corelaia ntre nivelul PCR i
colesterol a fost semnificativ, dar slab (r = 0,13), iar
PCR a fost corelat independent i semnificatv cu progresia volumului plcii de aterom32. Observaii similare au rezultat i din trialul PROVE-IT n care sub 3%
din variaiile PCR au putut fi explicate prin variaiile
LDL-C31. Pe baza acestei observaii, autorii studiilor
consider c ajustarea tratamentului numai dup
nivelul LDL-C nu este suficient, ea trebuind s fie
ghidat i de nivelul PCR. n favoarea acestei recomandri, pledeaz datele analizei relaiei dintre nivelul
atins de LDL-C i PCR pe de-o parte i incidena
recurenei infarctului de miocard i decesele de cauz
coronarian n trialul PROVE-IT31. Pe baza celor 2
parametri s-au identificat 4 grupe de pacieni indiferent
de statin utilizat. Evenimentele coronariene cele mai
reduse le-au avut pacienii cu LDL-C <70 mg/dl i
PCR <2 mg/l, cele mai frecvente s-au observat la
cazurile cu ambii parametri peste valorile de mai sus,
n timp ce la pacienii cu LDL-C <70 mg/dl i PCR >2
mg/l i cei cu LDL-C >70 mg/dl i PCR <2 mg, rata
evenimentelor a fost similar31. n 2 lucrri ale
Ezetimibe Study group37,42 din care una a inclus n
jur de 50 % pacieni cu CI, s-a demonstrat c, dei
Ezetimibe n monoterapie nu are efect pe PCR, ea
amplific efectul Simvastatinei de reducere a PCR.
Astfel, dac efectul de scdere a PCR crete paralel cu
doza de Simvastatin de la 10 la 80 mg, asocierea cu
Ezetimibe 10 mg plafoneaz acest efect la doza de 40
mg Simvastatin (valorile PCR sub asocierea statin +
Ezetimibe 10 mg: - 27% la 10 mg, - 31% la 20 mg,
-40% la 40 mg, - 36% la 80 mg)42. ntr-o lucrare
prezentat recent, Ballantyne a artat c asocierea de
10 mg Ezetimibe cu diverse doze de Simvastatin a avut
la doze identice de Atorvastatin, un efect similar de
reducere a PCR, dar creterea HDL-C a fost mai mare
sub asocierea Ezetimbe-Simvastatin (7,9% vs 4,3%)12.
Tabelul 4: Pacienii ideali pentru tratament cu Ezetimibe

Pacienii cu LDL-C crescut i cu una din urmtoarele condiii:
Toleran redus la statine
- Ezetimibe monoterapie
LDL-C crescut sub dozaj

corespunztor de statine
- asociere statina Ezetimibe
Hipercolesterolemia familial la
homozigoi (foarte rar)
- asociere statin Ezetemibe
Sitosterolemie crescut
(extrem de rar)
- Ezetemibe monoterapie
Modificat dup Bruckert i colab.44
56
Aceste observaii pledeaz pentru efecte hipolipemiante i antiinflamatoare importante al dozelor mici/
medii de statine asociate cu Ezetimibe. Trialuri clinice
mari n derulare vor confirma probabil i efectele
benefice ale acestei asocieri pe obiective clinice
majore.
Farmacoterapia hipocolesterolemiant n practic i locul actual al Ezetimibei. Pentru medicul
practician care ngrijete pacieni coronarieni, scderea
continu a nivelului int al LDL-C i mai nou, recomandarea de ghidare a dozelor de statine i dup PCR,
fac ca asimilarea acestor date s fie dificil i poate
crea confuzie.
Datele actuale care au documentat efectele
benefice ale statinelor la pacienii coronarieni la care
LDL-C iniial a fost sub 100 mg/dl (HPS, TNT etc.),
iar valorile int ale LCL-C s fie 70 mg/dl, chiar la
pacienii cu CI stabil, fac ca terapia cu statine s fie
indicat practic la toi pacienii. Modul de aplicare
practic a acestei terapii depinde de valorile iniiale ale
CT i LDL-C, de accesul la controlul profilului lipidic
i de resursele financiare.
Dup valorile CT i LDL-C iniiale i amplitudinea probabil de scdere a LDL-C sub o doz de
statin, pacienii cu CI sau cu risc echivalent pot fi
mprii n 3 categorii, cu strategii diferite de tratament:
1. LDL-C 100-110 mg /dl sau CT <180 mg/dl.
Dei n trialul TNT, comparativ cu dozele de 10 mg,
dozele de 80 mg Atorvastatin au avut efectele clinice
superioare menionate mai sus, Simvastatina sau
Atorvastatina n doze mici-medii (10-20 mg), producnd o scdere de 30-40% a LDL-C i a CT, aduc
valorile acestor fraciuni lipidice n limite optime sau
aproape de acestea, la majoritatea pacienilor i sunt de
preferat. n cazul n care acest obiectiv nu este realizat,
asociarea de Ezetimibe 10 mg permite atingerea acestui obiectiv (Figura 2) i pare de preferat creterii
dozelor de statine. n Romnia, unde accesul la
dozarea LDL-C este mai redus, obinerea valorilor
menionate de CT pot fi considerate suficiente.
2. Pacienii cu valori net crescute de LDL-C i/sau
CT i care necesit o scdere cu aproximativ 50 % a
LDL-C. Acest obiectiv poate fi realizat dup
Ballantyne prin monoterapie cu Rosuvastatin 20-40
mg, cu Atorvastatin 80 mg sau cu o asociere de
Ezetimibe Simvastatin 10/20 mg sau poate cu alt
statin17. Dozele mari de Atorvastatin putnd avea
efectele defavorabile menionate mai sus, iar FDA
impunnd recent modificri n instruciunile ce
nsoesc i ambalajele de Rosuvastatin cu referire la
riscul dozelor mari (40 mg)43, asocierile de Ezetimibe
cu doze mici-medii de statine par cele mai raionale la
aceast categorie de pacieni (Figura 2). O alternativ
la aceast strategie ar fi asociarea unei statine cu
Niacin cu eliberare lent, dar experiena cu aceast
asociere este redus; n Romnia acceptabilitatea
Niacinului este oricum redus.

3. La pacienii cu hipercolesterolemii severe
obinerea cu mijloacele actuale a unor nivele optime de
LDL-C i de CT este iluzorie. Terapia combinat
Ezetimibe-doze medii de statine sau cu doze maxime
de statine, alternative ce se pot alege i n funcie de
costurile financiare, reduc LDL-C cu aproximativ
50%, reducere asociat i cu scderea riscului cardiovacular cu 1/3 sau chiar mai mult17,28. Beneficiile
asocierii Ezetemibei cu doze mari de statine sunt semnalate n formele rare de hipercolesterolemii familiale
la homozigoi34.
Datele de mai sus sunt n concordan cu o sintez
recent a lui Bruckert i colab. asupra pacienilor care
reprezint inta ideal pentru tratamentul cu
Ezetimibe44 (Tabelul 4)
Perspectivele aplicrii n Romnia a asocierii
Ezetemibe statin la pacienii cu CI. Ezetemibe
tablete de 10 mg i asociarea Ezetimbe 10 mg
Simvastatin 10 mg ntr-o tablet sunt deja disponibile
n SUA i Europa. n Romnia, Ezetimibe 10 mg
(Ezetrol) este n curs de lansare, iar asocierea cu
Simvastatin (Vytorin) va fi disponibil n viitorul
apropiat.
Bibliografie
1 Wilson JD,Braunwald E,et al. Harrisons
Principles of Internal Medicine 12th Ed.
Vol. 2. Apendix and Index. McGrawHill, Inc., New York, 1991
2 Ballantyne CM. Evolving concepts and a
new approach for management of hyperipidemia. Eur. Heart J Suppliments 2002
;4 (Suppl J): J 1- J 3
3 Scandinavian Simvastatin Survival
Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
1994; 344, 1383-1389.
4 The LIPID Study Group.Prevention of
cardiovascular events and death with
pravastatin in patients with coronary
heart disease and a broad range of initial
cholesterol level. N Engl J Med 1998 ;
339, 1349-1357
5 Lewis S Moye LA et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older
patients with myocardial infarction and
cholesterol level in the average range.
Results of Cholesterol and Recurrent
Events (CARE) Trial. Ann Intern Med
1998; 129, 681-689
6 Staffa JA,Chang J, Green L. Food and
Drug
Administration,
Rockwille.
Cerivastatin and reports of fatal rabdomyolysis. N Engl J Med. 2002; 346
539-540
7 Bonetti PO, Lerman LO, et al. Statin
effects beyond lipid lowering. Are clinically relevant ? Eur Heart J 2003;
24,225-248
8 Heart Protection Study Collaborative
Group. MRC/BHF Heart protection
study of cholesterol lowering with sim-
10
11
12
13
14
15
Deoarece prevalena CI i a BVA este n Romnia

printre cele mai mari din Europa, utilizarea unei terapii
capabile s creasc numrul de pacieni cu valori mai
joase de LDL-C i CT este de ateptat s reduc morbiditatea i mortalitatea CV. Acest efect ar avea i eficiena economic, chiar dac preul Ezetimibei va fi
mai mare.
Studiile de farmaco-economie efectuate asupra
rezultatelor trialurilor 4S i HPS au demonstrat un
raport cost/eficien foarte favorabil pentru Simvastatin (cit. de 34). Cook i colab., utiliznd un model
analitic acceptat n diverse ri europene, arat c la
pacienii la care nu se obine nivelul optim de CT sub
o statin n doze mici, asocierea Ezetimibe 10 mg este
mult mai rentabil economic dect creterea spre doze
maxime a statinei utilizate (cit. de 34).
Dac i n Romnia se vor aplica principiile
rentabilitii pe termen lung a unei terapii, msuri
administrative de tipul compensrii consistente vor
face i Ezetimibe i asocierea Ezetimibe-statin larg
accesibil, cu efecte benefice asupra reducerii mortalitii i morbiditii prin CI i BVA.
vastatin in 20536 high-risk individuals: a

randomized placebo-controlled trial.
Lancet 2002; 360,7-25
Cannon CP, Braunwald E, et al. for the
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation
and infection Therapy-Thrombolysis in
Myocardial Infarction 22 Investigators.
Intensive versus moderate lipid lowering
with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350,14951504
Niessen SE, Tuzcu EM,et al. Effect of
intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291, 10711080
La Rosa JC, Grundy SM, et.al.Intensive
lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary disease. N
Engl.J Med 2005;352 ( nejm.org March
12,2005 )
Ballantyne C. High-dose monotherapy
versus dual inhibition. Symposium,
Lower is better (on HDL and CRP)-But
how can we meet the challenge, Orlando,
March 5, 2005
Feldman T Lower is better: cholesterol
management and cardiovascular protection. Symposium, Lower is better(on
HDL and CRP)-But how can we meet the
challenge, Orlando, March 5, 2005
Grundy SM Cleeman JI et al. for the
Coordinating Committee of the National
Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the
National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel III Guideline.
Circulation 2004; 110,227-239
Third Joint Task Force of European and
16
17
18
19
20
21
other Societies on Cardiovascular

Diseases Prevention in Clinical Practice
European guideline on cardiovascular
disease prevention in clinical practice
2003; 24, 1601-1610
Gherasim L. Trataentul dislipidemiilor si
al conditiilor patologice cardiovasculare
associate in lumina recomandarilor
NCEP-ATP III. Med. Interna 2004;1,.711
Ballantyne CM. Update of the USA
Cholesterol Education Program (NCEP)
Adult Treatment Panel (ATP) III
Guideline: An Expert Interview. Medscape Cardiology 8 (1 ) 2004
Gotto AM, Opie LH. Lipid-lowering and
antiatherosclerotic drugs. In Drugs for
the Heart 5th Ed., L. Opie, BJ. Gersh
Eds., W.B. Saunders Co., Philadelphia,
London,2001.
Kotseva K,Wood DA et al. On the behalf
of the EUROAPIRE II Study Group.
Cardiac rehabilitation for coronary
patients: lifestyle, risk factor and therapeutic management. Results from the
EUROASPIRA II survey. Eur Heart J
2004; 6,(suppl J), J 17J 26
Expert Panel on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Cholesterol in
Adults. Executive Summary of the Third
Report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert
Panel on Detection,Evaluation and treatment of High Cholesterol in Adults
(Adult Panel III). JAMA; 285, 24862497
Stein E, Stender S,et al. for the Ezetimibe
Study Group. Achieving lipoprotein goal
in patients at high risk with severe hypercholesterolemia :efficacy and safety of
57
22
23
24
25
26
27
28
58
ezetimibe co-administration with atorvastatin. Am Heart J 2004; 148,447-455

Al 3-lea Comitet Reunit al Societii
Europene i al altor Societi de prevenie a Bolilor Cardiovasculare n
Practica Clinic. Ghid de buzunar pentru
prevenia bolilor cardiovasculare n practica clinic. 2003. (Traducere: Societatea
Romn de Cardiologie, coordonator Dr.
I. Kulcsar)
Fonarow GC, Watson KE.Effective
strategies for long-term statine use. Am J
Cardiol 2002; 92, (suppl 27 i- 34 i
Koren MJ, Hunninghake DB, on the
behalf of the ALLIANCE investigators.
Clinical outcome in managed-care
patients with coronary heart disease
treated aggressively in lipid lowering
disease management clinics.J Am Coll
Cardiol 2004; 44:1772-1779
Melani L, Mills R, et al., for the
Ezetimibe Study Group. Efficacy and
safety of ezetimibe co-administered with
pravastatin in patients with primary
hypercholesterolemia: a prospective, randomized, doubleblind trial. EurHeart J
2003; 24,717-728
Jones PH, Davidson MH et al for the
Stellar Study Group. Comparison of efficacy and safety of rosuvastatin versus
atorvastatin, simvastatin, and pravastatin
across doses (STELLAR Trial) Am.J.
Cardiol., 2003; 93: 152-160
Davidson MH. Efficacy of simvastatin
and ezetimibe in treating hypercholesterolemia.JAm Coll Cardiol, 2003; 42,
398-399
Grundy SM. Alternative approaches to
29
30
31
32
33
34
35
36
37
cholesterol-lowering therapy. Am.J

Cardiol. 2002;90,1135-1138
deLemos JA, Blazing MA,et al. Early
intensive vs. delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute
coronary syndromes. Phase Z of the A to
Z trial. JAMA 2004;292, 1307- 1316
Stone N. Combination therapy : its
rationale and the role of ezetimibe.
Eur.Heart J 2002 4 (Suppl. J) J 19-J 22
Ridker PM,Cannon CP et al. C-reactive
protein levels and outcomes after statin
therapy. N Engl J.Med 2005; 352: 20-28
Nissen SE, Tuzcu EM, et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein
and coronary artery disease. N Engl J
Med, 2005; 352, 29-38
Athyros VC, Papageorgiu AA, et al.
Safety and efficacy of long-term statin
fibrate combination in patients with
refractory familial combined hyperlipidemia. Am. J Cardiol 1997; 80, 608 -613
Murdoch D, Scott L J. Ezetimibe/simvastatin. A review of its use in the management of hypercholesterolemia. Am J
Cardiovasc Drugs 2004 4,405-422
v. Heek M Davis H. Pharmacology of
ezetimibe Eur. Heart J Suppliments
2002; 4 (Suppl J): J 5- J 8
Knopp RH,Gitter H,et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption
inhibitor, on plasma lipids in patients
with primary hypercholesterolemia. Eur
Heart J 2003; 24,729
Gang C, Bays HE, et al. for the
Ezetimibe Study Group. Efficacy and
safety of ezetimibe added to ongoing
statin therapy for treatment of patients
38
39
40
41
42
43
44
with primary hypercholesterolemia. Am

J Cardiol 2002; 90: 1084-1091
Ballantyne CM Ezetimibe: efficacy and
safety in clinical trials. Eur.Heart J
Suppliments 2002; 4 (Suppl J): J 9-J 18
Feldman T, Korea M, et al. Treatment of
high risk patients with ezetimibe plus
simvastatin co-administration versus
simvastatin alone to attain National
Cholesterol Education Program Adult:
Panel III low-density cholesterol goal.
Am J Cardiol; 2004 93,1481-1486
Sacks FM. Low-density lipoprotein lowering therapy: An analysis of options. J
Am Coll Cardiol 2002; 40, 2135-2138
Gupta S. Does aggressive statin therapy
offer improved cholesterol-independent
benefits compared to conventional statin
treatment International J Cardiol; 2003,
(in press).
Sager PT, Melani L, et al. For the
Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-protein.Am J
Cardiol 2003; 92,1414-1418
FDA. FDA provides updated patients and
healthcare provider information concerning Crestor, part of an ongoing agency
effort to provide public with early access
to emerging safety information. March 2,
2005
Bruckert E., Giral P., Tellier P.
Perspective in cholesterol lowering
therapy. The role of ezetimibe, a new
selective inhibitor of intestinal cholesterol absorption. Circulation, 2003; 107
3124-3128
NOII INHIBITORI AI POMPEI DE

PROTONI N TRATAMENTUL
PATOLOGIEI ASOCIATE
HIPERACIDITII GASTRICE
E. F. Georgescu
Baze farmacofiziologice
Stomacul este un organ complex capabil s secrete o varietate de factori n lumenul gastric, vas i interstiiu. Majoritatea receptorilor importani pentru funcia gastric au fost clonai. Acetia sunt receptori pentru histamin H2, pentru somatostatin, receptori muscarinici
M3 i receptori pentru gastrin sau colecistokinin (CCKB). Ei fac parte din familia heptahelix sau a receptorilor G-protein-linkai, fiind constituii dintr-un singur lan de aminoacizi
cu apte domenii hidrofobe care traverseaz membrana celulelor.
Celulele parietale ale glandelor oxintice se afl n contact cu celulele enterocromafin-like
(ECL), care sunt celule endocrine care conin histamin. ECL au receptori pentru gastrin i
acetilcolin de tip M1, stimulii lor fiziologici fiind reprezentai de acetilcolina eliberat din
terminaiile nervoase colinergice de la nivelul plexului nervos mienteric i de gastrina
provenit din celulele G antrale. Stimularea colinergic sau gastrinic a ECL determin eliberarea de histamin, care va aciona la nivelul celulei parietale. Celula parietal conine
receptori stimulatori pentru gastrin, acetilcolin (M3) i histamin (H2) i receptori
inhibitori pentru somatostatin17. Stimularea receptorilor H2 determin activarea unei
guanin-nucleotid binding protein (proteina G), care activeaz adenilat-ciclaza cu producerea AMPc, n timp ce activarea receptorilor M3 sau gastrinici determin creterea calciului
intracelular. ntr-o faz ulterioar, AMPc i Ca2+ activeaz protein-kinazele i n final ATPaza H+/K+ (Figura 1).
Agenii farmacologici activi asupra secreiei gastrice au fost grupai n antisecretoare,
neutralizante ale aciditii gastrice, substane care stimuleaz secreia de mucus i bicarbonat,
ori care au capacitate de a forma pelicul protectoare. n afara acestor categorii clasice,
ultimii ani au adus n centrul ateniei problema efectelor infeciei cu HP, unii autori adugnd
grupului i medicamentele destinate eradicrii acesteia. Ultima decad a dovedit superioritatea inhibitorilor pompei de protoni (IPP) fa de celelalte antisecretoare, permind dezvoltarea succesiv de noi produi.
Toi IPP sunt derivai de benzimidazol care au ca i component central 2-piridil-metilsulfinil benzimidazolul, cu variate substituii care modific reactivitatea acestor produi i le
scad toxicitatea13. Capul de serie al tuturor IPP, Omeprazolul, este un promedicament care la
pH 7,4 este stabil n snge i umori. Este lipofil i trece uor membranele, ajungnd n veziculele celulei parietale i canaliculele secretorii. Aici fixeaz un proton i devine sulfonamid
care este inhibitorul activ. Aceast molecul ncrcat electric nu mai poate fi excretat i este
capturat n vezicule unde este concentrat de cteva mii de ori. Sulfonamida formeaz o
legtur covalent ireversibil cu o grupare cisteinic a ATP-azei (lanul alfa) inactivnd-o
complet. Dup formarea lor, sulfonamidele stabilesc legturi de tip S S cu cisteinele localizate pe buclele extracelulare secundare, teriare i cuaternare a subunitii alfa a ATP-azei,
respectiv cys 892, cys 822 i cys 8136. Secreia indus de orice secretagog este astfel blocat
pn cnd o nou ATP-az se sintetizeaz n aproximativ 18 ore. Localizarea situsurilor de
Spitalul Clinic Filantropia - UMF

Craiova, Clinica Medical II
59
legare a IPP s-a putut realiza prin utilizarea derivailor
marcai radioactiv, n acest mod putnd fi identificare
rezidiile de cistein cu rol critic pentru inhibiia ATPazei H+/K+. Astfel, s-a stabilit c Lansoprazolul folosete pentru legare rezidiile de cistein din poziiile
321, 813 sau 822 i 892 ale ATP-azei H+/K+ (la fel ca
i Rabeprazolul), n timp ce Omeprazolul se fixeaz pe
rezidiile cys 813 sau 822 i 892, iar Pantoprazolul
acioneaz numai asupra rezidiilor cys 813 i 822.
Toi IPP sunt metabolizai n ficat de ctre membrii superfamiliei citocromului P450 (CYP3A4,
CYP2C). Izoformele CYP2C implicate n metabolizarea IPP includ CYP2C18, CYP2C19 i probabil
CYP2C8. Metaboliii sunt inactivi i se excret n principal pe cale urinar, ns clearence-ul IPP nu este
alterat n insuficiena renal. Exist un procent mic de
subieci normali la care metabolismul Omeprazolului
este ntrziat, probabil datorit unei anomalii n activitatea izoformei CYP2C19. n cazul Lansoprazolului,
existena unor astfel de slow metabolizers este
incert4.
Ultimii ani au marcat o nou cotitur n dezvoltarea IPP, prin punerea n circulaie a izomerilor
optici. Acetia, sunt substane farmacologice cu
aceeai structur chimic, dar cu proprieti diferite
datorit configuraiei spaiale n oglind (Figura 2).
Izomerii optici ai unei anumite substane medicamentoase au adesea efecte farmacologice diferite, datorit
cilor de metabolizare diferite la nivelul citocromilor.
Circa 25% din totalul agenilor farmacologici utilizai
n prezent se prezint sub form de amestec racemic,
inclusiv toi IPP sintetizai pn n prezent. Totui,
stereoizomerii ce alctuiesc aceste amestecuri au proprieti farmacologice diferite, deoarece sistemele enzimatice i receptorii acestora au anumite particulariti de randament metabolic pentru unul sau altul din
stereoizomeri. Aplicarea acestor proprieti n cazul
Figura 1: Conexiunile funcionale ale ECL cu

celula parietal (adaptat dup Modlin)
60
Figura 2: Principiul structural al izomerilor

optici
derivailor de Benzimidazol, a condus la sintetizarea

unor compui cu un profil farmacodinamic mai favorabil, care pot fi inclui astzi n grupul IPP de generaia
a II-a.
Astfel, prin prisma dezvoltrilor actuale,
inhibitorii pompei protonice pot fi clasificai astfel:
1. IPP de prima generaie, reprezentai de amestecuri racemice neselecionate: Omeprazol,
Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol.
2. IPP de generaia a II-a, incluznd izomeri
selecionai: S-Omeprazol, S-Tenatoprazol.
Primul IPP sintetizat ca stereoizomer i intrat n
folosin la scar mondial a fost Esomeprazolul.
S-Tenatoprazolul este izomerul S al unui IPP cu o
durat lung de aciune care nu este nc aprobat n
Europa i SUA, fiind n curs de testare n zona AsiaPacific.
Avantajele IPP de generaia a II-a, i n special ale
Esomeprazolului fa de ceilali produi din prima generaie constau n metabolizarea hepatic mai favorabil la nivel de citocrom P450 (CYP), soldat cu un
clearence mai redus din circulaia sistemic i o aciune mai eficient la nivelul ATP-azelor active.
n cazul S-Omeprazolului, care se metabolizeaz
integral la nivelul izoformelor CYP2C19 i CYP3A4,
nivelul plasmatic maxim se atinge dup 1-2 ore, iar
biodisponibilitatea este de 64%. Metabolizarea pe
calea izoformei CYP2C19 este n general mai rapid,
i se produce n proporie de 73% pentru Esomeprazol
i de 98% pentru R-Omeprazol, n timp ce inactivarea
pe calea izoformei CYP3A4 este n general lent, i se
produce n procent de 26% pentru Esomeprazol i
numai 2% pentru R-Omeprazol. Acest fenomen face
ca dup o singur administrare, clearence-ul plasmatic
al substanei active s fie mai mic de circa trei ori n
cazul Esomeprazolului comparativ cu izomerul R fapt
reflectat i de comparaia concentraiilor medii plas-
NOII INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
Figura 3: Comparaiile concentraiilor medii

plasmatice ale izomerilor S i R ai Omeprazolului fa de amestecul racemic (dup Andersson)
matice pentru S-Omeprazol, R-Omeprazol i racemic

dup atingerea unui steady-state la 7 zile de administrare a unor doze egale din cei trei compui (Figura 3).
Mai mult, unele studii recente1 demonstreaz o reproductibilitate mai mare a variaiilor concentraiei plasmatice a Esomeprazolului comparativ cu amestecul
racemic i o eficien superioar n meninerea unui
pH gastric mai mic de 4, comparativ cu toi ceilali IPP
de prim generaie. Aceste fenomene sunt explicabile
prin metabolizarea hepatic mai avantajoas n cazul
izomerului S, soldat cu o biodisponibilitate mai mare
a substanei active la nivelul de efectorului final
reprezentat de ATP-aza H+/K+ (Figura 4).
Scheme terapeutice i indicaii ale noilor IPP
De mai bine de 20 de ani, IPP s-au impus ca standard de aur n tratamentul patologiei legate de
hiperaciditatea gastric, incluznd dispepsia acid,
refluxul gastroesofagian, ulcerul gastroduodenal i
infecia cu Helicobacter pylori (HP). Noii IPP, aprui
n ultima decad a anilor 2000, aduc elemente inovatoare prin prisma eficienei i profilului de siguran
terapeutic, permind modificarea unor scheme deja
mpmntenite.
1. Boala de reflux gastroesofagian
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) reprezint ansamblul manifestrilor de reflux asociate sau nu
cu leziuni endoscopice, aprute n absena unor leziuni care s genereze staz gastric i/sau hiperaciditate.
Mecanismul principal al refluxului acid este reprezentat de alterarea barierei antireflux a jonciunii gastroesofagiene, cu crearea unui dezechilibru ntre factorii de
agresiune (acid clorhidric i pepsin) i mijloacele de
aprare (tonusul sfincterian i clearence-ul esofagian
alterat). n producerea leziunilor de reflux exist o succesiune de factori reprezentai de pierderea tonusului
sfincterului esofagian inferior soldat cu reflux acid cu
scderea pH-ului esofagian, agresiunea pepsinei i
incapacitatea de a se asigura clearence-ul esofagian cu

persistena produilor de secreie clorhidropeptic asociai sau nu cu secreiile bilio-pancreatice14.
Valorile pH-ului intraesofagian se coreleaz cel
mai bine cu apariia leziunilor de esofagit, (limita
minim sub care refluxul nu este agresiv pentru
mucoas fiind 4) deoarece transformarea pepsinogenului n pepsin, realizat de mediul acid, i probabil de
ctre acizii biliari ajuni din duoden n esofag pe calea
refluxului duodenogastric are loc atunci cnd pH-ul
scade sub 4. Aceast valoare trebuie corelat suplimentar i cu durata de expunere a esofagului la pH-ul
acid, deoarece refluxul care persist mai mult n zi va
determina leziuni mai severe comparativ cu un reflux
care survine tranzitor. Mecanismul de producere la
injuriei tisulare de ctre refluxatul acid const n liza
jonciunilor intercelulare, cu producerea unor leziuni
iniial inframicroscopice, prin care acidul clorhidric i
pepsina penetreaz bariera mucoasei jonciunii esogastrice.
La nceput agresiunea clorhidropeptic slbete
jonciunile intercelulare i determin iritarea terminaiilor senzitive prin lrgirea spatiilor intercelulare,
provocnd apariia manifestrilor clinice de reflux,
ntre care pirozisul este simptomul care apare cu cea
mai mare frecven. n aceast faz, leziunile morfologice sunt neidentificabile la examinarea clasic (dar
pot fi vizualizate prin endoscopie cu magnificare),
definind boala de reflux endoscopic-negativ (nonerosive reflux disease, NERD)9. Ulterior, prin distrugerea jonciunilor intercelulare se permite o agresiune acid din ce in ce mai mare, se lrgesc breele
din epiteliul de acoperire (Figura 5) i apar manifestrile inflamatorii vizibile endoscopic, care se ncadreaz n grupul esofagitei peptice de diferite grade,
definind boala de reflux cu esofagit eroziv (gastrooesophageal erosive reflux disease, GERD)12,15. n
Figura 4: Avantajul metabolismului favorabil

al esomeprazolului i explicaia beneficiului
doz-eficien (adaptat dup Abeloo)
61
62
Figura 5: Rolul aiciditii i al pepsinei n produxcerea esofagitei de reflux (adaptat dup Tobey)
Figura 6: Vechea piramid terapeutic n

BRGE
final, prin agresiunea clorhidropeptic susinut, apar

fie leziuni definitive, de tipul stenozelor jonciunii esogastrice, fie leziuni metaplazice i/sau displazice
definind esofagul Barrett, stadiu premergtor carcinomului jonciunii esogastrice2.
Meritul noilor IPP este acela de a crete pH-ul jonciunii esogastrice la valori peste 4 pe o durat ce
depete 12-16 ore din zi, ajungnd pn la 18 ore n
cazul unora, obinndu-se astfel un control superior al
aciditii gastrice prin realizarea unui ctig de 2-4
ore de hipoaciditate comparativ cu derivaii de benzoimidazol mai vechi8,18-20. Cum timpul de expunere la
acid i valoarea pH-ului sunt direct proporionale att
cu severitatea manifestrilor clinice ale BRGE, ct i cu
cea a leziunilor de esofagit, este evident c noii IPP
reprezint o opiune terapeutic de prim intenie3,11.
Dei majoritatea autorilor consider c recurena
clinic sau endoscopic este regula n boala de reflux,
iar aceasta trebuie ateptat la mai mult de 80% din
pacieni dup 30 de sptmni de la oprirea terapiei,
schemele terapeutice folosite pn n prezent se evideniaz printr-o remarcabil diversitate i lipsa unei
strategii unitare. n raport cu preferinele autorilor,
se recomand administrarea de weekend (week-end
therapy), posologii n doze reduse (de exemplu halfdose therapy), administrarea n zile alternative22. n
general, formele de boal de reflux fr manifestri
endoscopice de esofagit dau o rat de recidiv mai
redus comparativ cu pacienii cu leziuni inflamatorii
esofagiene severe i necesit un tratament mai puin
agresiv. Pn nu demult, pe baza acestor principii, se
indica iniial un tratament n doze standard cu antisecretor i/sau prokinetic timp de trei luni, urmat de un
tratament de ntreinere cu medicamentele care s-au
dovedit eficiente, administrate n doze reduse la 1/2
sau n zile alternative, cu obiectivul de a menine
pacientul asimptomatic. A fost chiar imaginat o
piramid terapeutic (Figura 6) cu o variant de

step-up i una de step-down n raport cu prezena
sau absena leziunilor de esofagit, dar care pctuiete prin faptul c implic explorarea endoscopic a
tuturor pacienilor, recomandnd n plus, la peste 80%
din bolnavi H2-blocante, medicamente cu eficien
dovedit inferioar IPP27,28.
Apariia stereoizomerilor, susinut de mai multe
studii recente reconfigureaz strategia tratamentului
bolii de reflux, pornind de la cteva premise simple,
care se refer la faptul c simptomele sunt direct legate
de durata expunerii esofagului la pH sub 4, potena H2blocantelor de a crete pH-ul este inferioar IPP,
msurile dietetice nu au beneficiu n tratamentul
BRGE, obiceiurile alimentare neinterfernd semnificativ cu patogenia bolii, calitatea vieii este superioar la
pacienii tratai cu IPP fa de cei sub H2-blocante, iar
riscul de adenocarcinom esofagian este de opt ori mai
mare n cazul pacienilor cu BRGE (indiferent de
esofagul Barrett). Mai mult, studii controlate susin
ideea c administrarea IPP de prim intenie se coreleaz mai bine cu vindecarea leziunilor de esofagit, modificnd radical conceptul terapiei piramidale18,23-25.
n linia utilizrii cu maxim eficien a acestor noi
resurse terapeutice, Consensul de la Genval (Belgia)
din 20045, recomand iniierea unui tratament de prob
cu IPP de generaie nou la doze maximale timp de o
sptmn pentru toi pacienii cu manifestri de
reflux, urmrindu-se evoluia clinic (Figura 7). Dac
la bilanul efectuat la 7 zile se remarc ameliorarea
simptomatologiei i nu exist semne de alarm, se continu nc trei sptmni cu IPP n aceleai doze,
urmnd ca apoi posologia s fie redus la jumtate,
pentru alte nc 4-6-8 sptmni, iar n final s se
treac la o schem cu zile alternative sau on demand,
timp nedefinit. De aceeai schem terapeutic vor beneficia i pacienii cu esofagit dovedit endoscopic,
Figura 7: Noua strategie terapeutic n

tratamentul BRGE (Consensul Genval, 2004)
indiferent de grad, cu meniunea c n acest caz evaluarea tratamentului dup prima sptmn nu mai este
necesar. n cazul n care pacientul nu rspunde la
tratamentul de prob cu doze maximale de IPP ori
prezint semne de alarm, este necesar explorarea sa
agresiv, n timp ce n cazul bolnavilor la care nu se
dovedesc endoscopic leziuni de esofagit (NERD)
posologia de start este redus la jumtate, iar durata
tratamentului zilnic este de 4-6 sptmni8. Dificultatea de a se obine un rspuns terapeutic susinut sub
tratament cu doze maximale zilnice justific prelungirea acestei faze a tratamentului cu nc 4 sptmni
nainte de schimbarea agentului farmacologic.
2. Infecia cu Helicobacter pylori i patologia
asociat
Mecanismele prin care HP este implicat n patologia legat de hiperaciditatea gastric sunt insuficient
cunoscute, implicnd factori care includ anumite particulariti morfologice cum sunt lipopolizaharidele
din sistemul flagelar, molecule de adeziune ale sistemului monocito-macrofagic (CD14), citokinele i
celulele ECL. Deoarece exist o corelaie semnificativ cu infecia HP, recomandrile Consensului
Maastricht II-2000 consider c eradicarea este indicat cu putere pentru ulcerul gastro-duodenal, limfoamele MALT, gastrita atrofic (indicaie discutabil
dup unii), dup interveniile chirurgicale recente pentru cancer gastric, ori la rudele de gradul I ale acestor
pacieni, precum i la solicitarea pacientului (indicaie
discutabil dup unii). Eradicarea HP7 este de dorit n
cazul tratamentului de lung durat cu IPP pentru
boala de reflux gastroesofagian, n dispepsia funcional i n cazul tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene (toate aceste indicaii sunt echivoce i ca
atare, discutabile dup unii).
Tratamentul infeciei HP se face pe baze
empirice16. IPP cresc pH-ul intragastric la valori mai
mari de 3, pe perioade ce depesc 16-18 ore pe zi, iar

gradientul de pH ntre suprafaa stratului de mucus i
cea a celulelor epiteliale se reduce considerabil, realiznd condiiile necesare pentru inhibarea i/sau provocarea migrrii HP. Prin creterea pH-ului se optimizeaz aciunea imunoglobulinelor specifice anti-HP,
timpul de demi-via al lor se prelungete, iar
degradarea acestora este redus. n plus, IPP interfer
cu multiplicarea i proliferarea HP i prin favorizarea
colonizrii altor microorganisme cu care acesta intr n
competiie. Principalul mecanism prin care IPP au o
aciune indirect asupra HP este ns reprezentat de
faptul c eficiena antibioticelor crete n condiiile
creterii pH-ului, datorit scderii concentraiei minime inhibitorii, fapt evident n special pentru macrolide
i Amoxicilin. Astfel, creterea pH-ului peste 4
induce intrarea n diviziune a tulpinilor de HP, care
devin receptive la aciunea bactericid a celor dou
antibiotice. Cu ct perioada n care valorile pH-ului
depesc pragul critic de 4 va fi mai mare, cu att eficiena antibioticului va fi mai ridicat, permind o
eradicare mai eficient.
ntruct nici agent terapeutic nu s-au dovedit
100% eficient n tratamentul infeciei HP n condiiile
de monoterapie, conduita actual impune asocierea a
dou, trei sau chiar 4 substane medicamentoase pentru obinerea unor rate de eradicare de peste 80%.
Biterapia anti-HP compus dintr-un antibiotic plus
un IPP a fost rapid abandonat, datorit rezultatelor
slabe, n timp ce triterapia anti-HP este alctuit din
dou antibiotice plus un agent cu rol adjuvant (IPP sau
bismut). Schema tradiional cu Metronidazol,
Tetraciclin i bismut produce rate de eradicare de 8590%, n special n cazul tulpinilor sensibile. Dei acest
regim are rezultate excelente, efectele secundare alturi de complexitatea administrrii i de creterea
rezistenei la Metronidazol fac ca aceast schem s nu
mai fie de actualitate. Combinarea IPP cu dou antibiotice determin rezultate superioare, procentele de
eradicare ajungnd la 90%. Astfel, studiile europene
MACH1 i MACH2 au dovedit eficiene de 95-98%
pentru variantele care asociaz IPP cu Claritromicin
i Amoxicilin sau Metronidazol. Durata acestor
scheme este de 7 zile n Europa i de 10-14 zile n
Statele Unite, unde studiile europene sunt suspectate
de exces de optimism, att din punctul obinerii unor
procente de eradicare de 95-98%, ct i din cel al
duratei terapiei, considerat a fi prea scurt.
n general, n tratamentul bolii ulceroase, conduita terapeutic acceptat pn de curnd recomanda
efectuarea unei cure de eradicare cu IPP asociai cu
dou antibiotice (de regul Amoxicilin plus Claritromicin sau Metronidazol) timp de 7 zile, dup care
se continu cu IPP n monoterapie cu doze standard
nc 21 de zile. Apariia noilor IPP a modificat radical
aceast conduit, deoarece mai multe studii controlate
au dovedit c administrarea unui IPP de generaia a
63
Figura 8: Noua schem de tratament a ulcerului HP-pozitiv folosind IPP de generaia a 2-a
doua, n doze maximale n asociere cu dou antibiotice

eficiente (Amoxicilin plus Claritromicin/ Metronidazol) timp de 7 zile este suficient att pentru obinerea cicatrizrii i controlului deplin al simptomatologiei, ct i pentru eradicarea infeciei HP26 (Figura 8).
Mai mult, pornind de la unele critici aduse
schemelor europene de eradicare a infeciei HP, considerate fie prea optimiste, fie exagerat de scurte,
Consensul Maastricht II din 2000 a revizuit n parte
schemele clasice OAC i OAM, recomandndu-le ca
tratament de prim linie pe durat de minim 7 zile, fr
a mai accepta variaii ale acelorai asocieri terapeutice
n linia a doua i dnd totodat o mai mare libertate de
alegere n cazul eecurilor la variantele de rezerv
(Figura 9).
Bibliografie
1 Andersson T, Rhss K, Bredberg E,
Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of esomeprazole, the
S-isomer of omeprazole. Aliment
Pharmacol Ther 2001;15:1563-9.
2 Carlsson R, Fandriks L, Jonsson C,
Lundell L, Orlando RC. Is the
esophageal squamous epithelial barrier
function impaired in patients with gastroesophageal reflux disease? Scand J
3 Caro JJ, Salas M, Ward A. Healing and
relapse rates in gastroesophageal reflux
disease treated with the newer protonpump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with
omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials.
Clin Ther 2001; 23:998-1017.
4 Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE,
Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S et
al. Esomeprazole (40 mg) compared with
lansoprazole (30 mg) in the treatment of
64
Figura 9: Recomandrile Consensului

Maastricht II - 2000 privind tratamentul
infeciei HP.
CONCLUZII
Apariia noilor IPP cu configuraie stereoizomeric a modificat semnificativ abordarea patologiei
legate de hiperaciditatea gastric. Prin metabolizarea
favorabil, cu biodisponibilitate crescut i profil de
siguran satisfctor, ei realizeaz un mai bun control
al aciditii gastrice, cu rezultate majore n boala de
reflux gastroesofagian i ulcerul gastric i duodenal cu
sau fr infecie HP. Departe de a constitui un instrument terapeutic de excepie, ei reprezint o prim opiune de tratament n segmentul de patologie cruia i
sunt dedicate, cu impact economic, asupra calitii
vieii i nu n ultimul rnd profilactic, prin prevenirea
unor stri precanceroase.
erosive esophagitis. Am J Gastroenterol

2002;97:575-83.
Dent J, Brun J, Fendrick AM, Fennerty
MB, Janssens J, Kahrilas PJ et al. An evidence-based appraisal of reflux disease
management - the Genval Workshop
Report. Gut 1999;44 Suppl 2:S1-16.
Edwards SJ, Lind T, Lundell L.
Systematic review of proton pump
inhibitors for the maintenance of healed
reflux oesophagitis. J Outcome Res
2002;6:1-14.
European Helicobacter Pylori Study
Group. Current European concepts in the
management of Helicobacter pylori
infection. The Maastricht Consensus
Report. Gut 1997;41:8-13.
Johnson DA, Benjamin SB, Vakil NB,
Goldstein JL, Lamet M, Whipple J et al.
Esomeprazole once daily for 6 months is
effective therapy for maintaining healed
erosive esophagitis and for controlling
gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safe-
ty. Am J Gastroenterol 2001;96:27-34.

9 Jones R, Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community.
BMJ 1989;298:30-2.
10 Kulig M, Leodolter A, Schulte E, Vieth
M, Jaspersen D, Labenz J et al. Quality
of life in patients with gastroesophageal
reflux
disease.
Gastroenterology
2002;122 Suppl 1:A197.
11 Lauritsen K, Devi re J, Bigard M-A,
Bayerdrffer E, Mzsik G, Murray F et
al. Esomeprazole 20 mg and lansoprazole 15 mg in maintaining healed reflux
oesophagitis: Metropole Study Results.
Aliment Pharmacol Ther 2003;17:33341.
12 Levine D, Hamelin B, Magner D, Rogers
P, Barrett R, Joelsson B. Correlation
between patient demographics and heartburn severity with Los Angeles (LA)
classification of erosive esophagitis. Am
J Gastroenterol 1999;94:2591.
13 Lindberg P, Brandstrom A, Wallmark B,
Mattsson H, Rikner L, Hoffmann KJ.
Omeprazole: the first proton pump

inhibitor. Med Res Rev 1990;10:1-54.
14 Long RG, Scott BB - Gastroenterology
& Liver Disease. Elsevier Mosby, 2005,
44
15 Lundell LR, Dent J, Bennett JR, Blum
AL, Armstrong D, Galmiche JP et al.
Endoscopic assessment of oesophagitis:
clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-80.
16 Malfertheiner P, Vieth M, Leodolter A,
Jaspersen D, Labenz J, Meyer-Saballek
W et al. The impact of Helicobacter
pylori status on healing of erosive and
non-erosive GERD with esomeprazole:
an analysis based on the ProGERD Study
Initiative. J Gastroenterol Hepatol
2002;17 Suppl:A230
17 Modlin I., Sachs G. - Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor
-Verlag Gmbh. D-Konstanz: 263, 1998.
18 Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J,
Maton P, Breiter JR, Hwang C et al.
Efficacy and safety of esomeprazole
compared with omeprazole in GERD
patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J
19 Smout AJ. Endoscopy-negative reflux
disease. Aliment Pharmacol Ther 1997;
11 Suppl 2:81-5.
20 Talley N, Junghard O, Wiklund I.

Improvement in health-related quality of
life following esomeprazole treatment in
patients with endoscopy-negative gastroesophageal
reflux
disease.
J
Gastroenterol Hepatol 2002;17 Suppl:
A18.
21 Talley NJ, Junghard O, Wiklund I. Why
do patients with gastroesophageal reflux
disease (GERD) have a poor health-related quality of life (HRQL)? Gastroenterology 2001;120 Suppl 1:A423.
22 Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala
H, Lind T, Moum B, Bang C et al.
Esomeprazole 20 mg maintains symptom
control in endoscopy-negative gastrooesophageal reflux disease: a controlled
trial of on-demand therapy for 6
months. Aliment Pharmacol Ther 2001;
15:347-54. 10.
23 Talley NJ, Venables TL, Green JR,
Armstrong D, OKane KP, Giaffer M et
al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is
efficacious in the long-term management
of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a placebo
controlled trial of on-demand therapy for
6 months. Eur J Gastroenterol Hepatol
2002;14:857-63.
24 Vakil N, Johnson D, Hwang C, DAmico
D, Levine J. Effect of baseline grade of
25
26
27
28
esophagitis on maintenance of healing

rates. Am J Gastroenterol 2000; 95:2439.
Vakil NB, Shaker R, Johnson DA,
Kovacs T, Baerg RD, Hwang C et al. The
new proton pump inhibitor esomeprazole
is effective as a maintenance therapy in
GERD patients with healed erosive
esophagitis: a 6-month, randomized,
double-blind, placebo-controlled study
of efficacy and safety. Aliment
Pharmacol Ther 2001;15:926-35.
Veldhuyzen van Zanten S, Lauritsen K,
Delchier JC, Labenz J, De Argila CM,
Lind T et al. One-week triple therapy
with esomeprazole provides effective
eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer disease. Aliment Pharmacol
Ther 2000;14:1605-11.
Wahlqvist P, Junghard O, Higgins A,
Green J. Cost effectiveness of esomeprazole compared with omeprazole in the
acute treatment of patients with reflux
oesophagitis in the UK. Pharmacoeconomics 2002;20:279-87.
Wilder-Smith C, Rhss K, Claar-Nilsson
C, Lundin C. Esomeprazole 40 mg provides faster and more effective acid control than lansoprazole 30 mg in patients
with symptoms of gastroesophageal
reflux disease. Gastroenterology 2002;
122 Suppl 1:A200.
65
PREZENTARE DE CAZ
HISTIOCITOM FIBROS MALIGN

TRAHEAL
Irina Calangea, Anca Mihilescu, Luminia Welt, Adriana Gurghean,
D. Sptaru, D. Isacoff, I. Bruckner
Spitalul Clinic Colea - Bucureti,
Clinica Medical
REZUMAT
Prezentm cazul unui pacient n vrst de 89 de ani care s-a internat pentru dispnee inspiratorie, disfonie i disfagie. Examenul clinic i examenele paraclinice au sugerat prezena
unui sindrom mediastinal.
Se discut diagnosticul diferenial i histopatologic, precum i frecvena foarte mic a
acestor forme de tumori traheale raportate n literatura medical.
Cuvinte cheie: sindrom mediastinal, tumor traheal, histiocitom fibros malign
67
PREZENTARE DE CAZ
acientul I.G. n vrsta de 89 de ani s-a internat
n secia Medical pentru dispnee inspiratorie,
disfonie i disfagie. Suferina a debutat insidios cu
aproximativ 3 luni anterior internrii, prin dispnee
inspiratorie progresiv, disfonie, disfagie, iniial pentru solide, ulterior i pentru lichide, tuse iritativ iniial
i apoi productiv cu expectoraie mucoas redus cantitativ. Pacientul afirma, de asemenea, scdere ponderal semnificativ, n ciuda apetitului pstrat, ntr-o
perioad de aproximativ 1-2 luni. Pn la internare,
pacientul nu a urmat nici un tratament n ambulator
pentru simptomatologia descris, care s-a agravat progresiv. Din antecedentele personale patologice, menionm valori crescute ale tensiunii arteriale, valoarea
maxim 180/90 mmHg, de aproximativ 20 de ani, pentru care pacientul urma tratament cu Metoprolol 50
mg/zi i cu Captopril 25 mg 2/zi. Att antecedentele
heredo-colaterale, ct i condiile de via i de munc
sunt nesemnificative pentru patologia actual.
Examenul clinic obiectiv a evideniat un pacient
subponderal, afebril, cu cianoz evident a extremitii
cefalice, cu circulaie colateral la nivelul toracelui
anterior bilateral, i cu edem n pelerin. La nivel
temporal stng s-a observat o ulceraie cu baza eritematoas (epiteliom bazocelular). Pacientul avea tiraj
suprasternal i supraclavicular, cornaj, matitate la percuia sternului, rare raluri ronflante i sibilante, difuz
bilateral; AV: 100 bti/minut, regulat, TA: 190/80
mmHg, ficat cu marginea inferioar la 2 centimetri sub
rebordul costal, diametrul prehepatic 12 centimetri,
diametrul cardiohepatic 6 centimetri, cu suprafaa neted i marginea anterioar rotunjit, splina nepalpabil. n rest, examenul clinic a fost n limite normale.
Figura 1: Radiografie pulmonar
Probele biologice, reprezentate de constantele

hematologice prezentate n Tabelul 1 i de constantele
biochimice prezentate n Tabelul 2, sunt n limite normale, cu excepia unui uor sindrom inflamator, exprimat prin creterea valorilor VSH-ului i a fibrinogenului.
Radiografia pulmonar de fa (Figura 1) evideniaz lrgirea mediastinului superior printr-o mas
cu contur policiclic, de 7/6 centimetri, fr deplasarea
traheei i fr modificri la nivelul hilurilor pulmonare.
Tranzitul baritat (Figura 2) arat o mas mediastinal n mediastinul superior i mijlociu, care mpinge
posterior esofagul care i pstreaz peristaltica i
supleea parietal, att faringele, ct i esofagul neprezentnd modificri radiologice.
La examenul ecografic al glandei tiroide se
descriu imagini chistice multiple, cea mai mare cu
Tabelul 1: Constantele hematologice

Test
WBC
RBC
HCT
HGB
MCH
MCV
MCHC
PLT
LY
MO
GR
EO
GR%
LY%
MO%
VSH
68
Rezultat
8,9
4,59
43,1
14,3
31,2
93,9
33,2
173
2,1
0,7
6,1
<0,7
66,9
24,6
8,5
36
Valori normale
4,00-10,00 103/L
4,50-5,90 103 103/L
34,0-54,0%
11,0-16,5 g/dl
28,00-33,00 pg
80,00-96,00 fL
33,00-36,00 g/dl
150-350 103/L
1,0-4,0 103/L
0,1-0,6 103/L
3,0-7,0 103/L
0,05-0,4 103/L
53,0-75,0%
25,0-40,0%
2,0-6,0%
2-14 mm/1 or
Figura 2: Tranzit baritat
HISTIOCITOM FIBROS MALIGN TRAHEAL

diametrul de 1 centimetru, iar n ncercarea de a evidenia mediastinul superior din incidena suprasternal
se evideniaz o formaiune solid, n contact cu tiroida, dar aparent fr legtura cu aceasta.
Ecocardiografia (aorta: 3,3 cm, atriul stng: 3,4
cm, septul interventricular: 1,3 cm, cu micare paradoxal, sugernd bloc de ram stng, ventriculul stng:
4,3 cm, cu hipokinezie global, moderat, peretele
posterior: 1,1 cm, fracie de ejecie: 40%, raport E/A:
0,4) evideniaz hipertrofie septal, hipokinezie global de ventricul stng cu micare paradoxal de sept,
disfuncie diastolic de tip relaxare ntrziat, fr
modificri la nivelul pericardului. Ecografia abdominal arat ficat, colecist, ci biliare, splin, rinichi de
dimensiuni normale.
Electrocardiograma evideniaz bloc de ramur
stng.
Examenul ORL a pus n eviden parez de coard
vocal dreapt.
Se solicit examen computer tomograf i se obine
programare.
Din datele de anamnez, examen clinic obiectiv i
examinri paraclinice se stabilete diagnosticul de
etap de sindrom mediastinal, determinat de o formaiune aflat n mediastinul superior i mijlociu, hipertensiune arterial stadiul II OMS, cardiopatie hipertensiv, epiteliom bazocelular temporal stng.
n diagnosticul diferenial al acestui pacient am
inclus:
gus plonjant endotoracic (exclus parial de
examenul ecografic al glandei tiroide, care a
descris o formaiune tumoral n contact cu
tiroida, dar aparent nelegat de aceasta);
limfomul (n parte exclus datorit lipsei hepatosplenomegaliei i a adenopatiilor);
timomul (nsoit n cele mai multe cazuri de
sindrom miasteniform, absent n cazul pacientului nostru, fcnd astfel improbabil aceast
etiologie);
chisturile bronhogene (excluse de vrsta avansat a pacientului);
tumorile mezenchimale;
metastazele de carcinom gastric, bronho-pulmonar, esofagian.
Pe perioada spitalizrii, pacientul a primit tratament cu bronhodilatatoare (Miofilin I fiol/zi), HHC
(400 mg/zi), antibiotic ( Ampicilin 1 gram la 8 ore),
oxigenoterapie pe sond nazal, glucoz 5% piv ( 500
ml/zi), antihipertensive (Captopril 25 mg, 1 cp/zi,
Indapamid 1,5 mg/zi), sub care simptomatologia nu s-a
ameliorat i n ateptarea investigaiilor complementare, evoluia bolnavului a fost cu dispnee inspiratorie marcat, neinfluenat de poziie, disfagie progresiv, agitaie psihomotorie, halucinaii, agravarea tirajului, cornajului i apariia febrei.
Consultul oncologic confirm prezena tumorii
mediastinale i indic radioterapie paliativ ghidat
Tabelul 2: Constantele biochimice

Test
GLU
UREA
CREA
AST
ALT
TBIL
BU
DBIL
LDH
CK
CK-MB
CHOL
FIBRINOGEN
Rezultat
110
34
1,1
18
19
0,7
0,6
0,1
329
46
7
199
386
Valori normale
75,00-110 mg/dl
19,00-43,00 mg/dl
0,70-1,50 mg/dl
14,00-59,00 U/L
17,00-72,00 U/L
0,20-1,30 mg/dl
0,00-1,10 mg/dl
0,00-0,4 mg/dl
313-618 U/L
55,00-170,00 U/L
0,20-16,00 U/L
130-240 mg/dl
180-350 mg/dl
radiologic, ntrerupt dup prima sedin, datorit

agravrii strii clinice a pacientului.
Dup 10 zile de la internare pacientul decedeaz
subit.
La examenul necroptic s-a decelat o formaiune
tumoral de 7/8/10 centimetri care manona i infiltra
traheea (Figura 3, 4, 5, 6) i o formaiune tumoral
pediculat de 2/2,5 centimetri n lumenul traheal,
ateroscleroz sistemic, hipertrofie ventricular stng
concentric, epiteliom bazocelular temporal stng.
Formaiunea tumoral pediculat sugera neoplasm
primitiv de trahee, cu urmtoarele tipuri histopatologice posibile: adenocarcinom, carcinom epidermoid,
carcinom cu celule mari, carcinom cu celule mici, carcinom cu celule scuamoase, limfom, sarcom1. Aceast
etiologie a fost ulterior exclus de examenul histopatologic.
La examenul histopatologic al formaiunii tumorale traheale (Figura 7, 8, 9, 10) s-au evideniat numeroase histiocite, fibroblati, celule gigantice cu grad jos
de atipie nucleo-citoplasmatic, benzi fibroase, vase de
neoformaie, arii de necroz, sugestive pentru histiocitom fibros malign traheal.
DISCUII
Histiocitomul fibros malign, descris pentru prima
dat n anul 1964 de ctre OBrien i Stout este cel mai
frecvent sarcom de esuturi moi la btrni i are cinci
tipuri histologice: pleiomorfic, mixoid, cu celule gigante, inflamator i angiomatoid. Din totalul sarcoamelor de esuturi moi descrise, histiocitomul fibros malign se gsete la 20-24% din cazuri8. Din 23 de cazuri
de pacieni cu sarcoame de esuturi moi, 13 cazuri au
avut leiomiosarcom, 1 caz rabdomiosarcom, 1 caz
fibrosarcom, 1 caz liposarcom i 7 cazuri histiocitom
fibros malign, cu un singur caz de histiocitom traheal4.
69
PREZENTARE DE CAZ
70
Figura 3: Formaiunea tumoral traheal
Histiocitomul fibros malign este ntlnit cel mai

frecvent la vrste cuprinse ntre 60 i 70 de ani, apare
rar peste vrsta de 85 ani i n dou treimi din cazuri
pacienii sunt brbai caucazieni. Etiologia este
necunoscut, studiile de pn acum nereuind s identifice un factor declanator, dar se descrie asocierea
acestei tumori cu alte formaiuni neoplazice n 10%
din cazuri (pacientul nostru avea epiteliom bazocelular
ignorat).
Cele mai frecvente localizri sunt descrise la
membre (75%), dar tumora poate afecta orice organ,
fiind ns extrem de rare cazurile de histiocitom fibros
malign traheal descrise n literatur. Tumora prezint
n general o cretere rapid, iar simptomele sunt date
de compresia i/sau de invazia organelor adiacente.
Astfel, se poate explica simptomatologia pacientului
nostru, cu debut de aproximativ 2 luni i cu evoluie
rapid spre exitus. Pacienii pot prezenta simptome

variate n funcie de organul principal afectat. n 240
de cazuri de neoplasm traheal 103 pacieni aveau dispnee, 90 aveau hemoptizie, 68 de pacieni prezentau
tuse, 44 de cazuri wheezing, 26 de cazuri stridor, 2
pacieni sczuser ponderal semnificativ, iar 12 cazuri
au fost asimptomatice1.
Aribas O.9 prezint cazul unui brbat de 56 ani
care s-a internat pentru tuse, dispnee marcat, durere
toracic de intensitate mare, i pe a crui radiografie se
putea observa atelectazia total a plmnului stng.
Bronhoscopia a evideniat tumora la emergena bronhiei principale stngi, care s-a dovedit a fi histiocitom
fibros malign. Tumora a fost rezecat i nu s-au evideniat recidive la controalele periodice efectuate timp
de trei ani.
HISTIOCITOM FIBROS MALIGN TRAHEAL
Figura 7: Examen histopatologic
Figura 9: Examen histopatologic. Coloraie

hematoxilin-eozin
Prognosticul histiocitomului fibros malign este n

funcie de gradul de atipie, de mrime, de prezena
metastazelor, de subtipul histologic, de situarea
anatomic. Histiocitomul fibros malign cu celule
gigante prezint n jumtate din cazuri metastaze n
momentul diagnosticului, i la 66% din pacieni recidiveaz dup extirpare chirurgical. Spre deosebire de
tipul histologic cu celule gigante, histiocitomul fibros
malign angiomatoid are un prognostic mai bun, aa
cum o dovedete Shoji Asakura7 ntr-un studiu efectuat pe 100 de pacieni la care au fost ntlnite metastaze
la distan la 4% din cazuri i recidiv local la 12%
din cazuri, dup extirparea chirurgical a tumorii.
Formaiunea tumoral poate fi detectat n funcie
de localizarea sa prin examen radiografic, ecografic,
scintigrafic, computer tomograf, rezonan magnetic
nuclear, dar examenul histopatologic este cel care stabilete diagnosticul de certitudine.
ntr-un studiu efectuat pe o perioad de 22 de ani,

care a inclus 35 cazuri de histiocitom fibros malign
mediastinal s-a gsit numai un singur caz de histiocitom traheal3.
ntr-un alt studiu efectuat pe 45 de pacieni cu
vrste peste 70 ani i cu tumori de esuturi moi, histiocitomul fibros malign a fost descris al doilea ca
frecven dup condrosarcom, fiind diagnosticat la 10
cazuri, dar la un singur pacient a avut localizare mediastinal6.
Vinod S i Craig A4 au prezentat cazul unui
pacient de 72 ani, diagnosticat cu histiocitom fibros
malign traheal, tratat prin rezecie endoscopic, chimioi radio-terapie. Tumora a recidivat dup 6 luni de la
tratamentul chirurgical, pacientul decednd la scurt
timp dup aceasta.
Figura 8: Examen histopatologic
Figura 10: Examen histopatologic. Coloraie

hematoxilin-eozin
71
PREZENTARE DE CAZ
Histiocitomul fibros malign a fost descris i la
pacienii cu transplant de organ, fiind raportat cazul
unui brbat de 56 de ani cu transplant de cord, care la
38 de luni de la transplant a prezentat dispnee marcat
i tuse i la care bronhoscopia a pus n eviden
obstrucia total a bronhiei principale stngi de ctre o
formaiune tumoral ce s-a dovedit a fi histiocitom
Bibliografie
1 Meyers B, Mathisen D. Management of
Tracheal Neoplasms. The Oncologist
1997;2:245-253
2 OBrien JE, Stout AP. Malignant fibrous
xanthoma. Cancer 1964;17:1445-1455.
3 Toshiaki Kunimura, Tomoko Inagakia,
Kyoko Matsukawaa, et al. An autopsy
case of mediastinal malignant fibrous
histiocytoma completely occluding right
pulmonary artery. International Journal
of Cardiology 2005 in press.
fibros malign. Starea pacientului s-a degradat rapid i

acesta a decedat la cteva zile de la debutul acestei
simptomatologii5.
Histiocitomul fibros malign are n general un
prognostic rezervat, dependent de parametri multipli,
n cele mai multe cazuri pacienii beneficiind n mic
msur de tratamente paliative2.
4 Vinod S, Craig A.Malignant fibrous histiocytoma of the trachea. Respirology

1999;4:271-274
5 Alhadab T, Alvarez F,Phillips N.
Malignant Fibrous Histiocytoma of the
Lung Presenting as Bronchial Obstruction in a Heart Transplant Recipient. J
Heart Lung Transplant 2002;21:11401143.
6 Buchner M, Bernd L, Zahlten-Hinguranage A, Sabo D. Primary malignant
tumours of bone and soft tissue in the
elderly. EJSO 2004; 30: 877-883.
7 Shoji Asakura, Noriaki Tezuka, Shuhei

Inoue. Angiomatoid Fibrous Histiocytoma in Mediastinum. Ann Thorac Surg
2001;72:283-5
8 Gibbs JF, Huang PP, Lee RJ, et al.
Malignant fibrous histiocytoma: an institutional review. Cancer Invest 2001; 19:
23-27
9 Aribas O K, Gormus N. Obstructing
endobronchial malignant fibrous histiocytoma European Journal of Cardio-thoracic Surgery 19 (2001) 716-718
LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR
AstraZeneca (Nexium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2

CSC Pharmaceuticals (Erdomed) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 2
LaborMed Pharma (Simvastatin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4
CSC Pharmaceuticals (Aulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 6
Vim Spectrum Group (Carvedilol) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 10
Servier Pharma Romnia (Noliprel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 16
Servier Pharma Romnia (Osseor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 40
Vim Spectrum Group (Lipivim) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 48
Terapia (Aspenter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 66
Abbott Laboratories (Tarka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 3
Sanofi Aventis (Actonel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4
72

R1 2006

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

R1 2006

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MEDICINA INTERN

Prof. Dr. Maria Dorobanu

Prof. Dr. Constantin Popa

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Spitalul Clinic Colea - Bucureti,

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

vreme). Diagnosticul ecografic este stabilit de prezena

POATE FI DIAGNOSTICAT SINDROMUL MIRIZZI PRIN ECOGRAFIE?

calculului permite litotripsie sub vizualizare direct14.

5 Csendes A, Carlos Diaz J, Burdiles P, et

10 Becker CD, Hassler H, Terrier F. Preoperative diagnosis of the Mirizzi syndrome:

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI

Spitalul Universitar de Urgen

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

n acest caz, factorii etiologici implicai sunt, n

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

2 Este prognosticul pe termen lung att de bun pe

INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI CU CORONARE NORMALE

fost sudiate i analizate: factorul V Leiden, mutaia

Exist publicate puine (dou) studii mari privind

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

de contraceptive orale la femeile fumtoare i incidena crescut a diseciilor spontane de coronare la

nescu, D. Dragomir, R. Ionacu, E. Apetrei.

INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI CU CORONARE NORMALE

Marcel Levi MD, Ph D, Harry R Buller

literature review Scand Cardiovasc J

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Universitatea de Medicin i Farmacie

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

back negativ. La nivel celular sunt implicate

ASPECTE ETIOPATOGENICE ACTUALE N LITIAZA BILIAR COLESTEROLIC

3. Sexul feminin i sarcina

7. Anomaliile biochimice lipoproteice

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

soanele cu alelele 2 i crescut la cele cu alelele 4; s-a

ASPECTE ETIOPATOGENICE ACTUALE N LITIAZA BILIAR COLESTEROLIC

11. Afeciunile tubului digestiv i ale

colecie de secvene bacteriene heterogene (35%), n

13. Exerciiul fizic i vezica biliar

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Progresele din ultimii ani au ca substrat, n primul

searching for Lith (gallstone) genes. Curr

SPECIFICITY OF SPLENIC BLOOD

1 MD, PhD, Professor of Internal

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

MATERIAL AND METHODS

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Statistical data processing was carried out by

SPECIFICITY OF SPLENIC BLOOD FLOW IN LIVER CIRRHOSIS

flow (17.736.29cm/sec) was significantly faster than

Figure 1: Comparison of blood flow velocities

Figure 2: Comparison of systolic and dyastolic

Table 1: Comparison of ultrasonographic parameters in patients with liver cirrhosis and

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Figure 3: Doppler resistevity indexes (RI) of

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

Figure 4: Doppler pulsatile indexes (PI) of

Figure 5: Doppler pulsatile index (PI) of

SPECIFICITY OF SPLENIC BLOOD FLOW IN LIVER CIRRHOSIS