Sunteți pe pagina 1din 124

COMITETUL REDACIONAL

Redactor ef:
Acad. Prof. Dr. Leonida Gherasim
Redactor ef Adjunct:
Prof. Dr. I. Bruckner
Secretar de redacie:
Conf. Dr. D. Isacoff
Redactori:
Corina Homentcovschi
Rzvan Ionescu
Octavian Prvu
Ilinca Svulescu-Fiedler
Colegiul de redacie:
Prof. Dr. Dan Andronescu (Bucureti), Prof. Dr. J. Ph. Assal (Elveia), Prof. Dr.
Aurel Babe (Oradea), Conf Dr. tefan Blaj (Bucureti), Prof. Dr. Miron Bogdan
(Bucureti), Prof. Dr. Horaiu Boloiu (Cluj), Prof. Dr. Emilian Carac (Cluj),
Conf Dr. D. Dumitrascu (Cluj), Prof. Dr. Dan Chea (Bucureti), Prof. Dr.
Tudorel Ciurea (Craiova), Prof. Dr. Adrian Covic (Iai), Prof. Dr. Radu
Cristodorescu (Timioara), Prof. Dr. Georgeta Datcu (Iai), Prof. Dr. Mircea
Deac (Sibiu), Prof. Dr. Mircea Diculescu (Bucureti), Prof. Dr. Andrei Gheorghe
Dan (Bucureti), Dr. J.V. Elte (Danemarca), Dr. A.G. Frazer (Marea Britanie),
Prof. Dr.Carmen Ginghin (Bucureti), Prof. Dr. Mircea Grigorescu (Cluj), Prof.
Dr. Alexandru Incze (Tg. Mure), Dr. A. Ionescu (Marea Britanie), Prof. Dr.
Cezar Macarie (Bucureti), Prof. Dr. Gabriel Mircescu (Bucureti), Prof. Dr.
Ingrid Mlhauser (Germania), Prof. Dr. Minerva Muraru (Bucureti), Prof. Dr.
Delia Mut-Popescu (Bucureti), Prof. Dr. Dan Olteanu (Bucureti), Prof.
Dr.Oliviu Pascu (Cluj), Prof. Dr. Maria Puchi (Arad), Prof. Dr. Maria Rdoi
(Braov), Prof. Dr.Victor Stoica (Bucureti), Prof. Dr. Adrian Streinu-Cercel
(Bucureti), Prof. Dr. tefni Tnseanu (Bucureti), Prof. Dr. Coman
Tnsescu (Bucureti), Prof. Dr. Mirela Tomescu (Timioara), Prof. Dr. Ioan
intoiu (Bucureti), Prof. Dr. Gabriel Ungureanu (Iai), Prof. Dr. Mihai
Voiculescu (Bucureti), Prof. Dr. Florea Voinea (Constana).
Editor Coordonator
Andreea Manea
Editor
Coloseum
Publicitate
Coloseum
Creaie / layout design
Teodor Popa, usc@uniscan.ro
Toate drepturile asupra articolelor aprute n aceast publicaie sunt rezervate
Societii Romne de Medicin Intern 2007.

ISSN: 1220-5818

1
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CUPRINS

3
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

BUCURESTI-VAMA VECHE-BALCIC-ALBENACAPUL KALIAKRA-BUCURESTI


Ziua 1 (Joi,24.05.2007 ): Plecare din Bucuresti
(ora 08.00) catre punctul de frontiera Vama
Veche. In continuare se merge catre localitatea
Balcic, unde se ajunge in cursul dupa amiezii, in
functie de formalitatile vamale. Dupa cazarea la
hotel se pot vizita imprejurimile. Balcic este un
orasel mic si romantic situat pe coasta Marii
Negre, cunoscut in antichitate ca Dionysopolis
(Orasul lui Dionysos). Aceasta asezare, veche de
2600 de ani, isi pastreaza si azi autenticitatea
multi-culturala, in ciuda marii afluente de turisti.
Farmecul Balcicului a fost cantat in versuri si de
marele poet exilat La Pontul Euxin, Ovidiu, care
exclama: "O, oras al pietrelor albe, iti venerez
frumusetea"
Dupa razboiul balcanic din 1913, acest orasel a
fost incorporat in teritoriul Romaniei, Regina
Maria construind aici o capela, cu pietre aduse
din Creta, o gradina botanica de 35 ha si un
palat, al carui parc este o imitatie a faimosului
labirint cretan. Dupa 1940 aceasta regiune s-a
reintors la formatiunea teritoriala anterioara a
Bulgariei. Croaziera optionala pe Marea Neagra
(2 h).
Cazare si cina la Balcic.
Date de plecare:

24-27 Mai

7-10 Iunie

Ziua 2 (Vineri,25.05.2007 ): Mic Dejun.


Zi dedicata explorarii Balcicului, a parcului si
castelului Reginei Maria, descoperind
frumusetea deosebita a locurilor incarcate de
istorie. Excursie la Albena, transport gratuit unde
se poate face plaja.
Cazare si cina la Balcic.
Ziua 3 (Sambata,26.05.2007 ): Mic Dejun. Timp
liber la dispozitie (puteti vizita partea veche a
orasului Balcic, o increngatura de stradute
inguste si vechi case tatarasti). Agentia va
propune vizita in Nesebur. Acesta este un vechi
oras ce s-a dezvoltat la sfarsitul sec VI I Hr.,pe
ruinele unui vechi sat tracic, situat la 30 Km N de
Burgas. Amanuntele vor fi stabilite in perioada
premergatoare excursiei.
Cazare si cina la Balcic.
Ziua 4 (Duminica,27.05.2007) Mic Dejun.
Intoarcere spre casa pe ruta Balcic-MangaliaConstanta-Bucuresti. Pe drumul de intoarcere se
viziteaza Capul Kaliakra, un salbatic promontoriu,
presarat cu vestigii arheologice, implantat in
Marea Neagra. Drumul se continua spre
Constanta si apoi spre Bucuresti, unde se ajunge
seara, in functie de formalitatile vamale.
30 August-02 Septembrie

PRET PACHET: 129 Euro/persoana

13-16 Septembrie

Grup minim 35 persoane

Pretul include:
-transport cu autocarul clasificat la 3*
-cazare 3 nopti la Hotel 3*** in Balcic
-3 mic dejunuri
-3 cine;
-transport excursie la Albena
Str. Constantin Noica nr. 134, sector 6, 060055, Bucure[ti, Romnia
Tel.: +40(21) 315.65.11, fax: +40(21) 315.65.37
Mobil: +40 (744) 750.228, e-mail: office@ella.ro, www.ella.ro

Pretul nu include:
-asigurarea medicala ;
-intrarile la obiectivele turistice
- excursie Nessebar: 15 Euro/pers

STUDII ORIGINALE

EVALUAREA PROGNOSTICULUI DUP INFARCTUL MIOCARDIC ACUT


PRIN DETERMINAREA
VARIABILITII RITMULUI SINUSAL
Conf. Dr. erban Blnescu, FESC*, Dr. Alexandru Dan Corlan, Prof. Dr. Maria Dorobanu, FESC, FACC*, Prof. Dr.
Leonida Gherasim.
*Secia Medical II, Spitalul Clinic de Urgen Bucureti.
Clinica de Medicin Intern i Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti.
Adresa pentru coresponden:
Conf. Dr. erban Blnescu,
Secia Medical II, Spitalul Clinic de Urgen, Calea Floreasca nr. 8, Sector 1, Bucureti. Tel: 021- 5992264; Fax: 021-3170108. E-mail: smbala99@hotmail.com

Titlu scurt: variabilitatea ritmului sinusal dup infarct


miocardic.
REZUMAT
Premise. Variabilitatea ritmului sinusal (VRS) produs
prin disfuncie vegetativ persistent este unul dintre
factorii prognostici ai supravieuirii dup infarctul
miocardic acut (IMA). Numeroase studii realizate nainte
de utilizarea larg a tratamentului de reperfuzie au
confirmat valoarea ei prognostic. Scopul studiului nostru
a fost evaluarea valorii prognostice a VRS n funcie de
administrarea tratamentului de reperfuzie la pacieni cu
IMA.
Metode. Au fost nrolai 463 pacieni n ritm sinusal dup
IMA (312 brbai). 211 pacieni (45.6%) au primit
tratament de reperfuzie, fie prin tromboliz sistemic la
133 (28.6%) sau PCI primar la 79 (17%) din cazuri n
primele 12 ore de la debutul durerii. 251 pacieni (54.4%)
au primit tratament medicamentos convenional datorit
prezentrii tardive sau altor contraindicaii ale terapiei de
reperfuzie. Pe nregistrri Holter ECG de 24 de ore
realizate ntre 10 20 zile de la IMA au fost calculai
parametrii din domeniul timp (SDNN, rMSSD) i din
domeniul frecven (LF, HF i puterea total a spectrului).
Scopul principal a fost mortalitatea cardiac i moartea
cardiac subit la 1 an de la IMA.
Rezultate. Mortalitatea cardiac la un an a fost nregistrat
la 68 pacieni (14.7%), iar moartea subit s-a ntlnit la 22
pacieni (4.8%). Ambele au avut inciden mai mare la
pacienii tratai convenional (19.4% vs. 9%; p=0.0015 i
respectiv 6.7% vs. 2.4%; p=0.029). Pacienii tratai cu o
metod de reperfuzie au avut parametrii VRS globali
(SDNN, puterea total a spectrului) i n domeniul
vagului (rMSSD, puterea n domeniul HF) mai buni,
indiferent de metoda folosit. Variabilele corelate
independent cu supravieuirea la 1 an au fost
rMSSD<20msec (p<0.0001), SDNN<50msec (p<0.01),
LF/HF>2 (p=0.0001), tahicardia ventricular nesusinut
(p=0.012) i FE a VS<40% (p=0.04).
Concluzie. Prognosticul la un an dup IMA poate fi
evaluat prin determinarea parametrilor VRS.
Administrarea tratamentului de reperfuzie nu reduce

valoarea prognostic a VRS, n ciuda reducerii mortalitii.


VRS are valoare prognostic post IM independent de
funcia sistolic a VS i de aritmiile ventriculare spontane.
Cuvinte cheie: variabilitatea ritmului sinusal, infarct
miocardic.
ABSTRACT
Background. Heart rate variability (HRV) determined by
persistent autonomic dysfunction may worsen prognosis
after acute myocardial infarction (AMI). Multiple studies
performed before widespread use of reperfusion therapy
confirmed its prognostic value. We aimed to evaluate the
prognostic value of HRV depending on reperfusion
treatment administered to patients with AMI.
Methods. 463 consecutive patients (pts) in sinus rhythm
admitted with AMI (312 M) were included in this study.
211 pts (45.6%) were treated by a reperfusion method
(systemic thrombolysis in 133 pts (28.6%) or primary
PTCA in 79 pts (17%) in the first 12 hours from chest pain
onset. 251 pts (54.4%) received conventional medical
treatment because of late presentation or other
contraindications to reperfusion therapy. We calculated
time domain (SDNN, rMSSD) and frequency domain (LF,
HF, total power) HRV parameters from 24h Holter ECG's
recorded 10-20 days from the index event. The primary
endpoint was one-year cardiac mortality and sudden
cardiac death.
Results. Cardiac death was found in 68 pts (14.7%) and
sudden death was recorded in 22 pts (4.8%) at 1 year. Both
were higher in pts treated conventionally (19.4% vs. 9%;
p=0.0015, and respectively 6.7% vs. 2.4%; p=0.029).
Irrespective of the reperfusion method, pts receiving any
of it had higher global HRV (SDNN, total spectral power)
and vagal (rMSSD, HF power) parameters against
conventionally treated subjects. The variables
independently correlated with 1-year survival were
rMSSD<20msec (p<0.0001), SDNN<50msec (p<0.01),
LF/HF>2 (p=0.0001), non sustained ventricular
tachycardia (p=0.012) and LVEF<40% (p=0.04).
Conclusion. At one year after AMI prognosis can be
reliably assessed by measurement of HRV parameters
after the index event. Reperfusion therapy does not

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

influence the prognostic value of HRV, despite mortality


reduction. HRV has independent prognostic value from
left ventricular systolic function and spontaneous nonsustained ventricular tachycardia.
Key words: heart rate variability, myocardial infarction.
PREMISE
Indicatorii prognostici principali n primul an dup
infarctul miocardic acut (IMA) sunt funcia sistolic a
ventriculului stng i aritmiile ventriculare spontane, mai
ales tahicardia ventricular nesusinut. Reducerea
fraciei de ejecie a VS (FEVS) sub 40% sau prezena
extrasistolelor ventriculare peste 10/min poate s dubleze
mortalitatea cardiac n perioada post IMA1,2. Moartea
cardiac subit este posibilitatea evolutiv cea mai sever
n primul an dup IMA; s-a dovedit c ea depinde de
dezechibrul dintre simpatic i parasimpatic, cu dominan
adrenergic ce favorizeaz apariia aritmiilor ventriculare
maligne 3-6 . Relaia de cauzalitate direct dintre
dezechilibrul simpato-vagal i moartea cardiac subit nu
s-a putut stabili cu certitudine 7. ntre mecanismele
patogenice prin care simpaticul poate crete riscul vital se
numr creterea agregabilitii plachetare,
vasoconstricia coronar i creterea tensiunii
intraparietale miocardice, pe lng favorizarea
instabilitii electrice a miocardului 7.
Doi dintre indicatorii disfunciei vegetative dup IMA au
fost studiai extensiv, att n cercetri experimentale, ct i
n studii clinice: variabilitatea ritmului sinusal (VRS) 8,9 i
sensibilitatea baroreceptorilor (BRS) 4. Parametrii VRS
depind de tonusul vagal de baz, fiind n egal msur
influenai de simpatic 10, n timp ce BRS reflect
competena reflexelor vagale prin evaluarea efectului
cronotrop negativ determinat de creterea brusc a
tensiunii arteriale 11. Unii dintre parametrii VRS au fost
asociai cu creterea riscului de deces la pacienii cu
antecedente de infarct miocardic (IM) n studii efectuate
nainte de aplicarea pe scar larg a tratamentului
trombolitic 8,9,12,13.
Studiul de fa i-a propus s evalueze prospectiv i
nerandomizat valoarea prognostic a parametrilor VRS
pentru moartea cardiac subit i mortalitatea total la un
an de la IMA n funcie de administrarea tratamentului de
reperfuzie n primele 12 ore de la debutul durerii.
METODE
Am inclus n studiul de fa 463 pacieni consecutivi (312
M, 151 F) n vrst de 60.6 +/- 13.0 ani internai n perioada
ianuarie 1995 decembrie 2000 cu IMA cu supradenivelare
de segment ST n primele 24 ore de la debutul simptomelor.
Diagnosticul de IMA a fost stabilit pe baza creterilor de
CK i CK-MB n ser de peste trei ori valoarea superioar a
normalului asociate cu cel puin unul dintre urmtoarele
criterii:
Durere retrosternal continu cu durat de peste 30
min;

Supradenivelare de segment ST > 1 mm n cel puin


dou derivaii ECG standard asociat cu apariia de
unde Q patologice noi n aceleai derivaii sau
apariia acut a blocului major de ramur stng
legat de episodul ischemic acut.
O sut treizeci i trei pacieni (28.6%) au primit tratament
trombolitic cu streptokinaz (1.5 mil UI n 60 min) sau tPA
(dup protocolul GUSTO accelerat). Ali 79 pacieni
(17.06%) au fost reperfuzai prin PCI primar n primele 12
ore de la debut cu succes procedural n toate cazurile. n
total 211 pacieni (45.6%) au fost tratai cu o metod de
reperfuzie n IMA. Ceilali 251 pacieni (54.4%) au primit
tratament convenional cu aspirin, heparin,
nitroglicerin IV, beta-blocante i inhibitori ai ECA
datorit prezentrii tardive la peste 12 ore sau n caz de
contraindicaii absolute sau relative la administrarea
tromboliticelor.
Au fost exclui pacienii cu IMA care au prezentat la debut
clas Killip IV i oc cardiogenic. Nu au fost de asemenea
inclui pacienii cu IMA i insuficien renal cronic
(creatinin seric > 2.5 mg/dl) datorit influenei probabile
a bolii asupra VRS; pacienii diabetici ai cror parametri
VRS pot fi deasemenea modificai datorit neuropatiei
vegetative au fost ns inclui datorit prevalenei mari a
bolii n cazul IMA. Nu au fost inclui pacienii cu IMA mai
vrstnici de 75 ani la momentul IMA precum i cei cu
neoplazii cunoscute, datorit reducerii supravieuirii la 1
an independent de boala cardiac. Au fost exclui
pacienii tratai cu antiaritmice de clas Ia i III ntre ziua 10
i 20 de la IMA datorit interaciunii semnificative cu
parametrii VRS, precum i cei cu fibrilaie atrial cronic
sau persistent n aceeai perioad. Au fost exclui din
analiza statistic 28 pacieni (pe lng cei 463 inclui) n
cazul crora nu s-au putut obine datele de urmrire la 1 an.
Protocolul studiului
Parametrii VRS au fost calculai pe trasee Holter ECG de 24
ore obinute ntre 10 i 20 zile dup IMA n condiii de
stabilitate hemodinamic, determinndu-se concomitent
prezena i tipul aritmiilor ventriculare spontane i
modificrile asimptomatice ale segmentului ST ncadrate
dup criteriile de ischemie silenioas. Funcia sistolic a
VS a fost apreciat prin ecocardiografie bidimensional cu
calcularea FE dup metoda Simpson.
nregistrrile Holter ECG de 24h au fost obinute cu dou
sisteme Marquette Electronics folosind module de pacient
cu band magnetic sau cu memorie solid. Ambele
sisteme au permis analiza automat sau manual a dou
derivaii ECG ortogonale bipolare (CM_V5 i CC_V5) cu
durata medie de 23.2 +/- 1.8 h cu acelai software provenit
de la acelai productor.
Analiza VRS s-a efectuat pe poriuni de traseu Holter ECG
de 5 minute pentru a analiza parametrii din domeniul
frecven i pe ntreaga durat de 24 de ore a nregistrrii
pentru determinarea variabilelor din domeniul timp.
Conform recomandrilor Grupului de Lucru al
ESC/NASPE au fost calculai trei parametri din domeniul

8
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

timp14 : SDNN ca indicator global al VRS (valoarea medie


normal > 140 msec); SDANN pentru evaluarea
componentelor ce influeneaz VRS pe termen lung
(valoarea medie normal > 127 msec) i rMSSD pentru a
evalua componentele cu efecte pe termen scurt asupra VRS
(valoarea medie normal > 27 msec). Analiza n domeniul
frecven a inclus msurarea puterii spectrului n
domeniul de nalt frecven ("high frequency HF";
valoarea medie normal > 975 msec2) i n cel de joas
frecven ("low frequency LF"; valoarea medie normal <
1170 msec2). Puterea total a spectrului a fost calculat ca
un indice global al VRS (valoarea medie normal > 3500
msec2), precum i raportul LF/HF (valoarea medie
normal < 1.5).
Numrul total de extrasistole ventriculare (ESV), cel de
cuplete ventriculare i prezena tahicardiei ventriculare
nesusinute (TVNS), definit ca succesiunea a peste 6
complexe QRS largi cu durat mai scurt de 30 sec, au fost
apreciate pe acelai examen Holter ECG. TV susinut la
Holter ECG s-a definit ca tahiaritmia cu complexe QRS
>140 msec cu frecven > 30/min ce dureaz > 30 sec
precedat i succedat de ritm sinusal cu complexe QRS
nguste (<100 msec).
Ischemia silenioas a fost investigat prin analiza
segmentului ST i s-a definit ca sub- sau supra-denivelarea
asimptomatic a ST cu mai mult de 1 mm la 60 msec dup
punctul J pentru cel puin 2 min. La pacienii care aveau
modificri ale segmentului ST0.5 mm pe ECG Holter de
baz diagnosticul ischemiei silenioase s-a fcut n
prezena modificrilor suplimentare cu peste 1 mm n plus
ale segmentului ST 15. Au fost nregistrate: numrul total de
episoade ischemice i "ncrcarea ischemic total" definit
prin durata total a modificrilor ischemice asimptomatice
ale segmentului ST pe traseul Holter ECG de 24 ore.
Urmrirea la un an s-a obinut prin examen clinic la 56%
din pacieni sau prin interviu telefonic direct n celelalte
44% din cazuri. Au fost nregistrai parametri clinici simpli
pentru a reduce la minimum posibilitatea de eroare la
urmrire. Scopul principal a fost supravieuirea la 1 an de
la IMA: moartea cardiac subit s-a definit ca decesul
neateptat n primele 24 de ore de la debutul simptomelor,
legat de infarctul miocardic recurent sau de aritmii
ventriculare severe documentate ECG. Mortalitatea total
a inclus decesele cardiace i extracardiace indiferent de
cauz. Scopurile secundare au inclus recurena anginei sau
a infarctului miocardic non-fatal sau apariia fenomenelor
de insuficien cardiac.
Analiza statistic
Datele au fost colectate pe formulare individuale,
introduse ntr-o baz de date i analizate cu programul
StatView 4.53 (Abacus Concepts Inc, 1996). Datele obinute
de la fiecare pacient au inclus att variabile continue (ex.
vrst, fracie de ejecie, SDNN, rMSSD, etc) ct i
categorice logice (ex. sex, mortalitatea la 1 an, prezena
factorilor de risc coronarian - diabet, fumat, dislipidemie,
HTA, etc). Variabilele continue sunt exprimate ca medie

+/- deviaie standard n timp ce variabilele categorice sunt


prezentate ca procente. Comparaia ntre grupuri s-a fcut
cu testul Student (t test) pentru variabilele continue i cu
testul "chi-square" sau "Fisher exact" pentru variabilele
categorice. Analiza de regresie s-a utilizat pentru
evaluarea corelaiei dintre unele variabile continue.
Mai nti a fost realizat analiza univariat pentru a stabili
care dintre indicatorii VRS au diferit la pacienii cu IMA
care erau n via la 1 an fa de cei care au decedat,
utiliznd testul Student. n urma analizei univariate
factorii care au diferit semnificativ ntre supravieuitori
fa de cei care au decedat au fost introdui ntr-un model
de regresie proporional a riscului de tip Cox pentru a
identifica predictorii independeni ai supravieuirii la 1 an
dup IMA. Riscul relativ pentru mortalitate a fost calculat
pentru fiecare parametru predictor independent. Au fost
construite curbe de supravieuire dup metoda Kaplan
Meier care au fost comparate prin testul "log-rank" (CoxMantel) pentru variabilele independente care au
determinat riscul de deces. Valoarea predictiv pozitiv sa calculat pentru fiecare parametru prognostic al
mortalitii ca proporia de pacieni cu testul pozitiv care
au decedat, iar valoarea predictiv negativ s-a calculat ca
proporia de pacieni cu testul negativ i care au
supravieuit.
REZULTATE
Caracteristicile generale ale grupului de studiu sunt
prezentate n tabelul 1. n total 211 pacieni (45.8%) au fost
tratai cu o metod de reperfuzie (tromboliz sistemic cu
streptokinaz sau tPA (n=133; 28.7%) sau angioplastie
primar n primele 12 ore de la debutul durerii toracice
(n=79; 17.1%). Restul pacienilor inclui au fost tratai
convenional cu medicaie anticoagulant, antiagregant,
vasodilatatoare i simptomatic datorit contraindicaiilor
relative sau absolute pentru tromboliz (n=251; 54.2%).
Factorii de risc cardiovascular au fost distribuii aproape
uniform ntre cele dou grupuri de pacieni mprite n
funcie de administrarea tratamentului de reperfuzie
(Tabelul 1). A fost nregistrat o prevalen mai mare a IM
sechelar la pacienii tratai prin reperfuzie (35.6% vs.
25.4%; p=0.019). Caracterele hemodinamice, nivelul seric
maxim al enzimelor i tratamentul farmacologic
administrat n primele 48 de ore de la debut sunt
prezentate n tabelul 2. Durata durerii toracice a fost mai
mare la pacienii tratai conservator (10.12.6 vs. 4.81.7 ore;
p<0.0001). Avnd n vedere c pacienii cu IMA i clas
Killip IV au fost exclui per primam nu s-au nregistrat
diferene n prevalena insuficienei VS, a edemului
pulmonar sau a claselor Killip la internare ntre pacienii
din lotul tratat cu reperfuzie fa de cei tratai conservator.
Aa cum era de ateptat tratamentul de reperfuzie a dus la
nivele serice maxime mai reduse ale enzimelor de necroz
miocardic (Tabelul 2). Beta-blocantele au fost prescrise
mai frecvent la subgrupul tratat prin reperfuzie (43.1% vs.
19.5%; p<0.001), ceea ce ar putea explica, mcar n parte,
indicii mai buni ai VRS nregistrai la aceti pacieni.

9
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Terapie de reperfuzie
(n = 211)

Tratament conservator
(n = 252)

60.313.6

60.912.6

0.63

Sex masculin (n; %)

150 (71.1)

162 (64.3)

0.13

IM vechi (n; %)

75 (35.6)

64 (25.4)

0.019

Insuficien cardiac (n; %)

34 (16.1)

39 (15.5)

0.85

Angina pre-IMA(n; %)

68 (32.2)

79 (31.3)

0.84

Hipertensiune (n; %)

49 (23.2)

64 (25.4)

0.66

Fumat (n; %)

129 (61.1)

164 (65)

0.38

Diabet (n; %)

55 (26)

69 (27.3)

0.83

134 (63.5)

162 (64.3)

0.92

Anterior

122 (57.8)

154 (61.1)

0.5

Posteroinferior

89 (42.2)

98 (38.9)

0.5

Caracteristica
Vrst
(medie SD)

Hipercolesterolemie (n; %)
Localizarea
IMA (n; %)

Tabelul 1. Caracteristicile generale ale grupului de studiu n funcie de administrarea tratamentului de reperfuzie.

Caracteristica
Durata durerii toracice (h)
Disfuncia VS la internare (n; %)
IMA anterior (n; %)
IMA inferior (n; %)
Edem pulmonar acut
(n; %)
Clasa Killip I + II (n; %)
Clasa Killip III (n; %)
TGO maxim
(UI, medie SD)
CK maxim
(UI, medie SD)
CK-MB maxim
(UI, medie SD)
Betablocante (n; %)
IECA (n; %)
Diuretice (n; %)
Acenocumarol (n; %)

Tratament de
reperfuzie
(n = 211)
4.81.7
52 (24.6)
122 (57.8)
89 (42.2)

Tratament
conservator
(n = 252)
10.12.6
60 (23.8)
154 (61.1)
98 (38.9)

< 0.0001
0.85
0.5
0.5

22 (10.4)

28 (11.1)

0.81

184 (87.2)
27 (12.8)

222 (88.1)
30 (11.9)

0.77
0.77

264 44

281 45

< 0.001

1401 547

1600 550

0.001

165 61

207 56

< 0.0001

91 (43.1)
131 (62.1)
58 (27.5)
47 (22.2)

49 (19.5)
160 (63.5)
84 (33.3)
88 (34.9)

< 0.001
0.77
0.19
0.002

Tabelul 2. Caracteristicile clinice, hemodinamice, biologice i terapeutice ale lotului studiat n timpul internrii pentru infarct
miocardic acut.

10
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

Evenimentele clinice la un an dup episodul ischemic


iniial sunt artate n tabelul 3. Incidena anginei
pectorale recurente i cea a insuficienei VS au fost mai
mari la pacienii tratai conservator: 53.2% vs. 26.5%;
p<0.0001 i respectiv 36.9% vs. 23.2%; p=0.002, precum i
incidena revascularizrii chirurgicale (16.3% vs. 8.5%;
Caracteristica
Angin post IMA (n; %)
IM recurent (n; %)
Insuficien VS (n; %)
FEVS
(medie SD)
TV sau FV (n; %)
CABG (n; %)
Mortalitatea total (n; %)
Moarte subit (n; %)

p=0.016). A existat o tendin ctre o inciden mai mare a


IM recurent n grupul tratat convenional (9.1% vs. 5.7%)
fr a atinge pragul semnificaiei statistice. Aritmiile
ventriculare severe (TV sau FV) au fost nregistrate mai
frecvent la acelai subgrup de pacieni la 1 an de urmrire
(17.5% vs. 10.4%; p=0.033).

Tratament de
reperfuzie
(n = 211)
56 (26.5)
12 (5.7)
49 (23.2)

Tratament
conservator
(n = 252)
134 (53.2)
23 (9.1)
93 (36.9)

< 0.0001
0.21
0.002

43.8 7.9

37.1 8.3

< 0.0001

22 (10.4)
18 (8.5)
19 (9)
5 (2.4)

44 (17.5)
41 (16.3)
49 (19.4)
17 (6.7)

0.033
0.016
0.0015
0.029

Tabelul 3. Evenimentele clinice i fracia de ejecie a VS (FEVS) la un an de la infarctul miocardic acut.


Mortalitatea. Mortalitatea total la 1 an a fost de 14.7% (68
pacieni). Decesul s-a produs mai frecvent n primele 30 zile
de la IMA (n=53; 77.9% din totalul deceselor). Moartea
subit s-a produs la 22 pacieni (4.8% din totalul pacienilor
i 32.3% din totalitatea deceselor). Nu s-a observat nici o
corelaie ntre factorii de risc coronarian precedeni
evenimentului ischemic acut iniial (hipercolesterolemie,
fumat, hipertensiune i diabet) i mortalitatea total.
Decesele au fost mai frecvente la pacienii cu istoric de IM
(47.0% vs. 27.0%; p=0.0015) precum i la cei cu insuficien
cardiac preexistent (38.2% vs. 7.6%; p<0.0001). Edemul
pulmonar acut la internare s-a observat la 39.7% dintre
pacienii decedai i la numai 10.8% din supravieuitori
(p<0.001). Clasa Killip III s-a nregistrat la 41.2% dintre
decedai fa de 12.4% dintre supravieuitori (p<0.001).
Mortalitatea total a fost mai mare la pacienii tratai
conservator (19.4% vs. 9%; p=0.0015), precum i incidena
morii subite (6.7% vs. 2.4%; p=0.029). Creterea mortalitii
la pacienii tratai conservator s-a corelat cu reducerea
fraciei de ejecie (37.18.3% vs. 43.87.9%; p<0.0001) i cu o
prevalen mai mare a aritmiilor ventriculare severe (TV
sau FV: 17.5% vs. 10.4%; p=0.033).
Analiza VRS. Nu s-au nregistrat diferene ntre parametrii
VRS n raport cu localizarea infarctului sau cu vrsta.
Parametrii VRS s-au corelat cu mortalitatea total i cu cea
subit, att cei din domeniul frecven ct i cei din
domeniul timp. Variabilele din domeniul timp care indic
dominana vagal (ex. rMSSD) au fost reduse la pacienii
care au decedat (mortalitatea total: 9.63.1 msec vs. 32.610.9
msec; p<0.001; moartea subit: 9.32.5 msec vs. 30.22.5 msec;
p<0.001). Indicatorii globali ai VRS, precum SDNN, au fost,
de asemenea, redui la pacienii care au
decedat
(mortalitatea total: 3710.3 msec vs. 14441 msec; p<0.001;
moartea subit: 36.710 msec vs. 13351 msec; p<0.001)
(Figurile 1 i 2). Analiza n domeniul frecven a demonstrat
c creterea puterii n domeniul LF, corelat cu creterea
tonusului simpatic, s-a asociat cu mortalitatea total
(1409143 msec2 vs. 1241131 msec2; p<0.001) i cu moartea

subit (1382152 msec2 vs. 1260142; p<0.001). Reducerea


puterii spectrului n domeniul HF, care exprim tonusul
vagal, s-a asociat de asemenea cu mortalitatea total (443105
msec2 vs. 883184 msec2; p<0.001) i subit (451112 msec2 vs.
836223 msec2; p<0.001). Creterea puterii n domeniul LF i
reducerea puterii n domeniul HF au fost asociate cu
reducerea puterii totale a spectrului i creterea raportului
LF/HF la pacienii care au decedat (Figurile 1 i 2).

Figura 1. Parametrii VRS din domeniul timp la pacienii decedai.

Figura 2. Parametrii VRS din domeniul frecven la pacienii


decedai fa de supravieuitori.

11
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Valorile limit ale parametrilor VRS considerate normale au


fost cele stabilite de Grupul de Lucru al ESC/NASPE 14:
SDNN>50 msec; rMSSD>20 msec; puterea LF<1500 msec2;
puterea HF>700 msec2; raportul LF/HF<2 i puterea total a
spectrului >2500 msec2. Un SDNN<50 msec2 s-a observat la
58.8% dintre pacienii decedai fa de 2% dintre
supravieuitori (p<0.0001); acelai parametru s-a nregistrat
la 63.6% dintre cei care au murit subit fa de numai 7.5%
dintre supravieuitori (p<0.0001). rMSSD<20 msec s-a
observat la 82.3% din decesele totale i la 90% din decesele
subite, fa de 3.6% i respectiv 11.4% din supravieuuitori
(p<0.0001). Puterea total a spectrului < 2500 msec2 a fost
identificat la 51.5% din decesele totale i la 50% dintre cele
subite versus 4.8% i respectiv 9.8% dintre cei care au
supravieuit la 1 an (p<0.0001). Raportul LF/HF>2 a fost
gsit la 80.9% i respectiv 81% din decesele totale i subite
fa de 8.1% i 15.6% dintre cei care au supravieuit la 1 an
(p<0.0001).

Cei 12 parametri corelai cu mortalitatea la analiz


univariat au fost introdui ntr-un model de regresie
proporional a riscului de tip Cox pentru a identifica
predictorii independeni ai supravieuirii la 1 an dup
infarct (vrsta; SDNN<50 msec; rMSSD<20 msec; puterea
HF<700 msec 2 ; puterea LF>1500 msec 2 ; raportul
LF/HF>2; puterea total a spectrului<2500 msec2; FE a
VS<40%; cupletele de ESV; TV nesusinut;
subdenivelarea silenioas a segmentului ST>1 mm i mai
mult de 5 episoade de ischemie silenioas per 24 de ore).
Predictorii independeni ai mortalitii totale la 1 an dup
IMA au fost: FEVS < 40%, TV nesusinut i trei parametri
ai VRS (SDNN<50 msec, rMSSD<20 msec i raportul
LF/HF > 2) (Tabelul 4). Curbele Kaplan Meier ai
indicatorilor independeni ai mortalitii sunt
demonstrate n figura 3 (parametrii VRS) i n figura 4
(FEVS < 40% i TV nesusinut).

Tabelul 4. Predictorii independeni ai mortalitii totale aa cum au rezultat din analiza de regresie multifactorial de tip Cox.
Figura 3. Curbele de supravieuire Kaplan Meier
pentru pacienii ai cror parametri de VRS au fost
asociai independent cu riscul de deces. La pacienii
care aveau SDNN<50 msec () s-a observat creterea
precoce a mortalitii i divergena rapid a curbelor
de supravieuire (Logrank Mantel-Cox p<0.0001).
La pacienii cu rMSSD < 20 msec () s-a observat o
reducere semnificativ a supravieuirii dup primele
6 luni de la debut, ceea ce sugereaz importana
prognostic tardiv a acestei variabile fa de
SDNN<50 msec, care se asociaz cu creterea
mortalitii n primele 30 zile dup IMA. Dintre toi
parametrii VRS cea mai important reducere a
supravieuirii a fost observat la pacienii cu raport
LF/HF > 2 (Logrank Mantel-Cox p<0.0001).

12
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE
Kaplan-Meier Cum. Survival Plot for: 365 days FU
Censor Variable: 1 year death
Grouping Variable: LVEF < 40%
1
.8

Figura 4. Curbele de supravieuire


Kaplan Meier pentru pacienii cu
FEVS < 40% sau TVNS ()
demonstreaz reducerea marcat a
supravieuirii la un an (Logrank
Mantel-Cox p<0.05 pentru ambele
variabile).

.6
.4
.2

Cum. Survival (T)

Event Times (T)

Cum. Survival (F)

Event Times (F)

0
0

100

200

Time

300

400

500

Riscul relativ pentru mortalitatea total i pentru cea


subit al parametrilor VRS, al FEVS, al aritmiilor
ventriculare spontane i al ischemiei silenioase este
demonstrat n figurile 5 i 6.

Figura 5. Riscul relativ pentru


mortalitatea total a
parametrilor VRS, a FEVS, al
aritmiilor ventriculare
spontane, al ischemiei
miocardice silenioase i al
tratamentului de reperfuzie.
Liniile orizontale reprezint
intervalul de ncredere de 95%
(CI 95%).

Figura 6. Riscul relativ pentru moartea


cardiac subit a parametrilor VRS , a
FEVS, al aritmiilor ventriculare spontane,
al ischemiei silenioase i al tratamentului de
reperfuzie. Liniile orizontale reprezint
intervalul de ncredere de 95% (CI 95%).

13
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Utilitatea prognostic a parametrilor VRS pentru


mortalitatea total i pentru cea subit este demonstrat n
tabelele 5 i 6. Valoarea prognostic negativ este foarte
nalt (peste 90%) pentru toi parametrii investigai. Valoarea
prognostic pozitiv a parametrilor VRS pentru mortalitatea
global este convenabil i este cuprins ntre 35 i 85%;
variabilele care exprim reducerea global a VRS, ca SDNN
< 50 msec sau puterea total a spectrului < 2500 msec2, au
avut valoarea predictiv pozitiv cea mai nalt (85% i

Parametrul
SDNN < 50 msec
rMSSD < 20 msec
Puterea total a spectrului
< 2500 msec2
HF < 700 msec2
LF > 1500 msec2
Raportul LF/HF > 2

respectiv 64%). n schimb valoarea prognostic pozitiv a


variabilelor VRS pentru mortalitatea subit este redus (ntre
8 i 21%). Specificitatea pentru mortalitatea global i cea
subit a fost bun pentru toi parametrii studiai i a variat
ntre 73 i 98%. Sensibilitatea a fost moderat i a avut cele
mai bune valori pentru parametrii care exprim reducerea
tonusului vagal (raportul LF/HF > 2 sau rMSSD < 20 msec).
n concluzie, utilitatea prognostic a parametrilor VRS
pentru mortalitatea n primul an dup IMA se exprim

98
73

Valoare
predictiv
pozitiv (%)
85
35

Valoare
predictiv
negativ (%)
93
96

51

95

64

91

66
27
80

94
96
83

69
59
45

94
88
96

Sensibilitate
(%)

Specificitate
(%)

58
82

Tabelul 5. Valoarea prognostic a parametrilor VRS pentru mortalitatea total.

Parametrul
SDNN < 50 msec
rMSSD < 20 msec
Puterea total a spectrului
< 2500 msec2
HF < 700 msec2
LF > 1500 msec2
Raport LF/HF > 2

87
75

Valoare
predictiv
pozitiv (%)
21
8

Valoare
predictiv
negativ (%)
97
96

54

81

14

96

59
14
81

73
93
74

10
10
14

97
95
98

Sensibilitate
(%)

Specificitate
(%)

63
45

Tabelul 6. Valoarea prognostic a parametrilor VRS pentru moartea cardiac subit.


printr-o sensibilitate moderat, specificitate bun, valoare
prognostic negativ excelent, dar cu valoare prognostic
pozitiv redus. Acelai model de utilitate prognostic a fost
observat i pentru ali indicatori ai riscului de deces
determinai neinvaziv n primul an dup IMA, cum sunt
potenialele ventriculare tardive.
DISCUIE
Utilitatea clinic a VRS pentru evaluarea prognosticului postinfarct miocardic se bazeaz pe determinarea efectelor
negative ale stimulrii simpatice excesive i persistente care
favorizeaz aritmiile ventriculare severe i moartea cardiac
subit, n timp ce creterea tonusului vagal ar avea rol
protector 16,17. Legtura dintre creterea frecvenei cardiace i
riscul de deces a fost observat n studiul GISSI-2 n care la
8915 pacieni cu IMA frecvena cardiac la externare a fost un

predictor independent al mortalitii totale 18. n studiul nostru


s-a nregistrat aceeai relaie ntre creterea frecvenei cardiace
i mortalitate: pacieni care au decedat au avut frecven
cardiac mai mare fa de supravieuitorii la 1 an (97.4+/-8.7
bpm vs. 78.8+/-12.3; p<0.0001).
n studiul ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After
Myocardial Infarction) au fost determinai concomitent
parametrii VRS i ai BRS la 1284 pacieni n prima lun dup
IMA 19. n acest studiu valori ale SDNN < 70 msec i BRS < 3
msmmHg au fost asociate cu creterea riscului relativ pentru
deces de 3.2 i respectiv 2.8 ori. n cazul prezenei ambilor
factori de risc mortalitatea la un an a crescut de la 1% la 15% 20.
n acest studiu s-a demonstrat c indicatorii disfunciei
autonome au valoare prognostic independent fa de
redcuerea FEVS < 40% i de aritmiile ventriculare spontane.
Rezultatele studiului ATRAMI au fost confirmate n studiul

14
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

EMIAT n care FEVS < 40% mpreun cu reducerea


parametrilor VRS a dus la creterea marcat a riscului de
deces aritmic 21. ntr-un alt studiu realizat la 1455 pacieni cu
IMA alterarea parametrilor VRS a fost cel mai puternic
predictor al mortalitii post IMA la 22 luni de urmrire alturi
de FEVS, prezena diabetului zaharat i a vrstei de peste 65
ani 22.
n studiul nostru am confirmat valoarea prognostic
independent a reducerii indicatorilor VRS fa de FEVS i
aritmiile ventriculare n primul an dup IMA. n studiul de
fa s-a nregistrat o cretere de 12.1 ori a riscului relativ
pentru mortalitatea total i de 10.3 ori pentru moartea subit
la pacienii cu SDNN < 50 msec (p<0.0001). Valorile reduse ale
SDNN < 50 msec, rMSSD < 20 msec i creterea raportului
LF/HF > 2 au fost indicatori independeni ai riscului de deces.
Markerii clasici ai riscului de mortalitate dup IMA, precum
disfuncia sistolic a VS i prezena tahicardiei ventriculare
nesusinute, au fost de asemenea predictori independeni ai
mortalitii.
Rezultatele studiului nostru confirm valoarea prognostic a
parametrilor VRS la un lot neselectat de pacieni cu IMA
dintre care aproape jumtate au fost tratai cu o metod de
reperfuzie. Disfuncia vegetativ post IMA poate persista n
ciuda repefuziei eficiente i poate exprima creterea riscului
de deces independent de FEVS i de ali indicatori ai riscului
aritmic 23. Dup introducerea pe scar larg a tratamentului de
reperfuzie n IMA, valoarea prognostic a indicatorilor
neinvazivi ai riscului aritmic a sczut semnificativ. Reducerea
mortalitii cardiace la 2 ani dup infarct de la 13-15% nainte
de era trombolitic la 2-5% la nceputul anilor 2000 24 poate
reduce valoarea predictiv pozitiv a tuturor acestor makeri 25.
Nu este nc elucidat importana influenrii terapeutice a
disfunciei vegetative post-infarct n sensul ameliorrii
prognostice: unele studii de mic amploare au obinut
creterea supravieuirii pe termen lung a pacienilor cu infarct
miocardic prin creterea BRS dup activitate fizic susinut 26.
Sunt necesare studii suplimentare de amploare pentru
clarificarea acestei probleme.
Mortalitatea general
n studiul nostru mortalitatea total la un an a fost de 14.7%,
iar moartea subit s-a produs la 4.8% dintre pacieni, ambele
fiind crescute fa de cele observate n era tratamentului de
reperfuzie: n marile studii randomizate recente mortalitatea
general a fost de 5-6%, iar cea subit a fost de 2% la un an
dup IMA 24,27. Asemntor rezultatelor acestor studii, i n
studiul nostru mortalitatea total i cea subit la un an au fost
mai reduse la pacienii tratai cu o metod de reperfuzie (9%
vs. 19.4%; p=0.0015 i respectiv 2.4% vs. 6.7%; p=0.029).
Creterea mortalitii la pacienii tratai convenional s-a
corelat cu reducerea fraciei de ejecie i cu creterea incidenei
aritmiilor ventriculare precum TV nesusinut.
O explicaie posibil pentru mortalitatea mai redus observat
n studiile randomizate este populaia nalt selectat a
pacienilor inclui n comparaie cu subiecii neselectai
nrolai n registrele mari nerandomizate 28. O alt explicaie
pentru creterea ratei de mortalitate observat n studiul
nostru este legat de criteriile de includere prin care a fost

permis nrolarea pacienilor tratai cu o metod de reperfuzie


n primele 12 ore de la debutul durerii, precum i a pacienilor
cu IMA n primele 24 de ore de evoluie n subgrupul celor
tratai convenional. Aceast situaie reflect mai bine situaia
real a pacienilor cu IMA n care internarea tardiv este nc
frecvent ntlnit n comparaie cu populaia selectat a
pacienilor cu IMA nrolai n studiile mari randomizate n
care s-a utilizat fibrinoliza sau PCI primar n primele 6-12 ore
de la debut. Mortalitatea n IMA este redus marcat prin
administrarea tratamentului de reperfuzie n primele 6 ore de
la debutul durerii 29,30; dup acest interval de timp se observ o
cretere semnificativ a mortalitii care este puin influenat
de tratament. Cu toate acestea, s-a observat o reducere a
mortalitii la pacienii tratai cu PCI primar n primele 12 ore
de la debutul simptomelor fa de administrarea trombolizei 31.
Importana tratamentului de reperfuzie. Procentul redus de
pacieni tratai prin reperfuzie n studiul nostru (n=211; 45.8%)
reflect situaia practic a tratamentului IMA n care
prezentarea tardiv este frecvent i/sau exist contraindicaii
relative sau absolute pentru administrarea celei mai
importante metode de tratament capabil s reduc
morbiditatea i mortalitatea dup infarct 29,32. n studiul nostru
toi parametrii clinici (cu excepia IM recurent) precum i toi
indicatorii riscului aritmic au avut un profil favorabil la cei
tratai cu o metod de reperfuzie. Importana prognostic a
tratamentului de reperfuzie a fost confirmat i n studiul
nostru nu numai prin reducerea semnificativ a riscului
relativ pentru mortalitatea total cu 54% i cu 75% pentru
moartea subit, ci i prin valoarea predictiv independent a
acestei metode terapeutice atunci cnd tratamentul a fost
analizat mpreun cu ali indicatori ai riscului aritmic. n studii
precedente n care a fost utilizat coronarografia s-a subliniat
importana prognostic a tratamentului de reperfuzie asociat
cu patena arterei responsabile de infarct 33,34. Aceasta din urm
i FEVS au fost singurii predictori independeni ai
supravieuirii n raport cu ali indicatori aritmici determinai
neinvaziv 35,36.
CONCLUZII
Investigarea funciei vegetative prin determinarea
parametrilor VRS poate ameliora evaluarea riscului de
mortalitate n raport cu indicatorii clasici ai prognosticului
infaust dup IMA, cum sunt: reducerea fraciei de ejecie i
prezena aritmiilor ventriculare. Valoarea prognostic a VRS
se menine n ciuda ameliorrii semnificative a supravieuirii
n cazul utilizrii tratamentului de repefuzie. Cu toate acestea,
valoarea predictiv pozitiv a disfunciei vegetative dup
IMA este moderat dac este considerat de una singur. n
schimb, valoarea predictiv negativ a VRS este foarte bun n
primul an dup infarctul miocardic acut.
Bibliografie
1. Volpi A, DeVita C, Franzosi M, et al. Determinants of 6-month
mortality in survivors of myocardial infarction after thrombolysis:
results of the GISSI-2 data base. Circulation 1993;88:41629.
2. Maggioni A, Zuanetti G, Franzosi M, et al. Prevalence and
prognostic significance of ventricular arrhythmias after acute

15
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

myocardial infarction in the fibrinolytic era: GISSI-2 results.


Circulation 1993;87:312-22.
3. Lown B, Verrier R. Neural activity and ventricular fibrillation.
N Engl J Med 1976;294:116570.
4. Schwartz P, La Rovere M, Vanoli E. Autonomic nervous system
and sudden cardiac death: experimental basis and clinical observations
for post-myocardial infarction risk stratification. Circulation 1992;85
(suppl 1):17791.
5. Billman G, Schwartz P, Stone H. Baroreceptor reflex control of
heart rate: a predictor of sudden cardiac death. Circulation
1982;66:87480.
6. Schwartz P, Vanoli E, Stramba-Badiale M, De Ferrari G,
Billman G, Foreman R. Autonomic mechanisms and sudden death:
new insights from analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs
with and without a myocardial infarction. Circulation 1988;78:96979.
7. Schwartz P, Priori S. Sympathetic nervous system and cardiac
arrhythmias. In: Zipes D, Jalife J, eds. Cardiac electrophysiology: from
cell to bedside. Philadelphia: WB Saunders Co, 1990:33043.
8. Kleiger R, Miller J, Bigger J, Moss A. and the Multicenter PostInfarction Research Group. Decreased heart rate variability and its
association with increased mortality after acute myocardial infarction.
Am J Cardiol 1987;89:25662.
9. Bigger J, Fleiss J, Steinman R, Rolnitzky L, Kleiger R, Rottman J.
Frequency domain measures of heart period variability and mortality
after myocardial infarction. Circulation 1992;85:16471.
10. Hohnloser S, Klingenheben T, van de Loo A, Hablawetz E, Just
E, Schwartz P. Reflex versus tonic vagal activity as a prognostic
parameter in patients with sustained ventricular tachycardia or
ventricular fibrillation. Circulation 1994;89(3):1068-73.
11. La Rovere M, Mortara A, Schwartz P. Baroreflex sensitivity. J
Cardiovasc Electrophysiol 1995;6:76174.
12. Farrell T, Bashir Y, Cripps T, et al. Risk stratification for
arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate
variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal
averaged electrocardiogram. J Am Coll Cardiol 1991;18:68797.
13. Lombardi F. Chaos theory, herat rate variability and arrythmic
mortality. Circulation 2000;101:8-10.
14. Task Force of the European Society of Cardiology and the North
American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate
variability. Standards of measurement, physiological interpretation
and clinical use. Circulation 1996;93(5):1043-65.
15. Pepine C, Kern M, Boden W. Advisory Group Reports on silent
myocardial ischemia, acute intervention after myocardial infarction
and postinfarction management. Am J Cardiol 1992;69:41B-46B.
16. Algra A, Tijssen J, Roelandt J, Pool J, Lubsen J. Heart rate
variability from 24-hour electrocardiography and the 2-year risk for
sudden death. Circulation 1993;88(1):180-5.
17. Camm A, Pratt C, Schwartz P, et al. Mortality in patients after a
recent myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled trial of
azimilide using heart rate variability for risk stratification.
2004;109:990-6.
18. Zuanetti G, Neilson J, Latini R, Santoro E, Maggioni A, Ewing
D. Prognostic significance of heart rate variability in post-myocardial
infarction patients in the fibrinolytic era. The GISSI-2 results.
Circulation 1996;94:432-36.
19. La Rovere M, Bigger J, Marcus F, et al. Baroreflex sensitivity
and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after
myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes
After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet 1998;351:478-84.
20. La Rovere M, Pinna G, Hohnloser S, et al. Baroreflex sensitivity
and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-

threatening arrhythmias. Circulation 2001;103:2072-7.


21. Malik M, Camm A, Janse M, et al. Depressed heart rate
variability identifies postinfarction patients who might benefit from
prophylactic treatment with amiodarone: a substudy of EMIAT (The
European Myocardial Infarct Amiodarone Trial). J Am Coll Cardiol
2000;35:1263-75.
22. Barthel P, Schneider R, Bauer A, et al. Risk stratification after
acute myocardial infarction by heart rate turbulence. 2003;108:1221-6.
23. Bonnemeier H, Wiegand U, Friedlbinder J, et al. Reflex cardiac
activity in ischemeia and reperfusion. Herat rate turbulence in
patients undergoing direct percutaneous coronary intervention for
acute myocardial infarction. Circulation 2003;108:958-64.
24. Hohnloser S, Klingenheben T, Zabel M, Schoperl M, Mauss O.
Prevalence, characteristics and prognostic value during long term
follow up of non sustained ventricular tachycardia after myocardial
infarction in the thrombolytic era. J Am Coll Cardiol 1999;33:1895902.
25. Priori S, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on
sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur
Heart J 2001;22:1374-450.
26. La Rovere M, Bersano C, Gnemmi M, Specchia G, Schwartz P.
Exercise-induced increase in baroreflex sensitivity predicts improved
prognosis after myocardial infarction. Circulation 2002;106:945-9.
27. Statters D, Malik M, Redwood S, et al. Use of ventricular
premature complexes for risk stratification after acute myocardial
infarction in the thrombolytic era. Am J Cardiol 1996;77:133-8.
28. Zeymer U, Senges J. Why do we need prospective registries in
patients with acute myocardial infarction? Eur Heart J 2003;24:16113.
29. The GUSTO Investigators. An international randomized trial
comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial
infarction. N Engl J Med 1993;329:673.
30. Zahn R, Schiele R, Gitt A, et al. Impact of prehospital delay on
mortality in patients with acute myocardial infarction treated with
primary angioplasty and intravenous thrombolysis. Am Heart J
2001;142:105.
31. Zijlstra F, Patel A, Jones M, et al. Clinical characteristics and
outcome of patients with early (<2 h), intermediate (2-4 h) and late (>4
h) presentation treated by primary coronary angioplasty or
thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J
2002;23:550-7.
32. Chesebro J, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolysis in
myocardial infarction (TIMI) trial, phase I: a comparison between
intravenous tissue plasminogen activator and intravenous
streptokinase. Circulation 1987;76:142.
33. Hohnloser S, Franck P, Klingenheben T, Zabel M, Just H. Open
infarct artery, late potentials, and other prognostic factors in patients
after acute myocardial infarction in the thrombolytic era. A
prospective trial. Circulation 1994;90(4):1747-56.
34. Lamas G, Flaker G, Mitchell G, et al. Effect of infarct artery
patency on prognosis after acute myocardial infarction. Circulation
1995;92:1101-09.
35. Hermosillo A, Dorado M, Casanova J, et al. Influence of infarctrelated artery patency on the indexes of parasympathetic activity and
prevalence of late potentials in survivors of acute myocardial
infarction. J Am Coll Cardiol 1993;22(3):695-706.
36. Lange R, Cigarroa R, Wells P, Kremers M, Hills L. Influence of
anterograde flow in the infarct artery on the incidence of late potentials
after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;65(9):554-8.

16
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

CORELAII VRST-SEX-LOCALIZARE LA PACIENII CU POLIPI COLONICI


DIAGNOSTICAI ENDOSCOPIC
Asist.Univ.Dr.Marilena Stoian1, Conf.Univ.Dr.Gabriela Radulian2, Dr. Ana Maria Dumitrescu1, Dr.Bogdan Stoian3,
Prof.Univ.Dr.Victor Stoica1
Spitalul Clinic Dr.I. Cantacuzino,
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie
UMF Carol Davila.,Bucureti
2
UMF Carol Davila.,Bucureti
3
Spitalul Universitar de Urgent Bucureti
Clinica Chirurgie I

Adresa de coresponden:
Dr.Marilena Stoian
Spitalul Clinic Dr.I. Cantacuzino,
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie
UMF Carol Davila.,Bucureti
Strada Ion Movil nr 5-7 , sector 2, Bucureti, cod 020475
Fax: +40212106435, E-mail :marilenastoian"yahoo.com

Rezumat:
n prezent este acceptat faptul c 70-90% dintre cazurile de
cancer colo-rectal se dezvolt pe leziuni polipozice
adenomatoase, depistarea i rezecia lor endoscopic
reprezentnd un mijloc excelent pentru reducerea
mortalitii prin cancer colo-rectal. Dei este cunoscut faptul
c prevalena adenoamelor, ct i riscul transformrii
carcinomatoase cresc cu vrsta pacienilor, nu se poate
aprecia care sunt acele adenoame care vor dezvolta cancer.
De aceea, screening-ul pentru identificarea factorilor de
prognostic nefavorabil ai polipilor colorectali i rezecia lor
endoscopic i/sau chirurgical constituie cea mai eficient
strategie pentru a reduce substanial costul economic i
social al cancerului colo-rectal. Studiul efectuat a evideniat
c brbaii au polipi n proporie crescut comparativ cu
femeile, n timp ce femeile au risc crescut de a dezvolta
polipi n jumtatea dreapt a colonului. Creterea
progresiv a riscului de dezvoltare al polipilor colo-rectali
este prezent n fiecare decad de vrst, remarcndu-se un
vrf la categoria de vrst peste 69 de ani".
Aplicarea ferm a indicaiei pentru colonoscopie la pacienii
n vrst, indiferent de sex, se impune ca necesitate de ordin
practic, limitarea la simpla sigmoidoscopie putnd induce
erori importante, att n diagnosticarea polipilor, ct i a
tumorilor de colon proximal.
Urmrirea periodic este necesar att la bolnavii tratai
pentru cancer colonic, ct i la cei tratai pentru polipoz
recto-colonic, numai astfel reuindu-se depistarea n timp
util a polipilor malignizai sau a cancerului dezvoltat,
sincron sau metacron.
Cuvinte cheie: polipi recto-colonici, colonoscopie.
Abstract
It is now accepted that up to 90 % of all colorectal cancer
(CRC) cases develop on adenomatous polyposis lesions.
The subsequent mortality can be decreased by early
endoscopic diagnosis and resection.
Although the prevalence and the risk of malignant
transformation increase with age we cannot predict which

adenomas will develop cancerous lesions. Therefore


creening for negative prognostic indicators of colorectal
polyps and subsequent endoscopic and/or surgical
resection represent the most efficient strategy to
substantially decrease the economical and social costs of
CRC.
Our study has shown that while men are at higher risk for
developing colorectal polyps, in women we find such
lesions on the right side of the colon more often. We also
found that people over 69 years of age are at the highest risk
for developing colorectal polyps.
The need for colonoscopy in older patients regardless of sex
is supported by the fact that a simple sigmoidoscopy can
lead to missdiagnosis of both polyps and tumors of the right
colon.
In order to detect in due time malignant polyps and franc
CRC lesions periodic follow-up is needed for patients
known to have colonic polyps or to have previousely been
treated for CRC.
Keywords: colorectal polyps, colonoscopy.
Premize i obiective
Diferenele legate de sexul subiecilor cu
determinri polipoidale colo-rectale au influen
asupra prevalenei i localizrii polipilor sau
tumorilor colo-rectale?
Femeile au risc mai mare pentru dezvoltarea
polipilor sau tumorilor colonice situate n jumtatea
dreapt a intestinului gros?
Vrsta poate influena prevalena i localizarea
polipilor sau a tumorilor colo-rectale?
Acestea sunt trei obiective propuse spre studiu pe un lot de
pacieni diagnosticai endoscopic cu leziuni polipoidale
adenomatoase i carcinomatoase colo-rectale.
Material i metod
Lotul de subieci folosit n acest studiu a fost reprezentat de
un numr de 157 pacieni diagnosticai cu leziuni

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

17

polipoidale colo-rectale prin metoda endoscopic. Subiecii


lotului au fost recrutai i supravegheai n perioada 19962005.
n diagnosticarea pacienilor cu leziuni polipoidale pe cale
strict endoscopic s-au structurat cinci mari indicaii n
ordine descrescnd a importanei:
1) Istoric familial i/sau personal de polipi colo-rectali;
2) Hematochezia;
3) Test pozitiv de detectare a hemoragiilor oculte n
materiile fecale;
4) Modificri patologice evideniale rectosigmodoscopic;
5) Anemia.
Pentru confirmarea colonoscopic a leziunilor tumorale
colo-rectale au fost stabilite urmtoarele indicaii ale
endoscopiei diagnostice, n ordine descrescnd a
importanei:
1) Hematochezia;
2) Anemia;
3) Test pozitiv de detectare a hemoragiilor oculte n
materiile fecale;
4) Modificri patologice evideniale rectosigmoidoscopic;
5) Combinaia anemie + hematochezie.
Din lotul de 157 de pacieni diagnosticai endoscopic cu

polipi colo-rectali, s-a putut efectua polipectomie


endoscopic complet doar la 86 de subieci, motivele
variind de la imposibilitatea tehnic de excizie endoscopic
a polipilor pn la non-compliana pacientului.
Polipii rezecai endoscopic au fost supui examenului histopatologic, evideniindu-se urmtoarele tipuri histologice:
- 42 polipi de tip vilos adenomatos
- 28 polipi de tip adenoame tubular (Figura 1)
- 7 polipi de tip adenoame tubulo-viloase
- 2 polipi de tip hiperplastici (Figura 2)
- 7 polipi de tip adenomatos tubulo-vilos cu grad
crescut de displazie (Figura 3)
Distribuia lotului studiat endoscopic pe tipuri histopatologice (Figura 4):
71 polipi diagnosticai fr rezecie;
42 polipi rezecai de tip vilos adenomatos;
28 polipi rezecai de tip tubular adenomatos
Pentru a simplifica coroborarea dintre vrsta, sexul i
localizarea leziunilor polipoidale, a fost folosit urmtoarea
mprire arbitrar a leziunilor, n:
- leziuni de jumtate dreapt a colonului (incluznd
polipii situai pe cec, ascendent);
- leziuni de jumtate stng a colonoului (incluznd
polipii situai pe rect, anus, descendent, sigmoid
transversal).

Figura 1. Fragment histologic de polip de


tip adenoamatos tubular X 200; H-E
Figura 2. Fragment histologic de polip de
tip hiperplastic X 100; H-E
Figura 3. Fragment histologic de polip de
tip adenomatos tubulo-vilos cu grad
crescut de displazie X 100; H-E

3
18
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

Pacienii au fost mprii n urmtoarele grupe de vrst,


cu scopul uurrii interpretrii rezultatelor: sub 50 de ani,
ntre 50 i 59 de ani, ntre 60 i 69 de ani, iar ultima grup i
cuprindea pe cei peste de peste 70 de ani. Grupul
pacienilor sub 50 de ani a constituit grupul de referin.
Lotul constituit a fost folosit pentru a evalua dac vrsta,

sexul i / sau interaciunea vrst-sex au valoare


predictiv n ceea ce privete dezvoltarea polipilor sau a
tumorilor colo-rectale. Lotul a mai fost folosit pentru a
evalua dac aceste variabile au valoare predictiv n ceea ce
privete localizarea preferenial a polipilor, n dreapta sau
n stnga colonului.

Distribuia lotului studiat endoscopic pe tipuri histo-patologice


2 - Polipi rezecai tip
hiperplastic

7 - Polipi rezecai tip


tubulo-vilos

7 - Polipi rezecai tip


tubulovilos cu grad
crescut de displazie

28 - Polipi rezecai
tip tubular
adenomatos

71 - Polipi
diagnosticai
endoscopic fr
rezecie

42 - Polipi rezecai
tip vilos adenomatos

Analiza statistic a lotului s-a efectuat prin programul


EpiInfo i Statgraphics Plus 6.0. Variabilele cantitative au
fost exprimate ca medie abaterea standard. Variabilele
calitative au fost comparate prin testul 2 sau Fischer's
Exact Test (2-tailed, p-level < 0,05).
Caracteristici

Categorii:
Masculin
Feminin
< 50 ani
50 59 ani
60 69 ani
> 70 ani

Genul

Vrsta

stnga

Localizare

dreapta
Dreapta
Stanga

Localizare
dreapta vs stanga
Caracteristici
Genul

Categorii:
Masculin
Feminin
< 50 ani
50 59 ani

Vrsta

60 69 ani
> 70 ani

Corecia Yates s-a folosit cnd numerele erau mai mici de


100, dar mai mari de 5. O valoare p < 0,05 a fost considerat
statistic semnificativ, n timp ce o valoare p < 0,1 a fost
considerat semnificativ sugestiv.
Rezultate
POLIPI
Nr.
57
29
10
16
25
35
9
32
12
6
15
12
27
59

Rectal
sigmoidian
Descendent
Transversal
Ascendent
Cec

Polipi
OR
1,52
p < 0,001
1,00
1,00
1,73
p < 0,001
2,58
p < 0,001
2,73
p < 0,001

Figura 4. Reprezentarea
grafic a distribuiei
lotului studiat
endoscopic pe tipuri
histo-patologice

%
66,3
33,7
11,6
18,6
29,2
40,6
12,0
38,0
13,0
7,0
17,0
13,0
31,4
68,6

1,42-1,64

Localizare dreapta
OR
95% CI
0,82
0,69-0,97
p < 0,05
1,00
1,00

1,50-1,99

0,93

95% CI

2,26-2,95
2,41-3,11

1,43
p < 0,05
1,97
p < 0,001

0,64-1,31
1,03-1,98
1,44-2,70

Tabelul 1: Corelaii
caracteristici
pacieni localizare
polipi n lotul
studiat
Tabelul 2: Relaia
dintre vrst-gen i
localizarea
polipului n lotul
studiat

19
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Analiza statistic a rezultatelor, obinut din studiul lotului


de 86 de pacieni cu polipi colo-rectali ne conduce la
stabilirea unor prime concluzii:
brbaii au polipi n proporie crescut
comparativ cu femeile;
creterea progresiv a riscului pentru dezvoltarea
polipilor recto-colonici este prezent n fiecare
decad de vrst, remarcndu-se rezultatele statistic
semnificative i atingerea unui vrf al riscului de
dezvoltare adenomatoas la categoria de vrst
peste 69 de ani";
la pacienii cu polipi adenomatoi, se remarc o
diferen statistic semnificativ ntre grupele de
vrst 50 i 59 de ani", i 60 i 69 de ani" (OR: 0,73 vs
2,58, p < 0,001) (Tabelele 1, 2).
nu s-au remarcat diferene statistic semnificative
ntre grupele de vrst 60 i 69 de ani", i cei peste
69 de ani".
n ceea ce privete localizarea diferit a polipilor n
jumtatea dreapt sau n jumtatea stng a
colonului, compararea OR pentru categorii de vrst
diferite a artat o cretere a acestuia cu vrsta
pacienilor.
Riscul de dezvoltare adenomatoas colo-rectal crete
cu fiecare decad de vrst, remarcndu-se
urmtoarele semnificaii statistice:
pentru decada de vrst 50-59 de ani vs 60-69 ani,
au p = 0.004;
pentru decada de vrst 60-69 de ani vs peste 69
ani, au p = 0.007;
Femeile au risc crescut fa de brbai de a dezvolta polipi
n jumtatea dreapt a colonului (OR = 1,2 ; 95% CI = 1,011,42) (Tabelele 1, 2).
Discuii i concluzii
n literatur sunt citate numeroase studii al cror obiectiv l
constituie stabilirea unor corelaii ntre vrst
sex
localizare i riscul de dezvoltare al polipilor colo-rectali.
Astfel, Norshirwany i colab. 92 au raportat incidene
sczute ale polipilor colo-rectali la femei, similar
rezultatelor studiului descris, efectuat pe un numr de 86
de pacieni. Aceiai autori au remarcat o frecven redus a
polipilor locali n jumtatea dreapt a colonului, prezeni la
paciente; excepie fcnd pacientele decadei de vrst 7079 ani.
O alt concluzie cu care ne confruntm n studiul evolutiv
i prognostic al leziunilor polipoidale recto-colonice este
reprezentat de existena unei patologii cu semnificaie
clinic diferit n jumtatea dreapt a colonului versus
jumtatea stng a acestuia.
Elsaleh i colaboratorii, ntr-un studiu recent
chimioterapeutic efectuat la pacieni cu carcinom de colon
tip Duke C, au evideniat rspunsul diferit n ceea ce
privete rspunsul la tratament la pacienii cu localizare n
jumtatea dreapt a colonului versus jumtatea stng a
colonului: pacienii cu tumori localizate n jumtatea
dreapt a colonului au un beneficiu terapeutic semnificativ
mai mare dect cei cu tumori localizate n jumtatea stng

a colonului. Acelai studiu a artat c tumorile din jumtate


dreapta a colonului sunt mai frecvente la femei dect la
brbai (58% vs 42%), cu rspuns mai bun la chimioterapia
adjuvant.
La ntrebarea de ce brbaii au o inciden crescut a
polipilor colo-rectali, au fost emise o serie de teorii.
Una dintre aceste teorii const n rolul protector al
estrogenilor n prevenirea formrii polipilor, rol exercitat
prin urmtoarele mecanisme posibile:
- poducie redus de acizi biliari;
- nivel seric redus de INSULIN-LIKE GROWTH
FACTORS
De ce femeile n vrst au risc crescut de a dezvolta polipi
localizai n jumtatea dreapt a colonului? Un posibil
rspuns la aceast ntrebare este acela c la femeile n vrst,
producia redus de estrogen poate modifica compoziia
acizilor biliari, rezultnd o cantitate crescut de acizi biliari
secundari, expunnd colonul proximal la aciunea
neoplazic promotorie a acestor acizi biliari secundari.
Foley i colab. au artat c esutul colonic malign prezint o
pierdere selectiv a expresiei receptorului estrogenic
comparativ cu esutul colonic nelezional.
Implicaiile clinice ale studiului propriu efectuat pe un lot
de 86 de pacieni cu determinri polipozice recto-colonice
const n aplicarea ferm a indicaiei pentru colonoscopie
la pacienii n vrst, indiferent de sex, ntruct limitarea la
simpla sigmoidoscopie poate induce erori importante att
n diagnosticarea polipilor, ct i a tumorilor de colon
proximal.
Observaiile clinice demonstreaz c, n practic, urmrirea
periodic este necesar att la bolnavii tratai pentru cancer
colonic, ct i la bolnavii tratai pentru polipi i polipoz
recto-colonic; numai astfel se reuete depistarea n timp
util a polipilor malignizai sau a cancerului dezvoltat,
sincron sau metacron.
Bilbliografie
1. Macrae F.A., Young, G.P. Neoplastic and non-neoplastic
polips of the colon and rectum, In Yamada T., Alpers D.H., Laine
L., Owyang C., Powell D.W., eds. Textbooker of
Gastroenterology, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
Publishers, 1999; 1965 1994
2. Bresalier R.S., Kim Y.S., Malignant neoplasm of the large
intestine, Feldman, S., Sleisenger M.H., eds., Sleissenger's &
Fortrand's Gastrointestinale and liver Disease, Philadelphia,
W.B. Sanders & co. 1998; 1906 1942
3. Ransohoff D., Sandler R., Screening for colorectal cancer, New
England J. Med., vol. 346, no.1, January, 2002; 40 44
4. Itzkowitz S.M., Kim Y.S., Colonic polyps and polyposis
syndromes, In Feldman S., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H.,
eds. Sleisenger's and Fordtran's Gastrointestinal and liver
Disease, 1998; 1865 1905
5. Haggitt R.C., Glotzbach R.E., Soffer E.E., et al., Prognostic
factors in colorectal carcinomas arising in adenomas implications
for lessions removed by endoscopic polypectomy,
Gastroenterology, 1985; 89: 328
6. Norshirwany K.C., van Stolk R.W., Beck G.J., Gender
variation in colorectal adenoma prevalence, Am. J.
Gastroenterology, 1998; 93: A347

20

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

STUDII ORIGINALE

7. Deschner E.E., Wina Wer S.J., Long F.C., et al., Early detection
of colonic neoplasia in patients at high risk, Cancer, 1997; 40:
2625 2631
8. Winawer S.J., Diaz B., Zauber A., et al., The National Polyp
Study: Colorectal adenomas and hyperplastic polyps,
Gastroenterology, 1988; 94: 1499
9 Burt R.W., Jacoby R.F., Polyposis Syndromes, In Yamada T.,
Alperts, D.H., Laineh, Owyang, C., Powell, O.W., eds., Textbook
of Gastroenterology, Philadelphia, Lippincott Williams &
Willkins Publishers, 1999; 1995 2022
10. Kim W.H., Lee S.K., Chung J.H., Cho Y.S., Yoo H.M., Kang
J.K., Significance of rectosigmoid polyp as a prediction of
proximal colonic polyp, Yonsei Medical Journal, 2000; feb.; 41(1):
98 106
11 Desch C.E., Benson A.E., Smith T.J., et al., Recommended
colorectal surveillance guidelines by the American Society of
Clinical Oncology, J. Clincal Oncology, 1999; 17: 1312 1321
12. Imperiale T.F., Wagner D.R., Lin C.Y., Larkin G.N., Results
of screening colonoscopy among persons 40 to 49 years of age, N.
Engl. J. Med., 2002; 346: 1781 1785
13. Ahlquist D.A., Skoletsky J.E., Boyton K.A., et al., Colorectal
cancer screening by detection feasability of a multitarget assay
panel, Gastroenterology, 2000; 119: 1219 1227
14. Bond J.H., Polyp guideline: diagnosis, treatment and
surveillance for patients with colorectal polyps, Practice
Parameters Committee of the American College of
Gastroenterology, Am. J. Gastroenterology, 2000; 95: 3053
3063
15. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T.G., Leya J., Metz A.,
Sontag S.J., New occurence and recurrence of neoplasms within
5 years of a screening colonoscopy, American J. of
Gastroenterology, 2002; 97: 1524 1529

16. Sonnenberg A., Delco F., Banerfiend P., Is virtual


colonoscopy a cost effective option to screen for colorectal cancer?
Am. J. Gastroenterology, 1999; 94: 2268 2274
17. Neugut A.I., Johnsen C.M., Forde K.A., Recurrence rates for
colorectal polyps, Cancer, 2002; 55: 1586
18. Waye J.D., Braunfeld S., Surveillance internals after
colonoscopic polypectomy, Endoscopy, 2003; 14: 79
19. Morson B.C., Bussey H.J.R., Magnitude of risk for cancer in
patients with colorectal adenomas, Br. J. Surg., 2003; 72 (Suppl):
523
20. Matek W., Guggenmoos-Holzmann, Demling L., Follow-up
of patients with colorectal adenomas Endoscopy, 2004; 17: 175
21. Williams C.B., The logic and logistics of colon polyp follow-up,
In Glass., GBJ, and Sherlock P. (eds), Progress in
Gastroenterology, vol. 10, New York, Grune&Stratton 2003; 513

21
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

GHID DE PREVENIE A TROMBOEMBOLISMULUI VENOS


Prof. Dr. Dinu Antonescu, Prof. Dr. Leonida Gherasim, Prof. Dr. Dan Tulbure, Dr. Ruxandra Jurcu
Coninutul ghidului a fost avizat de urmtoarele societi tiintifice:
- Anestezie i Terapie Intensiv
- Chirurgie
- Hematologie
- Medicin Intern
- Neurologie
- Obstetric si Ginecologie
- Ortopedie i Traumatologie

Cuvnt nainte
Tromboembolismul venos (TEV) este, n prezent, o
problem medical important i intens dezbtut; boala
este frecvent i nediagnosticat, i are risc de
comorbiditi severe, inclusiv de deces. Problema este
comun pentru perioada de spitalizare - la pacienii cu
afeciuni medicale i chirurgicale, dar i pentru perioada
perispitalizare, n condiiile persistenei riscului de TEV.
Ultimii 10-15 ani au adus progrese importante n metodele
neinvazive de diagnostic, n tratamentul TEV constituit,
dar mai ales n profilaxia TEV (tromboprofilaxie).
Heparinele nefracionate (HNF) i, ulterior, heparinele cu
greutate molecular mic (HGMM) au simplificat
metodologia tromboprofilaxiei i au fcut profilaxia mai
eficient.
Progresul semnificativ a devenit mult mai evident de la
publicarea ghidurilor i recomandrilor pentru prevenia
TEV de ctre asociaiile profesionale i societile
medicale de specialitate. Ghidul de tromboprofilaxie al
Royal College of Physicians Scoia (1995), Recomandrile
riguroase elaborate de American College of Chest
Psysicians (ACPP), Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy (2000 i 2004) i Prevention on
Treatment of Venous Thromboembolism. International
Consensus Treatment (2006) sunt numai unele din
documentele de baz folosite n aplicarea
tromboprofilaxiei, cel puin n rile europene i SUA.
Toate ghidurile de tromboprofilaxie sistematizeaz
problematica n cel puin 3 aspecte majore:
1. statificarea riscului de TEV (la grupe de pacieni
sau individual)
2. stabilirea metodelor de tromboprofilaxie cele mai
eficiente i sigure, n raport cu stratificarea riscului
3. simplificarea procesului de prescripie a profilaxiei
TEV
Modul n care sunt aplicate recomandrile i ghidurile n
practica medical reprezint o problem numai parial
rezolvat. Studiile care au urmrit acest aspect sugereaz
c tromboprofilaxia farmacologic este subutilizat la cel
puin 30% dintre pacienii cu risc mare i foarte mare de
TEV i la peste 50% dintre cei cu risc mediu. n acelai timp
exist i prescripii nejustificate, fr o analiz riguroas a
nivelului riscului. Cauzele lipsei de prescripie sau
prescripiei inadecvate sunt multiple, dar aderena relativ
sczut la ghiduri i la recomandrile acestora, pare a fi o

cauz de prim importan.


n aceast direcie European Task Force Expertise (
ETFET), care grupeaz specialiti din 12 ri europene inclusiv din Romnia - a dezbtut n dou Conferine
(Bruxelles 2005, Praga 2006), modul n care poate fi
optimizat strategia de aplicare a ghidurilor i implicit
rezultatele obinute n tromboprofilaxie la nivel
instituional i naional. S-a sugerat c adaptarea
ghidurilor la nivel naional sau elaborarea de ghiduri cu
elemente specifice n fiecare ar ar reprezenta una din
direciile strategice de aplicare corect a tromboprofilaxiei
n practica medical.
Ghidul de fa Prevenia tromboembolismului venos"
elaborat de un grup multidisciplinar i publicat n Revista
Medicina Intern", reprezint un punct de plecare, un
document medical actual, formulat pe baza ghidurilor
internaionale, a unei bibliografii ct mai recente i a
experienei autorilor.
Cteva aspecte sunt n mod deosebit subliniate n
prezentul ghid:
- stratificarea riscului global, individual sau pe
grupe de pacieni, este esenial pentru
tromboprofilaxie;
- profilaxia farmacologic folosind HGMM s-a
impus n ultimii ani fa de HNF, prin eficien i
siguran. Combaterea metodelor de
tromboprofilaxie este ns esenial la grupe speciale
de pacieni;
- tromboprofilaxia i-a lrgit progresiv domeniile de
indicaie; astfel de domenii sunt: bolnavii medicali
acui, bolnavii critici" sau din serviciile de terapie
intensiv, bolnavii neoplazici cu paralizii sau
imobilizai la pat, bolnavii cu trombofilii ctigate sau
congenitale sau cu sindroame de hipercoagulare, etc.
- probleme speciale au aprut n tromboprofilaxia la
femeia gravid sau n perioada peripartum;
- n sfrit, profilaxia prelungit" dincolo de
perioada scurt de spitalizare, este o noutate care
apare n ghidurile recente i care are aplicaii specifice.
Actualul ghid are anexat o bibliografie selectiv, o parte a
fost folosit n elaborarea ghidului, dar o bun parte
reprezint lucrri publicate n ultimii ani i care aduc
informaii tiinifice importante pentru medicii care
doresc informaie primar.
Prof. Dr. Leonida GHERASIM

23
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

1.Introducere
1.1 Date epidemiologice
Tromboembolismul venos (TEV), manifestat ca tromboz
venoas profund (TVP) sau embolie pulmonar (EP),
reprezint cea mai frecvent cauz prevenibil de deces la
pacienii spitalizai. Astfel, fr profilaxie, incidena TVP
survenite n spital, confirmate prin metode obiective, este
Grupa de pacieni

de aproximativ 10-40% la pacienii cu afeciuni medicale


sau supui unor intervenii de chirurgie general i de 4060% dup interveniile chirurgicale ortopedice majore
(Tabelul 1). Un sfert pn la o treime dintre trombii venoi
afecteaz venele profunde proximale, iar trombii cu
aceast localizare produc mai frecvent simptome i EP.

Prevalena TVP (%)

Pacieni cu afeciuni medicale


Chirurgie general
Intervenii chirurgicale ginecologice majore
Intervenii chirurgicale urologice majore
Neurochirurgie
Accidente vasculare cerebrale
Artroplastie de old sau genunchi, chirurgia oldului
Traumatisme majore
Leziuni ale mduvei spinrii
Pacieni critici

10-20
15-40
15-40
15-40
15-40
20-50
40-60
40-80
60-80
10-80

Tabelul 1. Riscul absolut de TVP la pacienii spitalizai*


*Rate bazate pe teste diagnostice obiective pentru TVP la
pacieni care nu primesc tromboprofilaxie.
Sindromul post-trombotic reprezint o complicaie
frecvent a TVP, avnd o frecven de 20-50% dup TVP
simptomatic, iar formele sale severe pot fi ntlnite la 510% dintre pacienii cu TVP. Hipertensiunea pulmonar
este o alt complicaie redutabil ce apare la 3,8% dintre
pacienii cu EP la 2 ani.
1.2 Motivaia tromboprofilaxiei
Prevalena crescut a TEV la pacienii spitalizai din
servicii medicale, chirugicale sau de terapie intensiv,
mpreun cu rata crescut a complicaiilor fatale i nonfatale ale TEV, au condus la necesitatea preveniei
Regim terapeutic
Aspirina
HNF
HGMM

Nr.studii
5
47
21

instalrii bolii tromboembolice venoase.


Un numr mare de studii a confirmat eficiena msurilor
de tromboprofilaxie, att n prevenia TVP distale sau
proximale, ct i a EP fatal i non-fatal, cu un raport costeficien favorabil. Este, de asemenea, dovedit c
abordarea bazat pe screening urmat de tratamentul
cazurilor de TEV depistate este scump, cu sensibilitate
sczut i raport nefavorabil cost-eficien. Dovezile
pentru beneficiile tromboprofilaxiei la pacienii medicali
sau chirurgicali au fost aduse de numeroase studii clinice
controlate. Eficiena preveniei TVP, apreciat prin
scintigrafia cu fibrinogen n chirurgia general este
consemnat n Tabelul 2.

Nr.obs.
372
10339
9364

Prevalena TVP (%)


20
8
6

RRR (%)
20
68
76

Tratament
Placebo
Enoxaparin
Placebo
Dalteparin
Placebo
Fondaparinux

Pacieni cu TEV(%)
14.9
5.5
5.0
2.8
10.5
5.6

p
<0.001

Tabelul 2. Prevenia TVP n chirurgia general


Studiu
MEDENOX

RRR (%)
63

PREVENT

49

ARTEMIS

47

0.0015
0.029

Tabelul 3. Beneficiile tromboprofilaxiei versus placebo


n studii recente (Tabelul 3), reducerea riscului relativ
(RRR) a fost reconfirmat pentru HGMM.
Cu toate acestea, n pofida dovezilor acumulate pentru
eficiena i importana sa, tromboprofilaxia
este
subutilizat att n Europa ct i n Statele Unite ale

Americii, datorit insuficientei cunoateri a indicaiilor i


metodelor de aplicare.
1.3 Stratificarea riscului de tromboembolism venos
Stratificarea riscului pentru TEV reprezint o etap
esenial pentru stabilirea strategiei i a metodelor de

24
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

tromboprofilaxie (farmacologice i nefarmacologice),


precum i pentru estimarea prognosticului pacienilor.
Stratificarea trebuie efectuat la pacienii internai pentru
intervenii chirugicale de orice tip, pacienii din serviciile
de ortopedie (cu fracturi sau intervenii chirurgicale),
pacienii cu traumatisme majore, cei internai n serviciile
de terapie intensiv, precum i pacienii internai pentru
afeciuni medicale acute sau cei oncologici.
Evaluarea riscului individual al pacienilor ncepe cu
identificarea factorilor de risc prezeni la fiecare pacient.

Acetia sunt fie factori de risc preexisteni, prezeni la


pacieni nainte de condiia patologic actual, fie factori
de risc precipitani, determinai de boala actual
(medical, chirurgical, ortopedic, etc.).La majoritatea
pacienilor coexist mai muli factori de risc, astfel nct
apare un risc global cumulat care permite ncadrarea
pacientului ntr-un nivel de risc (mic, moderat, mare,
foarte mare).
Principalii factori de risc pentru TEV i pe baza crora se
stabilesc nivelele de risc sunt sintetizai n tabelul 4.

Interveniile chirurgicale sau ortopedice


Traumatismele (majore sau ale membrelor inferioare)
Imobilizarea (>3 zile)
Accidentul vascular cerebral (n special asociat cu deficit motor)
Neoplaziile
Tratamentul antineoplazic (hormono-, chimio-, sau radioterapie)
Antecedentele de TEV
Vrsta peste 40 ani
Sarcina i perioada postpartum
Tratamentele hormonale
Contraceptivele orale sau terapia de substituie hormonal pe baz de estrogeni
Modulatorii selectivi de receptori estrogenici (raloxifen, tamoxifen etc)
Afeciunile medicale acute (inclusiv acutizarea unor afectiuni medicale cronice)
Insuficiena cardiac sau respiratorie
Infarctul miocardic acut
Bolile inflamatorii intestinale
Sindromul nefrotic
Infecii acute severe
Sepsisul
Trombofilia ereditar sau dobndit
Anticorpii antifosfolipidici, etc
Deficitul de proteina C, S, antitrombin III
Rezistena la proteina C activat (factor V Leiden)
Afeciunile mieloproliferative
Hemoglobinuria paroxistic nocturn
Obezitatea
Fumatul
Varicele la membrele inferioare
Cateterizarea venoas central

Tabelul 4. Factori de risc pentru tromboembolismul venos


n practic se folosesc 4 sau 3 niveluri de risc pe baza factorilor
de risc prezeni, fiecare nivel de risc avnd modaliti de
tromboprofilaxie difereniate.
Exist i o alt abordare a riscului, evaluarea riscului
individual care ia n considerare factorii de risc prezeni i
ponderea sau ierarhizarea acestora ntr-o scar de risc. Se
construiete astfel un scor de risc individual, iar profilaxia se
stabilete pe baza acestui scor. Un model de stratificare a
riscului individual, aplicabil pentru pacienii medicali i
chirurgicali, este redat n anexa 1.
n stratificarea riscului i n stabilirea metodelor de
tromboprofilaxie este necesar s fie identificai i factorii de risc
hemoragic, pe care tromboprofilaxia i poate amplifica.
Principalii factori asociai cu un risc hemoragic crescut

sunt: existena unei sngerri active, coagulopatia


cunoscut, trombocitopenia (inclusiv cea indus de
heparin), tratamentul antiagregant, prezena insuficienei
renale.
1.4 Metode de screening a tromboembolismului venos
Metodele de screening pe baza crora s-a stabilit incidena
TEV sunt: scintigrafia cu fibrinogen radiomarcat,
pletismografia de impedan, venografia de contrast i
ecografia duplex. n practica medical curent aceste
metode sunt metode de diagnostic ale TVP. Dintre acestea,
venografia de contrast, metod de referin, este relevant
clinic, cu excepia prezenei trombilor mici sau distali. Ea
asociaz inconvenientele unei metode invazive, cu
substan de contrast.

25
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

n prezent, metoda de diagnostic cea mai utilizat este


ultrasonografia Doppler venoas, deoarece are o mare
acuratee n TVP simptomatic i asimptomatic, este
disponibil pe scar larg, este neinvaziv i repetabil.
Ghidul ACCP din 2004 menioneaz c TVP proximal
depistat ecografic este cea care prezint relevan clinic,
datorit asocierii cunoscute ntre TVP proximal i EP. O
limit a metodei o reprezint sensibilitatea mai mic n
detectarea TVP distale, mici i/sau neocluzive. O problem
important pentru acurateea rezultatelor investigaiei
ultrasonografice o reprezint standardizarea tehnicii i
pregtirea unui numr mai mare de specialiti n domeniul
ultrasonografiei vasculare.
Indicaiile i metodele de tromboprofilaxie nu se stabilesc
pe baza rezultatelor screeningului, ci pe baza stratificrii
riscului i a datelor clinice prezente la pacientul medical
sau chirurgical.
2. Metode de profilaxie a TEV
Decizia de folosire a profilaxiei TEV pentru fiecare pacient
n parte trebuie fcut prin combinarea datelor furnizate de
recomandrile bazate pe evidene (care se refer n special
la un grup de pacieni) cu evaluarea individualizat a
factorilor de risc i a efectelor secundare ale
tromboprofilaxiei, innd cont i de metodele de profilaxie
disponibile.
Metodele de profilaxie ale TEV sunt metodele mecanice, cu
eficien limitat, i metodele farmacologice. Ele se aplic n
raport cu nivelul de risc al pacientului i cu beneficiul
maxim ateptat. Metodele de profilaxie se aplic concomitent
cu msurile generale valabile la toi pacienii cu risc, precum i cu
msurile specifice bolii care predispune la TEV.
2.1 Metode generale
Este demonstrat c imobilizarea este un factor de risc
important pentru TEV i poate crete incidena acestuia de
pn la 10 ori. Astfel, mobilizarea precoce i susinut sau, la
pacienii la care acest lucru nu este posibil, mobilizarea
activ i pasiv a membrelor inferioare, are un rol
important n tromboprofilaxie.
Hemoconcentraia crete i ea riscul de TEV, ca urmare, n
special, la pacienii imobilizai trebuie asigurat o hidratare
adecvat.
2.2 Metode mecanice
Metodele mecanice de profilaxie includ ciorapii elastici
(CE) i utilizarea dispozitivelor de compresie pneumatic
intermitent (CPI) sau a pompelor venoase de picior
(PVP). Aceste metode cresc ntoarcerea venoas i/sau
reduc staza n venele membrelor inferioare. Exist puine
studii privind eficiena acestor metode i, chiar dac aceste
metode pot preveni apariia de TVP la pacienii imobilizai,
nu s-a dovedit eficiena lor n reducerea riscului de deces
sau de EP. Cu toate acestea, prin absena potenialului
hemoragic pot fi utilizate singure la pacienii cu risc crescut de
sngerare. La pacienii fr risc de sngerare eficiena lor
crete prin asocierea cu tromboprofilaxia farmacologic.
Dintre metodele mecanice de profilaxie a TEV, cea mai
utilizat este reprezentat de ciorapii elastici externi.

Acetia sunt contraindicai la pacienii cu arteriopatie


periferic sever, neuropatie periferic sever, dermatit
sau alte afeciuni dermatologice localizate la membrele
inferioare.
Din punct de vedere practic, este necesar s se aleag
dispozitive mecanice de dimensiuni adecvate, care s nu
mpiedice mobilizarea membrelor i s se efectueze scurte
pauze ale utilizrii acestora n decurs de 24 ore.
Se recomand ca metodele mecanice de profilaxie s
fie utilizate n principal la pacienii cu risc crescut de
sngerare - grad 1C+*, sau ca metode asociate la
profilaxia cu anticoagulante - grad 2A*.
Se recomand acordarea unei atenii deosebite
utilizrii corecte i complianei optime la dispozitivele
mecanice - grad 1C+*.
2.3 Metode farmacologice
2.3.1.Agenii antiplachetari (aspirina)
Aspirina nu i-a dovedit utilitatea n profilaxia TEV. In plus
s-a identificat i o cretere mic, dar semnificativ, a
riscului de hemoragii majore, n special n cazul asocierii cu
ali ageni antitrombotici.
Nu se recomand utilizarea aspirinei n monoterapie
pentru profilaxia TEV la toate grupele de pacieni grad 1A*.
2.3.2.Heparine
Heparinele sunt ageni anticoagulani care inactiveaz
trombina i factorul X activat (Xa) prin antitrombina III
(ATIII).
In Romnia au n acest moment (octombrie 2006) aprobarea
Ageniei Naionale a Medicamentului pentru profilaxia
TEV: heparina nefracionat, enoxaparina, dalteparina,
nadroparina, reviparina i tinzaparina (cu anumite
indicaii specifice pentru fiecare HGMM).
Fa de heparina nefracionat (HNF), heparinele cu
greutate molecular mic (HGMM) au o activitate anti-Xa
mai mare, o farmacocinetic mai previzibil, sunt uor de
administrat, nu necesit monitorizare de laborator i, n
plus, produc mai rar trombocitopenia la heparin.
2.3.2.1.Heparina nefracionat
Pentru profilaxia TEV, HNF se administreaz subcutanat,
doza fiind de 5000 U la 8-12 ore. Nu necesit monitorizare
de laborator.
Contraindicaiile administrrii HNF sunt reprezentate de
afeciunile hemoragipare (hemofilie, trombocitopenii etc)
i afeciunile cu risc crescut de sngerare (ulcer
gastroduodenal activ, hemoragii recente digestive sau n
alte sfere). Traumatismele majore, hipertensiunea arterial
necontrolat i insuficiena hepatic sever reprezint
situaii n care administrarea de heparin trebuie fcut cu
precauie.
Riscul de trombocitopenie indus de heparin, care poate
aprea la orice doz de HNF, n special n administrare
prelungit (>5 zile), impune numrtoarea trombocitelor

26
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

nainte de tratament i apoi periodic.


2.3.2.2.Heparinele cu greutate molecular mic.
Sunt n prezent larg utilizate n profilaxia TEV. Dozele i
ritmul lor de administrare sunt sintetizate n tabelul 5 i
anexa 2.

Tipul HGMM
Enoxaparina (Clexane)
Dalteparina (Fragmin)
Nadroparina (Fraxiparine)
Tinzaparina (Innohep)
Reviparina (Clivarin)

Doza i ritm de administrare


40 mg/zi s.c.
5000 U/zi s.c.
0.3-0.6 ml/zi s.c.
(n funcie de gradul de risc i de greutatea pacientului)
3500 UI/zi s.c. pacieni cu risc moderat
4500 UI/zi s.c. pacieni cu risc mare sau foarte mare
0.6 ml/zi s.c. pacieni cu risc mare sau foarte mare
0.25 ml/zi s.c. pacieni cu risc mic-moderat

Tabelul 5. Modul de administrare a HGMM n profilaxia tromboembolismului venos


(a se ine seama i de recomandrile productorului)
HGMM sunt preferate pentru c:
la aceeai eficacitate, asigur o securitate superioar
scad mortalitatea, n special la pacienii cu cancer
concomitent
au risc redus de trombocitopenie indus de
heparin
nu necesit monitorizare de laborator
ofer posibilitatea de a trata pacienii, parial sau
integral, la domiciliu.
Fiecare HGMM are o farmacocinetic unic i de aceea nu
se recomand schimbarea lor n timpul tromboprofilaxiei.
Principala cale de eliminare pentru HGMM este cea
renal. n cazul unui clearance renal al creatininei redus
(<30 ml/min), efectul se poate acumula crescnd riscul de
sngerare.
2.3.3.Anticoagulantele orale
Anticoagulantele orale (acenocumarolul, warfarina) sunt
rar utilizate n profilaxia TEV, n special n profilaxia pe
termen lung, la pacienii la care persist nedefinit factorii
de risc (imobilizare, trombofilii etc). Dezavantajele
profilaxiei cu AVK constau n instalarea tardiv a efectului,
necesitatea de monitorizare frecvent prin INR
(International Normalized Ratio), precum i un risc
crescut de sngerare n special la pacienii chirurgicali, cu
traumatisme sau anestezie de tip rahianestezie sau
epidural. Ea este nlocuit n practic prin administrarea
de HGMM. In Romnia, singurul anticoagulant oral
nregistrat la ora actual este acenocumarolul.
2.3.4.Pentazaharidele
Fondaparinux este un inhibitor sintetic, nalt selectiv al
factorului Xa. Se administreaz subcutanat, are rspuns
rapid i timp de njumtire prelungit. Fondaparinux este
recomandat n profilaxia TEV din cadrul chirurgiei
fracturilor de old i de protezare old i genunchi,
existnd dovezi privind superioritatea sa fa de
enoxaparin n aceste situaii.
2.4. Strategia profilaxiei TEV

Metoda de profilaxie aleas depinde de nivelul de risc stabilit


pentru pacient (conform tabelelor 4-6). Aceste metode se
aplic difereniat, n funcie de recomandrile de la fiecare
capitol privind populaiile speciale. Gradul de
recomandare a tromboprofilaxiei - conform ACCP VII se
regsete in anexa 3.
2.5 Durata profilaxiei TEV
Ca regul general, profilaxia tromboembolismului venos
se efectueaz pn n momentul n care riscul embolic se
reduce (devine mic) sau dispare (de exemplu pn la
mobilizarea pacienilor). De obicei, durata profilaxiei este
de 7-10 zile. In situaii speciale cnd riscul se menine pe o
perioad mai lung pacienii necesit continuarea
profilaxiei i n ambulator. Profilaxia prelungit se face cu
HGMM, iar n cazuri selectate cu AVK (n special atunci
cnd durata profilaxiei este nedefinit).
Particularitile tromboprofilaxiei prelungite sunt
detaliate la capitolele respective ale ghidului.
3. Profilaxia TEV la pacienii cu afeciuni medicale
3.1. Riscul i factorii de risc specifici
Afeciunile medicale, extrem de diverse ca severite i
durat au risc de TEV, n special n condiii de spitalizare.
Dup unele studii, 70% din evenimentele tromboembolice
simptomatice i 70-80% din EP fatale survin la pacieni
nechirurgicali. Prevalena TVP la pacienii medicali este
relativ mic, de 5%-6%, dar este mult crescut (20%-33%)
n serviciile de terapie intensiv medicale. Prevalena este
variat, n raport cu boala de baz i cu metoda de
diagnostic a TVP. La pacienii internai, marea majoritate a
trombilor sunt localizai la venele gambei i rmn
asimptomatici; tromboza venoas se poate extinde
proximal la aproximativ 25% din cazuri devenind
simptomatic i producnd EP masive i fatale.
Afeciunile medicale recunoscute a avea risc semnificativ
de TEV sunt numeroase (Tabelul 6). Muli pacieni din
seciile medicale au factori de risc multipli i riscul global de
TEV este mult mai mare dect cel estimat pentru boala de
baz.

27
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Insuficien cardiac congestiv


Insuficien respiratorie (sever)
Cancer
Infarct miocardic acut
Boli neurologice cu deficit motor (membre inferioare)
Boli inflamatorii intestinale
Boli acute severe
Mieloproliferri
Colagenoze cu anticorpi antifosfolipidici
Trombofilii congenitale
Sindrom nefrotic
Pacieni medicali n stare critic

Tabelul 6. Afeciuni medicale cu risc de TEV


Factor de risc
Deficit de protein C
Deficit de protein S
Deficit de AT III
Factorul V Leiden
Protrombina 20210A
Factorul VIII(conc > 1500 U/h)

Prevalena(%)
0,2-0,4
necunoscut
0,01
5
2
11

Bolnavi TVP ( %)
4
1
1
20
6
25

RR(%)
15
necunoscut
50
3
3
2,3

Tabelul 7. Prevalena factorilor de risc trombofilici i incidena TVP n populaia general


*RR=risc relativ
Trombofiliile congenitale i sindromul antifosfolipidic primar
sau secundar, sunt condiii patologice din ce n ce mai mult
cercetate, la pacienii cu TEV aa numit idiopatic i la cei cu
antecedente familiale de evenimente trombotice.
Prevalena factorilor de risc trombofilici n populaia
general i incidena TVP sunt consemnate n tabelul 7.
Stratificarea riscului de TEV la pacienii medicali se face
tot n patru grade de risc: mic, moderat, mare, foarte mare.
ncadrarea ntr-un grad de risc este necesar s se fac dup
criterii individualizate. Vrsta avansat (>75 ani),
reducerea prelungit a mobilitii, neoplazia prezent,
TEV n antecedente sau istoric familial de TEV sau
prezena factorilor de trombofilie ncadreaz pacientul, de
la nceput, la un grad de risc mare sau foarte mare.
3.2. Mijloace de profilaxie
Mijloacele de profilaxie la pacienii medicali sunt comune cu
cele folosite la pacienii chirurgicali; cele mecanice au o
utilizare limitat i o eficien nedovedit n studii clinice
randomizate. HGMM i HNF au fost cercetate n studii
clinice controlate i i-au dovedit eficiena inclusiv pe
mortalitate i siguran. Concluziile studiilor de
tromboprofilaxie folosind HGMM sau HFN i consemnate n
ACCP VII sunt:
profilaxia TEV cu HGMM sau HNF scade cu cel
puin 50% riscul de TEV simptomatic sau
asimptomatic ( la pacienii medicali) versus absena
profilaxiei;
profilaxia cu HGMM se asociaz cu o incidena mai
mic a sngerrilor majore (HNF 1,2% vs HGMM
0,4%);
trombocitopenia la administrarea de HNF pentru o
perioad mai mare de o sptmn apare la 1,4%
dintre pacieni.

Dei exist probe evidente de eficien i siguran a


profilaxiei cu HGMM sau HNF a TVP, profilaxia este
subutilizat la pacienii medicali, comparativ cu cei
chirurgicali.
Durata optim a tromboprofilaxiei la pacienii medicali
trebuie stabilit individual, n raport cu persistena
factorilor de risc la care este expus pacientul (boala
actual) i prezena sau absena factorilor de risc
preexisteni bolii, n general nemodificabili (ex. vrst,
antecedente de TEV etc).
3.3.Recomandri
1. La pacienii cu afeciuni medicale acute, internai n
spital cu insuficien cardiac congestiv sau cu afeciuni
respiratorii severe, sau care sunt imobilizai la pat, sau
care au unul sau mai muli factori de risc suplimentari,
care includ neoplazii active, antecedente de TEV, sepsis,
afeciuni neurologice acute sau boli inflamatorii
intestinale, se recomand profilaxia cu HGMM sau HNF
(de ex. enoxaparin 40 mg/sc/zi sau HNF 5000 UI/sc de
2-3 ori/zi) grad 1A*.
2. La pacienii cu afeciuni medicale care au factori de risc
pentru TEV i la care exist o contraindicaie pentru
profilaxie farmacologic, se recomand utilizarea
profilaxiei mecanice cu CE sau CPI grad 1C+*.
4. Profilaxia TEV la pacienii neurologici
4.1. Riscul i factorii de risc specifici
Bolile neurologice care asociaz paralizii ale membrelor
inferioare sau imobilizare cu durat prelungit reprezint
o condiie medical cu risc nalt de TEV (inciden 20% 60%). Accidentul vascular ischemic acut este principala
afeciune neurologic care produce deficite motorii
prelungite i care se asociaz cu risc major de TEV. n
absena tromboprofilaxiei, aproximativ 5% dintre
decesele precoce din AVC se produc prin EP.

28
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

4.2. Mijloace de profilaxie


n AVC acut ischemic, HGMM i HNF reduc TVP
asimptomatic n comparaie cu absena profilaxiei
(reducerea RR:0,6; IC:95% ; 0,49
0,77). Reducerea
semnificativ a TVP i EP cu heparine se nsoete de
creterea minim a riscului de complicaii hemoragice.
Studiul PREVAIL, recent comunicat, a artat c
enoxaparina a fost superioar HNF n profilaxia TEV la
pacienii cu accident vascular ischemic acut.
Folosirea CE i CPI s-a dovedit util, n puine studii, n
tromboprofilaxie la pacienii cu AVC acut hemoragic.
4.3. Recomandri
1. La pacienii cu AVC acut (mobilitate restricionat) se
recomand doze profilactice de HGMM sau HNF grad
1A*
2. La pacienii cu contraindicaii pentru tromboprofilaxie
farmacologic se recomand CPI sau CE - grad 1A*
5. Profilaxia TEV la pacienii oncologici
5.1. Riscul i factorii de risc specifici
Pacienii oncologici au un risc de TEV de 6 ori mai mare
dect populaia general. Riscul este variabil n funcie de
tipul neoplaziei, stadiul su evolutiv i tipul de tratament
(chimioterapie, intervenie chirurgical, radioterapie).
Tumorile maligne cerebrale, adenocarcinomul de ovar,
pancreas, plmn, prostat i rinichi reprezint
neoplaziile cu riscul cel mai mare de TEV.
Pacienii neoplazici supui interveniilor chirurgicale au un risc
dublu de TVP i cel puin triplu de EP fatal, comparativ cu
pacienii fr cancer i intervenii similare. Rata de EP
fatale este ntre 1% i 5%, iar rata TVP asimptomatice este
de 30% - 50%.
Pacienii neoplazici care primesc chimioterapie sau radioterapie
au o rat crescut de TEV; o astfel de situaie se ntlnete la
pacientele cu cancer de sn tratate profilactic cu tamoxifen.
Cateterul venos central a demeure pentru tratamente
specifice, produce un risc suplimentar de TEV.
Cancerul, prin factorii biologici pe care i promoveaz,
este i un factor predictiv independent pentru lipsa de
rspuns la tromboprofilaxie sau la tratamentul TEV.
5.2. Mijloace de profilaxie
Profilaxia TEV la pacienii neoplazici se face pe baza
evalurii individuale a gradului de risc, innd seama de
tipul de tratament aplicat pacientului.
Pacienii oncologici imobilizai la pat sau cu mobilitate
limitat, cu afeciuni acute, trebuie s primeasc profilaxie
conform recomandrilor pentru pacienii cu afeciuni
medicale.
La pacienii chirurgicali, cu cancer, tromboprofilaxia se
face corespunztor nivelului actual de risc (mare, foarte
mare); vezi i capitolul chirurgie general pentru
pacientul chirurgical oncologic.
5.3. Recomandri
1. Pacienii oncologici supui interveniilor chirugicale au
recomandare de profilaxie cu HGMM sau HNF,
corespunztor gradului de risc, stabilit individual - grad 1
A*. Profilaxia se ncepe cu 8 ore preoperator. La pacienii

cu risc foarte nalt (de ex. volum rezidual malign mare,


istoric de tromboembolism n antecedente),
tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi pn la 40
de zile dup operaie.
2. Pacienii oncologici spitalizai cu o boal acut:
tromboprofilaxia cu HGMM sau HNF trebuie s se bazeze
pe riscul de TEV determinat de comorbiditatea acut
medical. -grad 1 A*.
3. La pacienii cu cancer i cateter venos central nu este
recomandat tromboprofilaxia de rutin pentru
prevenirea trombozei cateterului -grad 2 B*.
6. Profilaxia TEV la pacienii chirurgicali
6.1. Riscul i factorii de risc specifici
Prevenirea TEV la pacientul chirurgical este mult mai uor
de efectuat i mult mai puin costisitoare dect
diagnosticul i tratamentul TEV. Pacienii chirurgicali
reprezint o categorie heterogen de pacieni care au
factori de risc tromboembolic multipli reprezentai, pe de o
parte de tipul i durata interveniei chirurgicale n sine, iar pe
de alt parte de factorii adiionali de risc, frecvent asociai
(boala canceroas, TEV n antecedente, obezitatea, venele
varicoase, utilizarea de estrogeni, vrsta, anestezia).
Incidenta TEV este diferit n funcie de combinarea
acestor factori.
Abordul clasic de stratificare a riscului recomand
mprirea pacienilor chirurgicali n una dintre cele 4
grupe de risc (mic, mediu, mare si foarte mare).
Prescrierea profilaxiei se va face n acord cu nivelul de risc.
Aceast abordare permite ca metodele de profilaxie
adecvate s fie aplicate n mod operativ unui anumit
pacient prin simpla sa ncadrare n grupa de risc
corespunzatoare; acest punct de vedere este larg acceptat
pentru pacienii cu risc mic, mediu si mare.
Pentru pacienii cu risc tromboembolic foarte mare,
precum i pentru pacienii cu risc mare de sngerare,
indiferent de grupa de risc, decizia de folosire a profilaxiei
TEV trebuie luat individual pe baza combinrii datelor
furnizate de recomandri cu evaluarea factorilor de risc i
a efectelor secundare profilaxiei, specifici fiecarui pacient,
innd cont i de metodele de profilaxie disponibile local.
Factorii de risc n chirurgie:
1.
Intervenia chirurgical reprezint un factor de
risc tromboembolic specific pentru fiecare tip de
chirurgie:
2.
Factorii adiionali de risc decid, mpreun cu
intervenia chirurgical
stratificarea riscului i
ncadrarea pacientului chirurgical ntr-una dintre
categoriile de risc.
Pentru pacienii chirurgicali au fost stabilite patru nivele
de risc: mic, moderat, mare i foarte mare[i], pe baza crora
se decide apoi tipul optim de tromboprofilaxie. Nivelele
de risc iau n considerare vrsta pacienilor, tipul de
intervenie chirurgical i factorii de risc adiionali
prezeni. Strategia de tromboprofilaxie ia n considerare,
n principal, grupa de risc n care se gsete un pacient.

29
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Nivel de risc

Gamb

Risc mic
- Intervenii chirurgicale minore la pacieni <40 ani,
fr factori de risc adiionali
Risc moderat
- Intervenii chirurgicale minore la pacieni cu factori
de risc suplimentari
- Intervenii chirurgicale la pacieni cu vrste cuprinse
ntre 40-60 ani, fr factori de risc suplimentari
Risc mare
- Intervenii chirurgicale la pacieni cu vrste cuprinse
ntre 40-60 ani cu factori de risc suplimentari
- Intervenii chirurgicale la pacieni >60 ani fr
factori de risc adiionali
Risc foarte mare
- Intervenii chirurgicale majore la pacieni > 40 ani cu
antecedente de TEV, neoplazii sau trombofilii
- Artroplastie de old sau genunchi
- Chirurgia fracturilor de old
- Traumatisme majore
- Traumatism de coloan vertebral

TVP (%)
Proximal

EP (%)
Clinic

Fatal

0.4

0.2

<0.01

10-20

2-4

1-2

0.1-0.4

20-40

4-8

40-80

10-20

2-4

4-10

0.4-1

0.2-5

Tabelul 8. Stratificarea riscului de tromboembolism venos


Anestezia neuraxiala (anestezia subarahnoidian i
anestezia peridural), este frecvent utilizat n chirurgie.
Relaia anesteziei neuraxiale cu riscul tromboembolic
trebuie definit separat.
Terapia intensiv Grupeaz bolnavi critici cu factori
specifici de risc tromboembolic i risc de sngerare mare,
prezent frecvent.
6.2. Mijloace de profilaxie
6.2.1Mijloace non-farmacologice
Mobilizarea precoce rmne cea mai important msura nonfarmacologic n prevenirea TEV la pacientul chirurgical.
Mijloacele mecanice cresc ntoarcerea venoas i reduc staza la
nivelul venelor membrelor inferioare: CE, reprezint cea
mai simpl metod mecanic, dispozitivele de CPI i PVP
sunt mijloace mecanice mai evoluate care pot fi utile la
pacienii care necesit imobilizare prelungit.
Recomandri:
Mijloacele mecanice, utilizate singure, au eficien
limitat.
CE sunt indicai mpreun cu mobilizarea precoce la
pacienii cu risc mic
Dispozitivele de CPI si PVP sunt indicate la pacienii
cu risc mare de sngerare - grad 1 C+*
Eficiena mijloacelor mecanice este crescut de

asocierea cu heparinele. - grad 2 A *

In situaia folosirii mijloacelor mecanice se recomand

atenie sporit la utilizarea lor (alegerea dimensiunii


adecvate, ntreruperi scurte n 24 ore, evitarea limitrii
mobilitii )
6.2.2.Mijloace farmacologice
6.2.2.1.Aspirina
Nu se recomand utilizarea aspirinei n profilaxia
tromboembolismului venos la nici o categorie de pacieni grad 1 A *.
6.2.2.2.Heparinele
Heparina nefracionat i heparinele cu greutate molecular
mic reprezint principala component farmacologic
utilizat n prezent n profilaxia TEV.
Recomandri generale de utilizare i dozaj n perioada
perioperatorie:
HNF -se folosesc dou regimuri de doze mici i fixe:
I - 5000 UI sc cu 1-2 ore naintea operaiei, continuat cu 5000
UI sc la 12 ore; durata medie 7 10 zile
II - 5000 UI sc
cu 1-2 ore naintea operaiei, apoi 5000 UI sc la 8 ore
postoperator, n continuare 5000 UI la 8 ore pentru 7 -10 zile.
HGMM - pentru HGMM trebuie consultate recomandrile
de dozaj ale fiecrui productor( vezi i tabelul 9). Dozele
trebuie reduse n prezena disfunciilor renale i la vrstnici
(> 75 ani):

Doza
administrat
Chirurgie
general (risc
moderat)

Enoxaparin (100 UI/mg)

Dalteparin

Nadroparina

2000 UI sc 1-2 h preoperator apoi


2000 UI sc o data pe zi
postoperator

Chirurgia
general (risc
mare)

4000 UI sc 1-2 h preoperator apoi


4000 UI sc o data la 24 de ore sau
3000 UI sc ncepnd la 8-12 h, apoi
3000 UI sc o data la 12 de ore

2500 UI sc, 1-2 h


preoperator, apoi 2500 UI
sc o data/zi la 24 de ore
postoperator
5000 UI sc la 8-12 h
preoperator, apoi o data
la 24 de ore postoperator

2850 UI sc 2- 4 h
preoperator, apoi
2850 UI sc o data pe
zi postoperator

Tabelul 9 . Dozele profilactice recomandate pentru unele HGMM


Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

30

6.2.2.3.Antagonitii de vitamina K (AVK)


AVK au indicaii limitate n perioda perioperatorie, n
special pentru anumite categorii de pacieni chirurgicali
care necesit o profilaxie de durat.
6.3. CHIRURGIA GENERAL
6.3.1. Riscul i factorii de risc specifici
Tipul i durata interveniei chirurgicale reprezint
determinante incontestabile ale riscului de TVP.
Interveniile chirurgicale majore sunt considerate
interveniile abdominale sau toracice cu durata mai mare de
30 de minute desfaurate sub anestezie general.
Factori adiionali de risc:
factorii de risc "tradiionali": cancer, tromboembolism
n antecedente, obezitate, varice, utilizarea de
estrogeni, etc.
vrsta reprezint un factor independent de risc
tipul anesteziei: n absena profilaxiei riscul
tromboembolic este mai mic dup anestezia
subarahnoidian/peridural dect dup anestezia
general
ngrijirea perioperatorie general: mobilizarea,
echilibrul fluidic, practicile transfuzionale
6.3.2.Recomandri la pacientul cu chirurgie general
1. La pacienii chirurgicali cu risc sczut, care sunt
supui unei intervenii minore, au < 40 ani i nu
prezint factori adiionali de risc nu se recomand
msuri specifice de profilaxie (farmacologice sau
mecanice). Se recomand mobilizarea precoce i
persistent - grad 1C*
2. La pacienii chirurgicali cu risc mediu pacienii cu
vrst ntre 40-60 de ani, cu factori adiionali de risc
care nu sunt supui unei intervenii chirurgicale majore,
sau pacienii cu vrst < 40 de ani, fr factori
adiionali de risc supui unei intervenii chirurgicale
majore - se recomand utilizarea HGMM o data pe zi
sau HNF (5000 UI x 2) - grad 1 A*
3. La pacienii chirurgicali cu risc mare pacienii care
sunt supui unei intervenii chirurgicale majore i care
au > 60 ani sau pacienii supui unei intervenii
chirurgicale majore, care au > 40 de ani i factori
adiionali de risc - se recomand tromboprofilaxie cu
HGMM 3400 UI sau HNF (5000 UI x 3) U / 24 ore) grad 1 A*
4. La pacienii chirurgicali cu risc mare i factori
adiionali multiplii de risc se recomand ca metodele
farmacologice s fie asociate cu metode mecanice de
profilaxie grad 1C+*
5. La pacienii chirurgicali cu risc foarte mare de
sngerare se recomand utilizarea metodelor mecanice
de profilaxie cel puin pn la reducerea riscului de
sngerare - grad 1 A *
6. La pacienii de chirurgie general cu risc
tromboembolic mare supui unei intervenii
oncologice majore se recomand profilaxia cu HGMM
prelungit dupa externare - grad 2 A *
Pacientul chirurgical oncologic reprezint o categorie de
risc aparte, cu indicaii speciale de profilaxie, n special sub
aspectul duratei.
6.3.3. Recomandri la pacientul chirurgical oncologic:

1. Se recomand profilaxia tromboembolismului


venos, nceput naintea operaiei, cu heparina nonfracionat 5000 UI /8 ore sau HGMM cu dozaj
corespunztor cu produsul folosit - grad A.
2. P e n t r u p a c i e n i i c u r i s c f o a r t e m a r e
tromboembolic n perioada de dup externare (ex.
volum tumoral rezidual mare, istoric de
tromboembolism n antecedente) se recomand
profilaxia prelungit cu enoxaparin 40 mg / zi pn la 4
sptmni - grad B.
3. Pentru pacienii canceroi cu catetere venoase
centrale implantate nu se recomand tromboprofilaxia
de rutina - grad B.
4. Pentru prevenirea tromboembolismului venos
recurent se recomand utilizarea de HGMM
(dalteparin 200 UI/kg o data pe zi pentru 30 de zile i
continuarea cu 75% din doza iniiala pentru
urmatoarele 5 luni - grad C.
6.4.CHIRURGIA VASCULAR
6.4.1. Riscul i factorii de risc specifici
Majoritatea pacienilor supui unei intervenii de chirurgie
vascular primesc unul sau mai muli ageni antitrombotici
pentru prevenirea ocluziei vasculare (aspirin, clopidogrel)
i heparin sau dextran intraoperator naintea clamprii
vasculare. Administrarea postoperatorie de heparin, AVK
sau heparine cu greutate molecular mic sunt frecvent
folosite.
Factorii poteniali de risc tromboembolic specifici chirurgiei
vasculare sunt: vrsta naintat, prezena ischemiei, durata
interveniei chirurgicale, trauma local intraoperatorie,
inclusiv trauma venoas, ateroscleroza.
6.4.2. Recomandri
1. La pacienii supui unei intervenii chirurgicale
vasculare, care nu au factori adiionali de risc nu se
recomand utilizarea de rutin a profilaxiei
tromboembolice - grad 2 B*
2. La pacienii cu intervenii majore de chirurgie
vascular i factori adiionali de risc tromboembolic se
recomand profilaxia cu heparine - grad 1C*
6.5. CHIRURGIA GINECOLOGIC
6.5.1.Riscul i factorii de risc specifici
Chirurgia ginecologic major are un risc tromboembolic
comparabil cu chirurgia general major.
Factori de risc specifici: malignitatea, vrsta naintat, TEV
n antecedente, radioterapia pelvin n antecedente,
chimioterapia, abordul abdominal.
6.5.2.Recomandri
1. n chirurgia ginecologic cu durat < 30 de minute
pentru afeciuni benigne nu se recomand msuri
specifice de profilaxie. Se recomand mobilizarea
precoce i susinut grad 1C+.
2. Pentru intervenii chirurgicale ginecologice
laparoscopice, la paciente cu factori adiionali de risc,
se recomand tromboprofilaxia cu HGMM, HNF, sau
mijloace mecanice - grad 1C.
3. n chirurgia ginecologic major se recomand
tromboprofilaxia de rutin -grad 1 A.
4. Pentru pacientele cu intervenie chirurgical
ginecologic major pentru o afeciune benign, care

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

31

nu au factori adiionali de risc, se recomand HGMM


3400 UI / zi priz unic sau HNF 5000 UI x 2/zi sc grad 1A. Alternativ: CPI nceput imediat naintea
interveniei chirurgicale i continuat pn cnd
pacienta se mobilizeaz - grad 1B.
5. Pentru pacientele care sunt supuse unei intervenii
chirurgicale ginecologice extensive pentru o afeciune
neoplazic i pentru pacientele cu factori adiionali de
risc se recomand HGMM 3400 UI / zi sau HNF 5000
UI x 3 / zi sc - grad 1A .
Alternative: CPI pn la externarea din spital-grad 1A sau combinarea heparinei cu mijloace mecanice - grad
1C
6. Pentru pacientele cu intervenii chirurgicale
ginecologice extensive se sugereaz continuarea
profilaxiei pn la externare - grad 1C. Pentru
pacientele cu risc foarte mare tromboembolic: chirurgie
oncologic i vrst > 60 ani sau TEV n antecedente se
recomand continuarea profilaxiei 2 4 sptmni dup
externare.
6.6. CHIRURGIA UROLOGIC
6.6.1.Riscul i factorii de risc specifici
Tromboembolismul este considerat cea mai important
complicaie non-chirurgical ce apare dup chirurgia
urologic major.
Factorii de risc specifici: vrsta naintat, malignitatea, poziia
de litotomie pe masa de operaie, chirurgia pelvin cu sau
fr evidare ganglionar, chirurgia deschis, durata
interveniei.
6.6.2.Recomandri
1.La pacienii supui unei intervenii transureterale sau unei
alte proceduri cu risc sczut nu se recomand msuri
specifice de profilaxie. Se recomand mobilizarea precoce grad1C+ *
2.Pentru interveniile chirurgicale urologice majore
deschise se recomand utilizarea de rutin a mijloacelor de
tromboprofilaxie cu HNF de 2 sau 3 ori pe zi - grad 1A*.
Alternative: HGMM - grad 1C+* sau mijloace mecanice grad 1B*.
3.Pentru chirurgia urologic cu risc foarte mare de
sngerare sau pacieni cu sngerare activ se recomand
mijloacele mecanice, cel puin pn la reducerea riscului de
sngerare - grad1C+*.
4.Pentru pacienii cu factori multiplii de risc tromboembolic
se recomand profilaxia cu mijloace mecanice asociat cu
heparine n doz mic - grad 1C+* .
6.7. CHIRURGIA LAPAROSCOPIC
6.7.1. Riscul i factorii de risc specifici
n ultimele dou decenii, procedurile diagnostice i /sau
terapeutice laparoscopice sunt folosite pe scar extins.
Dei interveniile chirurgicale laparoscopice dureaz mai
mult dect interveniile similare deschise, iar
pneumoperitoneul i poziia anti-Trendelenburg reduc
ntoarcerea venoas, realiznd staz la nivelul membrelor
inferioare, totui studiile controlate atest un risc
tromboembolic sczut.
6.7.2. Recomandari
1. Nu se recomand utilizarea de rutin a msurilor
specifice de profilaxie antitrombotic. Se recomand

mobilizarea precoce - grad 1A *.


2. Pentru pacienii cu factori adiionali de risc se
recomand profilaxia farmacologic sau mecanic grad 1C+*.
6.8 CHIRURGIA ORTOPEDIC
n chirurgia ortopedic major, care include artroplastiile de
old i de genunchi, chirurgia fracturilor oldului, chirurgia
coloanei vertebrale, chirurgia tumoral, etc, profilaxia
complicaiilor tromboembolice postoperatorii este
obligatorie, dat fiind riscul ridicat de apariie a acestora.
6.8.1.Artroplastii
6.8.1.1. Recomandri
n artroplastia oldului este indicat profilaxia cu :
1. HGMM n doza obinuit pentru pacienii cu risc
nalt - grad 1A*
2. AVK n doze ajustate n funcie de INR - grad 1A*
3. Este contraindicat utilizarea, ca unic metod
profilactic, a aspirinei, dextranului, HNF, CE, CPI sau
PVP nefiind eficiente- grad 1A*
n artroplastia genunchiului este indicat profilaxia
cu:
1. HGMM n doza obinuit pentru pacienii cu risc
nalt - grad 1A*
2. AVK n doze ajustate n funcie de INR - grad 1A*
3. Este contraindicat utilizarea, ca unic metod
profilactic, a aspirinei sau HNF -grad 1A*
4. Opiunea profilactic alternativ este utilizarea
CPI - grad 1B*
5. Este contraindicat utilizarea profilactic unic a
PVP - grad 1B*
Comentarii
Pentru tromboprofilaxie este preferabil utilizarea
HGMM imediat postoperator, dat fiind riscul mai mic de
sngerare i controlul mai uor al eficacitii
antitrombotice.Utilizarea AVK se poate face la sfritul
spitalizrii, conversia de la HGMM la AVK sub controlul
repetat al INR-ului, se poate recomanda doar n cazurile n
care pacientul nu-i poate procura HGMM pentru perioada
ambulatorie sau cnd perioada de profilaxie prelungit este
nedefinit (datorit persistenei riscului tromboembolic), cu
condiia existenei posibilitii controlului periodic (la 10 14 zile) al INR.
n artoplastia total de old i de genunchi alturi de
HGMM i de AVK, n ACCP VII este indicat, tot cu grad de
recomandare 1A*, i pentazaharidul fondaparin, care nu
este nc nregistrat pe piaa romneasc.
Utilizarea alternativ a CPI este indicat numai la pacienii
la care exist un risc de sngerare major, care contraindic
utilizarea HGMM sau a AVK (vezi partea general).
6.8.2. Chirurgia fracturilor de old
6.8.2.1. Recomandri
1. HGMM n dozele uzuale pentru pacienii cu risc
nalt - grad 1C +*.
2. AVK n doze ajustate n funcie de INR - grad 2B*.
3. HNF n doze uzuale pentru pacienii cu risc nalt grad 1B*.
4. Este contraindicat utilizarea profilactic unic a
aspirinei - grad 1A*
5. Dac este necesar temporizarea interveniei

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

32

chirugicale se impune nceperea profilaxiei, imediat la


internarea in spital, cu HGMM sau HNF- grad 1C +*.
6. n cazul n care profilaxia cu anticoagulante este
contraindicat din cauza riscului de sngerare se
recomand profilaxia mecanic - grad 1C +*.
Comentarii

n tromboprofilaxia fracturilor de old este


recomandabil utilizarea HGMM, HNF este din ce n
ce mai puin utilizat din cauza nesiguranei sau
inconsistenei rezultatelor. Profilaxia cu AVK are limite
majore.
n chirurgia fracturilor de old, pertrohanteriene sau
de col femural, recomandarea de grad 1 A* pentru
tromboprofilaxie, n experiena mondial, se adreseaz
fondaparinei, nc nenregistrat pe piaa romneasc.
Utilizarea HGMM s-a dovedit eficace n lumina
experienei internaionale, inclusiv a Clinicii de
Ortopedie a Spitalului Foior Bucureti.
6.8.3.Chirurgia spinal
6.8.3.1. Recomandri
1. n cazurile utilizrii abordului anterior sau a
coexistenei altor factori de risc (vrst, neoplazii,
deficite neurologice, TEV n antecedente) este indicat
utilizarea HGMM. Alternativ se pot utiliza CPI/CE grad 1B*.
2. Utilizarea asociat a HGMM sau a HNF cu CE sau/i
CPI la pacienii cu factori multiplii de risc - grad 1C+*.
3. Purtarea perioperatorie a CE - grad 2B*.
4. Asocierea CE perioperator cu CPI postoperator grad 2C*.
5. Pacienii supui interveniilor chirurgicale pe
coloana vertebral, care nu au factori de risc
suplimentari, nu necesit msuri de tromboprofilaxie,
cu excepia mobilizrii precoce - grad 1 C*.
6.8.3. Leziunile traumatice izolate ale membrelor
inferioare
6.8.3.1. Recomandri
Tromboprofilaxia de rutin nu este indicat - grad 2A*
Comentarii
Utilizarea profilaxiei farmacologice este indicat numai
dac exist factori de risc suplimentari (evaluare
individual).
6.8.4.Chirurgia artroscopic
6.8.5.1. Recomandri
n chirurgia artroscopic a genunchiului:
1. La pacienii cu factori de risc suplimentari sau
dup intervenii prelungite sau complicate este
indicat tromboprofilaxia cu HGMM - grad 2B*
2. La pacienii fr factori de risc suplimentari nu este
indicat nici o metod profilactic, cu excepia
mobilizrii precoce - grad 2B*
Comentarii
Utilizarea profilaxiei farmacologice este indicat n funcie de
evaluarea individual la pacienii cu factori de risc
suplimentari, la cei la care maneta pneumatic hemostatic
a fost meninut un timp mai ndelungat (peste 30-45
minute) sau la cei la care intervenia a fost mai laborioas
sau complicat (durata peste o or).
6.8.4. Momentul iniierii profilaxiei farmacologice

Se bazeaz pe raportul eficacitate/risc hemoragic al fiecrui


agent farmacologic n parte; n cazul HGMM diferenele
ntre iniierea preoperatorie i cea postoperatorie nu sunt
semnificative, ambele opiuni fiind posibile - grad 1A*.
Comentarii

nceperea preoperator sau postoperator a


profilaxiei cu HGMM nu modific n mod substanial
i semnificativ statistic rezultatul tromboprofilaxiei,
dei exist o tendin de a o ncepe preoperator.
n chirurgia spinal, n special cea endocanalar,
apariia unei hemoragii fiind de o gravitate foarte mare,
se recomand nceperea tromboprofilaxiei
farmacologice postoperator.
Artroplastiile de old i de genunchi, ca i chirurgia
fracturilor de old, se execut frecvent sub anestezie
spinal (rahianestezie /anestezie peridural) ceea ce
reduce incidena complicaiilor tromboembolice.
Exist ns riscul, dac anestezia spinal se execut sub
influena efectului anticoagulantelor, s apar un
hematom intrarahidian, ce poate determina paralizii
ireversibile. Acelai risc, apariia hematomului
peridural i a paraliziilor ireversibile, exist i n cazul
montrii unui cateter peridural. Anestezia spinal i
aplicarea cateterului peridural vor fi efectuate la 10 12
ore dup ultima administrare de HGMM, iar
urmtoarea doz de HGMM nu va fi administrat mai
curnd de 2 ore. Aceleai reguli trebuie respectate la
ndeprtarea catererului peridural (vezi i capitolul
tromboprofilaxia pacientului chirurgical).
6.8.7. Durata profilaxiei
1. Pentru pacienii la care s-a efectuat o artroplastie
de old, de genunchi sau o intervenie pentru o fractur
de old, durata minim a profilaxiei cu HGMM n
cursul internrii, este de 10 zi dup care se recomand
continuarea profilaxiei ambulator
(profilaxie
prelungit), pn la 28-35 zile - grad 1A *
2. n profilaxia prelungit n proteza total de old i n
chirurgia fracturilor oldului se recomand utilizarea
HGMM sau a AVK n doze ajustate n funcie de INR:
i. pentru artroplastia total de old recomandare grad 1A*
ii. pentru chirurgia fracturilor oldului recomandare
- grad 1C+*
Comentarii
n special n chirurgia ortopedic sunt subliniate avantajele
HGMM (uurin n administrare, risc hemoragic mic,
rezultate constante). Conversia tromboprofilaxiei de la
heparine la AVK se efectueaz n cazuri speciale (durata
nedefinit a tromboprofilaxiei, imposibilitate de procurare a
HGMM).
Dintre cele 5 HGMM existente pe piaa romneasc
(Clexane, Clivarin, Fragmine, Fraxiparine, Innohep) numai
Clexane, Fraxiparine i Fragmine sunt nregistrate pentru
profilaxie de lung durat (28 - 35 zile).
6.9. NEUROCHIRURGIA
6.9.1. Riscul i factorii de risc specifici
Pacienii supui unor intervenii neurochirurgicale majore

33
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

sunt considerai cu risc moderat de tromboembolism.


Recomandri
1. Se recomand folosirea de rutin a mijloacelor de
profilaxie antitrombotic n neurochirurgia major grad 1A*
2. Se recomand CPI cu sau fr CE pentru
neurochirurgia intracranial - gradul 1 A*
3. Opiuni alternative HGMM postoperator - grad 2
A* sau profilaxie cu HNF - grad 2 B*
4. La bolnavii cu risc tromboembolic mare se
recomand combinarea mijloacelor mecanice cu
cele farmacologice, HGMM / HNF - grad 2 B*
7. Profilaxia TEV la pacienii politraumatizai
7.1. Riscul i factorii de risc specifici
Pacienii cu politraum au cel mai mare risc de
tromboembolism venos dintre pacienii spitalizai.
Tromboza venoas profund apare la peste 50% dintre
pacieni, iar embolia pulmonar reprezint a treia cauz de
deces la pacienii care supravieuiesc primelor 24 de ore.
Factorii independeni de risc specifici pacienilor cu
politraum sunt: traumatism medular, fracturi de membru
inferior sau bazin, necesitatea unei intervenii chirurgicale,
vrsta, cateter venos femural sau sutura de ven major,
imobilizarea prelungit, durata mare de spitalizare.
7.2.Recomandri
1. Se recomand profilaxia TEV la toi pacienii
traumatizai care au un factor de risc - grad 1A*
2. n absena contraindicaiilor majore se recomand
nceperea profilaxiei cu HGMM ct mai precoce posibil
- grad 1A*
3. Se recomanda ca mijloacele mecanice singure sa
fie utilizate numai in situatia in care profilaxia cu
HGMM este amanata sau contraindicata datorita
sangerarii active sau riscului hemoragic mare grad 1B*
4. Se recomand screeningul cu ecografie Doppler la
pacienii cu risc crescut de TEV (traumatism medular,
fractur de membru inferior sau bazin, traumatism
cranian major, cateter venos femural) care nu au avut
profilaxie sau aceasta a fost suboptimala - grad 1C*
5. Nu se recomand utilizarea filtrelor de ven cav
ca profilaxie primar la pacienii cu traum -grad 1C*
6. Se recomand continuarea profilaxiei pe toat
durata spitalizrii, inclusiv perioada de recuperare gradul 1C+*. La pacienii cu afectarea major a
mobilitii se indic prelungirea profilaxiei cu HGMM
sau AVK (INR = 2,0 -3,0) i dup externare - grad 2C*.
7.3. TRAUMATISME MEDULARE ACUTE (TMA)
7.3.1. Riscul i factorii de risc specifici
La pacienii cu politraum prezena TMA reprezint
factorul de risc cel mai mare pentru TVP. Fr profilaxie,
pacienii cu TMA au cel mai mare risc de TVP dintre
pacienii spitalizai. EP reprezint a treia cauz de deces la
pacienii cu TMA.
Factori de risc particulari la pacienii cu TMA:
o Concomitena cu fracturi ale membrelor inferioare
o ntrzierea tromboprofilaxiei
Tromboembolismul venos dup TMA este caracterizat prin:

prelungirea timpului de recuperare datorit ritmului sczut


de recanalizare venoas i frecvena complicaiilor
hemoragice asociate profilaxiei cu anticoagulante.
7.3.2. Recomandri
1. Se recomand profilaxia tromboembolismului
venos la toi pacienii cu traumatism medular acut grad 1A *
2. Se recomand profilaxia cu HGMM imediat dup
ce hemostaza primar este evident - grad 1B*
3. Se recomand utilizarea mijloacelor mecanice
(CPI) doar n perioada precoce post traum spinal
cnd profilaxia cu anticoagulante este contraindicat grad 1C+* .
4. n timpul fazei de recuperare dup traumatismele
medulare acute se recomand profilaxie prelungit cu
HGMM sau conversia pe AVK (INR = 2,0 -3,0) - grad
1C*.
8. Profilaxia TEV la pacienii cu arsuri
8.1. Riscul i factorii de risc specifici
Pacienii cu arsuri au un risc crescut tromboembolic prin
prezena unei stri hipercoagulante sistemice, repaus la pat
prelungit, proceduri chirurgicale repetate, asocierea cu
sepsis recurent.
Factorii de risc specifici: vrsta naintat, obezitatea,
concomitena cu traumatisme ale membrelor inferioare,
utilizarea cateterelor venoase centrale (cateter venos
femural), prezena infeciei, imobilizarea prelungit.
8.2. Recomandri
1. n absena contraidicaiilor se recomand nceperea
profilaxiei cu heparine ct mai precoce posibil - grad 1C+*.
2. Se recomand profilaxia TEV la pacienii cu arsuri care au
factori de risc asociai (vrst naintat, obezitate morbid,
arsuri extinse, arsuri ale membrelor inferioare, cateter venos
femural, imobilizare prelungita) - grad 1C+*.
9. Anestezia / analgezia neuraxial i profilaxia TEV
9.1. Recomandri:
1.Pentru evitarea riscului de apariie a hematomului
peridural, se recomand atenie la utilizarea profilaxiei
TEV concomitent cu anestezia/analgezia spinal - grad
1C*.
2.Anestezia/analgezia neuraxial este contraindicat
la pacienii cu tulburri cunoscute de hemostaz.
3.Anestezia/analgezia neuraxial este, n general,
contraindicat la pacienii cu hemostaz preoperatorie
afectat de unele medicamente antitrombotice:
a. Clopidogrelul i ticlopidina trebuie ntrerupte cu 5
-14 zile naintea procedurii.
b. Aspirina nu crete riscul de hematom perispinal.
4. La pacienii sub tratament cu anticoagulante, puncia
spinal sau inseria cateterului peridural vor fi
efectuate cnd efectul anticoagulant este minim:
i. 8-12 ore dup HGMM utilizat de 2 ori pe zi
subcutanat
ii.cel putin 18 ore dupa HGMM utilizat subcutanat o
dat pe zi.
5. Profilaxia cu anticoagulante este amnat dac
aspiratul la puncia spinal este hemoragic.

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

34

6. Suprimarea unui cateter peridural se va efectua cnd


efectul anticoagulant este minim (n mod obinuit
imediat naintea urmatoarei doze).
7. Profilaxia cu heparine va fi amnat cu cel puin 2 ore
dup puncia spinal sau suprimarea cateterului
peridural.
8. Dac profilaxia este efectuat cu AVK, analgezia
peridural continu va fi efectuat la 24 48 de ore dup
ultima administrare. Dac profilaxia cu AVK este
folosit concomitent cu analgezia peridural, INR
trebuie s fie < 1,5 n momentul suprimrii cateterului.
9. Analgezia peridural nu va fi folosit concomitent cu
administrarea de fondaparinux.
10. Terapia intensiv ( TI ) i profilaxia TEV
10.1. Riscul i factorii de risc specifici
Pacienii de terapie intensiv reprezint o categorie
heterogen la care se ntlnesc numeroi factori de risc
anteriori internrii n TI, precum i numeroi factori de risc
dobndii pe parcursul ngrijirii n TI.
Factorii de risc anteriori internrii n TI sunt: intervenii
chirurgicale recente, traum, sepsis, malignitate,
imobilizare, stroke, vrst naintat, insuficiena cardiac
sau respiratorie, TEV n antecedente, sarcin.
Factorii de risc dobndii n timpul internrii n TI sunt:
imobilizarea, utilizarea sedrii sau paraliziei farmacologice,
catetere venoase centrale, intervenii chirurgicale, sepsis,
ventilaie mecanic, utilizarea de vasopresoare, insuficiena
cardiac, utilizarea mijloacelor de epurare extrarenal,
depleia de factori anticoagulani endogeni.
Selecia metodelor de profilaxie n aceste condiii trebuie
fcut prin evaluarea repetat a riscului de TEV i a riscului
de sngerare pentru fiecare pacient n parte.
10.2. Recomandri
1. Se recomand ca toi pacienii s fie evaluai
pentru riscul TEV la internarea n TI - grad 1A*
2. Pentru pacienii cu risc mare de sngerare se
recomand utilizarea mijloacelor mecanice (CE / CPI) grad 1A*
3. La pacienii cu risc moderat (pacieni medicali sau

Risc mic
Risc moderat
Risc mare

pacieni n postoperator) se recomand utilizarea


dozelor mici de heparine - grad 1A*
4. La pacienii cu risc mai mare (politraum,
intervenii chirurgicale ortopedice majore) se
recomand utilizarea HGMM - grad 1A *
11. Tromboprofilaxia n sarcin, travaliu i postpartum
11.1. Riscul i factorii de risc
Sarcina este un factor de risc important pentru TEV; ea
crete riscul tromboembolic de 10 ori, comparativ cu femeile
fr sarcin. Puerperium reprezint perioada de risc maxim,
explicabil prin traumatismele vasculare din timpul
travaliului, n special dup naterea vaginal instrumentat
sau operaia cezarian.
Factorii de risc pentru TEV, n afara celor convenionali, i
care cresc cel mai mult riscul n sarcin i puerperium sunt:
existena unui episod de TEV n antecedentele
personale
trombofiliile manifeste sau recent identificate
prezena protezelor valvulare cardiace
Se pot aduga: vrsta peste 35 ani, obezitatea, operaia
cezarian i procedurile chirurgicale efectuate n timpul
sarcinii i puerperium.
Femeile cu TEV n antecedente sau cu istoric familial de TEV
cnd acesta se produce la o vrst tnr - trebuie s fie
evaluate pentru trombofilie naintea sarcinii (recomandare
de gradul C*). Consilierea preconcepional este
recomandat n aceste situaii. Ideal, ar trebui ca toate
femeile s fie supuse unui screening pentru factorii de risc
de TEV, precoce n sarcin sau chiar preconcepional.
Riscul de TEV n sarcin la femeile trombofilice variaz cu
tipul de trombofilie congenital sau ctigat. Riscul de TEV
este major n sindromul antifosfolipidic (prezena
anticoagulantului lupic sau anticorpilor anticardiolipinici)
din LES.
Recurena TVP n timpul sarcinii este relativ frecvent (23%) i este mai mare (6%) n condiiile unei anomalii
trombofilice sau a unei TVP idiopatice.
n obstetric se folosesc 3 grupe de risc, importante pentru
tactica tromboprofilaxiei (Tabelul 11)

Vrsta sub 35 de ani, fr nici un factor de risc


Vrsta peste 35 de ani
Obezitate
Operaie cezarian
Istoric personal TVP/EP
Trombofilii

Tabelul 11. Grupele de risc n obstetric

Doza administrat
Profilactic
GC normal
GC < 50 Kg
GC > 90 Kg

Enoxaparin
(100 UI/mg)

Dalteparin

Tinzaparin

40 mg/zi
20 mg/zi
40 mg la 12 ore

5000 UI/zi
2500 UI/zi
5000 UI la 12 ore

4500 UI/zi
3500 UI/zi
4500 UI la 12 ore

Tabelul 12. Ghid pentru doze profilactice de HGMM

GC greutate corporala

35
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

36
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Observaii:

Pentru evaluarea riscului de TEV i recomandrile


de tromboprofilaxie n situaia puerperiumului, se iau n
considerare, pe lng istoricul de TEV i trombifilie, ali
factori de risc: vrsta peste 35 ani, obezitatea, operaia
cezarian, varice mari/ voluminoase, preeclampsia i
imobilizarea - grad C*.

Pacientele care dezvolt TEV n timpul sarcinii sau


n purperium trebuie s fie ndrumate la screening
hematologic, pentru a determina dac au o form de
trombofilie i pentru a fi consiliate asupra riscului de
folosire a COC.

Alptarea nu este contraindicat n cazul


tratamentului cu HGMM, HNF i anticoagulante orale de
tip warfarin - grad C*.
ANEXA 1
Ierarhizarea factorilor de risc
Fiecare factor de risc = 1 punct

Vrsta 41-60 ani

Intervenie chirurgical minor planificat

Intervenie chirurgical major n antecedente (< 1


lun)

Varice venoase

Boal inflamatorie intestinal

Edeme ale mebrelor inferioare (frecvent)

Obezitate (IMC>25 kg/m2)

Infarct miocardic acut

Insuficien cardiac congestiv (< 1 lun)

Sepsis (<1 lun)

Boal pulmonar sever, inclusiv pneumonie (<1


lun)

Disfuncie ventilatorie (BPOC)

Pacient cu afeciune medical aflat n repaus la pat

Tip 20210 de protrombin prezent


Hiperhomocisteinemie
Anticoagulant lupic prezent
Nivel crescut al anticorpilor anticardiolipinici
Trombocitopenie indus de heparin
Alte tipuri congenitale sau dobndite de
trombofilie

Fiecare factor de risc = 5 puncte

Artroplastie major electiv la nivelul unui


membru inferior

Fractur de old, pelvin sau de membru inferior


(< 1 lun)

Accident vascular cerebral (< 1 lun)

Traumatism multiplu (< 1 lun)

Leziune medular acut (paralizie) (< 1 lun)


Fiecare factor de risc = 1 punct (doar pentru femei)

Contraceptive orale sau terapie hormonal de


substituie

Sarcin sau luzie (< 1 lun)

In antecedente: natere de ft mort de cauz


inexplicabil, avorturi spontane repetate, natere
prematur nsoit de toxemie sau ft cu restricie
de cretere

Fiecare factor de risc = 2 puncte

Vrsta 60-74 ani

Intervenie chirugical artroscopic

Afeciune malign (n prezent sau n antecedente)

Intervenie chirurgical major (> 45 minute)

Intervenie laparoscopic (> 45 minute)

Imobilizare la pat (> 72 ore)

Aparat gipsat de imobilizare (< 1 lun)

Cateter venos central


Fiecare factor de risc = 3 puncte

Vrsta peste 75 ani

TVP / EP n antecedente

Tromboz n antecedentele heredocolaterale

Factor V Leiden prezent

37
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

38
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Bibliografie
1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al, Prevention of venous
thromboembolism Chest 2004; 126:338S-400S
2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Prophylaxis of
venous thromboemolism. A National Clinical Guideline.
Edinburgh SIGN 2002
3. Nicolaides AN et al. Prevention and treatment of venous
thromboembolism. International Consensus Statement.
Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2006;
25:101-61
1. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for
deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a populationbased case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-815
2. Heit JA, Silvestein JD, Mohr DN et al, The epidemiology of
venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost
2001; 86:452-463
6. Samama MM, Dahl VE, Mismetti P et al. An electronic tool
venous thromboembolism prevention in medical and surgical
patients. Haematologica 2006; 91:64-70
7. Kucher N, Koo S, Quiroz R et al, Electronic Alerts to
Prevent Venous Thromboembolism among Hospitalized Patients,
N Engl J Med 2005;352:969-77
8. Mosen D, Elliott CG, Egger MJ et al .The effect of a
computerised remainder szstem on the prevention of
postoperative venous thromboembolism
9. White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic
venous thromboembolism after different elective or urgent
surgical procedures. Thromb Haemost 2003; 90:446-455
10. TooherR, Middleton P, Pham C et al.A systematic review of
strategies to improve prophylaxis for venous thromboembolism
in hospitals. Ann Surgery 2005<240>397-415
11. Iorio A, Agneli S Low- molecular- weight and unfractioned
heparin for prevention of venous thromboembolism in
neurosurgery:a meta-analysis. Arch Intern Med 2000;160:23272332
12. Goldhober SZ, Turpie AG
prevention of venous
thromboembolism among hospitalized medical patients.
Circulation 2005; 111:1-3
13. Alikhan R,Cohen AT, Combe S et al.Risk factors for venous
thromboembolism in hospitalized patients with acute medical
illness:analysis of the MEDENOX study. Arch Intern Med
2004;164:963-968
14. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al.A comparision of
enoxaparin with placebo for the prevention of venous
thromboembolism in acutely ill patients.Prophylaxis in Medical
Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med
1999;341:793-800
15. Oger E, Bressolette L, Nonent M et al.high prevalence of
asymptomatic deep vein thrombosis on admission in a medical
unit among elderly patients.Thromb Haemost 2002;88:592-597
16. LeizeroviczA, Cohen AT, Turpie AG et al. PREVEN
Medical Thromboprophylaxis Study Group randomized,placebocontrolled trial of dalteparin for the prevention of venous
thromboembolism in acutely ill medical patients.Circulation
2004;110:874-879
17. Chopard P, Drffler-Melly J, Hess N et al. Venous
thromboembolism prophylaxis in acutely ill patients:definite
need for improvement. J Intern Med 2005;257:352-357
18. N i c o l a i d e s A N . T h r o m b o p h i l i a a n d v e n o u s
thromboembolism. International Consensus Statement.

Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2005;


24:1-26
19. Sherman DG, on behalf of PREVAIL Investigators
Prevention of venous thromboembolism after acute ischemic
stroke with Enoxaparin versus Unfractioned Heparin and the
Impact of Stroke Severity 48 th American Society of Hematology,
Orlando 2006
20. ACOG (American College of Obstetricians and
Gynecologysts). Prevention of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism. ACOG practice bulletin. Obstet Gynecol
2000; 96S:1-10
21. Bates SM, Greer IA, Hirsh J et al. Use of antithrombotic
agents during pregnancy; the Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest
2004;126:627S-644S
22. Gates S et al. Prophylaxis for venous thromboembolic
disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane
Database Syst Rev 2002; :CD001689
23. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins
for thrombiprophylaxis and treatment of venous
thromboembolism in pregnancy:a systematic review of safety and
efficacy
24. Samama CM, Albaladejo P, Benhamov D et al. Venous
thromboembolism prevention in surgery and obstetrics:clinical
practice guidelines. Eur J Anaestesiology 2006;23:95-116
25. Smith MP, Norris LA, Steer PJ et al. Tinzaparin sodium for
thrombosis treatment and prevention during pregnancy.Am J
Obstet Gynecol 2004;190:495-501

39
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Str. Constantin Noica 134, Bucure[ti, Sector 1


Tel: 021 315 65 11, 315 65 37
e-mail: office@ella.ro; www.ella.ro

Evenimente \n fiecare zi !

REFERATE GENERALE

NOI CONCEPTE N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL


POLIARTRITEI REUMATOIDE
Cristina Pop, Denisa Predeeanu
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, "Sf. Maria",
Centrul de Cercetare n Patologia si Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale
UMF "Carol Davila",Bucureti
Adres de coresponden:
Dr. Denisa Predeeanu
Centrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie ''Sf. Maria''
U.M.F. ''Carol Davila'', Bucureti
B-dul Ion Mihalache, Nr. 37-39, Sector 1. cod 011172, Bucureti
Tel/Fax: +40 21 222 40 64
E-mail: dpredet@rdslink.ro

Rezumat
Poliartrita reumatoid (PR) este o boal inflamatoare
cronic cu etiologie necunoscut i patogenie autoimun,
caracterizat printr-o artropatie cu evoluie deformant i
distructiv asociat cu manifestri sistemice multiple.
n practica clinic este foarte important diferenierea ntre
PR precoce (<3 ani) i PR constituit (>3 ani). Diagnosticul
precoce i alegerea tratamentului corespunztor sunt
obligatorii pentru oprirea evoluiei leziunilor distructive
osteo-articulare implicate n handicapul motor al
pacienilor cu PR. n funcie de forma bolii, remisiunea
poate fi obinut cu medicamente remisive sau prin
combinarea lor cu ageni biologici.
Artrita precoce este definit conform parametrilor clinici i
paraclinici. n practica clinic, cel mai frecvent, artrita
precoce este nedifereniat. Formele erozive i persistente
ale artritei precoce pot evolua ctre PR. Ecografia musculoscheletal i anticorpii anti-peptid ciclic citrulinat (antiCCP) sunt cei mai importani in diagnosticarea acestei
forme de boal. Managementul artritei precoce este foarte
complex.
Cuvinte-cheie: PR precoce, PR constituit, ageni biologici
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a cronic inflammatory disease
with unknown etiology and autoimmune pathogeny
characterized by arthropathy with a deforming and
destructive course in conjunction with multiple systemic
manifestations.
It is very important for clinicians to differentiate between
early RA (<3 years) and established RA (>3 years). Early
diagnosis and choice of proper treatment are mandatory in
order to arrest the evolution of destructive osteo-articular
lesion leading to motor handicap of patients with RA.
According to the form of disease, remission can be obtained
by remisive drugs or by combining them with biological
agents.
Early arthritis is usually defined according to its clinical and
paraclinical parameters. Most frequently, early arthritis is
not differentiated in clinical practice. Erosive and persistent
forms of early arthritis may develop towards RA. Musculoskeletal ultrasound and anti-cyclic citrullinated peptide
(anti-CCP) antibodies are most important in diagnosing

this form of early arthritis. The management of early


arthritis is very complex.
Key-words: early RA, established RA, biological agents
Poliartrita reumatoid (PR) este o boal inflamatoare
cronic cu etiologie necunoscut i patogenie autoimun,
caracterizat printr-o artropatie cu evoluie deformant i
distructiv asociat cu manifestri sistemice multiple.
Evoluia sever, progresiv i autontreinut a bolii,
rspunztoare de inducerea precoce de leziuni distructive
osteo-articulare implicate n deficitul funcional al
pacienilor cu aceast suferin, precum i asocierea
multiplelor comorbiditi legate de boal i tratament
(cardiovasculare, digestive, hematologice, renale etc.)
induc morbiditate i mortalitate crescut. Astfel, eroziunile
osoase diagnosticate radiografic sunt prezente la 40 %
dintre pacieni dup 6 luni de boal activ i la peste 70%
dintre pacieni dup 2 ani de evoluie a bolii 1. Utiliznd
rezonana magnetic, eroziunile osoase au fost raportate la
2
45% dintre pacienii cu semne clinice de boal de 4 luni . n
plus, sperana de via a pacienilor cu PR este redus cu 5
pn la 10 ani 3.
Evoluia natural a PR confirmate arat c, spre deosebire
de inflamaie care diminu n timp sub tratament, leziunile
distructive osteoarticulare radiologice au o cretere
exponenial, ele suprapunndu-se handicapului motor
caracteristic pacienilor cu aceast boal. (Figura 1)

Figura 1. Relaia dintre inflamaie, eroziune i handicap n


evoluia PR 3

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

41

Leziunile distructive osteo-articulare sunt ireversibile i


prezena lor cumulativ induce grade variate de handicap
motor care caracterizeaz aceast suferin. Este cunoscut
c dup 20 de ani de evoluie 60% dintre pacieni sunt n
clasa funcional III (dificultate n autongrijire) sau IV
(scaun cu rotile).
Astfel, innd seama de faptul c leziunile distructive
osteo-articulare apar precoce, c progresia bolii este
continu i c remisiunea bolii se obine rar se impune din
ce n ce mai mult un diagnostic precoce i o intervenie
terapeutic prompt n PR. n plus, lrgirea opiunilor
terapeutice prin introducerea de rutin a agenilor biologici
(anti-TNF, anti-IL-1 etc.) a deschis noi perspective
terapeutice pacienilor cu PR.
PR precoce vs PR constituit
n contextul studiilor clinice, PR precoce este privit ca o
boal cu o durat de sub 3 ani. Ca i pentru diagnosticul
pozitiv al PR constituite, diagnosticul pozitiv al PR precoce
se stabilete pe baza criteriilor ACR (American College of
Rheumatology) din 1987 (Tabel 1).

Tabel 1. Criteriile ACR de diagnostic al PR (1987)


Sensibilitatea i specificitatea criteriilor ACR pentru
diagnosticul pozitiv al PR este variat: astfel dac nodulii
reumatoizi au specificitate de 100%, artrita simetric
afectnd mai mult de 3 articulaii cu localizare mai ales la
mn sau picior prezint sensibilitatea cea mai important
(Tabel 2).

Tabel 2. Sensibilitatea i specificitatea criteriilor ACR


pentru PR precoce

De multe ori diagnosticul pozitiv al PR precoce este dificil,


deoarece la nceputul bolii FR poate fi negativ, iar
radiografia standard a minilor este normal. n aceast
situaie, teste mai noi cum sunt determinarea anticorpilor
anti-peptid ciclic citrulinat (anti-CCP) i ultrasonografia
muscolo-scheletal sunt foarte importante pentru
diagnosticul pozitiv al suferinei.
Anticorpii anti-CCP sunt markeri serologici specifici i
sensibili pentru PR. Astfel, aceti anticorpi au o
specificitate de 98% i o sensibilitate de 80% n PR. n plus,
anticorpii anti-CCP pot preceda dezvoltarea semnelor i
simptomelor articulare i au valoare predictiv pentru
prognosticul negativ al bolii. Citrulinarea este o conversie
translaional a rezidurilor de arginin n reziduri de
citrulin prin intermediul peptidilarginin deiminazei
(PAD). Exist 5 izotipuri de PAD (PAD1, PAD2, PAD3,
PAD4, PAD5), dar PAD2 i PAD 4 sunt cele mai relevante
n PR deoarece sunt intens exprimate la nivelul variatelor
celule din sinoviala reumatoid. n mod normal PAD sunt
prezente intracelular ca enzime inactive i creteri ale
concentraiei intracelulare de calciu sunt necesare pentru
activarea lor. n timpul morii celulare se pierde
integritatea membranei plasmatice cauznd influx de
calciu din mediul extracelular n mediul intracelular cu
activarea PAD 6.
Studii recente utiliznd ultrasonografia musculoscheletal n evaluarea inflamaiei sinoviale din PR indic
c examinarea clinic i radiografia convenional sunt
metode diagnostice lipsite de sensibilitate. Analiza
ultrasonografic de nalt frecven a spaiului articular
este important, artnd ngroarea sinovial n
articulaiile mici ale minilor la pacieni cu PR precoce i
eroziuni n PR stabilit. n plus, folosirea adiional a
tehnicilor Doppler n care un semnal generat de micarea
celulelor sanguine permite evaluarea sinoviei
vascularizate poate reflecta mai bine sinovita activ 7.
Multiple evidene tiinifice stabilesc faptul c sinovita
este anomalia primar n interiorul articulaiei
reumatoide. La pacienii cu PR precoce, invadarea
sinovialei de ctre celule inflamatoare este leziunea
caracteristic la nivelul articulaiei inflamate. n plus, date
histologice pe sinoviala obinut prin artroscopie sau
biopsie oarb de la nivelul articulaiilor normale ale
genunchilor de la pacienii cu PR precoce arat elementele
caracteristice de sinovit reumatoid 8,9. Rata de
dezvoltare a eroziunilor osoase n interiorul unei
articulaii reumatoide este proporional cu gradul
sinovitei. O analiz recent a pacienilor cu PR precoce
demonstreaz c supresia parametrilor clinici ai sinovitei
a fost urmat de o reducere a ratei eroziunilor n articulaia
reumatoid, supresia adecvat a sinovitei prevenind
progresia distruciei osoase.
Astfel, caracterul precoce i extensiv al sinovitei
reumatoide, implicarea ei direct n inducerea
eroziunilor osoase i capacitatea de reversibilitate sub
tratament impun strategii terapeutice prompte i
agresive la pacienii cu PR precoce.

42

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

Evaluarea activitii PR, att precoce ct i constituite, se


realizeaz prin calcularea unui indice numit scorul
activitii bolii
DAS (disease activity score), folosit
actualmente n toate studiile clinice precum i n pratica
curent pentru evaluarea eficienei terapiei remisive
utilizate n aceast suferin. Calcularea acestui scor
necesit att date clinice (numrtoarea articulaiilor
dureroase i tumefiate dintr-un total de 28 sau 44
articulaii), date paraclinice (VSH, proteina C reactiv)
precum i evaluarea strii generale de sntate, utiliznd o
scal analog vizual (VAS) de 100mm. (Figura 2)
Actualmente cel mai utilizat este scorul DAS 28 cu 3
variabile care se calculeaz simplu, la patul bolnavului, cu
ajutorul unui minicomputer dup urmtoarea formul:
DAS28(3) = [0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) +
0.70*Ln(ESR)]*1.08 + 0.16

Figura 2. Articulaiile utilizate pentru calcularea


scorului DAS 28
DAS28(3v) reprezint un numr situat n intervalul 1-10 ce
indic gradul activitii curente a PR n cazul pacientului
evaluat. Rezultatele sunt mprite n urmtoarele clase:
Boal cu activitate nalt:
DAS28(3v) > 5,1
Boal cu activitate moderat:
3,2 < DAS28(3v) <
5,1
Boal cu activitate sczut:
DAS28(3v) < 3,1
Boal n remisiune:
DAS28(3v) < 2,6.
Noul concept al tratamentului prompt i agresiv n PR
precoce, mai ales la pacienii cu risc crescut pentru
dezvoltarea rapid a leziunilor distructive osteoarticulare, a schimbat actualmente abordarea terapeutic
a pacienilor cu aceast suferin, renunndu-se la teoria
"piramidei terapeutice" conform creia iniial se utilizeaz
terapie simptomatic i numai ulterior terapie remisiv cu
DMARDS (disease-modifying antitheumatic drugs).
Obiectivul principal al tratamentului prompt i agresiv n
PR precoce este obinerea remisiunii bolii. La pacienii cu
forme de boal stabilizate aflai n stadii avansate de
evoluie cu leziuni distructive osteo-articulare ireversibile
remisunea bolii este imposibil.
Definirea remisiunii bolii se face actualmente pe baza
unor criterii multiple (Tabel 3).

Tabel 3. Criterii pentru definirea remisiunii n PR


Astfel, avnd drept obiectiv principal remisiunea clinic a
bolii n PR precoce, se indic nc de la nceput tratament
cu DMARDS cu scopul opririi procesului patologic
mediat imunologic care caracterizeaz suferina.
Metotrexatul (MTX) rmne standardul de aur" n
tratamentul PR precoce, el fiind medicamentul de prim
alegere la aceti pacieni. Leflunomidul i Sulfasalazina au
eficacitate comparabil cu Metotrexatul n PR precoce.
DMARDs sunt n general sigure n condiiile unei
monitorizri adecvate, dar reaciile adverse pot fi severe i
chiar amenintoare de via. Inflamaia care
caracterizeaz suferina este tratat cu AINS i
glucocorticoizi, utilizarea lor, n special pe termen lung,
fiind asociat cu multiple comorbiditi (gastrointestinale, cardio-vasculare, renale etc.)
Introducerea agenilor biologici a deschis noi perspective
pacienilor cu PR, multiple inte terapeutice citokinice i
noncitokinice fiind implicate astzi n terapia biologic
din PR. (Figura 3)

Figura. 3 inte terapeutice citokinice i noncitokinice pentru


terapia biologic n PR
Pn recent, terapia biologic a fost rezervat pentru
pacienii cu PR constituit care au prezentat un rspuns
suboptimal la terapia cu DMARDs standard. Actualmente,
terapia biologic anti-TNF (Adalimumab, Infliximab,
Etanercept), care prin studii clinice s-a dovedit nu numai
c scade numrul articulaiilor tumefiate i dureroase, dar
i rata leziunilor distructive osteoarticulare n asociere cu

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

43

creterea calitii vieii, se indic n tratamentul PR


precoce deschiznd noi perspective bolnavilor cu aceast
suferin.
Astfel, studiul PREMIER care a comparat eficacitatea
clinic a asocierii Adalimumab plus MTX, fa de
monoterapia cu Adalimumab sau MTX pe un lot de 799
pacieni cu PR precoce (<3 ani), fr tratament anterior cu
MTX, aflai n perioad de activitate a bolii (DAS 28 > 6,3) a
artat superioritatea asocierii Adalimumab (40 mg la 2
sptmni s.c.) plus MTX (pn la 20 mg/sptmn) fa
de monoterapia cu Adalimumab sau MTX. Este de
menionat c dup 52 sptmni de tratament 43% dintre
pacienii aflai n tratament asociat Adalimumab plus
MTX au realizat remisiunea clinic (scorul DAS 28 < 2,6)
fa de numai 23% i 21 % dintre pacienii aflai pe
monoterapie fie cu Adalimumab fie cu MTX, diferenele
fiind statistic semnificative. Dup 104 sptmni, 49%
dintre pacieni aflai n tratament asociat au realizat
remisiunea clinic a bolii fa de 25% dintre pacienii aflai
pe monoterapie, diferenele fiind de asemenea statistic
semnificative (Figura 4)10 .

Figura 5. Eficacitatea clinic a combinaiei Infliximab plus


MTX fa de MTX n PR precoce (ACR20)
Un studiu care a comparat eficacitatea clinic i
radiografic a Etanerceptului fa de MTX la pacienii cu
PR precoce (< 3 ani) a artat c la 24 luni valoarea medie a
scorului Sharp total a fost de 1,3 n grupul pacienilor
tratai cu Etanercept 25 mg/sptmn fa de 3,2 n
grupul tratat cu MTX, diferenele fiind statistic
semnificative (Figura 6)12.

Figura 4. Eficacitatea clinic a combinaiei Adalimumab plus


MTX, fa de Adalimumab sau Metotrexat n PR precoce
(DAS28)
Studiul ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients
Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid
Arthritis of Early Onset) care a comparat eficacitatea
clinic a asocierii Infliximab plus MTX fa de
monoterapia cu MTX pe un lot de 1049 pacieni cu PR
precoce (<3 ani) a artat c 62% i 66% dintre pacienii
aflai n tratament cu Infliximab 3mg/kg plus MTX sau cu
Infliximab 6mg/kg plus MTX au realizat scderea
criteriilor ACR cu 20% (ACR 20) comparativ cu 54% dintre
pacieni care au primit tratament numai cu MTX,
diferenele fiind statistic semnificative. Scderea
criteriilor ACR cu 50% (ACR 50) i cu 70% (ACR 70) a fost,
de asemenea, mai important n loturile cu terapie
asociat Infliximab plus MTX comparativ cu lotul cu
monoterapie cu MTX (Figura 5)11.

Figura 6. Eficacitatea clinic a monoterapiei cu Etanercept fa


de Metotrexat n PR precoce (Scor Sharp total)
Astfel, rezultatele studiilor clinice din medicina bazat pe
dovezi arat c toate tipurile de medicamente anti-TNF pe
care le avem actualmente la dispoziie sunt eficiente n PR
precoce (< 3 ani), n special n asociere cu MTX.
Artrita precoce vs PR precoce
Spre deosebire de PR precoce, artrita precoce este o
entitate nosologic nou, criteriile de diagnostic fiind
actualmente bine stabilite i unanim acceptate. (Tabel 4).

44
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

Tabel 4. Criterii de diagnostic pentru artrita precoce


Chestionare consecutive aplicate unui grup internaional
de reumatologi cuprinznd ntrebri cu privire la
definirea artritei precoce i atitudinea terapeutic
corespunztoare (1997, 2003) arat o cretere a
contientizrii practicienilor referitor la artrita precoce i
tratamentul de fond. Astfel, dac n 1997 65,5% dintre
reumatologi stabileau diagnosticul de artrit precoce cu
durat a bolii de sub 3 luni i aplicau tratament remisiv la
30% dintre pacieni, n 2003 85% dintre reumatologi
stabileau acest diagnostic i 46,7% dintre ei aplicau
tratamentul remisiv.
Diagnostic clinic
Pacienii care prezint de peste 6 sptmni dureri i
tumefacii n special la nivelul articulaiilor metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) i
radiocubito-carpiene (RCC) n asociere cu redoarea
matinal de aproximativ 30 minute pot fi etichetai ca
artrit precoce.
n pratica clinic artrita precoce este cel mai frecvent
nedifereniat.
Diagnosticul paraclinic
Dintre analizele de laborator, hemoleucograma poate
arta o anemie uoar normocrom normocitar i
trombocitoz reactiv. Sindromul inflamator biologic
poate fi prezent, dar valorile elementelor lui constitutive
(VSH, fibrinogen, protein C reactiv etc.) sunt moderat

Tabel 5. Diagnosticul diferenial al artritei precoce.


Tratament
La debutul bolii, pacienii apeleaz iniial la antialgice i
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) care, ns, nu pot
controla n totalitate durerile i tumefaciile articulare.
Terapia cortizonic este utilizat n perioadele de
acutizare a suferinei. Studiile clinice au demonstrat c

crescute. De menionat c FR este de obicei negativ n


artrita precoce. Un rol important n diagnosticul precoce al
unei posibile evoluii ctre PR l au anticorpii anti-CCP,
citrulina fiind un aminoacid ce apare prin dezaminarea
argininei de ctre PAD care este prezent n micromediul
reumatoid. Este bine cunoscut c anticorpii anti-CCP
preced debutul PR, ei fiind actualmente marker nu numai
pentru diagnosticul pozitiv al bolii, dar i pentru o
posibil evoluie agresiv a suferinei.
Diagnostic imagistic
Leziunile distructive osteo-articulare caracteristice PR
apar precoce n cursul bolii i studiile radiologice arat c
peste 70% dintre pacieni prezint modificri radiografice
tipice dup 2 ani de evoluie a suferinei. De menionat c
majoritatea pacienilor cu artrit precoce prezint
radiografia minilor normal.
Numeroase studii recente care au utilizat tehnici
imagistice mai sensibile cum sunt RMN sau
ultrasonografia muscolo-scheletal au evideniat
existena leziunilor osteoarticulare la cteva luni de la
debutul simptomatologiei osteo-articulare.
RMN poate pune n eviden edem osos, eroziuni osoase,
proliferri sinoviale, leziuni ale tendoanelor i poate face
diagnosticul diferenial ntre artritele autolimitate n care
leziunile sunt extracapsulare i poliartrita reumatoid n
care leziunile sunt sinoviale. Ultrasonografia muscoloscheletal a minilor poate arta, de asemena, n stadiu
precoce sinovit, eroziuni, ngrori de tendoane.
Accesibilitatea mare pentru ultrasonografia musculoscheletal ca i raportul cost-eficien face ca aceast
investigaie mpreun cu determinarea anticorpilor antiCCP s fie folosit de rutin pentru stabilirea evoluiei
artritei precoce ctre PR precoce.
Diagnostic diferential
Diagnosticul diferenial al artritei precoce este deosebit de
dificil, deoarece multiple entiti se pot prezenta iniial
cu tablou clinic de artrit precoce. Dintre acestea, artritele
postvirale, lupusul eritematos sistemic i sindromul
paraneoplazic sunt cele mai importante, ele prezentnd
frecvent n tabloul clinic artrita inflamatoare a minilor.
(Tabel 5)

utilizarea unei doze de Prednison de 10 mg/zi a


determinat o evoluie favorabil a protocoalelor clinice,
biologice i radiologice, chiar cu oprirea dezvoltrii
leziunilor distructive osteo-articulare secundar efectului
antiinflamator al corticoterapiei.
Terapia de fond cu DMARDs cuprinde o gam larg de
medicamente, dar nu toate au rol n oprirea evoluiei bolii
(Tabel 6).

45
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Tabel 6. Medicamente remisive n artrita precoce


Pentru tratamentul artritei precoce s-au utilizat mai multe
strategii terapeutice, incluznd monoterapie sau terapie
combinata (step-up, step-down), concluzionndu-se c nu
exist o strategie pentru toti pacientii, terapia fiind strict
individualizat.
Astfel, pacienii cu artrit precoce, care prezint titruri mai
de anticorpi anti-CCP n asociere cu modificri
ultrasonografice care stabilesc o posibil evoluie ctre PR
precoce, beneficiaz de tratament cu MTX care este
considerat "standardul de aur n tratamentul PR". Pacienii
cu artrit precoce cu titruri mici de anticorpi anti-CCP i
fr modificri ultrasonografice, dar care prezint sindrom
inflamator, au indicaie pentru tratament cu Sulfasalazin.
Leflunomidul este o opiune terapeutic pentru pacienii la
care se contraindic tratament cu MTX sau Sulfasalazin.
Terapia combinat a fost utilizat n sperana suprimrii
evoluiei bolii, ns numeroase studii au artat c nu
exist beneficii fa de monoterapie.
Studii recente au artat eficiena utilizrii agenilor
biologici n artrita precoce nedifereniat, ns, utilizarea la
scar larg este limitat de costurile mari, reacii adverse
neoplazice i infecioase foarte grave.
Evoluie/Pronostic
n evoluia ei, artrita precoce se poate remite sau poate
evolua ctre PR sau alte artropatii individualizate. Titrurile
anticorpilor anti-CCP i modificrile ultrasonografice
orienteaz ctre o posibil evoluie spre PR precoce.
Recent, pe baza evidenelor tiinifice din literatura de
specialitate i a opiniei experilor, EUropean League
Against Rheumatism (EULAR) stabilete un grup de 12
recomandri pentru managementul artritei precoce (Tabel
7). 13

Tabel 7. Recomandrile EULAR 2006 pentru managementul


artritei precoce 13
Astfel, conform acestor recomandri, identificarea
formelor de artrit precoce asociat cu factori de risc pentru
o evoluie persistent i/sau eroziv n vederea orientrii
pacientului ctre reumatolog pentru introducerea imediat
a unui tratament remisiv eficient este o necesitate real.
DE REINUT ..
PR precoce necesit diagnostic rapid i intervenie
prompt n vederea preveniei distruciei osteo-articulare.
Realizarea remisiunii bolii este dezideratul de baz.
Terapia remisiv, inclusiv cu ageni biologici, este
obligatorie.
Artrita precoce este o entitate bine stabilit pe baza
criteriilor clinice i paraclinice.
Diagnosticul diferenial cuprinde artrite de etiologii
variate (infecioase, paraneoplazice, metabolice etc.)
Identificarea formelor de artrit precoce cu evoluie
persistent i/sau eroziv este necesar pentru un
tratament remisiv eficient.
Recomandrile EULAR pentru managementul artritei
precoce sunt utile medicului practician.
Bibliografie:
1. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001
sep 15; 358: 901-13
2. McQueen FM, Stewart N, Crabbe J, et a. Magnetic resonance
imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high
prevalence of erosions at four months after symptom onset. Ann
RheumDis 1998; 57: 350-56
3. Kirwan JR.. Natural evolution of rheumatoid arthritis.J
Rheumatol 1999; 26: 720-25
4. Arnett FC et al. The American Rheumatism Association 1987

46
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.


Arthritis Rheum 1988; 31: 315-24
5. Boers M, Kostense PJ, Verhoven AC, van der Linden S.
Inflammation and damage in an individual joint predict further
damage in that joint in patients with early rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2001; 44: 2242-6
6. Vossenaar ER, van Venrooij WJ, Anti-CCP antibodies, a
specific marker for (early) rheumatoid arthritis. Clin Applied
Immunol Rev 2004, 4:239-262
7. Taylor PC, The value of sensitive imaging modalities in
rheumatoid arthritis, Arthritis Research & Therapy, 5:210-13
8. Kraan MC, Versendaal H, Jonker M et al Asymptomatic
synovitis precedes clinically manifest arthritis. Arthritis Rheum
1998; 41: 1481-8.
9. Fitzgerald O, Soden M, Yanni G et al. Morphometric analysis
of blood vessels in synovial membranes obtained from clinically
affected and un affected knee joints of patients
10. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept
versus Methotrexete in Patients With Early Rheumatoid
Arthritis - Two-Year Radiographic and Clinical Outcomes,
Arthritis Rheum, 2002, 46: 1443-50
11.Breedveld FC, Weismann NH, Kavanaugh AF et al The
PREMIER Study. A multi center, randomised, double-blind
clinical trial of combination therapy with adalimumab plus
methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early,
aggressive rheumatoid arthritis who had no had previous
methotrexat therapy. Arthritis Rheum 2006; 54: 26-37
1 2 .
S m o l e n , 0 P 0 0 1 <
www.jointandbone.org/sateliteprogram/dir/
eular/slides/dlide3.gif
13. Combe B, Landewe R, Lukas C, Bolosiu HD, Breedveld F,
Dougados M, EmeryP, Ferraccioli G, Hazes JMW, Klareskog L,
Marchold K, Martin-Mola E, Nielsen H, Silman A, Smolen J,
Yazci H. EULAR recommendations for the management of
early arthritis: report of a task force of the European Standing
Committee for International Clinical Studies Including
Therapeutics, Ann Rheum Dis 2007;66: 34-45.

47
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

PROBIOTICELE N BOLI ALE INTESTINULUI


Mircea Deac, Romeo Mihil
Universitatea Lucian Blaga" din Sibiu, Facultatea de Medicin Victor Papilian"
Adresa pentru coresponden:
Prof. Dr. Mircea Deac,
Spitalul Clinic Judeean Sibiu, b-dul Corneliu Coposu, nr. 2-4, Clinica Medical II;
Tel: 0269 215050, int 124; E-mail: romeomihaila@yahoo.com

Noiuni din acest material au fost prezentate oral


(conferin) la Al VI-lea Congres Naional de Medicin
Intern din aprilie 2006

drojdii (saccharomyces boulardii). Probioticele pot fi


administrate ca alimente (iaurt), medicamente sau ca
suplimente alimentare pentru animale.

REZUMAT
Probioticele sunt definite ca microorganisme vii care
exercit efecte terapeutice la nivelul intestinului.
Mecanismul de aciune al acestora este complex i
incomplet elucidat. Cel mai frecvent utilizate sunt:
lactobacillus rhamnosus GG (LGG), E. coli tulpina Nissle
1917 (EcN), amestecul bacterian VSL#3 i drojdia
saccharomyces boulardii (SAB, enterol). Probioticele
reprezint deja standardul terapeutic ntr-un numr (nc
limitat) de afeciuni intestinale.

MECANISMUL DE ACIUNE
Iniial utilizarea terapeutic a probioticelor s-a bazat pe
date empirice. Nissle (1931) a constatat rolul de protecie
fa de boli diareice al preparatelor de E. coli obinute de la
indivizi care preau a fi rezisteni fa de aceste afeciuni 3.
nc nu este definit o concepie unitar privind
mecanismele de aciune celulare i moleculare ale
probioticelor. Cel mai frecvent efectele acestora sunt
corelate cu influena pozitiv asupra florei microbiene
intestinale.
Cea mai mare parte a microflorei intestinale normale este
anaerob. Numrul germenilor anaerobi crete n sens
oroanal. Flora aerob i cea facultativ anaerob reprezint
1-2% din totalul populaiei microbiene. Proporia
diferitelor specii microbiene la adult este: bacteroides
(27,6%), fusobacterium (8,2%), bifidobacterium (12,2%),
eubacterium (28,1%), lactobacillus (2,2%),
propionibacterium (2,8%), coci anaerobi (15,1%),
clostridium (1,1%), aerobi (1,7%). Germenii aerobi sunt E.
coli, streptococi, stafilococi, levuri 4.
Funciunea florei microbiene intestinale fiziologice este
numai parial cunoscut: meninerea mediului anaerob al
colonului prin anaerobii facultativi, barier fa de
germenii microbieni strini, neutralizarea toxinelor
enterice, stimularea peristaltismului intestinal, reglarea
dezvoltrii i funciunii sistemului imun asociat
intestinului, furnizare de energie mucoasei colonului 4, 5.
Conceptul de influenare a florei microbiene ca mecanism
de aciune al probioticelor este dificil de definit. O
microflor intestinal aflat n echilibru nu poate fi
descris n detaliu. Prin metodele microbiologice
convenionale se poate aprecia numai relaia bacterii
anaerobe aerobe i cea dintre diferite grupuri bacteriene.
Pe de alt parte, compoziia florei bacteriene este variabil,
depinznd de vrst, mas corporal i unii factori
externi: alimentaie, zona geografic, expunerea la stres.
De aici deriv dificultatea de a afirma la un individ ntr-un
moment dat o deviere a structurii florei intestinale i de a
putea preciza semnificaia modificrii numrului de
germeni sau a grupurilor de germeni dup administrarea
de probiotice 6.
Relaia dintre o modificare a biodiversitii florei
intestinale i afeciuni specifice este afirmat uneori n

Cuvinte-cheie: probiotice, microflora intestinal, bariera


intestinal, diaree, boli inflamatorii intestinale cronice.
ABSTRACT
The probiotics are alive microoganisms which exert
therapeutical effects on the bowel. Their mechanism of
action is complex and not entirely cleard up. The most
frequently used are lactobacillus rhamnosus GG (LGG), e.
coli the strein Nissle 1917 (EcN), the bacterian mixture
VSL#3 and the dregs saccharomyces boulardii (SAB,
enterol). The probiotics represent already the therapeutic
standard in a number (still limited) of bowel diseases.
Key-words: probiotics, bowel microflora, bowel barrier,
diarrhoea, chronic inflammatory bowel diseases.
CADRUL NOSOLOGIC
Termenul probiotic" (din punct de vedere semantic
pentru via") a fost definit n mod diferit de-a lungul
timpului, n concordan cu evoluia metodelor de
cercetare n domeniu. Prima meniune n literatura
tiinific medical a fost fcut de Lilly i Stillwell n 1965:
probioticele sunt factori de stimulare a creterii
microorganismelor produi de alte microorganisme, cu
aciune opus antibioticelor 1. Parker (1974) caracterizeaz
probioticele ca microorganisme i substane care
contribuie la realizarea balanei microbiene intestinale".
Fuller (1989) a subliniat rolul esenial al celulelor vii din
componena probioticelor: supliment nutritiv cu microbi
vii ce are ca efect benefic pentru gazd echilibrarea
balanei microbiene intestinale" 2.
Microorganismele cu efect probiotic sunt reprezentate de
bacterii (ex. E. coli Nissle, lactobacillus casei Shirota) sau

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

49

mod arbitrar. Exist boli a cror cauz este modificarea


microflorei intestinale infeciile bacteriene intestinale.
Au fost evideniate efecte farmacologice ale probioticelor
n care flora intestinal nu se modific din punct de vedere
calitativ sau cantitativ. n experimentul pe oareci S.
boulardii protejeaz fa de tiflita pseudomembranoas
indus de infecia cu clostridium difficile. Efectul
protector nu s-a realizat prin influenarea florei intestinale
(sub tratament numrul c. difficile nu se modific) ci prin
neutralizarea toxinelor bacteriene 6.
Unele probiotice interacioneaz cu mucoasa intestinal a
gazdei. E. coli Nissle 1917 n cocultur cu celule CaCO2
activeaz factorul de transcripie NFkB i induce sinteza
de -defensina 2 (HBD-2), un peptid endogen cu efect
antibiotic 7. n patogeneza bolii Crohn este pus n discuie
un deficit n sinteza de defensin 8.
La nivelul celulelor epiteliale i a celulelor imune din
intestin exist molecule de recunoatere (de tipul toll-likereceptorilor) pentru structurile bacteriene. Asupra acestor
receptori pot aciona probioticele, inducnd n celulele
Paneth sinteza de angiogenin, care are efect bactericid
asupra germenilor patogeni 5. Lactobacillus plantarum i
lactobacillus GG (LGG) pot induce gene pentru sinteza de
mucin, cu ameliorarea funciei de barier intestinal 9.
Tulpini de lactobacillus i tulpini nepatogene de e. coli
inhib producia de TNF n ileonul pacienilor cu boal
Crohn 10.
n experimentul animal i la om S. boulardii are efecte
trofice asupra intestinului subire, exprimate prin
creterea activitii enzimelor marginii n perie
enterocitare: lactaza, zaharaza, maltaza, fosfataza alcalin,
aminopeptidaza neutr11,12. Acest efect se datoreaz
probabil stimulrii maturrii enterocitelor de ctre unele
poliamine (spermina, spermidina, putrescina) care sunt
eliberate prin degradarea drojdiei n timpul pasajului
acesteia prin intestin. Administrearea oral de spermin
este urmat de creterea activitii acestor enzime 11.
EFECTELE CLINICE ALE PROBIOTICELOR
Probioticele cel mai frecvent utilizate n studiile clinice au
fost lactobacillus rhamnosus GG (LGG), E. coli tulpina
Nissle 1917 (Ec N), amestecul bacterian VSL#3 (patru
tulpini de lactobacillus: l. casei, l. plantarum, l. acidophilus,
l. delbrueckii subsp, trei tulpini de bifidobacteriui: b.
longum, b. breve, b. infantis i o tulpin de streptococus
salivarius subsp. Thermophilus) i drojdia saccharomyces
boulardii (SAB, enterol).
Multe dintre afeciunile intestinale care pot fi tratate cu
probiotice evolueaz cu alterri ale barierei intestinale
(creterea permeabilitii mucoasei). Probioticele ar putea
modula n trei moduri integritatea funcional a barierei
intestinale: acionnd asupra epiteliului, efect mecanic sau
influennd factorul imunologic 5.
n clinica pediatric LGG a fost eficient n profilaxia
diareilor nosocomiale la copiii mici, mai ales fa de
rotavirusuri, cu reducerea riscului de mbolnvire de la
33,3% la 6,7% 13.

S. boulardii reduce rata diareei la pacienii nutrii enteral


n uniti de terapie intensiv.
Lactobacillus spp. asociat cu bifidobacterii precum i S.
boulardii sunt eficiente n prevenirea diareei asociate
tratamentului cu antibiotice de eradicare n infecia cu
helicobacter pylori 14.
Probioticele sunt utilizate n profilaxia diareei asociate
antibioticelor (AAD). Majoritatea cazurilor de AAD sunt
determinate n mod direct sau indirect de modificri ale
structurii microflorei intestinale care induc alterri ale
metabolismului hidrailor de carbon i ale srurilor biliare.
Pe de alt parte, este favorizat proliferarea unor germeni
patogeni. Clostridium difficile este implicat n 10-15% din
totalul cazurilor de AAD i n majoritatea colitelor
pseudomembranoase asociate tratamentului cu
antibiotice. Klebsiella oxytoca a fost evideniat ca agent
cauzal la cei mai muli pacieni cu colit hemoragic
segmentar asociat pencilinei 30. De regul n 20-25% din
cazuri apar recidive dup tratamentul AAD cu
metronidazol sau vancomicin. n aceste situaii este
efectiv asocierea saccharomyces boulardii (2x500 mg/zi)
cu vancomicin (4x250 mg/zi) sau cu metronidazol (3x400
mg/zi)31,32. Atunci cnd este necesar o nou terapie cu
antibiotice se practic profilaxia AAD cu S. boulardii sau
cu lactobacillus GG, a crei eficien a fost documentat n
trei metaanalize recente 33, 34, 35.
O proporie important (4,4%-31,1%) din bolnavii care au
prezentat n antecedente gastroenterite acute bacteriene
dezvolt simptome ce se ncadreaz n criteriile de
diagnostic ale sindromului de colon iritabil 15, 16. n astfel de
situaii se impune diagnosticul diferenial cu popularea
bacterian intestinal care poate evolua cu simptome
asemntoare i cedeaz la tratamentul cu antibiotice 17. n
sindromul de colon iritabil postinfecios culturile
evideniaz cel mai frecvent specii de campylobacter i
sindromul de colon iritabil consecutiv se asociaz cu un
numr mare de celule enteroendocrine, limfocite T i o
cretere a permeabilitii la nivelul intestinului, posibil pe
un teren predispozant genetic 19, 20. La pacienii cu sindrom
de colon iritabil dominant cu diaree se evideniaz o flor
intestinal srac n coliformi, lactobacili, bifidobacterii i
bogat n anaerobi, specii de bacteroides i E. coli21.
Lactobacillus GG reduce semnificativ numrul scaunelor
neformate fr a influena meteorismul. Rezultate
similare se obin cu streptococus faecium i VSL#3. Dup
tratamentul cu VSL#3 crete proporia florei probiotice i
se augmenteaz activitatea -galactozidazica (datorat
enzimei coninute n bacteriile lactobacillus). Concomitent
scade activitatea ureazic. Ureaza catalizeaz hidroliza
ureei n amoniac i dioxid de carbon (factori de
supravieuire pentru bacteriile patogene), cu potenial
agresiv asupra mucoasei intestinale 22, 23.
n intestinul iritabil cu predominana constipaiei, dup
tratament cu E. coli Nissle 1917 s-a obinut creterea
frecvenei scaunelor, modificarea consistenei acestora.
Efectul terapeutic este atribuit produciei de acizi grai cu
lan scurt, stimulrii metabolismului acizilor biliari i

50
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

REFERATE GENERALE

formrii de gaz 24, 25.


Flora bacterian n asociere cu factorii genetici i cu cei de
mediu joac un rol cert n patogeneza bolilor inflamatorii
intestinale cronice. n aceste afeciuni exist o aderen a
bacteriilor la epiteliul intestinal. Antigene bacteriene ale
florie intestinale pot aciona ca substane trigger pentru
sistemul imun intestinal. Are loc o hiperreacie fa de
aceste antigene prin care este iniiat procesul inflamator26,27.
E. coli Nissle 1917 n doza de 200 mg/zi a demonstrat o
eficacitate similar mesalazinei n profilaxia recidivelor
din rectocolita ulcero-hemoragic. Mecanismul presupus
de aciune, n condiiile unor alterri funcionale epiteliale,
const n faptul c probioticul, prin aderena sa la mucoasa
intestinal, inhib invazia germenilor patogeni 5.
O proporie important din bolnavii cu rectocolit ulcerohemoragic trebuie supui unei proctocolectomii cu
montare de pouch. Un risc major postoperator este cel al
dezvoltrii unei pouchite cu pusee recidivante sau cu
evoluie cronic. VSL#3 este eficient n profilaxia primar
a pouchitei i n meninerea remisiunilor dup pouchita
recidivant sau cronic. Se administreaz n doza de
9x1011 bacterii/zi. Pentru profilaxia primar a puchitei
are de asemenea indicaie LGG, care scade semnificativ
riscul pentru aceast complicaie 28, 29.
CONCLUZII
Studii clinice prospective randomizate au
confirmat eficiena probioticelor n profilaxia sau
tratamentul unor afeciuni intestinale: diarei
infecioase, diareea asociat antibioticelor, intestinul
iritabil, bolile inflamatorii cronice intestinale.
Mecanismul de aciune al probioticelor este
complex i incomplet elucidat:
- inhibarea dezvoltrii bacteriilor patogene
(secreie de proteine bactericide, stimularea
produciei de defensin);
ameliorarea funciei de barier a epiteliului
intestinal, blocarea atarii bacteriene sau a
invaziei germenilor patogeni (stimularea
produciei de mucus i de defensin);
stimularea rspunsului imun (inducia unor
citokine, reducerea TNF?, activarea celulelor T
reglatoare).
Viitorul va trebui s aduc rspunsuri la
ntrebrile care au rmas privind conceptul de
probioz i simbioz, mecanismul de aciune i
farmacocinetica probioticelor.
Bibliografie
1. Lilly DM, Stillwell RH. Probiotics: Growth promoting
factors produced by microorganisms. Science 1965; 147: 747748.
2. Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bacteriol
1989; 66: 365-378.
3. Nissle A. Behandlung von Diarrhoen mit apathogenen E.
coli. Klin Wochenschr 1931; 13: 1456-1459.
4. Deac M. Implicaii ale florei microbiene n patologia
intestinal. Actualitatea medical 1994; 2: 28-29.

5. Bischoff SC, Manns MP. Probiotika, Prbiotika und


Synbiotika. Deutsches rzteblatt 2005; 102: 588-595.
6. Holst H, Breves G. Probiotika von der Erfarungsmedizin
zum therapeutischen Standard. Z Gastroenterol 2005; 43: 601606.
7. Schlee M, Wehkamp J, Hander J. Das Probiotikum E. coli
Nissle 1917 induziert humanes beta Defensin-2 in
Abhndigkeit von NFKB in intestinalen Epithelzellen. Z
Gastroenterol 2003; 41: 34 (Abstract).
8. Schmidt M, Fellermann K, Wehmann J. Die Rolle der
Defensine in der Pathogenese chronischentzndlicher
Darmerkrankungen. Z Gastroenterol 2004; 42: 333-338.
9. Mack DR, Michail S, Wei S, Mc Dougall L, Hollingsworth
MA. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli aderence in
vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J
Physiol 1999; 276: G941-950.
10. Borruel N, Carol M, Casellas F, Antolin M, de Lara F,
Espin E, Naval J, Guarner F, Malagelada JK. Increased mucosal
tumour necrosis factor alpha production in Chron's disease can
be downregulated ex vivo by probiotic bacteria. Gut 2002; 51:
659-664.
11. Jahn H, Ullrich R, Schneider T. Immunological and
trophical effects of Saccharomyces boulardii on the small
intestine in healty human volunteers. Digestion 1995; 57: 95104.
12. Zaouche A, Loukil C, Lagausie P. Effects of oral
saccharomyces boulardii on bacterial overgrowth, translocation,
and intestinal adaptation after small-bowel resection in rats.
Scand J Gastroenterol 2000; 2: 160-165.
13. Szyjewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, Armanska M,
Mikolajczyk W. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention on
nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr 2001; 138: 361-365.
14. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpit CJ. Probiotics in
prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis.
BMJ 2002; 324: 1361.
15. Cremonini F, Di Caro S, Covino M. Effect of different
probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapyrelated side effects: a parallel group, triple blind, placebocontrolled study. Am J gastroenterol 2002; 97: 2744-2749.
16. Gwec KA, Graham JC, Mc Kendrick MW. Psychometric
scores and persistence of irritable bowel after infectious
diarrhoea. Lancet 1996; 347: 150-153.
17. Neal KR, Hebden J, Spiller R. Prevalence of
gastrointestinal symptoms six months after bacterial
gastroenteritis and risk factors for development of the irritable
bowel syndrome: postal survey of patients. BMJ 1997; 314: 779.
18. Pimentel M, Chow EJ, Liu HC. Eradication of small
intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable
bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3503-3506.
19. Parry SD, Stansfield R, Jelley BS. Is irritable bowel
syndrome more common in patients presenting with bacterial
gastroenteritis? A community-based, case-controll-study. Am J
Gastroenterol 2003; 98 (2): 327-331.
20. Spiller RC, Jeukins D, Thornley JP. Increased rectal
mucosal enterendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut
permeability following acute campylobacter enteritis and in
post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000; 47: 804811.
21. Spiller RC. Estimating the inmportance of infection in IBS.
Am J Gastroenterol 2003; 98: 238-241.

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

51

22. Swidinski A, Khilkin M, Ortner M. Alteration of bacterial


concentration in colonic biopsies from patients with irritable
bowel syndrome (IBS). Gastroenterology 1999; 116: A1.
23. Krammer HJ, Schlieger F, Harder H, Franke A, Singer MV.
Probiotika in der Therapie des Reizdarmsyndroms. Z
gastroenterol 2005; 43: 467-471.
24. Mllenbrink M, Bruckschen E. Behandlung der
chronischen Obstipation mit physiologischen Escherichia-coliBacterien. Ergebnisse einer Kleinischen Studie zur Wirksamkeit
und Vertrglichkeit der mikrobiologischen Therapie mit dem Ecoli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor). Medizinische Klinik 1994;
89: 587-593.
25. Bruckschen E, Horosiewicz H. Chronische Obstipation.
Vergleich von mikrobiologischer Therapie und Lactulose.
MMW 1994; 136: 241-245.
26. Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S.
Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology
2002; 122: 44-54.
27. Darfeuille-Michaud A, Neut C, Barnich N. Presence of
adherent Escherichia coli strains in ileal mucosa of patients with
Chron's disease. Gastroenterology 1998; 115: 1405-1413.
28. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A. Oral bacteriotherapy
as maintenance treatament in patients with chronic pouchitis: a
double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;
119: 305-309.
29. Gionchetti P, Rizello F, Helwig U. Prophylaxis of pouchitis
onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo controlled
trial. Gastroenterology 2003; 124: 1202-1209.
30. Schrder O, Gerhard R, Stein J. Die Antibiotica-assozierte
Diarrh. Z Gastroenterol 2006; 44: 193-204.
31. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated
diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334-339.
32. Mc Farland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the
cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent
Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002; 97:
1769-1775.
33. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC. Meta-analysis: the
effect of probiotic administration on antibiotic-associated
diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-1467.
34. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J. Probiotics in
prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis.
BMJ 2002; 324: 1361.
35. Szalewska H, Mrukowicz J. Meta-analysis: non-patogenic
yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibioticassociated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365372.

52
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

SINDROM ANTIFOSFOLIPIDIC PRIMAR COMPLICAT


CU SINDROM CATASTROFIC - PREZENTARE DE CAZ
Daniela Fodor1, Laura Damian2,
Clinica Medical II, 2Clinica Reumatologie,
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca

Adres pentru coresponden:


Clinica Medical II, Str. Clinicilor 2-4, 3400, CLUJ-NAPOCA
Tel: 191942/442 E-mail: dfodor@umfcluj.ro

Rezumat
Sindromul antifosfolipidic, boal autoimun, reprezint
un status de hipercoagulabilitate mediat de anticorpi,
caracterizat prin tromboze venoase sau arteriale recurente.
Prezentm cazul unei paciente diagnosticate cu sindrom
antifosfolipidic primar (tromboze repetate, prezena
anticorpilor anticardiolipin de tip IgG) complicat n
cursul evoluiei cu tromboze n multiple teritorii (ven
port, ven splenic, vene suprahepatice, artere
tegumentare i posibil ven cav superioar i arter
pulmonar), cu deteriorarea sever a strii generale.
innd cont de noile criterii de diagnostic, episodul
pluritrombotic al pacientei poate fi retrospectiv ncadrat
n categoria de sindrom antifosfolipidic catastrofic
probabil. Evoluia sub tratament anticoagulant a fost
favorabil, fr recidive n 2 ani de supraveghere.
Cuvinte cheie: sindrom antifosfolipidic, tromboze
multiple, sindrom antifosfolipidic catastrofic
Abstract
The antiphospholipid syndrome, autoimmune disease, is
an antibody-mediated hypercoagulable state
characterized by recurrent venous and arterial
thromboembolic events. We present the case of a patient
with primary antiphospholipidic syndrome (recurrent
thrombosis, anticardiolipin antibody IgG) which had an
evolution with multiple thrombosis (portal, splenic and,
hepatic veins, skin artery, and possible superior cava and
pulmonary artery) and important deterioration of health
status. Today, in view of the new diagnostic criteria the
multithrombotic event of our patient can be
diagnosticated as probably catastrophic
antiphospholipidic syndrome. The evolution with
anticoagulant therapy was without relapsing in 2 years of
surveillance
Key words: antiphospholipid syndrome, multiple
thrombosis, catastrophic antiphospholipidic syndrome
Introducere
Sindromul antifosfolipidic (SAPL) este o boal autoimun
caracterizat prin apariia de anticorpi antifosfoplipidici i
manifestri clinice de tromboze arteriale, venoase sau

pierderi fetale. Apare fie izolat (SAPL primar) fie n


asociere cu alte boli de esut conjuctiv (SAFL secundar), n
mod particular cu lupusul eritematos sistemic 1,2. A fost
individualizat doar n ultimii 20 de ani i este considerat
a fi boala vedet" a anilor '90.
Prezentm cazul unei paciente cu SAPL primar care n
cursul evoluiei a prezentat elemente de SAPL catastrofic.
Prezentarea cazului
Pacienta F.E., n vrst de 42 de ani, din mediul rural, se
interneaz n Clinica Medical II pentru balonri, dureri
moderate i constante n hipocondrul i flancul drept,
cretere n greutate 5 kg n ultimele 3 sptmni i apariia
de leziuni ulcero-necrotice la nivelul minilor i
picioarelor.
Pacienta era nefumtoare, neconsumatoare de toxice sau
medicamente, inclusiv anticoncepionale, cu dou sarcini
i dou nateri normale, fr avorturi spontane sau la
cerere, cicluri menstruale regulate.
Istoricul bolii
La vrsta de 27 de ani, la 2 sptmni dup cea de-a doua
natere, realizat prin cezarian datorit unei prezentri
vicioase a ftului, prezint simptomatologia unei
tromboflebite profunde la nivelul gambei stngi. A urmat
tratament anticoagulant timp de 6 luni cu cedarea
simptomatologiei. La 39 de ani, dup o perioad de
ortostatism prelungit, are din nou un episod de
tromboflebit profund gambier stng, confirmat de
ecografia Doppler color, cu captul distal al trombului la
nivelul venei poplitee. Urmeaz tratament anticoagulant
pentru o perioad de un an, cu recanalizarea complet a
vasului i fr elemente semnificative pentru un sindrom
postrombotic.
Cu 3 luni anterior internrii observ apariia de leziuni
nodulare eritematoase, sensibile, cu diametrul de
aproximativ 1 cm, la nivelul eminenelor tenare i
hipotenare, a pulpei degetelor mini i picioarelor.
Acestea devin n evoluie hemoragice, ulterior necrotice i
ulcerative, fiind acoperite de cruste hematice. Se vindec
spontan n 2-3 sptmni, fr cicatrici (Figura 1). In
ultimele 3 sptmni a crescut n greutate 5 kg fr a-i fi
modificat stilul de via, iar de o sptmn apar balonri
i dureri constante, de intensitate moderat, neiradiate n

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

53

hipocondrul i flancul drept, neinfluenate de tratamentul


simptomatic prescris de medicul de familie.

tromboz incomplet a trunchiului venei porte, cu flux


hepatofug n poriunea intrahepatic, tromboz de ven
splenic, tromboz de vene suprahepatice, splenomegalie
gradul I (Figurile 2-3). Scintigrafia hepatic deceleaz pe
fondul de hepatomegalie accentuat existena unei captri
inomogene, zonele de hipocaptare fiind mai accentuate n
lobul stng.

Figura 1. Aspectul leziunilor cutanate (sgei) de la nivelul


minii stngi n diverse stadii de evoluie
Examen obiectiv
Pacienta era supraponderal (nlime 167 cm, greutate 85
kg), cu stare general nealterat. Se evideniaz leziunile
cutanate menionate anterior n diferite stadii de evoluie,
predominant la nivelul minilor. La palpare nu s-au
decelat adenopatii superficiale, iar examenul obiectiv al
aparatului respirator i cardiovascular a fost n limite
normale. Abdomenul era meteorizat, cu matitate n
flancuri, deplasabil cu poziia, iar ficatul era uor mrit
de volum, consisten pstrat, margine regulat, uor
sensibil la palpare. Splina era n limite normale.
Examinri paraclinice
Primele explorri biochimice efectuate au indicat prezena
unui sindrom inflamator moderat (viteza de sedimentare
a hematiilor 21 mm la o or i 47 mm la 2 ore, proteina C
reactiv 2,1 mg%), a citolizei hepatice
(aspartataminotransferaza 178 U/l,
alaninaminotransferaza 247 U/l), i a sindromului de
colestaz hepatic (gama glutamiltranspepitidaza 110 U/l,
fosfataza alcalin 386 U/l). Cu excepia unei leucocitoze
de 11 300/mm3, restul hemogramei a fost n limite
normale. Examenul de urin, glicemia, ureea, creatinina,
colesterolul, trigliceridele, proteinograma i bilirubina au
fost, de asemenea, n limite normale. Markerii virali (Ag
HBs, Ac antiHCV, HIV, citomegalovirus) i anticorpii
antimitocondriali au fost negativi. Dintre imunglobuline,
IgG a avut valori crescute - 385 UI/l, iar fraciile C3 i C4
ale complementului au fost normale. S-au detectat
anticorpii antinucleari n titru de 1/320, cu aspect ptat n
imunofluorescen, iar anticorpii anticardiolipin de clas
IgG au avut valori de 40 U GPL, repetat la 6 sptmni 35
U GPL (normal sub 10 U GPL).
Lichidul de ascit a avut aspect macroscopic serocitrin, cu
reacia Rivalta pozitiv, iar microscopic cu celularitate
bogat (limfocite mici 80% i polimorfonuclere 20%),
numeroase hematii, fr celule cu atipii nucleare.
Ecografia abdominal a indicat prezenta ascitei n
cantitate mare, hepatomegalie omogen, necirotic,

Figura 2. Seciune oblic subcostal n hipocondrul drept . Se


ovserv c venele porte intrahepatice sunt umplute de un
material hipeecogen (tromb). VPD-vena port dreapt; VPSvena port stng

Figura 3. Seciune oblic subcostal n hipocondrul drept.


Ramur de ven suprahepatic (sgeat) trombozat. Steluascita
Examenul histologic dintr-o leziune palmar (biopsie
efectuat n 3-a zi de internare) a decelat prezena de vase
dermice cu important infiltrat leucocitar intraparietal i
perivascular i vase cu lumenul trombozat, cu aspect
global de vasculit trombotic (Figura 4).

54
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

Figura 4. Aspect histologic de vasculit trombotic al leziunilor


cutanate (detalii n text)
La biopsia hepatic (efectuat n 4-a zi de internare) s-a
evideniat dilatare i staz n sinusoide, un aspect de
distrofie granular i steatoz micro-i macrovezicular a
hepatocitelor, fr fibroz sau inflitrat inflamator la
nivelul spaiilor porte, fr necroz intralobular sau
periportal. Focal, n plin lobul, existau mici agregate de
polinucleare neutrofile. Aspectul global sugera steatoz
hepatic i o reacie hepatic la un proces inflamator din
vecintate (Figura 5).
Radiologic, la internare, s-a evideniat doar o colecie
pleural dreapt minim.

Figura 5. Aspectul histologic al biopsiei hepatice (detalii n text).


Evoluie
A doua zi de la internare pacienta devine subfebril
(37,4C-37,7C) iar la 6 zile de la internare prezint tuse
seac, iritativ, dispnee ce crete progresiv i rapid n
intensitate, atitudine antidispneizant n decubit lateral
drept. Obiectiv i radiologic se constat colecie pleural
dreapt masiv ce a impus toracocenteza terapeutic. S-au
evacuat iniial 2000 ml lichid pleural serohemoragic, cu
caractere asemntoare lichidului ascitic. In acelai timp sa produs o cretere a aminotransferazelor (434U/L
respectiv 415 U/L), accentuarea leziunilor tegumentare i
deteriorarea rapid a strii generale. Nu s-a putut efectua
scintigrafia pulmonar de perfuzie dar ecocardiografic (la
4 zile dup iniierea tratamentului anticoagulant) s-au
decelat elemente de hipertensiune pulmonar. Viteza
fluxului sanguin n vena cava superioar nainte de
vrsare n atriul drept a fost mult crescut (1 m/sec),
vitez ce a revenit la normal dup o sptmn.
Tomografia computerizat toracic efectuat din motive
obiective la 3 sptmni de la acest episod, nu a decelat
modificri care s susuin compresia intrinsec sau
extrinsec a venei cave superioare.
La acea dat s-a interpretat cazul ca un SAPL primar,
diagnostic care poate fi completat azi, innd cont de noile
criterii de diagnostic3 ca i SAPL catastrofic probabil.
S-a iniiat terapia anticoagulant (iniial Heparin,
ulterior anticumarinice n doze ce au asigurat un INR de
2,5-3) i antiagregante plachetare (Aspenter 75 mg/zi,)
corticoizi intravenos (hemisuccinat de hidrocortizon 400

mg iniial, apoi doze scznde, timp de 10 zile, fr


corticoterapie oral de ntreinere), simptomatice i
tratament de susinere hidroelectrolitic, sub care evoluia
pacientei a fost favorabil. Dup 2 sptmni de tratament
vena port, splenic i venele suprahepatice aveau aspect
de evident recanalizare. Coleciiile pleural i ascitic au
diminuat progresiv, dup trei sptmni disprnd.
Leziunile cutanate s-au vindecat complet ntr-o lun i nu
au mai aprut leziuni noi.
In 2 ani de supraveghere periodic, sub tratament
anticoagulant permanent i corect condus, nu au aprut
alte episoade de acutizare a bolii sau elemente noi n
evoluia acesteia.
Discuii
Termenul de sindrom al anticorpilor anticardiolipinici" a
fost introdus de ctre Hughes n 1985 desemnnd prin
acesta cazurile ce prezentau tromboze venoase i/sau
arteriale recidivante, pierderi fetale repetate, trombopenie
i prezena anticorpilor anticardiolipinici i/sau a unui
anticoagulant circulant de tip lupic 4. Termenul a fost
ulterior modificat, utilizndu-se azi denumirea de
sindrom antifosfolipidic, deoarece anticorpii recunosc
diverse fosfolipide anionice i chiar cofactori proteici
legai de fosfolipide (2-glicoproteina, protrombina etc), nu
doar cardiolipina.
Dei recunoscut iniial n asociere cu lupusul eritematos
sistemic, astzi SAPL este mprit 5 n SAPL primar (
SAPL I) i secundar (SAPL II) (Tabelul 1).
Tabel 1. Situaii clinice asociate cu prezena anticorpilor
antifosfolipidici

55
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Pentru clinician este important s cunoasc situaiile


clinice n care este necesar cutarea unui SAPL 6 (Tabelul
2). Anticorpii antifosfolipidici sunt detectai la 1-5 %
dintre tinerii aparent sntoi, iar prevalena lor crete
odat cu vrsta, n special la pacienii cu boli cronice. La
pacienii cu lupus eritematos sistemic prevalena
anticorpilor anticardiolipin atinge 30%, iar a
anticoagulantului lupic 34% 2.

specializate - detectarea altor anticorpi:


antifosfatidiletanolamine, antiprotrombine i
antianexine V, utilitate lor clinic fiind n curs de
determinare. In ceea ce privete originea SAPL,
consensul general este de boal autoimun cu
etiologie multifactorial, depinznd att de factori
genetici ct i de mediu (ntre care asocierea cu
factorii infecioi fiind dovedit) 9.

Tabel 2. Situaii clinice n care trebuie cutat un SAPL

Criteriile de diagnostic al SAPL utilizate azi 7 sunt cele


stabilite la Sapporo n 1999 (Tabelul 3), validitatea
acestora fiind confirmat de-a lungul timpului de
numeroase studii. Explorarea biologic n faa unei
suspiciuni SAPL se desfoar n 3 etape 6:
a) Prima etap presupune cutarea unui
anticoagulant circulant i a anticorpilor
anticardiolipinici (primii sunt mai specifici iar
celilali sunt mai sensibili n diagnosticul SAPL 2). Se
determin iniial anticorpii de tip IgG, apoi cei de tip
IgM; anticorpii de tip IgA par s fie mai puin
implicai n patologie, de obicei fiind asociai
primilor doi 8. Exprimarea este calitativ pentru
anticoagulantul lupic (pozitiv sau negativ) i n
uniti GPL i respectiv MPL pentru
anticardiolipinele IgG i IgM;
b) n a doua etap se determin anticorpii anti 2glicoproteina 1, mai ales dac markerii din prima
etap sunt negativi (IgG iniial apoi IgM dac IgG
este negativ). Sunt considerai a fi mai specifici
pentru SAPL dei nu fac parte oficial" dintre
criteriile de diagnostic menionate mai sus;
c) A treia etap poate fi realizat doar n laboratoare

Tabel 3. Criterii de diagnostic ale sindromului antifosfolipidic


definit (Sapporo 1999)
Pacienta noastr ndeplinea criteriile de diagnostic
(criteriul clinic- tromboze repetate, multiple, confirmate
prin diverse metode paraclinice i criteriul biologic prin
creterea la determinri repetate a anticorpilor
anticardiolipin de tip IgG). Se ridic problema

56

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

momentului debutului - postnatal (postcezarian), dup o


sarcin normal, urmat de o perioada asimptomatic de
12 ani sau debutul tardiv, cu fenomene trombotice cu
localizri multiple. Posibilitatea determinrii de rutin a
anticorpilor anticardiolipinici va duce pe viitor la evitarea
unor posibile diagnostice ntrziate i mai ales a
complicaiilor ce pot aprea n evoluia bolii. Prezena
anticorpilor antinucleari indic o dereglare accentuat de
autoimunitate, ncadrnd pacienta dup Asherson n
categoria SAPL plus", existnd n timp posibilitate virrii
spre o alt boal autoimun.
O form sever de evoluie a SAPL este sindromul
antifosfolipidic catastrofic, form ce se soldeaz cu o
mortalitate de pn la 48% 3. Din fericire, este o form rar,
afectnd sub 1% dintre pacieni. Dat fiind
heterogenicitatea formelor clinice de prezentare i
raritatea sa, s-a creat un registru internaional de pacieni
(Registrul SAPL Catastrofic-CASRPG). In urma analizei a
220 de pacieni nscrii aici s-au putut stabili criteriile
preliminare pentru clasificarea SAPL catastrofic 3 (Tabelul
4). Factorii precipitani cel mai frecvent detectai au fost
infeciile, procedurile chirurgicale (biopsii, extracii
dentare, proceduri invazive, etc), neoplazii, ntreruperea
tramentului anticoagulant sau insuficiena sa, pusee de
acutizare a bolii lupice sau utilizarea de anticoncepionale
orale.
Tabel 4. Criteriile preliminarii de clasificare a SAPL catastrofic 3

Prezena trombozelor cutanate n sistemul venos port, n


venele suprahepatice, cu mare probabilitate n vena cav
superioar i n circulaia pulmonar, dezvoltate (unele
mult accentuate) ntr-un interval scurt, sub o sptmn,
la o pacient cu anticorpi anticardiolipin de tip IgG
confirmai la 6 sptmni, ncadreaz pacienta n SAPL
catastrofic probabil (nu avem confirmarea afectrii
pulmonare i a trombozei de ven cav superioar).
Avnd n vedere multiplele sedii afectate, gravitatea
alterrii strii generale, este surprinztoare reacia
deosebit de favorabil a pacientei la tratamentul
anticoagulant administrat. In literatur se subliniaz
evoluia frecvent nefavorabil a acestor cazuri i
necesitatea abordrii terapeutice complexe 3,7,10. Probabil
cauzele declanatoare au fost cele dou biopsii efectuate,
cutanate i hepatic, evenimentele precipitndu-se la
dou zile dup biopsia hepatic.
Tratamentul SAPL 1,2,3,5,11 este individulalizat n funcie de
prezena trombozelor, a sindromului catastrofic, a
graviditii, a pierderilor fetale, etc. Evitarea tuturor
factorilor predispozani n apariia trombozelor, mai ales a
anticoncepionalelor orale, este unul dintre pai
importani n profilaxia evenimentelor trombotice. In
principiu, n absena antecedentelor trombotice
anticoagularea nu este necesar. Este suficient
administrarea de Aspirin, 325 mg/zi ca agent profilactic,
inclusiv la pacientele cu pierderi fetale n antecedente. Se
discut i despre rolul protectiv al hidroxiclorochinei la
pacienii cu lupus eritematos sistemic i SAPL secundar,
dar nc nu exist un consens general. Dup un episod
trombotic este necesar anticoagularea permanent
(iniial cu heparin ulterior cu anticumarinice) cu
meninerea unui INR peste 3. Discontinuitatea
anticoagulantelor sau un INR sub 3 este asociat cu o rat
crescut a recderilor trombotice. In sindromul catastrofic
cele mai bune rezultate s-au obinut prin asocierea
anticoagulantelor cu corticosteroizi, plasmaferez sau
imunglobuline intravenos. Sub tratament anticoagulant i
antiagregant plachetar corect condus, n peste 2 ani de
urmrire pacienta nu a prezentat nici un episod trombotic
sau alte elemente care s schimbe interpretarea de SAPL
primar n SAPL secundar
Particularitatea de baz a cazului const n noutatea sa de
ncadrare diagnostic i de atitudine terapeutic. Este
momentul de schimbare a atitudinii practice n faa unui
pacient cu tromboze vasculare, unice sau multiple, n
demersul diagnostic fiind necesar investigarea noilor
boli" cu potenial trombotic (SAPL, trombofiliile
ereditare), boli ce pot fi azi cu uurin diagnosticate cu
ajutorul explorrilor de laborator, pornind bineneles de
la suspiciunea clinic.
Bibliografie
1. Hanly JG. Antiphospholipid syndrome: an overview.
CMAJ, 2003;168(13):1675-1682
2. Levine JS, Ware Branch D, Rauch J. The antiphospholipid
syndrome. N Engl J Med 2002;346:752-763
3. Cervera R, Gomez-Puerta JA, Espinosa G i colab.
Validation of the preliminary criteria for the classification

57
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum


Dis 2005;64:1205-1209
4. Hughes GR. The anticardiolipin syndrome. Clin Exp
Rheum 1985;3:285-286.
5. Meyer O. Syndrome des antiphospholipides. Encycl Md
Chir (Elsevier, Paris), Appareil locomoteur, 1999,14-244A-30
6. Sibilia J. Syndrome des antiphospholipides: pourquoi fautil penser et comment faire le diagnostic? Revue Rhum
2003;70:228-234
7. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T i colab. International
consensus statement on preliminary classification criteria
for definite antiphospholipid syndrome: report of an
international workshop. Arthritis Rheum 1999;42:13091311
8. Carmo-Pereira S, Bertolaccini ML, Escuerdo-Contreras A,
Khamashta MA, Hughes GRV. Value of IgA
anticardiolipin and anti-2-glycoprotein I antibody testing
in patients with pregancy morbidity. Ann Rheum Dis
2003;62:540-543
9. Shoenfeld Z, Blank M, Cervera R i colab. Infectious origin
of the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis
2006;65:2-6
10. Ortel T.L. Thrombosis and the antiphospholipid syndrome.
Hematology, 2005;:462-468
11. Asherson RA, Espinosa G, Cervera R i colab.
Disseminated intravascular coagulation in catastrophic
antiphospholipid syndrome: clinical and haematological
characteristics of 23 patients. Ann Rheum Dis
2005;64:943-947.

58
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

ASCITA EOZINOFILIC CU REMISIE SPONTAN


Conf. Dr. Dan Lucian Dumitracu, Dr. Teodora Surdea-Blaga, Dr. Horaiu Branda, Dr. Erica Chiorean, Dr. Diana
Dumitracu
Clinica Medical III, Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca
Adres pentru coresponden:
Conf. Dr. Dan L. Dumitracu
Clinica Medical III, UMF Iuliu Haieganu, Str. Croitorilor 19-21, 400132 Cluj

Rezumat
Prezentm cazul unui tnr de 24 ani, care se interneaz
pentru disconfort abdominal. Cu dou zile nainte,
pacientul prezentase trei scaune diareice, cu aspect mucos,
borborisme i dureri abdominale. Examenul clinic a fost
normal, dar la ecografie s-a observat ascit n cantitate
mic. Lichidul ascitic recoltat sub ecografie ghidat a fost
steril, iar celulele prezente n lichidul ascitic au fost
predominant eozinofile. Ascita i sindromul diareic s-au
remis spontan n urmtoarele zile, iar pacientul nu a mai
prezentat alte simptome. Colonoscopia a fost normal.
Examenele coproparazitologice repetate au fost negative,
precum i testele serologice pentru Toxocara Canis.
Pacientul prezenta alergie la praf de cas. S-a interpretat ca
ascit eozinofilic n cadrul unei gastroenterocolite
eozinofilice de grup I C (Klein). Cazul prilejuiete trecerea
n revist a cunotinelor actuale despre ascita eozinofilic
i despre gastroenterocolita eozinofilic.
Abstract
The case of a 24 years old young male patient admitted for
abdominal discomfort is presented. The onset was two
days before with 3 diarrheic mucous stools, borborygma
and abdominal pain. There were no other clinical findings
but ultrasonography detected ascites in small amount. The
ascetic fluid sampled by US-guided punction was sterile
and the film showed eosinophilia. Ascites and abdominal
symptoms disappeared spontaneously in next days and
the patient became symptom-free. Colonoscopy was
normal. Repeated coproparasitologic tests were negative,
as the seric assessment for Toxocara Canis. The patient had
allergy to house dust. We interpreted this case as
eosinophilic ascites consecutive of eosinophilic
gastroenteritis group I C (Klein). This case presentation is
followed by an overview of current knowledge on
eosinophilic ascites and eosinophilic gastroenteritis.
Cuvinte cheie: ascit eozinofilic, gastroenterocolit
eozinofilic.
Date clinice i de laborator
Un pacient n vrst de 24 ani a fost internat (n decembrie
2005) pentru disconfort abdominal. Cu dou zile naintea
internrii, pacientul a prezentat trei scaune diareice, cu
aspect mucos, nsoite de borborisme i dureri abdominale.
Examenul obiectiv nu a evideniat modificri
semnificative;
pacientul era afebril, fr adenopatii

periferice sau leziuni cutanate. Abdomenul era suplu,


elastic, fr sensibilitate la palpare. Examinarea ecografic
a evideniat prezena de lichid ascitic n cantitate mic n
micul bazin (Figura 1). Din antecedentele personale
patologice se reine c n luna februarie 2005 pacientul a
prezentat un episod de enterocolit acut pentru care a
urmat tratament la domiciliu conform recomandrii
medicului de familie. Probele biologice au evideniat
prezena unui sindrom inflamator (VSH uor crescut 20-40
mm), ?GT nesemnificativ crescut cu teste hepatice normale
i hipercolesterolemie. Radioscopia toracic nu a evideniat
infiltrate pulmonare sau alte leziuni, n momentul
examinrii.

Figura 1. Ecografia n timp real relevnd ascit n cantitate mic


n micul bazin
Primul pas n stabilirea etiologiei ascitei, a fost examenul
citologic i biochimic din lichidul ascitic. Pentru aceasta s-a
efectuat puncia ecoghidat a lichidului de ascit, deoarece
volumul redus de ascit nu permitea paracenteza "oarb".
S-au prelevat aproximativ 20 ml lichid ascitic opalescent,
de culoare brun-glbuie. Examenul citologic a evideniat
3100 celule/mmc, dintre care 85% erau PMN eozinofile,
restul celulelor fiind reprezentate de limfocite, hematii i
celule mezoteliale (Figura 2). Din lichidul ascitic s-a
determinat i concentraia de glucoz (123 mg/dl), LDH-ul,
care a fost crescut (2943 U/l) i amilazele care au fost n
limite normale (27U/l). Culturile efectuate din lichidul
ascitic au fost sterile.
Diagnostic pozitiv
Sindromul diareic, nsoit de dureri abdominale i
borborisme, la un pacient cu ascit eozinofilic, a pus
problema unei enterocolite eozinofilice. S-a efectuat n
acest sens o colonoscopie care nu a evideniat ns leziuni

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

59

la nivelul colonului sau ileonului terminal. De aceea s-a


renunat la prelevarea de biopsii.
Pentru a gsi contextul eozinofiliei din ascit s-au
determinat eozinofilele periferice, care au fost normale. Sau efectuat teste cutanate alergologice care au relevat
sensibilizare cutanat intens la acarieni (praf de cas) i
moderat la candida. Avnd n vedere terenul atopic al
pacientului, s-au determinat IgE specifice. A fost
determinat concentraia IgE serice fa de 32 alergeni
(alimentari i de mediu). Prin aceast metod s-a
confirmat alergia la praful de cas (s-a evideniat un titru
foarte crescut de IgE fa de praful de cas), i s-au exclus
alergiile alimentare.

Figura 2. Lam de citologie a lichidului de ascit cu numeroase


eozinofile
Diagnostic diferenial
Ascita eozinofilic este destul de rar ntlnit n practica
clinic. Poate fi ntlnit n limfoamele abdominale,
gastroenterita eozinofilic, parazitozele migratorii
(determinate de specii de Toxocara, Strongyloides stercoralis,
Trichinella spiralis), vasculite, dializ peritoneal, ruptur
de chist hidatic, peritonita bacterian spontan la pacienii
cirotici i n sindromul hipereozinofilic 1-3. n aceste
condiii a fost reevaluat ecografic pacientul; nu s-au
evideniat leziuni intrahepatice care s pun problema
unor chiste hidatice i nu s-au descris adenopatii
intraperitoneale, nici ngroarea pereilor intestinali. S-au
efectuat repetate examene coproparazitologice, care au
fost toate negative. Tabloul sanguin din sngele periferic a
fost n limite normale, fr hipereozinofilie (Neutrofile =
62%, Limfocite = 30%, Monocite = 6%, Eozinofile = 2%).
Pentru a evidenia o posibil infecie cu Toxocara Canis, i
innd cont i de faptul c pacientul avea un cine n
gospodrie, s-au determinat anticorpii anti Toxocara canis
tip IgG, care au fost negativi.
Examenele coproparazitologice repetate negative,
numrul normal de eozinofile n sngele periferic,
anticorpii anti Toxocara canis negativi, au exclus o
parazitoz intestinal ca i cauz a ascitei eozinofilice. Alte
infestaii parazitare rare (cu Ancylostoma caninum,
Enterobius vermicularis, Eustoma rotundatum, Strongyloides
stercoralis) capabile s produc ascit eozinofilic, nu au
putut fi testate, dar lipsea contactul epidemiologic. Pe
baza aspectului tabloului sanguin periferic (n care s-au

evideniat doar 2% eozinofile) i a examenului radiologic


toracic s-a exclus sindromul hipereozinofilic.
ncadrare taxonomic
Datele clinico-paraclinice: sindrom diareic, cu dureri
abdominale, borborisme, la un tnr de 23 de ani, cu teren
atopic demonstrat (alergie la praful de cas), precednd
declanarea unui epanament peritoneal cu eozinofile,
sindrom inflamator minor, teste serologice i
coproparazitologice negative, au orientat diagnosticul
final spre cel ascit eozinofilic n cadrul unei
gastroenterocolite eozinofilice, form seroas (adic n
care a fost afectat seroasa peritoneal, formndu-se
ascit). ntruct n acest caz tubul digestiv nu a fost
morfologic afectat, cazul se ncadreaz n cadrul
gastroenterocolitei eozinofilice grup I C dup Klein 4.
Afectarea seroas decurge din prezena ascitei.
Evoluie
Din punct de vedere clinic, simptomele s-au remis
spontan. La controlul ambulator efectuat la o lun,
pacientul nu a mai prezentat diaree sau dureri abdominale,
iar ascita s-a remis spontan n 3 zile, fr recidiv la control.
Nu s-a administrat nici un fel de tratament. n context
asimptomatic, reevaluarea ecografic la 3 zile nu a mai
evideniat lichid de ascit n cavitatea peritoneal.
Discuii
Ascita eozinofilic este o entitate rar ntlnit n practic.
Poate aprea n condiiile din tabelul 1.

limfoamele abdominale
vasculite autoimune: alveolita alergic
granulomatoas Churg-Strauss,
periarterita nodoas
parazitoze cu ageni "migratori": Toxocara
canis, Toxocara cati, Trichinella spiralis,
Ascaris suum, Capillaria hepatica,
Strongyloides, stercoralis, etc.
ruptur de chist hidatic
peritonita bacterian spontan din ciroz
dializa peritoneal
sindromul hipereozinofilic
gastroenterita eozinofilic

Tabel 1. Etiologia ascitei eozinofilice


Suspiciunea de ascit eozinofilic este sugerat de
evidenierea la ecografia abdominal a ascitei n cantitate
moderat. Examenul computer tomografic abdominal
poate evidenia acolo unde este cazul, ngroarea
mezenterului i a pereilor intestinali, fiind necesar
diagnosticul diferenial cu un limfom intestinal. La
pacienii cu ascit este necesar efectuarea paracentezei
diagnostice. Lichidul ascitic este un exudat steril cu numr
crescut de eozinofile; uneori poate fi sangvinolent. Se
poate asocia pleurezie. Uneori este necesar laparoscopia

60
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

diagnostic. Ea poate evidenia la pacienii cu


gastroenterit eozinofilic uneori interesarea seroasei, cu
leziuni care variaz de la hiperemie la aspect similar
carcinomatozei peritoneale. Pentru certitudine
diagnostic se practic biopsia laparoscopic.
Gastroenterocolita eozinofilic este i ea o manifestare
rar. n 1990 se inventariaser 220 cazuri5. n rest,
bibliografia se bazeaz pe comunicri de cazuri izolate, ca
i cel de fa6-12. Terminologia nu este foarte precis,
deoarece gastroenterocolita eozinofilic se poate ntlni
pe diverse segmente ale tubului digestiv, de la esofag la
rect13. Cea mai mare serie de gastroenterite eozinofilice din
literatur a fost publicat de Talley i colab14 pe statistica
Clinicii Mayo. Etiologia este reprezentat de boli alergice,
boli inflamatorii intestinale, dup transplanturi de organe
solide, dup medicamente, n boli autoimune, n
sindromul hipereozinofilic13. Pe aceast serie de 40
pacieni s-a confirmat validitatea clasificrii lui Klein
bazat pe prezena sau nu a infiltratului intestinal i n
primul caz, al clasificrii dup profunzimea infiltraiei
eozinofilice. Severitatea cazurilor depinde de
profunzimea infiltratului14, iar in cazurile severe s-a impus
terapia cu prednison. 9, 14 Eozinofilia periferic a lipsit la un
sfert din cazuri (ca i la pacientul nostru), VSH-ul a fost
moderat crescut tot la un sfert din pacieni (ca i n cazul
nostru), iar alergia a fost prezent n jumtate din cazuri
(ca i n cazul nostru). Fiind o boal cu manifestri
anatomopatologice inconstante, la 5 din 40 de pacieni
endoscopia a fost neconcludent14. n cazuri particulare,
gastroenterita eozinofilic asociat ascitei eozinofilice
poate mima ileusul intestinal10. n general, formele cu
infiltrat eozinoflic al seroasei peritoneale dezvolt ascit
cu eozinofile, pe cnd formele cu infiltrat eozinofilic
muscular pot prezenta ileus 15.
Dintre toate segmentele tubului digestiv unde poate
aprea infiltratul eozinofil, cel mai frecvent interesat este
stomacul, cu afectare la 43% din cazuri5. Pacientul nostru a
prezentat doar manifestri intestinale.
n cazul de fa, asocierea ascitei cu simptome de
gastroenterocolit a ndrumat diagnosticul spre categoria
mai rar de gastroenterocolit eozinofilic.
Gastroenterocolita eozionofilic este denumirea general
pentru inflamaia cu eozinofile a unuia sau mai multor
segmente ale tubului digestiv. Ea a fost descris prima
dat de Kaijser, n 193716. Iniial se diagnostica pe baza
triadei: simptome de gasteroenterocolit, infiltrat
eozinofilic n biopsii sau aspecte radiologice de inflamaie
intestinal la examenul baritat i excluderea parazitozei
intestinale1. Asocierea ascitei eozinofilice la simptomele
tubului digestiv nu este rar. La acest tablou clinic se poate
asocia sau nu hipereozinofilia periferic17.
Au fost ns descrise i cazuri de gastroenterocolit
eozinofilic fr infiltrat eozinofilic al tubului digestiv 4.
Clasificarea gastroenterocolitei eozinofilice se face
conform categoriilor din tabelul 2 4.

Tabel 2. Clasificarea gastroenterocolitei eozinofilice 4:


O alt particularitate a cazului de fa este aceea c ascita sa remis rapid i spontan, fr a fi nevoie a se administra
vreun tratament. i alte cazuri de remisie spontan a
ascitei eozinofilice au fost decrise n literatur 7, 8.
n general ns, tratamentul gastroenteritei eozinofilice
include msuri dietetice i terapeutice. Se recomand
diet de excludere a alergenilor alimentari la pacienii la
care s-au
evideniat alergii alimentare. Steroizii
reprezint principalul medicament, rezervat formelor cu
simptomate persistente. Dozele iniiale sunt de 20-40
mg/zi, cu scderea lor progresiv dup 7-14 zile pn la
doze de ntreinere de 5-10 mg Prednison/zi. La pacienii
cu simptome severe, necontrolate dect prin doze mari de
corticosteroizi, se pot asocia Azatioprina, Ciclofosfamida
i Ciclosporina. O alternativ este administrarea
inhibitorilor degranulriii mastocitare (cromoglicat de
sodiu, Ketotifen) sau al antagonitilor receptorilor de
leucotriene (Montelukast) 2. n cazuri excepionale, cnd
infiltratul inflamator produce abdomen acut prin ileus,
sau dac nu se cunoate cauza peritonitei, se poate
practica laparoscopia diagnostic i rezecia ileal 6.
Concluzii
Acest caz arat c gastroenterocolita eozinofilic se poate
manifesta i sub aspect clinico-biologic incomplet; c
terenul alergic este important, c poate evolua uneori
spontan spre remisie, deci tratamentul corticoid nu
trebuie introdus agresiv.
Bibliografie
1. Wchter B, Jjer-Arand E, Engers R, Mayer zum
Buschenfelde KH, Manns M. Eosinophile Gastroenteritis mit
Serosabefall. Seltenere Differenzierung des Aszites. Z
Gastroenterol 1992, 30:469-472
2. Dumitracu D., Gastroenterita eozinofilic n Grigorescu M:
Tratat de gastroenterologie clinic, vol I, Ed. Medicala
Naional, Bucureti, 2001: 715-7
3. Chira O, Badea R, Dumitracu D et al. Eosinophilic ascites in
a patient with toxocara canis infection. Rom J Gastroenterol
2005, 14: 397-400
4. Klein NC, Hargrove RL, Sleisenger MH et al. Eosinophilic
gastroenteritis. Medicine 1970, 49: 299-313
5. Naylor AR. Eosinophilic gastroenteritis. Scott Med J. 1990;
35:163-5
6. Fortman LM, Johanson JF, Baskin WN, Greenlaw RL.

61
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

Eosinophilic ascites without eosinophilia: a unique presentation


of serosal eosinophilic gastritis. Am J Gastroenterol 1993, 88:
1280-1
7. Pilati G, Villecco AS, Allegro G. [Eosinophilic gastroenteritis
simulating ascites (eosinophilic ascites). Presentation of a case
and review of the literature] Minerva Med. 1985; 76:2319-21
8. Yassin MA, Khan FY, Al-Ani A, Fawzy Z, Al-Bozom IA.
Ascites and eosinophilic colitis in a young patient. Saudi Med J.
2005; 26:1983-5,
9. Mazokopakis E, Vrentzos G, Spanakis E, et al. A case of
eosinophilic gastroenteritis with severe peripheral eosinophilia.
Mil Med. 2006, 171:331-2
10. Miyamoto T, Shibata T, Matsuura S, et al Eosinophilic
gastroenteritis with ileus and ascites. Intern Med. 1996; 35:77982
11. Tai YG, Liu JD,Lin KY, et al. Eosinophilic gastroenteritis
with eosinophilic ascites: report of a case. J Formos Med Assoc.
1990; 89:901-4
12. McNabb PC, Fleming CR, Higgins JA, Davis GL.
Transmural eosinophilic gastroenteritis with ascites. Mayo Clin
Proc. 1979; 54:119-22
13. Khan S. Eosinophilic gastroenteritis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2005; 19:177-98
14. Talley NJ, Shorter RG, Phillips SF, Zinsmeister AR.
Eosinophilic gastroenteritis: a clinicopathological study of
patients with disease of the mucosa, muscle layer, and subserosal
tissues. Gut. 1990; 31:54-8
15. Kuri K, Lee M. Eosinophilic gastroenteritis manifesting
with ascites. South Med J. 1994; 87:956-7
16. Kaijser R. Zur Kenntniss der allergischen Affektionen des
Verdauungskranken vom Standpunkt des Chirurgen aus. Arch
Klin Chir 1937, 188: 36-64
17. Harmon WA, Helman CA. Eosinophilic gastroenteritis and
ascites. J Clin Gastroenterol. 1981; 3:371-3.

62
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

FEBR DE ORIGINE NECUNOSCUT


Asist. Univ. Dr. Marilena Stoian*, Dr. Oana Trifnescu, Dr. Ana-Maria Dumitrescu, Dr. Simona Paraipan, Dr.
Emanuel Simion,, Prof. Dr. Victor Stoica*
Clinica de Medicin Intern Spital Clinic Dr. "I. Cantacuzino"
* UMF "Carol Davila" Bucuresti
Adres pentru coresponden:
Dr. Marilena Stoian
Spitalul Clinic Dr. "I. Cantacuzino"
Str. Ion Movil nr. 5-7, Sector 2, Bucuresti
Tel: (+4021) 210 71 00
Fax: (+4021) 210 64 35
Email: marilenastoian@yahoo.com

Rezumat
Tuberculoza reprezint prima cauz de deces datorat
unui singur agent infecios n ntreaga lume. Exist dou
forme principale: pulmonar i extrapulmonar.
Afectarea scheletal reprezint 1-3% din formele
extrapulmonare i implic n principal coloana vertebral.
Prezentm cazul unui brbat n vrst de 44 de ani cu
spondilodiscit tuberculoas care
s-a prezentat n clinic pentru febr debutat de
aproximativ 8 sptmni. Se pune accent pe diagnosticul
diferenial, clinic i paraclinic al febrei de origine
necunoscut.
Particularitatea cazului este reprezentat de faptul c
afectarea osoas nu este nsoit de leziuni pulmonare,
boala survenind la o persoan fr alte comorbiditi
imunosupresive.
Cuvinte cheie: febr, spondilodiscit, tuberculoz.
Abstract
Tuberculosis is the leading cause of death that can be
attributed to a single infectious agent worldwide. The
disease is classified as pulmonary and extrapulmonary.
Skeletal tuberculosis constitutes 1-3% of the
extrapulmonary cases and it mainly involves the spine.

We present the case of a 44 year old male with tuberculous


spondilytis. He presented to our clinic with a history of 8
weeks of prolongued fever. We emphasize on the
differential diagnosis of fever of unknown origin.
The particularity of the case resides in the fact that bone
disease is present without concomitant pulmonary lesions
and in the absence of another debilitating disease.
Key words: fever, spondilytis, tuberculosis.
Pacientul W.S, n vrst de 44 de ani, de profesie lefuitor
de diamante, fr antecedente personale sau heredocolaterale semnificative, s-a prezentat n Clinica de
Medicin Intern a Spitalului Dr. I. Cantacuzino pe data
de 05.04.2006 pentru febr (T=39-40oC) debutat n urm
cu dou luni, astenie fizic important i durere la nivelul
crestei iliace drepte.
n perioada 17.02-27.02.2006 pacientul a fost investigat
ntr-un serviciu de boli infecioase, unde a fost tratat cu
Ceftriaxon 3g/zi i Ciprofloxacin 1 g/zi timp de 6 zile,
apoi Ampicilin 6g/zi iv i Ciprofloxacin 1g/zi timp de 3
zile, terapie sub care pacientul a devenit subfebril (T=37.2
o
C), dar cu revenirea valorilor termice dup sistarea
antibioterapiei.
Examenul clinic la internare a evideniat un pacient

Tabel 1.
Date paraclinice

63
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

subponderal, cu stare general alterat, febril (T=38.9 oC), cu


tegumente i mucoase palide, deshidratate, fr adenopatii
superficiale decelabile la examenul clinic, tahicardic, cu o
valoare a tensiunii arteriale de 100/60mmHg. S-a remarcat
la examenul obiectiv contractura muscular paravertebral
a regiunii lombare. Examinarea aparatului digestiv a
evideniat ficat cu diametrul prehepatic de 14cm, nedureros
la palpare i splin nepalpabil n inspir profund; fr
tulburri de tranzit la momentul examinrii.
Testele paraclinice la internare i n cursul internrii sunt
redate n tabelul 1.
n departamentul de boli infecioase n care pacientul a fost
internat anterior s-au exclus endocardita, meningita i
pielonefrita ca posibile cauze ale sindromului febril, pe baza
aspectelor clinice (pacient fr sufluri cardiace, fr cefalee,
fotofobie sau redoare de ceaf) i paraclinice
(ecocardiografia, ecografia abdominal i examenul sumar
de urin). Hemoculturile i uroculturile au fost negative, ca
i intradermoreactia la tuberculin. n cursul acestei
internri, pacientul a prezentat scaune cu aspect
sangvinolen concomitent cu agravarea anemiei, ceea ce a
ridicat suspiciunea unei leziuni la nivelul tubului digestiv.
Endoscopia digestiva superioar i colonoscopia nu au
decelat modificri patologice.
Excluzndu-se posibilele cauze infecioase care s justifice
simptomatologia de la prezentare i lund n considerare
sindromul anemic asociat, pacientul a fost investigat n
continuare ntr-o clinica de hematologie unde s-a practicat
puncie biopsie medular care a
evideniat: serie
granulocitar bogat, cu elemente displazice, eozinofile
hibride, cu aproximativ 8% mieloblati i blati monocitoizi,
eritropoiez normoblastic, serie limfoplasmocitar bogat,
cu plasmocite reactive; serie macrofagic hipercelular cu
numeroase macrofage granulare.
n aceste condiii, cu diagnosticul de anemie normocrom
normocitar hiposideremic, trombocitoz reactiv,
sindrom febril prelungit i sindrom inflamator, pacientul a
fost externat din departamentul de hematologie i
ndrumat spre clinica noastr pentru excluderea unei
posibile cauze reumatologice a sindromului febril prelungit.
La momentul internrii n clinica de medicin intern,
dup un examen clinic amnunit, s-a efectuat o radiografie
cord-pulmon care nu a evideniat modificri, excluznduse astfel prezena unei posibile adenopatii mediastinale sau
a tuberculozei pulmonare (Figura 1).

n condiiile sindromului anemic coroborat cu testele de


inflamaie pozitive se ridic suspiciunea de mielom
multiplu pentru care s-au efectuat radiografii de calot
cranian i creast iliac, ambele fr modificri patologice;
de asemenea, nivelul normal al calciului i proteinelor
serice au permis infirmarea acestui diagnostic. De remarcat
c pe durata internrii n clinica noastr pacientul a fost
febril, cu stare general alterat, prezentnd durere
constant, de mic intensitate la nivelul regiunii lombare i
a crestei iliace drepte. Simptomatologia prezentat a fost
foarte puin influenat de terapia cu AINS administrat
pacientului.
S-a impus ca necesar efectuarea unui examen computer
tomograf toracal i abdominal care a evideniat la nivelul
coloanei vertebrale prezena n regiunea T11-T12 i L1-L2 a
unei formaiuni dense, cu aspect neomogen prin prezena
de numeroase microcalcificri, ce manoneaz anterior
coloana i determin liza partial a corpilor vertebrali; n
partea posterioar aceasta se extinde n canalul vertebral la
nivel L1-L2 (Figurile 2 i 3). La nivel pulmonar nu se pun n
eviden procese expansive, leziuni acute sau evolutive. Se
conchide astfel asupra etiologiei cel mai probabil
inflamatorie cronica specific (Morb Pott) a formaiunii
paravertebrale.

Figura 2. Aspect CT alterarea corp vertebral T12

Figura 3. Aspect CT abces la nivel corp vertebral L2


Figura 1. Radiografie cord pulmon aspect normal
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

64

CAZURI CLINICE

Radiografiile de coloana vertebral toracolombar fa i


profil au pus n eviden alterarea structurii corpilor
vertebrali T11-T12-L1 i L2, cu eroziuni ale platourilor
vertebrale, pensarea spaiului interarticular i prezena
unui abces fusiform fuzat distal, de partea dreapt
(Figurile 4 i 5).

nucleii dispui n coroni, iar la periferie limfocite.


De la momentul diagnosticului pozitiv, pacientul a primit
tratament
tuberculostatic (pirazinamid 800mg/zi,
rifampicin 450mg/zi, izonoazid 200mg/zi i etambutol
800mg/zi, 7/7 zile) cu obinerea i meninerea afebrilitii,
reprezentnd nc un test de diagnostic pozitiv.
Diagnostic diferential
n faa unui pacient cu sindrom febril prelungit s-au luat n
discuie urmtoarele diagnostice difereniale (Figura 6)1.

Figura 4.
Radiografie
toracolombar fa,
modificri
structurale corpi
vertebrali T11-T12L1-L2

Figura 5.
Radiografie
toracolombar profil,
alterare corp
vertebral L2-L1
pensare spaiu
intervertebral L1L2

n faa acestor evidene imagistice se conchide asupra


diagnosticului de inflamaie cronic specific (Morb Pott)
a formaiunii paravertebrale, pacientul fiind ndrumat
ctre o clinic de ortopedie unde s-a practicat punctia
biopsie a abcesului, confirmndu-se diagnosticul susinut
de datele clinice i imagistice de spondilodiscit
tuberculoas.
Coloraia Ziehl Nielsen a evideniat
prezena a 4-5 BAAR/100elem.
Examenul histolopatologic a artat: granuloame cu
necroz cazeoas central, nconjurat de celule
epitelioide, rare celule gigante multinucleare Langhans cu

Afectiuni hematologice. Un sindrom febril prelungit,


asociat cu scdere ponderal, anemie i dureri osoase la un
pacient de 44 de ani, ridic suspiciunea unei afeciuni
hematologice de tip mielom multiplu, leucemie sau
limfom. Lipsa adenopatiilor
la examenul clinic i
radiologic mediastinal,
aspectul nemodificat al
radiografiei de craniu i de bazin, dimensiunea normal a
splinei, valoarea normal a leucocitelor, proteinelor totale
i a calcemiei pe toat perioada internrii, ct i rezultatul
punciei biopsie medular au infirmat aceast supoziie
diagnostic.
Tumorile solide de tub digestiv care ar fi putut explica
sindromul anemic i inflamator, hiposideremia, scderea
ponderal i scaunele sangvinolente au putut fi excluse
prin endoscopia digestiv superioar, colonoscopie,
examen CT toraco-abdominal ct i prin markeri tumorali
negativi (CA 19-9 i CA 125).
Suspiciunea de tuberculoz pulmonar sau sarcoidoz a
fost infirmat prin lipsa simptomatologiei de tip
pulmonar (tuse, dispnee sau disconfort toracic), aspectul
normal al radiografiei toracice, fr evidenierea de
granuloame calcificate, modificri hilare sau adenopatii
mediastinale, ct i prin intradermoreacia negativ la
tuberculina.2,3
Infeciile bacteriene, virale, parazitare sau fungice
localizate la nivelul endocardului, structurilor
meningeale i rinichiului, starea septic, infectia HIV sau
virusurile hepatitei B/C au fost excluse pe baza aspectului
clinic, rezultatelor negative ale hemoculturilor i
uroculturilor, a ecografiei abdominale transparietale i a
ecocardiografiei, ct i pe baza serologiei antivirale
specifice negative.
Probabilitatea existenei unei afeciuni reumatologice de
tip vasculit sau boal de colagen a fost infirmat prin
absena leziunilor la nivel cutanat, lipsa afectrilor renale,
articulare, musculare sau seroase ct i prin valori
normale ale complementului seric i ale imunogramei.

Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

65

Figura 6. Algoritm de diagnostic (Adaptat dup Patrice M.


Healey Common Medical Diagnoses 1994 ; 6-7.)

66
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

CAZURI CLINICE

Diagnosticul diferenial imagistic a fost tranat ntre:


tuberculoza vertebral i abcese piogenice sau fungice,
metastaze, limfoame i mielom multiplu.
Evoluia clinic a pacientului a ajutat la elucidarea
diagnosticului. Astfel, tuberculoza vertebral fiind o
boal cronic cu evoluie lent, prezint mai multe arii de
scleroz comparativ cu spondilita piogenic 4; extensia
paravertebral a abcesului asociat este mai mare i conine
calcificri multiple, boala afectnd mai multe vertebre. n
metastaze, limfoame sau mielom multiplu nu sunt
caracteristice afectarea ligamentar i a discului
intervertebral, care i menine nlimea. Marginile
vertebrelor sunt indemne i de obicei nu se ntlnesc
colecii de vecinatate n cazul infiltrrii tumorale osoase.
Diagnostic pozitiv
Datele anamnestice i clinice (sindrom febril prelungit,
neinfluenat de tratamentul antibiotic, durerile osoase
importante la nivelul coloanei vertebrale lombare i pe
creasta iliac dreapt), investigaiile paraclinice (anemie
normocrom normocitar hiposideremic), sindrom
inflamator marcat, radiografiile de coloan vertebral i
examenul CT toraco-abdominal care au evideniat
procesul proliferativ toracal inferior i lombar superior )
susin diagnosticul
de
spondilodiscit abcedat
paravertebral T11-T12-L1-L2. Etiologia bacilar a fost
confirmat de examenul histopatologic i coloraia Ziehl
Nielsen.
Discuii
Tuberculoza este o infecie global. Organizaia Mondial
a Sntii estimeaz c n momentul actual, aproximativ
o treime din populaia globului este infectat cu
Mycobacterium tuberculosis 5. Mai mult, tuberculoza este
principala cauz de deces datorat unui singur agent
infecios n ntreaga lume. n Romnia, incidena acestei
boli este estimat la 40/ 100.000 de persoane.
Clasic, tuberculoza prezint o form pulmonar i una
extrapulmonar, aceasta din urm fiind responsabil de
15-18% din cazuri.
Spondilita tuberculoasa sau Morb-ul Pott a fost descris
pentru prima dat n 1779 de ctre Percival Pott. Afectarea
scheletal n tuberculoz constituie 1-3% din forma
extrapulmonar a bolii 6, interesnd n mod tipic coloana
vertebral i n special jonciunea toraco-lombar 7. Riscul
transmiterii acestei infecii este foarte sczut, fiind
raportate cteva cazuri n care contactarea infeciei a fost
rezultatul inhalrii de aerosoli de la nivelul unui abces 8.
Din punct de vedere patogenic, afectarea spinal se
datoreaz colonizrii corpurilor vertebrale de ctre
micobacterii cu osteomielit secundar. Extinderea
infeciei i implicarea discului intervertebral apar datorit
diseminrii hematogene a microorganismului prin
arterele intervertebrale, care hrnesc jumtatea inferioar
a unei vertebre i pe cea superioar a vertebrei subiacente.
Apariia abceselor paraspinale poate fi explicat prin
deplasarea pe vertical a materialului purulent rezultat
din afectarea osoas.

Simptomatologia tipic a tuberculozei vertebrale include


durere localizat, febr i scadere ponderal.
Examenul clinic pune n eviden deseori durere
localizat la nivelul zonei afectate. n aproximativ 50%
dintre cazuri exist afectare neurologic de tipul parez,
paraplegie, tulburri senzoriale pn la sindrom de coada
de cal.
Sindromul inflamator evideniat paraclinic nu este
specific, dar susine diagnosticul.
Cea mai important modalitate de diagnostic este
reprezentat de tehnicile imagistice.
Astfel, radiografia simpl demonstreaz un proces
distructiv la nivel vertebral, cu interesarea spaiului
intervertebral discal i modificarea umbrei muchiului
psoas. n plus, examinarea CT sau RMN ajut la stabilirea
diagnosticului diferenial, cea din urm demonstrnd cel
mai fidel existena abcesului paravertebral.9
Particularitatea cazului
Infecia sever cu Mycobacterium tuberculosis, cu
localizare vertebral, survenit la o persoan fr istoric
de contact TBC, simptomatologie sugestiv i fr
imagistic de afectare bacilar pulmonar, n lipsa
comorbiditilor imunosupresive a fost diagnosticat
urmrind posibilele cauze ale unui sindrom febril
prelungit.
Prognostic
n absena tratamentului specific prognosticul pacientului
este potenial nefavorabil prin extensia mare a procesului
inflamator (T11-T12-L1-L2), cu posibil compresie a
rdcinilor nervoase.
Bibliografie
1. Patrice M. Healey Common Medical Diagnoses 1994 ; 6-7.
2. Davies P.D.O, Humphries M.J, Byfield S.P. Bone and joint
tuberculosis. The Journal of Joint and Bone Surgery, 1984;
324-330
3. Okuyama Y, Nakaoka Y, Kimoto K. Tuberculous
Spondilytis (Pott's Disease) with bilateral pleural efusin.
Internal Medicine, 1996; 35:883-885
4. Buchelt M, Lack W, Comparison of tuberculous and
pyogenic spondylitis An analysis of 122 cases. Clin Orthop
1993; 296:
5. Tanoue L, Mark E. A 43 year old man with fever and night
sweats. New England Journal of Medicine, 2003; 151-160
6. Teo E.L, Peh W.G. Imaging of tuberculosis of the spine.
Singapore Medical Journal, 2004; 45:439-445
7. Moorthy S, Prabhu NK. Spectrum of MR imaging in spinal
tuberculosis. Am J Rontgenol 2002; 179: 979-9
8. Payne K, Yang J: Osteoarticular tuberculosis: a case report
and discussion. JAMC, 2002; 628-630
9. Yuki A, Tanaka T, Kiyono Y. Left lumbar subcutaneous
cold abscess with tuberculous spondylitis. Internal
Medicine, 2004; 43:319-322.

67
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

ZMAX, AN EASY AND EFFICIENT THERAPY FOR LOWER RESPIRATORY


TRACT INFECTIONS
Lower Respiratory Tract Infections (LRTI) such as exacerbations of
chronic bronchitis and community acquired pneumonia are an
important healthcare concern. Even if usually the LRTI treatment is
successful, sometimes unfavorable clinical evolution is encountered
mostly due to the bacterian resistance to antibiotic.
Non compliance to antibiotic treatment is a common problem and often
it results in low rate of clinical success. Clinical studies demonstrated
that complete antibiotic therapy is associated with higher cure rate. Also,
compliance is enhanced when therapy is short and the adverse effects
are low. Azithromycin is a suitable treatment for most mild and
moderate RTI. It is rapidly absorbed from the gastro-intestinal tract and
highly penetrates to the pulmonary tissue. Clinical studies
demonstrated that one high dose of 2 g of azithromycin ZmaxTM is
more efficient than the 3 or 5 days dose regimens.

The effect of ZmaxTM 2g was similar to levofloxacin 500 mg/day for 7


days therapy in exacerbations of chronic bronchitis or community
acquired pneumonia as demonstrated in two clinical studies with
parallel study groups. The same positive results appeared when
comparing ZmaxTM 2g and clarithromycin XL 1g/day for 7 days in
community acquired pneumonia.
ZmaxTM (azithromycin extended release) for oral suspension has
several advantages compared to other formulations: due to the
innovative formulation azithromycin is slowly absorbed at the small
intestine level. The high concentrations are constantly maintained in
tissue for a long period of time with a reduced adverse effects rate.
ZmaxTM is constituted with 60 ml water and is taken one dose, one time,
a complete course of therapy.

ZMAX, TERAPIE COMOD I EFICIENT N INFECIILE DE TRACT


RESPIRATOR INFERIOR
Infeciile de tract respirator inferior (ITRI), ntre care episoadele de
acutizare ale bronitei cronice i pneumonia comunitar sunt cele mai
frecvente variante, reprezint o important problem de sntate.
Jumtate dintre pacienii cu bronit cronic au cel puin dou episoade
de acutizare pe an, iar o jumtate dintre acestea sunt de etiologie
bacterian.1 Germenii cel mai frecvent izolai din sputa celor cu bronit
cronic acutizat sau pneumonie comunitar sunt Streptococcus
pneumoniae i Haemophilus influenzae (30%-50%). n afara acestora, la
pacienii cu episoade acute ale bronitei cronice frecvent se identific
Moraxella catarrhalis, iar n pneumonia comunitar Chlamydia
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae i Legionella sunt izolate ntrun procent de 22%.1
Dei tratamentul ITRI este n mod obinuit urmat de succes clinic,
uneori sunt raportate cazuri cu evoluie nefavorabil sau recderi.
Rezistena la tratamentul antibiotic este o problem real, nu numai
teoretic. Cele mai frecvente erori n tratamentul ITRI sunt reprezentate
de prescrierea unui antibiotic nepotrivit sau de recomandarea de
antibioterapie n infeciile virale. Lipsa complianei pacienilor la
tratamentul antibiotic este o problem comun n tratamentul ITRI,
fiind reprezentat cel mai frecvent de administrarea insuficient (ca
doz sau durat) de antibiotic, ceea ce conduce la o rat mai scazut a
succesului clinic.1 O analiz retrospectiv a datelor clinice a demonstrat
faptul c vindecarea a fost n mod semnificativ mai redus (59%) la
pacienii care i-au administrat mai putin de 80% din doza recomandat
de antibiotic dect la cei care i-au administrat peste 80% din
2
medicament(94%) .
Lipsa complianei pacienilor este datorat fie unei insuficiente (uneori
precare) culturi medicale (ntruct administrarea de antibiotic este
urmat rapid de ameliorarea tabloului clinic, pacientul asimileaz
rspunsul favorabil cu vindecarea i ntrerupe tratamentul), apariiei
reaciilor adverse (care determin pacientul s ntrerup terapia cu
antibiotic) sau administrrii greoaie, n mai multe doze pe zi, pe durat
mai lung. Rezultatele antibioterapiei insuficiente sunt recurena bolii,
apariia complicaiilor, sau dezvoltarea unor tuplini cu rezisten
crescut la antibiotic. n consecin, o aderen mai crescut la
tratamentul antibiotic este urmat de o rat mai crescut de vindecare.
Compliana la tratamentul antibiotic este crescut dac: terapia este de
durat scurt, iar efectele adverse sunt sczute.
Azitromicina este un antibiotic deosebit de util n tratamentul
majoritii ITR uoare i moderate, fiind bactericid fa de germenii
incriminai: germeni aerobi Gram pozitivi (Staphyfilococus aureus,
Streptococus pneumoniae, Streptococus pyogenes), germeni aerobi
Gram negativi (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis),
germenii atipici.
Azitromicina este rapid absorbit din tractul digestiv i ajunge n
concentraie mare n estul pulmonar. n snge se concentreaz n
special n neutrofile i monocite, realiznd concentraii mai mari n
leucocite dect n ser i ulterior la nivel tisular. Tratamentul clasic cu
Azitromicin are dou variante, n ambele situaii doza total de
antibiotic fiind 1,5 g. Acestea sunt: administrarea timp de 3 zile, 500
mg/zi, sau timp de 5 zile, 500 mg/zi n prima zi i apoi nc 4 zile cu 250

mg/zi. In studiile clinice a fost demonstrat faptul c administrarea unei


doze unice de 2 g de Azitromicin are eficien mai mare dect
administrarea clasic de macrolid.
Administrarea de Zmax (Azitromicin cu eliberare prelungit)
conduce la obinerea de concentraii tisulare de Azitromicin
superioare celor obinute n regimurile de 3 sau 5 zile 3. Concentraia n
esutul pulmonar este superioar n cazul administrrii de Zmax
comparativ cu un regim de 3 sau 5 zile4.
Efectul administrrii de Zmax 2 g a fost comparat cu cel al
administrrii de Levofloxacin 500mg/zi, timp de 7 zile, la pacieni cu
bronit cronic acutizat. Cele dou loturi de studiu au fost
comparabile: 268 de pacieni au primit Zmax i 274 de pacieni au
primit Levofloxacin. Vrsta medie a pacienilor din cele loturilor a fost
62 de ani. Rspunsul favorabil, apreciat prin procentul de vindecri, a
fost similar: 93,6% la administrarea de Zmax i 92,7% la administrarea
de Levofloxacin5.
De asemenea, n tratamentul pacienilor cu pneumonie comunitar,
eficiena Zmax ct i a Levofloxacinei a fost asemntoare.
Administrarea de Zmax 2g la 211 pacieni cu diagnostic de
pneumonie comunitar a fost urmat de vindecare la 89,7% din cazuri.
Administrarea de Levofloxacin, 500mg/zi timp de 7 zile la 212 pacieni
cu acelai diagnostic a fost urmat de vindecare la 93,7% dintre subieci6.
Rezultatele unui studiu comparativ efectuat la pacieni cu diagnostic de
pneumonie comunitar, arat c administrarea de Claritromicin XL
1g/zi timp de 7 zile la 252 pacieni a fost urmat de vindecare n 94,7%
din cazuri, iar administrarea de Zmax la 247 pacieni, a fost urmat de
vindecare n 92,6% din cazuri7.
Zmax (Azitromicin cu eliberare prelungit) 2 g pentru suspensie
oral prezint cteva avantaje comparativ cu Azitromicina 1,5 g (n
regimuri de 3 sau 5 zile):

Datorit tehnologiei inovatoare folosite pentru forma de


prezentare - pulbere pentru suspensie oral sub form de
microsfere - Zmax asigur o absorbie lent la nivelul
intestinului subire, cu meninerea unei concentraii tisulare
crescute timp ndelungat. Timp de njumtire lung (59 ore);

Concentraii serice de vrf mai rapid obinute (constante);

Expunerea sistemic la Azitromicin este semnificativ mai


crescut n cazul Zmax comparativ cu celelelte regimuri de
dozaj ale Azitromicinei

Reacii adverse reduse ca efect al absorbiei lente: diaree 11,6%,


grea 3,9%, dureri abdominale 2,7%.
Zmax este prezentat soluie de Azitromicin dihidrat, echivalentul a 2
g de Azitromicin, n 60 ml de ap.
Zmax se administreaz ntr-o singur doz, o singur dat, o terapie
complet cu o or nainte de mas sau la dou ore postprandial7.
Bibliografie: 1. Zmax Monografie de Produs 2006. 2. Anastasio GD, Little
JM, Robinson MD, et al. Pharmacotherapy., 1994;14:229-234. 3. Pfizer, Data
on file. 4. Pfizer, Data on file. 5. Zervos M, et al. Infect Dis Clin Pract.
2005;13:115-21. 6. D'Ignazio J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;
49:4035-41. 7. Zmax - Sumarul caracteristicilor produsului 2006.

68
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro

RECOMANDARI PENTRU AUTORI

Revista "Medicina Intern" public:


- Referate generale
- Articole originale (rezultate ale cercetrii
originale)
- Probleme de terapeutic
- Prezentri de cazuri clinice
- Puncte de vedere (pe probleme medicale,
dar i de etic sau politic medical)
- Scrisori ale cititorilor
Materialele trimise spre publicare trebuie
s respecte urmatoarele;
- Prima pagin va cuprinde titlul, numele
i prenumele autorilor, afilierea acestora,
precizarea autorului cu care se va purta
corespondena i adresa pentru
coresponden;
- Rezumatul va fi redactat n limbile
romn i englez i nu va depi
pentru fiecare din forme 250 de cuvinte
(NU este necesar la referate generale i
puncte de vedere);
- Se vor preciza dup fiecare rezumat cel
mult 5 cuvinte cheie privind coninutul;
- Textul manuscrisului nu va depi 12
pagini i va urmri, n general,
urmtoarea schem: introducere scurt,
obiectivele studiului, material i
metod; rezultate, discuii i concluzii.
- Figurile (n funcie de calitate vor putea
fi reproduse ct mai fidel) i tabelele vor
fi prezentate pe coli separate,
numerotate n ordinea apariiei n text
[n acesta precizndu-se, ntre paranteze,
locul n care se face referin la ele (de
exemplu: Fig 3)] i vor fi nsoite de titlu
i legend.
- Bibliografia va fi prezentat pe coli
separate, numerotat n ordinea
apariiei n text i cuprinznd pentru
articole: autorii (n caz de mai mult de 5,

numai primii 3 i colab), titlul complet,


revista, anul apariiei, volumul, paginile,
iar pentru cri (capitole): autorii, titlul,
editura, anul apariiei i paginile.
Intra n responsabilitatea exclusiv a
autorilor:
- Originalitatea coninutului materialelor
trimise (orice acuzaie de plagiat se
adreseaz autorilor i nu implic
rspunderea editorilor).
- Materialele trimise s nu fi fost publicate
sau trimise spre publicare n alte reviste
sau publicaii.
Autorii pot folosi pri din articolele proprii
publicate n revista "Medicina Intern"
(inclusiv figuri i tabele) n alte lucrri proprii
sau ca material didactic cu condiia
menionrii locului de publicare.
Materialele vor fi trimise n dou exemplare,
dactilografiate la dou rnduri cu liter
mrimea 12 i pe suport electronic (de
preferin CD).

76
Medicina Interna 2007;5(5) - www.srmi.ro



  






 
 
 



 


 

 



 

 
 



 
   

  

 
!
"! #$ ! 





 
 
  
% &'(


 
)

!
%*! +'(


 
 !
, &
% '(
 

 
-

!.
% &'(


 
/ 
 0
% &'(


 
 +
 ! &
%!.'(


 
*!
&
%!.'(
 

 
 
 
%!.'(


 
 
 &
% &'(


 
1  !
 
% '(


 

 
%&'(


 

   
%1& '(


 
 0 
 
%&'(


 
/ 

%",'(


 
/ 
 ! 
% &'(


 
 
 0

% &'(
 
)2
*!
%  '(
 

$ 
%/ 
 '(


  
0
% &'(


 
/ 
0  
%!.'(



! 3

%10
/ &'(
 

  
%/ 
 '(


 
 
/
% &'(


 
, !
/ 
% &'(


 
0
/4! 
% '(


 
/ 
/
% &'(


 
!
/# 5 
% &'(


 
 
! 
% &'(


!

%!.'(


 
/
&+
%'(


 
/
 
%& '(


 2 
" 
% &'(


 

" #  !
% &'(


 
-
+
1 
% &'(


 
 
1 
% &'(


 
/ !
1  
%1& '(


 
 
6 
% &'(


 
, !
70 
%&'(


 
/
2 ! 
% &'(


 
$!  
2  
% +'


 
/ 

 !  
!"
 !  

#
$
% 



   
 
 
 
  
! 
5
8
 
5,!+

  
"  +
 

/ 
 
9
:;;<

""=>
?::;#@A?A


    







 




  

!



    







 




  

 


& 
 !
'  !()
 
!
 


&
 * ( 
 


  

   

  !
 "

 
 ##$% 
&'
 
(%
 

#%
( '
$% &)


 $
%
$
*

  


 
 ##$% 
&'
 

 +
%
7.,.+0" *"  228!%

,! 
%
!
!
5


!  5 0 2"(8
 
2"   !   5 0  5 

+ !2"& 

+ 
,,! 
-
!
!.%/
 2,!  !
! %2"' 5 
 
5 
+   0  5     !  

  5 0   5 +


5 
!
*

 %/'=    ! 8 
*0 

  ,!B%
  !  !0   !
5  
  
B
 
   5 
 
B
C  
5 0 

 
!   5 0 " 5!! 

 

B !

 
%/'
/!5!
 

 !  !  5 0  
5 
 
,

C 5 
 2"


 5 
 
8
+ 
 5B 
 
 !

 5 

!
5 +
  
 5 0 ! 
/
5 0  ! 
 2  5 
/

8 !+EFG5 +8!5
  
  

5 
C
/
/ %G?: ,,+' :?? 5 +
-%/
EFG   5 %5
%E@FH'  5
 

 5 
 (


5
 , !
 
!  C/%G?:/'C  
?GG %:AFH'   5
:??
5
!

%E@FH'
<I
C 
%?<H'
  
,B

 5 
 

  
8
5 ! ?:   ! ,! :@?5 +%@EEH'
%B 
 , !B

?GG
5
%:AFH'

5B

5
 
   
  + !
 
1<I5%?<H' 

5   !  +!  5 
 
:@?
5
%@EEH'
   
   !
 !
 5 
    8 0




 ! 
 , 

*

!

5
 



:E



 
 

 

 ! 
 :;
8 
! 
?;
  ! /
  



 5 
 
!!+
 5B
D !! 
5     ! 5

 
%" ==(
%" ==(
/"" '
/"" '


 J B
&
 

% $(
  !
  +% $($&5   !5 !'
$(
 !
5 C '
2
5  

 
:E
 ! 
*K
" 5!
55!


 ! 

&
  
   ?;#:;B
  
,!? !/
5 
C
 #B 

 !B

 

1/
/ ! !
8 0
 
!FA5 +%?E<H'(  ,#8

%%/
 C

!!
5 +
%EAH'
, !

 +


!   C   ::5
5 +
+
  + !
%?IEH

IHL
5M;;;?@
&C  0 5   
 5  F<H  :EHL 5M;;:I'
5M;;;?@(

 5  !B
 +
F<H

:EHL
+
5M;;:I'

      5 
   
 5 
5 


 5 
 
  (
2"
5
  0
0! ,!
B
%" ==(
5  
 !
 5 !'
&
8  !

0 0! ,!2%" =
0! %/"" ( 5   8

  !
0!
%/"" (
$
$'
5 C '

5 
,(

0

      
! 
  

!
!
B
2,! ! 



 

,.



 
1
  ! 




,!


 5  




5

+


 
!

?






  5  !B
  ! 
C
?#B 
!
C 
/"" N:;  %5N;;;;?'( " ==N@; 
/"" N:; 
%5N;;?'(
%5N;;;;?'( " ==N@
$O$P:%5M;;;;?'( ! +
$O$P: %
5M;
;;;?'
(  



   



!

%5M;;?:'&$*2"NE;H%5M;;E'
B%5M;;?:' 2*$NE;
1/
  0 ! !  
%/
5

/
 
5  
B 


  / 5
!
5
   
5 ! 
2"

!


,!
B






B
,











2 5  
 
 !
  5 

 

     3    5 


    







 




  


!   5 0 ! 
2( 5  !B

"5  !   0 "1
8 !5+
  2 5  5 0 ! 
 
  +*
 5
!
  ! B !
 

5  
 #
  Q
5 ! 0 
  ! &
  +
8
  !B
5+   ,! ! .
! 0  5 ! 
2$3%
  ,!B(B !
 
  & 
5 +%:AFH'5
 , ! 5 %?
78F;'

!

%5 5   !! 7"1  ! 
  5 0 
 5
55!
8 5!

%?<;FH'
 5 
+5
585

!  
 

+
%/'
 !

  ! ,
 5  !8
  !
 !! 0&!  !
5  (
 ! :?? 5 +
 


%E@FH'

+
  

 
!    !
 +
   
 5 
 8/ !!+:@?
5 +%@EEH'

+    . + 
 E;H


2" 5  +
%$*2"'
,   + !  5
 
3 ! !  ! 5  ?;O5  
,!  
 0!  2( , #,! 
  *
?(:
 !  
8
/  
5  
5  /
 5   !
?:  8
 
,  5 ,!   !
   
 + , ! 
 
 
8 5!
 /L
 5
#
  
  5 
  
 , ! ! 
  ,! 5&55( +


 3!&5 +
/
 
5  !
 ,
  0 
  5+!  !
!S!!5
2&
&  0 
=


   
G#F
!0
  !+   ! 
  
 
!&
 5 +

/
& 
 +
  !  
  !,!5 #0!&  ,

%  
P:@
0O!' 

! + 5 ,
<
# 5 ,!
 R 
  
  ! 
, !
52"L
5 +, 
 
5 
5 0  5 5!5   &
!! 
2"
5 

     
  
+
   5 
 
  &   0 0,
!
+   !& 
 5 !   5 ! + 
   ( 
 0  

8
  +   
&
 &  
 
, !8
!/
=

!&
5 +
/
5 !    (
5 
! 
0

  
 
 <@

!
   !
 / 5 
 &
 
 
<
,!+ !   !

 5!  (
   
5 +
?
  
+  0  5
/
  5  
   
, !



 3!&

+ 3 (
   35  ! (
8
&
5 ++

 !
&
8
?;
A(I
8

! >
,! 
!
!
%2"'
& & :;
 
/
 
!




+






 
 
E


2"
(5
&
 

,
!
+ 

!
 

 ,! 
,   5 ! 
%"'
 
2" 5
5  
8
 &
5  


3!&

 5

 
  

!
0
!


,(




80!

  
?;

:A 5 +
 %5 
!
 
0
 !&'
EFG
8


!


+ 
+
5

(8

5  
" 

!

 !

!
 
#
5
 ,
+

! 


 !?

 5  +

! 3 ! 
0!
5
! 

!
   5  0   
 
   &   ,
??
!%
 

 ! 
7  
 2"
5 



 2"


!!+5
  ! 
*
:E
 +   &  
     
!
!

5 +
  ,+
 8 
 &
?;
! 
:;  /
5
  +
8

     
 %/'8
 
,!   (
   #   
8    5! 
 !0 
5 
 !

A(I(?:(?G
5  +
 5!
&

! 
 ! 
 &5 
 , !

 
! 5  !
8 
"!  
 5 5

+ &#
 !  
 &
5 5  0 !"1
5 !
  
! + $+
 !
   !   5 0 
 2"
 5 ! 
2"

5 
5   0

,  !
5   ,&
 !  !!
!! $*
5  
"5 
 !/8

+    ! 
R 0!  ! 
*
:E

 ,+
 
 5 
 85 ! ?: 
 ! ,! 
  /J 
*!  
! 
 ! 
5 
 ,
 0 
  
  
  ! , !
 
  
5 !
 
!
 
!8! 
+
EFG5 +  %G?:
 +*
  0 ! ,5 !
%/T2@&
T2@'
/(?@?$'8
 F;FUO#?G;

 +85  
 
 :G:
UO#?A

 !&
C
5  
 ?II@
  , :;;;/5  !
 !
 !&5  
  0 "185 !
:E   ! ,!
5  ! 
!2"
#

5 5 +
  
 ! *
0 ! /

,!5 ,
 & !  
 
@
 
 
5 
!
 5 
   !

S&S#/8 
 5    !  
5  

  +&
5 8 0

:E
  
8 0
 !!   !5+!
   ! 
5     
 ,! ! 
   !
 5
 >
 
   ! 
 5!
 

!

     ! 
 5  G;
*"O="*

!!+
 5 
  !
L


    







 




  

 


?E
 +

8
5

,! !
 0 

5
>" ==
0! ,!!2"%!
  
 UO#
 5+8 05
#

 
!
 P ?E; 

'
L" == 5 

 !

 5   5   

 
!"

%
% '5 ,! !
  &
 5   ! 
 
! + 
  5    
2"
!0
 
!V
!
#J V 

3V
V$ 
5  
%!   
 !P
?:< '
&/""
5 



0 



!

  

0




#
 

!

5



! 5   !


5   
5
2"
! 
  !+ 

 !
,!
 

%!
  
 !P:< '
!8 
!

 !!

5 
,!





+


!
 



 5




5



!
8
 /8
 
 2"


!5 +
/
  
!
 8!

 
+
%V0

 J
B
$VL
:
  
 +

8

!

+
? 

 
   (

!  
  !
 
 I<@
P
'
 
&
8
  
 !. 
!   !
 
" 
! 
R

  +%V! C

 J B
 $VL!  
   !
N
:

 
 

   

 5 +
8
??<; 
'  
 !
5 !

!!


+  
   

 &
8# 

0! ,!!
2"%!  
   !
PG@;;
:
   0  
5 5 + !
 !
 5  3

 
5 
 
'( 5 
 & 5 !
 $O$ %!  
   
 
5   5 
5 +
?
 !N
?@'
5/!

!
=!
  
 !
3 !
  ! 
  !

%*"2'(  !5  !
5 
 
5 5  
 5  


5!    !
 & 5  +
  
 !
  
 5 + 
,  
 S5!
5  
 + 
 

%12="'(
   
 5  
F
/   

 5 5
 !V! 0#
 5! 3 Q"
!0


G; (


/ !' 5 
  5   
,! ! 
5  5
 !& 3 
 ! *
12+
!
  !
   2!
 5 
5 #
 ! 
 #
* 


 
   5! 3
 Q"
 !!

  
5  5 
 ! 5
P?E;
 

  +
 P G;O
    
 P
G;
 
 !+5 5 +
 5 +
 !5 
5  &
 
!
 5! 3
Q"
  (
!  
5  0
#!!

80 %N?;;
 '
5 5 +

 

5 +
 !
 &
 0
  
  ! + 

  0
!
5
5 +
 0 !"1&
#

,#5#  ! 
5 "1
!
 ?
!F; 
5

+  
5!)5 
 !5+:
 5 +
  
%
!
05!


 


 
!
 0 !"1;@
5 *
 ! 
5   8
"4
R 
!:??5
+%E@AH'


, 0 ! 
  
#

! + 
8
+
    5 

% , !
5  + 
! 5! 
5  ?
85!
?@
 5 
 %M?GGL
 

:A<H'
0 5!

!  0 !"1


8 0 >! !
 
5
 5 ! 
8  
?:
 
 ,!
!    
 
5    &V8 
  !V

%M<IL ?<?H'
 5 +! 
 !  !&
+ 
5 !
 
!  
5  
 0!(
!  0 !"1
5  ! ! 
* :E
     + ! +
 !  &
5  
 +
7 !
# ,+
5 3 !
!@FH
 !  
 5 
, !
 , !
 @E:H'
%M
5 +
5  !

 8 ! !!
$  
 !

,+5
EEH

8 0+
5 !5!

8  !
 05
5 +85+
5  
 !
 
5 ,! 
    
!

+    
 
 !   
 " 5!
55!

5 + 
!?
 
%
"4
'

8 0
5 ! +
 /
! />
  

 

, #

  !
  !
 5 +
!  5
+
 5 

 %G@FH 
 & 585 !
:E  
 ! ,!
5  ! (
:@EHL5M;;?I'  !
   ( !
! 0  
  

! 
  
  

3 !  ! 
 &  !

 !      
*/ !  !

 EA
8  
5 !
  

!
 
 ,
 !
 ! 
 

 & 3
 
 

5   8
"5
  
  


" 5!  
!  +
0 
 !5 +
+   %?;
EA?<

!
  #
!
5+

   ! 
5N;;;;?'
 8

  
 
 5 +
  /
 !
&
 
 +
S!!5
 
2


!&
$

3 $" "
 # 8 0

 +  8
 
 + 
5 ! +
  !
2"( 
1%%6
5! 
! ! S!!5!
  8 5
 !  

 !  



5 
! (

!
! !
 5 
 
+
  +
   
  8# 
   
 ! 
,
&

5 0!
& 
 & 5 !
  5 
 
!
"2 CE@G%,
  5(?IIF'  !
 ,+ 
 !   3
  !
  !   
 !
 
5 !
 ,!  
% 3
' #,!  !

5

 (
  

+
. + (
 " ==( /"" (
'   %

 & "5

  
!,05!
5
 5 
 %EG

 0 
! 0 % 3 3(
 ! !?
(5  +
?I@HL5N;;;?'( 
 5 
 35!(8
5 (

 !  


  #, (

(!5  (
,
2"8 0+
! &5 +
1( '2,! !
   35
  


    







 




  

%
2 

% 
" '


8

8

1
9:
54
4;


.

%

,
9:
5<
5;

F;
G?G
F

F;
I?:
F

;F
G

" 3
!
%LH
'

?@;
%<
?
?'

?F:
%F
E
G'

;?
G

/ 
%LH'

<@%
G@
F'

FE%
:@
E'

;;
?I



 +
%
LH
'

GE%
?F
?'

GI%
?@
@'

;A
@

0
5
 #
/%LH'

FA%
G:
:'

<I%
G?
G'

;A
E

5
  %
LH'

EI%
:G
:'

FE%
:@
E'

;F
F

$
%L
H'

?:I
%F
?
?'

?FE
%F
@'

;G
A


, %
L
H'

@@%
:F'

FI%
:<
G'

;A
G

5  ! 
 !  %LH'
?GE
%F
G
@'

?F:
%F
E
G'

;I
:


 
!
 
   #
/%LH'




?::
%@
<
A'

?@E
%F
?
?'

;@

AI%
E:
:'

IA%
GA
I'

;@

-
,  %
%
'

 
 
'$
%
% 
% % "
%


%

 
 %
'



+
2"
!


 %
LH'
/

 %
LH'
/
 %LH'
*
5! 


%LH'
!S!
!5U

%LH'
!S!
!5
%LH'
13
%7
(  
" '
S3

%7
(  
" '
S#/
3
%7
(  
" '

,!
 

%
LH
'
*%LH'
 
 %LH'
  
 !%
LH'


.


8

1
9:
54
4;
EA
?<
@:%
:E
F'
?::
%@
<
A'
AI%
E:
:'


.

8
%
,
9:
5<
5;
N;;
;;
?
?;
?:
F
F;%
:G
A'
;A
@
?@E
%F
?
?'
;@
IA%
GA
I'
;@

::%
?;
E'

:A%
??
?'

;A
?

?AE
%A
<
:'
:<%
?:
A'

:::
%A
A
?'
G;%
??
I'

;<
<
;<
<

:FE
EE

:A?
E@

N;;
;?

?E;
?@E
<

?F;
;@@
;

;;
;?

?F@
F?

:;<
@F

N;;
;;
?

I?%
EG
?'
?G?
%F
:
?'
@A%
:<
@'
E<%
::
:'

EI%
?I
@'
?F;
%F
G
@'
AE%
GG
G'
AA%
GE
I'

N;;
;?
;<
<
;?
I
;;
;:

-
/  %
%

!
" "
 '

 
%% %9%"$
"  %


    







 




  

 


,. 
5
5 !

 

5M;;?F' 3  +

+! 
"
 
  +
7 0 
8 /  805! 
5  !      &  



0

 + 
50!
 
+ 
 
2" 
!

 

!
5 +
+
   >
@G:H

:F@HL
 !    %12$2'
5N;;;;?
&
 5 
GFIH

:G:HL
5M;;;:(
5 
&
  ! !&,05 5
 +  !
%?<@H
0! 

?;EHL
5M;;GG'
%?FGH  A@HL


%
0

5 


/%L
H'
/  %
LH
'



+2
"%
LH
'
$*2"
%


"
'
12
$2%
L
H'
%
L
H'
/ 

!




!
%
LH
'
/ 


,

%
LH
'


.




8

1

9
:54
4;
@F%
:F

@'
?:%
@
<'
EI%
:G

:'


.


%

,

9
:5<
5;
?GE
%
@G
:'
:G%
I
?'
IG%
GF

I'

N;
;;
;?
;:?
;;;
:

EG
A<
I

G<
?A
G

N;
;;
;?

::%
?;

E'
?A%
A
@'
?I%
I'
@%:E
'

EE%
?<

@'
E?%
?F

G'
EI%
?I

E'
?<%
F
<'

;;G
G
;;?
F
;;;
?@
;;:
I

-
6)
"
%


(  

;

 <
:
/
/ ! 
 !
!
?





?E<H
%FA
,
 %?GA:?@:
  
 
 ?:F;?E:L
 5N;;;?'
    
5 +'
  !
#
5 


  
8
5 !
G;
!
5

5

!
8
 

!
$(

35

 

!
 !
/%M
@GL
<<
IH
 
!
! 

! 
'
/ 

 0!(
#
 

   

 ! 
 !
%EEG?;@
:
:
:
,
#
5 
!
::
5 +
%EAH

 !!
5 +! 
 

AAG?AE
 
L
5N;;;?'
&
,
%E@???:
 

:
&
 G:GH
 
  ! 
    ! '
 =
 #
 , 
 
 AGF::G
 
L
5N;;;?'
 &  
5 
8
  !
 $
&
  !+
 8

 
 
 
   
 5   +
   
 5 
 8
   !
 $
 


  
 
  !
  
 
 +!
 %5  !   !  (
   
5 
 !

5 !
&
 &  
5 !

(
 5  
 
&
, '
 
&
 ! 
  !
$O$
!
5 +


  
%
) 
4

5
'
  !





  
!
5 +

 

/
%E<;H

:<;HL
5M;;;?@'
5 
&
!
 


 +

 5 3 
 %GA:H
 
 <FHL
 5N;;;;?'
 * !
5! 
 
 !
  
 #
 , 
 !
 GI<H
 
5 +
   +

&
!
 
 ?;AH
 
 5 + 
%5N;;;?'
 !
 S!!5
 
 #
 8 0
 !
 E?:H
 
  +

+

?:EH

5 + 
%5N;;;?'
/ ! 
  !



 
 
 !
 5 +
 +
   
%?IEH

IHL
5M;;;?@'(
5 
&
 +
 +
,
%F<H

:EHL
5M;;:I'
 &  
 !+
!
 5 +
 +
    
 #
   !
 
    

+ 

 . +
%G<?AGH

EGA<IHL
5N;;;;?'
&


5 ! +
 
 

! 
  !
   
 %12

$2>
?<@H

?;EHL
5M;;GG'
'
,
  "
%
<?

"

%"$

$ 



 
1
&
/
=
#
8 0

 +
8
5 
2"
 8
 5 
 
 ! ! 
 
!
 
 
  
 
2"
#
  !

 ! 
 !
&

 
,(
 
  

 
   !

  +


&
  
 
  !
5
2,! !

  !
5


 +
 0!
 % 3
 /"" '
 


  
 !
 5 +


  
% ! 
 !>
IFG?
 

G:F?;I
 L
5N;;;?L
  
,>
IG:@
 

G;::@
 L
5N;;;?'
 
0! ,!

2"(
5 
" ==(


(

    (
  &
 !
 5 +
 
 
   
% ! 
  !>
 G<?;G
  
 
 ?EEE?
  L
 5N;;;?L
  
 ,>
 GF<?;
  
 
 ?GG@?
  L
 5N;;;?'
%
) 
4

5
'
!
8
  !

  +

  

  &  
 5 
 8
   !
 $(
   !
 
  &  
'
/
  "
%
<?

"


)


$ 

 !
 5(
 #
  
 
  ! 
  !
:
:


 
 


$ )
%
%?E;I?EG
  
 
 ?:E??G?
  
L
 5N;;;?'

&

   


    







 




  

2
!


!
!




!
5







!
2
"









!

  
?:5 
  !+
 ! 
!
!
?E


  !
 ,!
 
 5!
 
 
 !
 *"O="*
>  
  & 8
:
" ==P@;
 L
/"" P:;
 L
5  
 $N?@;;
 
L 5 5 + !  !   5
:
5  
$P<;;
 
L
5 !
 $O$N:
&
5  
 !
 5    5  +  5
:
:
5 !
P:@;;
 

7
" ==N@;
 
#
 , 
!

% L" ==N@; L
:
@AAH
 
 5 +
   +

+
 
 :H
 
$N<;;:L
 
5   $P?@;;
L 5 !
 
:
5 + 
%5N;;;;?'L
 !&
5 
#
8 0
$O$P:L 5    !
L
$*
5 

!
FGFH

 



,

+


<@H
2"NE;HL 5!  !    *"2L 12

 5 + 
 %5N;;;;?'
 /"" N:;
  
 #
,  ! ! +  0
, 
!
A:GH

   !
 !
&
!
I;H

   !
! @ 5     
, (

+

GFH
&
 5 
??EH

5 + 
   5  + 
:
%5N;;;;?'
  
 !

5 !
N
:@;;
 



/
>$*2"NE;H(12 
 

!
@?@H

   !
 !
&
!
@;H

 !
,
  
 EAH

&
 5 
 IAH
 
  
 
  2" %" ==N@;  ( /"" N:;
$O$ P
"
:''
%
, ! 
=
S5! /
5 +
 !

?
 %5N;;;;?'
 5 !
 $O$P:



 !   5  + 
0
!
A;IH
&
 5 
A?H

   !
 !
&
,
 
 %5 
8
7
 2"'
 =&

+

A?H
&
?@FH

 


5 +
!
?
   
%$*2"NE;H&
12 +'
%5N;;;;?'

-
4
%
$

 "% %%% 


' 6


$ )

$
%$ 
 $ 
 
$

%
 
 )
AAB1."
=>0
$

 "% %()

$ )

=' C 
 $ 
B/."




" %) $
3
 
%



$'%% )  
%

AAB1."
 

  :
"% %9$"

6.:
$  "
%<?
" "$%
$ )
 % 
)
DEF/=' C %
0


    







 




  

 









 

 

!
 
  "
#  

$



%&'()*



' 4


$
@ $ 

$
%$ 

<B4.G -<A=>

"%
:


"
$ )
  =
 %
0$B..1$
%
)  
>





 
 
  
  
 
 
 
 














! !5  !  !&5  


,!5 ! 2"(!$*2"(!! 
 ! 5  &!  ! +    
  8
 <>


' 1?

"% % %
%% 
$  "
%<? 
%")
%
$% 
 !
"

" 

 
% % "
%

$


:% 


%
) 
9


=#21G>

' 3?
 %)$
%
   % $  "
%
<  %")
% 
!
"

 
( 

$
:

:% 

%
) 
9



21G


    







 




  

7

!



 5
0 



  5
 


!
 2" 5 

  5 
 FEH'
 R
 ,
 !  
 5 0 
 5 

 ! 
 !
&
5 
 
,
 
  
8
,! ! 
2"
5 
 ! 
,

 
%8
"

<

>
2!  
5 0 
 0



A 
&
:?H'
 "5 
 
 5 
  ! 
 0! ,!

&
 
8!
%5 
I;H'
5 
 +
5 
 0+
2!  
,



,
5 
 +
5 
+
&


5 0 
5 
5 ! 
2"
5 
 ! 
8
<G
&
IAH
" ,! 



  
&


 !
0! ,!
 
   ,!

&

 5
 8
 G@

&
A@HL

,
! 
5 
5 

35
   
,! !

35
   
0! ,!
2"(

" ==  !
0!
%5 !
 $O$
P
:

/""
N
:;
 '
:
 1@
 
 8 %6

8.
 &

N@;
 

5  
 !

5 !
N
:@;;
 
(
?
8
 .
 A
 8.
 
 86
 
 %
 B8.6

 !  
 5 
 5 
  
 
 8!
 %A@H
 &

!
.


" ==N@
;


/
"" N:
;




 
!
5

!

:
N:@;
;

:
$N
<;;


:
$
P?@
;;



5 
!
$O$
P:

&


&


%"


8
8,6
8,6
9C;
9C;
81
,69C;
 ,6

9C;
@A
IA
A@
IG
A:
<G
G@
IF
@?

I@

FE

I?

FF
:<
A;

IE
IF
AG

FI
@I
E@

IE
AA
IF

-
1<  
$'% $  "
%<?$
%"

&


&


%"


8
8,6
8,6
9C;
9C;
81
,69C;
 ,6

9C;
" ==N@
;


FG
A<
:?
I<
/
"" N:
;


E@
<@
A
IF

  !5 
!
@E
A?
?E
IF
:
N:@;
;

:
$N
<;;


@I
<G
?;
I<
:
$
P?@
;;


?E
IG
?;
I@

5 
 $
O$P:
A?
<E
?E
IA
!
.



-
3<  
$'% $  "
%<?$
%"

?A
8D
%%"
.6@
%8
"6@
,
5  
 5  
!
 !+
 !

R
!
 
8 %6
 ,6
B6@


,
8 %6
#
8 0
 &
 !+
8
 &  

  + 

81,6
%6/
 !&
  !

!
5 0 



&
  ! >
 5 +
 
 
   
 
 

  +
, 

&
5 
 !+
  
 
 !
 
   




+

5 + 
!
?

%I<EUO#A<
  +
 
8
5!

5
/(


,5

<AAUO#?:GL
5N;;;;?'
5  +! !
 !
 
R
 !
 1/
 %  
 1 
 
 
! 3 
 
 
/B !
 
 '
 


   +
    
 
5 
2"
&

"
!
?:AE
5 +
8
5
!
5
?I
7! 
!

2"
5 
 ! 
5 0 !
5 #
/

R
 

! 
!
" ==
N
<;
 
&
"
N
G


  
 
 , 
 5
    

 ! 
0



 

 &  
!
 !
5 
 0
!
!
5
 3 
&
5  

  
 
 G:

&
 5 
 :A
 
 R
 !
 5  + 
 ,! 
:;

  
!
 !
  
&
  


 


 ! 
!



 

!
?H
!
?@H

,(
 8
 5
 
  &  
  !
 0!
 
  
  !
R
  
 
 #
   
 
  
 
+ 
?F(?<
5   

 0

 &  

  + 

&
  
 
 ! 
 5 0 
  5  

+
 
!

  



 , 
8
!
""#:
8

!
   
$*2"
N
E;H
&

!
 !
5  
AI?@
5 +

/

  +

!
 3 



 ! !
!
1/



 

8
!


    







 




  

 


*/1
 8
 
 $*2"

N E;H
 85 
 
    
5 
8 ! 
5 +! 
+

  

 5 

5 ! 
2"
!
 &  

!
 8
5 !
?:
 

!
 ,!
 (
5 
&

5 +! 
:?
 /
8
5 !
:E

 

  !+
8
,05!
 ! 
  

R#
!

 !
!
?E@@
5 +
 
+
  + !
 
+

! 

,
+
/
 !  
 5 ! 
 2"



  !
 
 5 
 !
5 +! 

/
8

  


8
5  
!
 !+
5 
/
!
::
!


!
8 !
8
 5+
5 5!+
 ! 


$*2"(
5  +
, !

&

  

5 
F@
  
::
5 +! 
 
 /
 8 !+
 8
 !
 
  
 8




#
!

, !


5
8
5 !
F#?:
 
R
 !
  
 
  

 !  
 5 0 

 !
  ,
 / ! 
 8
 /
 
  
 
 5
 5  

  
 ! 
2"

+

$*2"
&
 !

 5 

8
5 !
F
 

!
 !
8
5!

5
/
R
!
  
:I(G;
!
 ,!
 
L
5
 
 !

5

, 

+
 #
 8 0

 & 
 
 ?:?
 

!
  !
 & 
 


 !+

 
5+

! +
5 
 ! 
 !
&

?;G
 
5 
  
,
  
 
  (
#
, 
  

!
5 +

" ==
N
@;
 
%5N;;;;?'
2! !
 
!
 !+
!
5 +
+


5
8
5 !
?:

" ==
@;
N  (
/""
N
:;
 
&
 &  
5 !
G?
$O$
P
:



 
 5  +

!

  

!
 ,!
5  ! 

+

 
 , ! 

/ 
!

!

 !
5
/(
5 
.8
.

81/
  !
 


+
 !
2"&
5  +
 
 !
5 +
+
5
 5 

8
!
 
%M:??L
E@AH'
 + (




   
5  
 5  +


! 
+
5
  !
/8
 !+
5   

 

  
&O
 3
 +
 ! !
!
 
 

!  
5 0 


!



 


,
!

5













!



5 ! 
 2"
 !
 
 ! 
   ! 
 
 5 +
 
 /
5 





  







5
,
!





:I(G:


5 5
.



+


  
  , 
&
 ! 
5



R
!
 
 5 
 

+
 0 
5 
/
5 
5 
8  +
5 
!
%
 3 5+
/
  '
5 
&
 +

 5
 

 
&
5 
35
 &  
!
 
!




5
!

 ,!
!
 

  
 5  

$*2"
&

!+
 

!
+

  

 5 
 
5 +
5 0 

:G


 5
   
5

!0

 !
  !
  5 



 

&
8
!
 5 

8/(
!  
5 0 
  ! 
 
 
 
 5
    
  


 !
 

!


 

   
 !
 5 
  ! 
  !
 
 @EH

&

 <@H
 5 
 !+

!
:

5



!
?G#?@H
8
  
,(

&5

!  
5 
 5  

:E
  
  
 5 

 
 !



 
 , !
!
:#@H
!
8 5!
! 
:;;;
5 
:@
85 

!+
 

!

R

 
!  
5 
5 

 
  
 
 !
8




!
   0

#
,!
=
 
 8
 !
 5 +
 
! +
  5 
  5   
5 +
5 0 

 !

 5 

 

+ 
  0 
 5 #

 8
  !
  ! 
GG(GE

5 +
  
 5 ,!




 


5 0  >
 !

 
5! 
 ,+
&
$*2" 





0

5







5

+


 &  
5 +
5
  
!0

5 +! 



:F
8
5 

!+
 

  +
 
5
 &  
"
5



+
 5 +
G@(GF
 

"
   
 
 5! 
 
 5! 
 5 
!
 
  
5 ,!  
 +

 6

+ 
 0 
5
   
R



!








!









!

!










?
E

<
H(  0 
5 ! 
2"5 
 ! 
! 
!


  
,
#
5 
!
EAH

5 +(
, !
8
5 

 
!

5 0 !


 

+

 !
 , 
8
 
 !
  !


5
/(

>
   

+ 

 . +
&
 5 
 >
8
!

 
  
 ! 
! 
 ! 
2!  
5 0 

2"
0  !




@#FH(

 
,




:H
!

5  +
:E(:<

 +
8

 ! 
 


5 +
5
 /

   
  ! ! 
   
 (

&
8
8
!
!
 !

 5
 

 
  (
!
 
 ! 
 !
&
 
,
!





!  
 5 
 5 


+ 
  0 
 5

 
!
5 +
+


  

 5 

%IH
/
 
  

 
  


0
R

 ?IEHL
 5M;;;?@

&
 5 
 :EH
 
 F<HL
 5M;;:I'
,(
!  
5 
 0

2"
 


,
8
 &  
  !+
 !
 5 +
 +
   + !
 #
5!

5

!
 

  !

   

+ 

 . +
&

 &  
 + 
! 
 !
5 
12
 +
 ' 

 35!+
5 ,!
5 
 ! 

 
 , 


<%

 :


%
 

%
" %

30"%!
8
 !
  
 
 5 5!+
 8!
  ! 
  ,<$
"% %H



))



"H  

 %

%


%!" H
5 +! 
 !&
 8
  5+
 
 , +
   ! +
:A

%

%!

 ##0/
 %
 

 %
,2265++*4,3/2
8 !+
8
 0 !

  


 !
 35!+
/ ''
 
 I 
%%
 
 :
 


%

 
) 


 
5 
  &  
  
 
  !
 , 
 8
 !
$'%
 ' 



)
% 
 !H%!" 
 %

 %

 
 
 ! 0
 
  !
 
 ! 
 5
 





    







 




  

"H  
  %
 
 %!

  H%

 *
 ##0/
 
%
%!
%
'
!H%!" 
 %
/..,5,.6*/.7/07
 %
,2265+7*6,/0//
/,
 C
 
  ""
 
 J 

 


%

 
$


 !
%
  %

6K
 
<


?
A
 
 %)%H
 
)
% 
  %
)  %H

%

$% %
$ %
%
K!
"'!%


%
"
A'
J


,2735/24*,,317.
$$!H %
%
%"
%
K%!
 " 
*

 %H

#=-!

4!K %:


?)



< 

%"

)
H%
"
$

H  
# %
" 

- >
J"
 



  

%!*

$
"
% 
 
 
 
 
) %
/...561*,/36071

$%0"H  
 %
C
% % %
 %
,22/5+1
//
%!


!


?
 



%
 
?C
% % %
 %

=$$
,>*,772,
%

"H  
 %
 H
!
%
 %

% 


/..65,.+*,//,
1 " 
 !K %:


%

E
 

$%



%

/6

"


E
L
' 
&

 

J

%
 
?


  
!
%
  %
*

$
%
 



   
 
%!
  %
%)%H

!
"



$

E
 %
 %

% 



,2+/533*+74+.
$ %
%
 
''
 
%
 $
% 

  H
 %
)
%
 
3!K %:
 
 < 
 
 % " 0  

 
 

 
 
  %

"H  
 %
 %
/..65,.+*21+034
" 


" 
?
%"
"
! "




%!*
/4
E!


@'
!


-
I


!$


 
M

K
'!%
"
  H

 

$%






'

) 


!  %
%

$'%
) 

'
'
%
"
K%!

K%!%
"H  
 %
 %
,2++57+*23272
K
$


% 

)
% 
% !H 
 %

"H  
7!K %:



H"$ %!
%

)
H%
"

  
 %

%!

%!" H%

 
J
"

 
,222566*,+21
!H%!" 
#*
I$


J 

J


  


%$!H'H*
"
2./


%



! 
$! *
L  


,22.*66.46
/1


%

 "%"0N)%


%
 
- C



+@
'

?


J
 ''

J


 
%!

%
%

%0


  

%!

%!

$


%H

 'H

# %
?

!
 $




!
%
 %

)  %H
 
%
E
%
J
/..,5//*,674041.
 %
K%!



"% %H
%

%

"H  
 %
/3

?)




 

 
""

$
!
 !K %:


"J
 
,2+75+2*/133/


0





 



%)%H
$
%
"$)

2 ''

J


J
%
" 
?
?%:CH

@
'

?
?%%" 
J
$'
 %

"H  
 %
 %
/../5,.3*24102

N
H
" 
"



!
%
$

)  %H

"% %H
/7
% %%

 
  C
 
 ?
K
 


%

 &



)
% 
%

"H  
 %
 %
,22/5+1*,347,
$
" %

 "$


 
 C
 % % %
 %

 %

 "H  
,.
E!


@'
!


-
) 




E  K
%:

J%
 %

%!

%!" H%

 
"J
 
,223577*,660+

 !K %:
 
 ?


 )

 %
 ) ' 
 %)%H
 

$'%
/+
I
H"

&

'

J
L!H

K


$$
%)


'%


$  "
%


$ %
%
K%!
% 

)
% 
% !H 
 $ %
%
K%!
 %

"H  
 %O

E
%
J
/..65/4*,3,,
)
% 
  %
 %
,2245+2=6>*,.3+076
6
,,

?)



% 

!K %:

 



%)%H
J/2
-!
&-M
#)
%' %
%
 % 
 ":

% 
 
) 

%
$!H

,2215
3*73,
74
"$ '
 
 %!" H%
 % %
'

 
 %

 "H  
,/
 

 -
 !
 P
 $$
 -


%

 ?C
 % % %
 
 %
A'
J


,22656/2*376
!H%!"

)
%

$% %
$ %
%



!
%
 %

6.
I !
?
!


?
 
%%

%
 
#"$ %

$
!$% 

 H

)  %H
"  %H


% ' $!
)  


%!

' 
"% %H

$ %
%
K%!
 %

"H  
 %
%
%

K%!
)
 '



% ' "
J
"
 
,22,5,+*3+727
$" H
 '$ %H
 
 % )

 %!" H
 "
 E
%
J
,6
" 

! 
%!
H
!
 %
 %

)  %H
 
 H%!"
/..,5,4/*,.1
"% %H
 %
/...5,.,*+0,.
6,
I;%

 %


J



%
 
 
!  %
%
 
,4
- C



%!

$


%H

 'H

%!

A%!
%"


$ %
%
K%!

H
=B/
!>
%
"
 %

=/04
!>
 
 %

=F4
"
 
 
%H


 '
 
 
%$!H'H
 E
%
  %

!>$

% %
%
%

H$" H
 H
'$ %H

)  %H
%  

"

"
%
$!H' 
%
$
% %
%!" H%
 %!
 $H
 
 %

 "H  
  %
 
 E
%
J

 


 %
,223526=1>*,.46031
/../5/6*11.07
,1

$


@


 

L
)H
 $
?
$%


%
6/
!


J
@ %%


?
%
?

%

-!" H

"H  
!
" 
%

%
)
%
%

"H  
 %
"H  
  %
 =-##>
 % 
 $! 


#*

"$ 

%K



$% %
"  '
"
%
"
J
 
,22/532*4, 043 

%


)


 %




$



"

'



%

)

%


 
%


)



,3
'
 
 -;


J
?
 %

J


J
 


J
E
%
  %

%
$%C 

 %
,2+7573*,4/
)  %H
"
/40!


% ' $!H

%!

/0H

C
66
E!


 C

@'
!


-
I


J%
E
M$




%!
 %
,2265++=,>*,+.01  %
 %
H
 %

$%
% 
 
%!

$'%
 %

$ %
%
,7
 ""

 %%

!K %:


%
 
% %H

$ %
%
 %

 %

%

"H  
 %
%!

%!" H%

 



%
"H  
 %

 ":

$ 
0%

% 

$$
%)

% 
 %
,22452.=4>*,747013
:"

'
!
%
 %

)  %H

C
% % %
64
 
"

 

C


 
%!



 
%

 




%



% %

H
/..45,.2*22.03
$ %
H

$'
 %

 %

"H  
 %
 %
,+
I 
%%
 A

 J
 %
?
 %

 ''

K'
,22152/*,,.,0.2

'%
' 


!
%
 %

)  %H

$%0"H  
61
E
"

 

  )
J

%
 
#



 %0
 %
$ %
%

%!

 H%

 
-!
##0/

%

 %

 %
H
$ %
H

%!





$  H"$ %!
%
 %)%H
 
 %
,223524*46/063
$
) 




 %

 $%
% 
 
 ))


%

 "H  
,2

 ?)



 ''

J
 


%
 
 



%)%H
 %
J
"
 
,2265//=6>*32107.3

!
%0 %

)  %H

$
%

%% 
  
"% %H
%

63
 '

?
' 
?
L


@
"


E

#



"H  
 %
-?#
=%"
-


?



%
' 

K

%!

 %
 %
H

%!





 %

$%
% 
%

H  
# %>
#)
%' %
 
%
,22+561,*47+0+4
%

 %

"H  
 %
"
J
 
,22.531=2>*1140
/.

?)




 E!




%
 
 



%)%H

!
%
 %

)  %H

%!


% %

$ %
%
 %
C


0


    







 




  

 



 &E
(DFD  +
 ! 
! ! 
 '  !






   
 
  
    
    


!
  "

#   $  % 


  &$  &' 

(   '




(   '



#
 
  &'
 ) $

#  *&+
  
#   $  % 
  &$  &' 

(   '


$  & ,-.'//0.,
(1+20//30,4-+  56) 

1.
  
 C!!
   ! 5
   
 !  
 1 

R
5  
 
 5

5!

<;#I;H

!
  0


  0
 5 0 
  


  !  !
 
  ! # !
 
   !
 5
 ! 
 5 !5 
5 !B5
 
 , J 
   5
 O 
 0!
    (
  5 
 
&
  +
 ! 
   5
   
  5  
 
  


 
  0B
 
 5  
 
 .! 

 3 ! 
 5 
    
,!!B
   
 
   !
 
  !
  


 !+
5
 
 ! # !
 &
 
 

5!


 5 ! +
    ! (
 

&
 !
 


B

 C

C!
 


0 



  
  
 
 

5 +! (
 
 
 5 
  ! 50
  !  !
 5 !B5(
 
 C  
 C


 
5 


 !
  

 
  !
 
!  
 

0




 ! 
 

 
D
!

  (
  0#!
 5 
  
 

 ! 
 


5 5!
  
FI
B 


0



0 

5 0 

 ,!

5 !5! 
 !  !
&
  +
! 


  ! 50
 !  !
5 !B5
  5
&O
0!
 
 


 
1
 


 !   5B

 ! 
5 
 0! 


 3
 0
 5 

 
 ,+!
  !
   
 &

55  
,B





5!
0   5B

 !
!
 !
 ! # !
"!



  +
! 

0 


, 
5 !B5

 



0

 ,,+
 
 5 !5
 8
 5 5 +
  
  5
  ! 

 ! (
 8
 5
 

 !
 
 
  
 

  !

  

  



!0
5 !B5



5 !5
 8
 . 
  5

  ! !
  &  

 !  
 5  

!! C#5


  


 5 
5 0 

!

  !
!
5 !5! 
 ! # !
 C


 ! 
5 !B5
 


5   !B
, 

5  
8

 
 

 (
 
#
  



 !


 0 

 W5 

FI

V
5! 



+ 
5 
 !   5
!
5 +
2$3%
>
 !  !
5 !B5(
 !   5B
8
 (

 

 3(

5

  

 
5(
! 
!
5!
0   5
5

 !.1

",
 
 5  (
 
 8

0  
 5 !5! (


&

 
 + !
 ! 0
 
  3!
 , +! 
 
 ! 

 ! 
5 3!
  
 5 !5 !
  ! # !
 
 
! +
7 
 5  
 
   
 
 !

, !
 +

5
 5

!

+

&
!

!



5 !

5
!
 

5 
  
  ! (


&
!
  
 +
 5 
 5 !5 
 ! 
 ! # ! X
  # ! (


!
 &#
 5 
8
5  $  !
 
 
 
 
 5 
   ! 
!

 5 !5! 
 !0+
 

  !
   !(
5 !5! 

 ! 
 ! 

8
. 
 

  
 5

 !
0 X
 2 
 5 
 
! +
 5 ! +

&
! ! 
,
-
>
5 !5
  # ! (
 !   5  5 !5! 


 ! 
 ! # ! X

"%
  

 
 , 
5 5
5

5

! 



 C
 5 

5

I;
H


!!
 !  !
 
5 +
 0 +
   5
 
 ! 
 5 !5 !
%'
  
   ! 5
 
    
 5 !B5 
 !  
   
&
  
 ! # ! 
1
 , J 
  !B
 
 ,
    
 ,B
 !B


.6
  5
0 

   
!

, +

! 
8
 




 5  

! 0
 
 5 ! 
 
 
 


 !0

 
 
 ?@<
 5 +
 0 +
 
 ! 

 
 
C
0
C
 
5 
C



    







 




  

5 !5 !
 ! # !
5
  
   5
", +
5 !

5
!
#




!

(
#
 5





 5 !

5




! !



 +
&
5 0 +
8
5  
?IIF#
  5
 5! 
 
!
AF , +(
  !
:;;@


!
5 ,! 
 

 3
   5
R
 0  
5 +! 

! 
5 !5 !
5
!
5 !5! 
5 
!
 # 5!+
5 !

   5
 #
 
 
 
 +
 8
 !5
  +
  5



5&
3 !
 #

  

5 + >

5 ! 0(
  +#
  !
5
 ! 0 >
?'
 

!!
&O
5  !

5 !5
 ! # !L

E:
5 !5

5
! 
   
:'
   L

:A
5 !5

5
  
,!
%$0
?'
G'
 1 
 5 
 
   

  0! 
 !
 8 
<
5 !5

5
  
,! #! 
 !

! L

:
5 !5

5
5 5!
%$0
:'
E'
 / 

 5 ! 0
  +!
   #
<
 5 !5
 
 5
    
 ,! #! 
 
 0
0   5L
 

5!
%$0
G'
@'
 
,+
 ! !
 
   5
 5
 5
  #
 
  
 
  !   5

 ! ! 
  !
5 ! 0
%$0
E'>
 ! # !
 


 ,!
   !
 +
 ! 
<?
5 !5
0 +


  + L
  5 
 0  (
 8
 
   
  

E:
5 !5
  +

5
! 
   L
5 + >

:A
5 !5
  +

5
,!
   
?'
   L
 

 5!

   ,  
 
  (
  3!
 &
:'
 L
! ! 
! ! 
5 !5 ! (




! 
  
G'
 1 
 5 
 
   

  0! 
 !
 8
85+
,
! ! (
8>
 !

! L
! 
 
 .
  5

 ! !
 %! 
E'
 / 

 5 ! 0
  +!
   #5 !

5





+

5 


(






'
L
0   5L

 ! 
 
 .
  0

 !  !
 %! 
@'
 ,+
 
U    
5 !5
 +
 5
  (
 (
    (
 0 

 ! !
 
 ?@<
 
 5 +
 0 +
   5
 
 !'

' , '"


%!%'
$$

%$ 
 " %%  Q/..5E0
' / '"
%!%'
$$

%$!$
$ %Q,..5E0
' 6 '"
%!%'
$$

%$ 
" %% 0)' 

%
$ :
Q,..5E0



    







 




  

 


 +

85++
8  !
05 
 (

3
!&
O 
 



+
  

#
3
!

 5!
& 5 
 ! ! >,
@;
(
5 
8
 

5 &
  ! 
5 !5! 


8 @;
&@I
 (
8 F;
&FI
 (
!
058
 ! 
 ! # ! 
!




! 
5 

5 
  
5
5 
  
5 
<;
 

5!
!

 
,!

! 
5 
8
 

5 +! ,
@;

 05!
 
+
5 &
! ! 
5
 +!
5 !5! (
8
 5

! 



! 5 
 !
8

(
 0
 ! !
+










 
-

-


"





$

-



!
(
$

%


!

)







!
(
$

%


!
*
!!



$




!
(
$

%


!

)



#"
$
$
$
""
!
(






!
(
$

%


!
)

"






!
"
#

$%

"$ 
!
$&
''
(
$
%






!
(
$

%


!


 "



!






!

!
#





5

5
0

!
*5



&
"
0
5

!

F
;
2

,
 !
!









5
3





Z,
 
 




2

,
 !
!

:

!


 





5
 
 

5 

!


$


K
*31 
%:#! (5#!  !
N;(;@'
%

&M
%

1

1

8
,%
%

 

!8


4@<
5
%

5N
;(;
;?
).

4@J
J
I<J

4@J
J
4@G
7
<JK<H
5N
;(;
;?
5@<
L
>JK>H
5N
;(;
;?
5@G
7
NGJ

5N
;(;
;?

%

 


'

&M%


  +Y #
!  
?;;( @! 
 
(85
  
 

0 


!



 


%
).

I<J

<JK<H
>JK>H
NGJ




% .
%M

%



%
,%

%


8



8
 

'

' 4?
$
:
%
'  % 
%% %

$$
%$
!%0$ %'

! !
/
<G
5H
4J
4>
5<
7<
H
75
45
>
4<
45
5G
<H

C
>>@
7
77@
G
44@
>
4L@
>
5H@
5
=J@
>
45@
J
7L@
J
47@
J
G@J
4G@
J
47@
J
74@
=
>L@
>

4@
=5D
4@>=


1

8



H<C

J@L
5
J@
>HD
J@HG
5N;(;@
4@J
J
4@J
J

4@
<JD
4@HH

J@H
7

H<C


5@
5>D
5@H<
5@
=4D
7@44

J@
>=D
4@74

4@=
7
4@
J7D
4@HL
5N;(;@
4@H
G
4@
==D
5@GJ
5N
;(;
;?

-
,*
  %
%
$ 

$$9%
% %

-
/*?

%
)R%
 : 

$$9
% %


    







 




  

!

 ! ! (
,+

!
! !
 ! !
 !&

 !
.
 AF
  5 +
  5 !5
  ! # !
   
 5
 !
 ! !



  
!

 
 !

,! 
 
5
 !>
,,+%@AH
E:H'(
5
,
!  
 ,,+
 5 !5

 5 5 + 
8

 
.




 5


 ! L
 8 , 
  
 ,,+

   +

   
  &  
5 0 
!
5 
  ! 
5 !5!  ! # !(


  
  
 
5 !5! 
  # ! 

5  
8
 
7  
  
   
8
!  !
 

 (
   ! !
#

 0 ! 8
5   

5 !5! ( !
 3 
 
 
 0  

&
 


!
!
5
  !

 
5 ,! >
  !     
 !  0 
    
5 +  
 
,!L
W5  FI
 VL
 !
  
 
 ="7 =# S*

D1
 !5 +
5 !5
   &(
 
$1"

 +

 

8
05 !
 

 ! 8
 
 
 
  !5 !
 W@;
&@I
 V(
&WF;
&FI
 V
%>;(<G

! !+
8
. 
 5
 ! !X
75 ,!
:(@A(5
N;(;;?'
%1, ! ! ?(
:'
5!
 8 ,
   !
!

 ! 8
 (
 
#
 

 +

 

5 + 
   0 
5   

 5 +
8 05 !
 
WF;&

FI
V(&
 W5 
! 
,!(
 !

  


,!
F
I 

V

 (
  ! !
35 
 5 3!
! + 
R  
   5 &
 ! ! 
  5 !5! 


 8
 5!
5   
  

,!
 
.



 

5

 8
.




0  $ ! B&
 !,

+ ! ! 
!05 
 
 ! !( 5 
5 
 0 
 
5  
 ! 
 35  
  5 !
 0 

 
 
 &  
  

  
 5


+ !
 ! 
 !  !
5 +! 
5!+!
! !
!5
5

5
! 
!

  !
   
 ! # !
 &
 AF
 5 +
  
5 !5    #






 
   


(

#

 8
5! 

+ 
5  !  
  !
 
+
 >
!5 +
8

 
(
 3(8
! !

 5  
 
@;#@I


F;#FI(
5!
0   5
5 

 
5 
 

5M;;;EL
8 0 
 
! (
5 !5
 &
 ! 


  ! 

 5  
 
F;#FI


5  FI
5 3!
(
5M;;;<L
, +! !
   (
85(
 
$  ! 
 

+
,,+
  !
5 !5
5  

  
!
,
 !
+
5 
 
8. 
 5
 ! !%
M?(:
LI@H
M
?(;?#
 ! (
 &
!
, !
+
5 
5 !5
&
5 !5 
?(E:'
%1, ! !
?(
:'
  # ! L

!
 & &  5
85
!
 5 !5! 

 
!0+
  !

 
%
1
 
  
R! 

   
! 
 , 8!
 ' 

  
  
,! 
  !+
 8  3

,  

 
 P'
 A
$ %
  0
$
! ! &
!
  ! !
5 !5!  ! # !
I:
$$
%!

 
%"
#P " 
-$

E 


!( = CB
 &  !,
  5 
  + 
 '
MKH 
K



L
% C

-


 
 5 !5! 
!
 !
 ! # !

 (
 !
! 
$! *$
$%%L "
SLC
 ! ! !
 (

5 

AF %
%
'H
 !
,2225
,231T
,224
 5 +
 &
 
 
 
  +
 

/ 
 

 ?
 P
@" 
 ' %

$ "
 %!

 '

5 !5! ! !


8. 
 5
 ! !(5  +
!
%
%

 

" 


'

 E
 

'
U


5  L 3 5+

 5  !
  
 <;#
% U  %%
% 


 )



 ! 
<I
L  

S
,22+5,2.3
T,24/
!
 ! 
 
 
8
!  !
6? !
 

?

'

% 
 
A
K
& 5 0 
 ! ! ! 
 5 !5 ! 
  
  # ! 

)
643,
J  H/../5
4.T
44
 5  
 3 +

 5 ! 0
 
  
+ 
' J
4 #%:CK%:
 
 P
@"

$H$
  $H$
!
 8


. 
  5
  ! !

 
H"
#

" 
! !"% 


'

. 
 
0

 

'
U
  % U
 %%
% 
 )

*!! 
  !,  (
&
 
8#
  


,22+5
,+31T
,2.1
  5 


!5 +

 
 ! 
1E ''%%
??

%: !

%
 '
5 

(
  +

 

5!
  
8
 %

%  " 
 '
 
" "$
5 & 5!
! 
!5 +
! !
8
 

 
")


$
H
$H$

. 
 
 5
 ! !
  
. 
 0

%
%
'H,2+15
+2*6/+
 ! !>
 
5 +
 
 ! ! 
 . 
8 A!K H
3
 @
 %C
) 
C
?L



J
 5
 ! !
, 

 5  

)  %
 
% 

 $
) 



"
 J
"

  
 
! ! 8
. 
0 26*647
%
%
'H,22+5



    







 




  

 


7
!

L
L
J
'

% 
 H
%
%
,3


'








#
)% 


$  
$ %
% %
!'!C
 

,22754.*
$H
%


%)

$%
%





% 
 
O
/3/1T
/36,
"J
 %
%
'H,2225
24*//3+
T//74
+L K

J :
 I 


%
 -!

A % H$
,7
A
'%
#
J!




@
?



 %


%H* 
% 
 
" 
 !H$
$ %








%


$
$H$


H
$







/
.
.
/
5
1
1
*
,
1
+
3
%
%
'H
,2++5
24*
,422
,+ 
L H

J  

 )
 

 %
  
2 %
?LJ  H
?
H$H"

#P " 
-
$
$H$
%"H
$H
/..65
,4*
72
$
%
E
 
!
MKH '

K

ML


-
% C
,2
  
H
EJ? '%

C
 


 %
%

'H
! 
$!
 
$$%%
L "
S $ %
%K%!

%  
" 
 J
'/..65
7/=$$>*
LC !

,2225,221
T/.//
1/6
,.@"
LE

@!'
JE!
PP
E@ '
/.
 %
C
L''
"0E:" 

"'

K0$
J@
 ' 

 
%'"

 
 $
%
$H$

$ %
%
K%!


% 

" 
$H
/..45
,7*
,71
$" 

$H$
P


 
J 
/...5

5
4,=,>*
/,L "
 -!

' 
'%
$H$
K0$
2
+T,
.
3
# 
 
 J

C
!

 =
>

 '

 
,, 
!
 
 


 -J
"%!
 

% ?
""


%
%
'H
)
,.
A
K
PC

S% %%
/..65
1,6

% 
 '


)
 

 %!
 "
 

H

%H 
 M'H
J 
M'H,2225
,7*,6,/
T,6/,
,/#"$
 

-L '

?
P C
 A
?
%


'
$H "'
$
4.
%42
H

 '
A
'J

/../5
643*,7+,
T,7+1
,6!N%
C
%CH
J H%
@
%
 
% 
 


'
 H
%
%

 %H
 "%% '
%
  H
$ 
 %
%
'H
/...5,,2*
,/,2T
,//7
,4

JE
 '

*
H$
 %
%"
%
 '

)
 

 $ %
%


% 
K%!   %

$H$
  "
%

 ""%%

 
 %!

"
 
 
'
 
%
%
'H
 J %
%
'H

"
/...5
 6.16
21* T
6.36
,1) 
 

'
!

- 
H
J
%:

% 'J
A
K


 





$ "K%!
1 H

 
 

'

 $H
 "
 
 J 
%
%
'H/../5
27*,1/4
T,1/2


    







 




  

 
   



  
   
 



  !  
"    "#   $
  ! # % &  "


'  
(  "&  "
)

* " 
* %  #
 






        
 



 

 




   
!  " 

#
    !
 '
 !   #  
! 



   
( ) 
& 


    
  
 
+
 

,
 
%--.
+
# %--/
  
 
  
&
   
  
#     

'    ! 0

# 
!  
 


    




  
    
  
 
   !    1&
2 $-&$. 
#

  
#0 

  
   #  
    
    '   ' 
 

    
'  
 

'  

 
#   

3 
'
 34! 

0 


   
#
 
  50 
3566

  ' 
'
7+
  

   # 

'   ! '
' 
  

#
     
'  
76   9
8

  
+
#
  '       
      '

 
#0 

! 
 

 

 

       #

  


    
' 
!     

 


       50 


' 

*) 
 
  


( :* # '+0:  
1  $;;.( 


#0 <

#
 
  = 

* # '
*0 # 
&
 ' 


 
+:   =*++ * '

 = 0
  

#
 
   
 
0
 :  0
 : %--- ! 
%--> !  +
 



' 
"

  '   0
     
9
 
&
'  
'
  #  ' 
*  
  %--/ 
  
 
 

  
' 
     '  



    


#







 * 



'      
 
 

!  12=


' 

  #0 
  

' 
    
   "

    ?  @
<
&

'  ! &
# 
$  ' 

  
  #
 

  
  "
'

   
   
     7
  8 
% 
  


' 
  
    
  
'  !  #



 ' 


      
?  ' 

 

 
' 
 
 #  
 

&
    

6 
  
 
! #0 

'  #
  


   

 

 
  

 
&
')
! 

' 
 7


 1 


 #


 
    



'  '
  #   
 
#0 

! 
 ?-A 
   
 
! ' 
 

=#0 
   
!  .-A 
 
  ! 
'  '     

 #0
 ! 

 @ ' '
  
#



  

   
  
  *
   


 

'
 
!  ' 




     


 

 '
 


#0 
! 
 


 
'  
+
'B
C  53(=196


    







 




  

 !"# 

 $-&>-A  
$"%!&!'#
 ! 
 
 

        '
 
/-A   
  0

#
 
' + 
   
 
 +

(&&
2'
 ) 
 


   '

  
' 
'

     =''

' 
  
  

  '


   '

     
5
 




+
+A

+ 

'
   

$-&
%*0


# 
#



$.&
>9


0

# 
# 
 # 
@

$.&
>9




0


# 



# 


@

$.&
>4


0


#

$.&
>=




%-&
.=


 
! 
#
0 
0

# 
! 

>-&
/

 
  
 @


>-&
EC 

 



/-&
E+ 



$-&
E-

 
     
 

D(  #      


+


 

    
 
 







'  
2 
 
  '

 "

1 
 &
  

 
  %
 )
    

  
'

+
)
'


%-&.-A
 
+
)! +'! 
    
'

 ' ) .

'





'







 



 



$-A 
   +3 
   






 #



 
    
  
?EA 





 

 

   
  +% 

!



'
 
 &'  
B  

'  

' 
*!+ !%(!$ !,&-
+
 
  0

#  ' 
         
 


 

     0
# 
  '  

   
  #
' 

' 
 #




   
'!  &
  
(&&*

'        
  
(# 
 

4


=

.
34
>F
3566
%$

4


?F%
$-?
?;
;?/
>

+

+A
(((A
%%E
/E
/
F/

     


1
 
6B4
GH
+(
4
=(
691

 

(((A 

 

/?
+

 



>;
+

B





>F
+

 




+

 

A
$>
;
..
.%E
$-
.
./


I--$
--$
.
-%;

! "! #     

  
(&&






. 



 
= 
 
 '  
(((' 
 '
 
3566
 
  

.
,#
 /#&"
!
*     ' 
  

 


1
 ' 


 

 
'   ! 

 



' 

 


 



   )  

) !  
1
2  


    







 




  


'
 '




#
!

'

 
#
 

 =!   '  '
 



!


 


#  
  

       
1
 ' 

 '    
  



















  
 




 0
# 
     
 
  
0

# 

  
C
@


  

'





0

# 
  
      '
  
    @
  
 
  
 



# 
 








   
 !     
  

 

&
 


 




'        #  
' 
 





  

  

 
 +
  '

 
 ' 
'



 ' 
  
 
 




  

(&&)

9


0

#



 


 
  

@


  


 
'



9



 J
? 

=
 






  
 

'  
 


4
 

 
  0

 &
0 &

 
 
=

)


 
>-


1


! 










 0



* 

 





 


 0

 


#
6 

 

 


#  



'

'
='
 
   

 
 






' 
  


 
9' 


 





9'



 

,  
'




1 

'

 
9'



1
 


'  

 


)
 
=

 '
' 
  

B' 



 *
1
 


999
(
 





 
*



'



C


='
 
  

 '

 

3
#  

 

 
 


G
 

 


  

 '



*














% '   "" "

$  
 ! 
% 
 



'







< 
  

)#


    #



 
' 



)
  


















 




' 
 '
 

0 

 
 #
#

 '  
 
 !






 




 
)!"
"/#
'
!%(!%(!&/%&
!/
  

 
  


'





 !
6 

 # 



&  
  


 

0 




& 



1

   #
' 
 ' 
 #



 
 !'


    
 


' 

 <
  #
' 
  
  #

' 
  


 ! 
 ! 


2
 

 ' 

 #
' 
 
 

 
  

 



 
  
    
 

  
   
!
 
  
 #  
+B 


0

#  


-

 #
' 
 
  

'



 
 '


 


 !


 

 

  
   


 
 
  



' 
   
!   ! 

&
!  
 
  
  
   

 
 
"



 

' 
  

  ' 


 

+
  
    
'

 


0
# 





    







 




  



"
    

 "    

  
=! 
  
   
    
 


 
 ! 
 
 

(



 
'

 
 


 


'





 +
   
 !     
 


' 

  # 
  

 

    
 





#
  
 ! 
  
'


50 
=**+
 
%-->
 

+


B  
  


 
 


  
#
  #
' 



 

  
    
 

  






  

 

+

! +

G   
  

 


!


'


 
   
 

 

  
   
 



  







%>




+ 
 
! K 
 G

 









 # 
1
 
  
  

'  

  #
' 


 

 

0 
! '   

 
  





#

 
 
 

   ! 
  
)#


&#

$*LD


 
  


  #
'  

' 
  #&
#
%=D
9  !
  


' 









 
1
 
 


  

 




 # 
  

 ' 

  



!
  
 

    

 
  


!
  
 


 
  
 
&
#

$*LD
0

# 
*.!"
, %#!&!'#
%?$=#  0



*!
""
$ !,&-
 
B  
'  


' 
 
' 

 
  
)   
! &
    

' 
9
 

 


 '

  


'
 

&
 ' 
!

!




  '  




 



 




'


  

 
0
#  @

  

  



#
 
   

 


   
 

#
 
   
'




 
!
'

 
 


' 
 !
  )
  

' 
4















 



 





' 
   



#
 
   &
6 

' 


""  

#

$=D
'  
 
! 
"!"  

  




  
 

 
  
   '  
!
%?%3 

 ! 
6 

' 
 
  " 

3 

 # 
   #
 
  
"  
 

   
 * "
&  

 
 '

!
  
H
H 


 
 

 999
"  
 ! 
  
 
+
=999
*!"
' &
9( ) 

 
  
%--/



  



  

 
 '




=#  
4 
 6  
 

' 

 

!
 
!
   

< 0 

 '
 
  

  

)
$-

='
"    
&    




 ! 

 

  

   
  
 






 
    
  

    ' 
 
' 

3566
 
  
!
  






'
 






 0 


'
 
 34 0 

 




'  
#
 

 3566

  
3  
 
!
! 






  

 '
  
  

   
!


  
      

  #

 
 
  

  


 


 


 !  
 



  



    
0 

**!
"%##
    , !  
6   

' 
 
#! 
$
&/#
+

' 


0/
"%/

12/(#
*!
  

"/$!1&!
#!%$ /$%#2
"
"!1,"
"4555
&
67*
! 4
    

 %2
 *+9
 
$!%$&!

!/
" $#!



++
=
 
  




 ! K
 
* 
     


34






  

 '


   
'  0
# 

0 '  
 

 
 
'  

  ! 
0 


!  '  
 



 )#




  

  
 
+
  
    
#
 
 0
# 
 
  # 


  
&
  '  







'


    @

0 
 


 
+
  
*




  
 

 '  
!  

0  



0
# 
!
   
 
 
  
  

  


0 


 '

-

C
 
 '

 


)#


 '  
 


 

!

  



'  '
  # 
( 

     
0 


 
B 
  
  

' 

 

  

  



  
 
34
    
    

  




 
 

   

 

# 
J. 
  

 


  


    







 




  

 


!
  

 
    ,  
" 
" 
1


#
  

' 
B !


 

  


  

(&&4
! 
-*


$&

 


*

 

B







#

4




 



 
 


9
 0
 
(

* 



!18
"%
%"

/  
>- #
K


.--2
K


-?&
-
/ 
K 


'

#


!

#


 
 
?.-2
9K
 


M
  


 


>.-2
9K
 


M
  


 

'

 


-/ K

M
  


 

'

 


-%. K
 
M
  


 
& 



. /"  ,0//! # "


1   "&  "   2

/! #  


3566
'
 
<
 
 '

(&&!
=  
)79
! '   #
 
 


   '
 ' 

      

  
    
  

 


' 
  


  
    
 

#! 
-.

0 

*4 $ !,&-  
   




*
##

' 


 '
      

    
  
#
    ' ) 

       



 
3566
 '
    ! 
  
   
B 

 0 

 

' 
 
F&$- 9    
 
#

 #$& #& " &% 

 $ 

/   
#
&2:#1&#&
' 
# &&#
 "/
 !  
+

;<.5%&=%>3,#&/$!#%&#
/#" /#&"
3566 


/'  
)

'   
+
 
  

' 
%??=  #

   
  
=  #
  
O
'



  
'    
' 

. !,&-  &$#+#

#   
 
 '  '

./#&8,#! " /#/



    
 
 '  

B@
,#+&


%"#&

 
  
 

'   =N  

 '


  
    


'

 94(
B  F-A 
9
  4
     
( 
 


!  ! 
F-&E-A
  + '

)#

     0

#  
0

#  +
+

      
  .A&/A

  
0   
 
  
 
  



  
  
 3566 9 ( )   #

  #






   

# 

  

 #  +C    
%?>+0


 
       
0!"$
 
-  0  
   
  
    "

 
 
'
  H 1   



 


 


 
%.A 

 !  @ 



#   


   ! 
)+ 

  
'   
  
 0

#  
='    
 
'


  !  !  



! 
! 6 
#0 

 
(&&
 


9
  

 
 )   
   


 '

  " !  
  
  
+
 "" "
)  
*) '$ !,&- 



    







 




  

9
'
 




 #

 
9'  






*


9'


 



,  
 # 
'  
 

  

 '



,   '
 

 

,  


6 
 '


* #

 


 ' '
 



'  
# 

1


'



+ 
  
 



 


6 )!   "   +







B'  

 *
B'  

 1
B' 
=
99
9



C 

+



  %
-%
$-=



999
 
J$.
--2K0


+
A
,  +
A
-%&
-
>
>




$
-$
$
.
%%
/
$$
%.

((A
$.




.?
?
%?

7 !   "!  &  


D((P


 

B!   
    

'     3566
! # 
 34 

"!    
  
& 
 "
"  ! !
  

   
 
 
"

  
      #     
0

#  

   !    ! 
B
    

'  
 '   
 
 

  
  
   
+
 '

 


 '   

 
'






 
#
!   +  
(&&?

 ! 
  
1
 ' 

       '

       #

  
#

<  
 
' 
 





&#


' 
..#!%"2 














)



 


JF. 

 $ C     '   
  '  
 




# 
    
  












  



    

'  
 



'




 '  


 
 
        '



 
 



  
 #

 
' 
 

.*@&!#"$ !,&-
'   
 #   
/ 3   ! # 
 

   "    "
 
 
' 
 '     
  
"  
0

#  "




 
>- #KK 
  
 ! 
! 
 " 

 
 
 
  
%&?
K 
#

$=D

  3566 !  34 


'  
   
%C   '   
    
 !  ! &
  
'  
 



!   

  


  ! 
4  
 #

 

' 

'
  #  

"! # ! ,0// ,'5


!   

'     **+
#
$*LD
=**+99<
) 34
!,&-  &$#+


'     3566 
  
)/#&8,#!
  .-A
  
     " /#/
   
 
    
 
         

'

   


'   "
     



'  3566       
/-A
= 

 0
  )#


 @

34
$%A  3566
'  
 #  


->A"

#  !  
    


      

34 
 
 

'    


   
     )  
  $>A

  =*

 
   


    







 




  

)*@&!#"$ !,&-

' 
  
 =*  0  3566
! 
34
+



  

 

      
      
 
 

'   


' 
3566 


 ((<-/"
 -FF
9*<;.A
(

" ->;
   
 
  '    + !  +%
+  
0 
 
 !

  #  
 

!
   
 
    
0
# 


' 
356634
1  +(=9C
   
 




 



  
'  

34
' 

 &#
$=D
   
 0 
?C   
! 
  
*! *+9&      

  

'   


'     =*0
# 



  

).#!%"2 
$C   =*   

 
9 !,&-  &$#+#A

  
'  356634
#

9/#&8,#! " /#/
$=D
+

  0

%
C
 

 
  




' 
 '







!


















 


)
'
  # 
 *+9*&#
$=D
 #  
!

 

    


   #
 0
#

4 !,&-  &$#+!#!&!'#
!   "" "


 
4/#&8,#! " 

/#/$#,#
 & 
     
  

  
 
 

  

/

 




!  


     
)  #
( 
 ' 
 

       !  
 

    
  
#
0 
  
 
0

# 

 
 
9 
 
 '
 

  # 


 
    


'


  )

! 
 0 
=

 

 
 
 ' 

  
   

 

   
 0

# 
    &      
#
  
     


!   
+' 
 
+



'   '
   '
 
 !  
 
 

(
 
+
= 




'
$A! .A 

+   
  '      
?-A&.-A
 
    

     "   "    

  
" 
  +
" '  )!

   
  
 
)

'  
'
+
    
 

*
   
 
 
 




 
! 


   

  ' 

  

 '
#
 

*

 '
   #  
 
  


     
 !   '

  
  
   
'
 
 


 

'  
 
'


'  
4*@&!#"$ !,&-
 ) !   

'    
+
'       
   
 ' 
0#!
" /##A
 
'B

   #
 
 ) 
$ 9
 
0

# 


 

'


 
      

 
       ' 
+     #      
      
0

# <
 '  
 

' 
% 
   

 '

 

 

  

'  

 
0

# 

 ' 



 


    0

#
C    0

#   

 

'   
#


'
 
  
 
' 

+
   0

#  
Q R

"   !    
<  
 
! '
0

#  #



 

 0

#    # 
     

4.#!%"2 

     

 )

$+     #   !  
 
0
# 

  0

#  !  '

 
 
'  
 3566  34

 1
# 



 
#
 
     &#


 #
 

=D+
'   E

 

C  


    







 




  

4 



+A
5  +




( 

&9


0


# 



  I
>-
  %
'
'




 

( 


&9


0


# 



  
'




 


$-&
%&9


0


# 

 

)








>-&
/
'

'












( 


&9


0


# 

 

)





%-&
>


>-&
/

'













&9


0


# 

  J
/-
 '

'




  

( '




&9


0


# 
@

   J
>-




 
 


 '

&=


 
! 
#
0
>-&
E&*0

#
'




!

&

 
  

@


&
 
 
  





+A
*  


->

-%

I--$

%&>

$&%

-$&
-
>

>&E

$-&
%-

%&>

>&$
-

->&
$

-%&
.

9 : !   "" "

/1
  -&
 

0  
!








0







&#


%=
D
 
 


 
 '

   
 
 0

# 

9
  
'  

 @ 

  


 
( 
  
 

 




 
    
 



  



#

  

 
'  
 




 




%>


 

 

 $
 /2
 5
 
  
 
 
 
 '

  

  ' 
 


 
    

!


 
 )#


 

/%%6 @ 
'
  # 


'

/%%$=

9*
@&!#
"
$ !,&-
4
 

 
   

 

 

'  
/%$6 @ 
 &'
  # 

     
 

 

#


  
&
/  
   
 "-
 
 "
 "
 " 
 8
#

$
=
D
!"  






  
0

# 
/%%%3 

/ 3 
"  


 


 
!




3 

'
 
!
0 


#

 

 
 

  


 '

<
 *


 
 



 

 
  
 '
  # 

 
  
  
    

*+9
!
++  





' 
 

 @ 
  
 
  
 

 

'
 
 
#!%"2
 '

 "

&
&1
 8
 "!1@


 $ !"
 


 
   


#  $ !$
< ! 
#!%"2
<

,5'
&
'  
 

# 


 
 
!
' <

6 @ 
  
   
  #

 
 '  
9
&
.--29


$&%


 
 
  
  

.-- 
29

$
%

"


 
F$  99
&.--29


 $&%


  
 
  
 
 .-- 29
 
 

E


*

  



   


 

 



  

.--29

E


 

F
&$ 
 



 
,0//
&
 

3566

 
 

 


B    

*+9

++

  

  

  @

' 





!
(&&
C

B 



 


)#


&
#

$
*LD

 





 ' 



!

)
 

'  
 @ 

  
 
 

 
J
F.
 <
B 
 



$-29
K #

B 


4





  


*0


# 
-29


$&%
0
%E.
-29

%&>
0
%--29
$&
%0







%.#




 



 %
.--29







%--29




 

 
K

%
>

 %E.
-29

 

 





 

   


*0


#

>--29

$&%
0








.--29


E&
$%
0
#



>--29

 


%>




 



  




?--29



)

E&
$%
0
%>

 


?--29

 


$%

; (!    ",0

    







 




  

/%%?=#  !

  
N
=N
$1
 

' 

     

=N
 
  
  
 
 

 



   
 
 

  

0 

 &
  


 
#

  
0

# 
'
 
 .-- 29
 KE


 
 3566
 
  @


 


' 





 




'   
&
#

=

 


 
%
 +


  






' 





9.
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#


    
 
 

 
  
  


  
$&
 8
 " 
 
+
#A  '#&


 
 
 


 
 

 

 


   
 


 
 + 
    
 
 
 

 
9
 
 0

# 
 @

 
   


' 

# 


  

> #
K

 )

>

 
 


 



 
 


  )
&
#

,
?
 
'!


 
#

?+

  
 
!
 
 

  
' 
  


<


 



 


' 

'




8
   8<



    


 
&
#

,

 
  
 

   

 
>+




 
     
  

# 




 

 
   

 
 3566
 

%-29K#


 

 

?
 
!

)



 

'

 



  

 
 F.A
  
  
   
 


 
   <
 
 

' 




 

.

&
#

*

    
 
 
 
  
  
 

   

0  K 


 )
  
  
9)
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#

#

6@

   

 !

 


0

# 

#
@

 



 #
<
   







 
 
#
 
  
0  

'  

  

' 





  




  #

9.*#!%"2
&
$#&
#
#A

'
 ' &2
!
 0 

 
  



 


  
  

$C
  
0

# 







=  


  



0 

=N
 !
 
 

 

 

I > 

!



 0 

 
 #

 

 
 
 '


 
 '

   
 


 
 

 
'   


   ' 
 

' 
 '
  # 
  


  




    
  ' 
0

# 
 
 1

 
   


 
 !


<
)

 


 0  



 
&
#

$*D
 0

# 
 
 
  
 
 


%C
  
0

# 



  
  
 
 
 

 
 



)

 

 >-&/ 
  
 
 '

   
 


9)*
#!%"2 




 !

 

0

# 
 @

$
 C
  
  !
 
 

 0

# 

  
 
 )


I > 
  
 '

 '







'

  





  
 


  !
 
 

 0

# 

 

  





 




' 

@

&


 
  

3566


 


    
&
#

%
,D

34
.--29
%
&
#

$
=D
C
  
 
 

 @

 
 0

# 
?C
  
0

# 



 

  

 %
!
'

  




    


 !

 

0

# 
 @

!

 


 

' 

0 


&
#

$*D


J / 
 
  
  !
 
 


 


 

0

# 
 @

 

 

J > 
 

!
'

8
,#!
"
 /$#,#
/#

  



&


 


' 
94/#&

4  

   

"3



 


 
    
3566 ?>-29

34
.--29
?
2
%>
K 

&
 
 

0

# 
#

 @

#

$
=D





  '  <
  # 
)

 

>C
  
 0

# 
 


 


!
'


 

 
 
  
 
 
  
  





 

  


 
'
  # 
 
 ' 
   
 
  
  
 0 
 
94*#!%"2 

' 
#

$*LD

$
0

# 
#   # 



I
?
 
.C
  
 0

# 
 


 ' 

 

 



' 

 #






 



)#




 
  

  

  
  ' 




' 

1


 


  



' 
 
  


)
 





 

 
!
 
#

$*L
)#


&
#

$
=
D
 +

 

 0

# 
 #   # 
/
 C
  
 
 0

# 
 #

 

 %
 
 

  

'

  




    
 

  !
 
 




 


' 

3566
34


  # 
 @



 

' 

3566

@ 
  
&
#

$*

# 
 
 


&
#

%
=
D
?
 0

# 
 #   # 
 @

 

 
#&
#A 
!#!&!'#
'#&


 

#




' 


 
&#

$

=


 


  
  


' 

  


>+

  
 
 
 
 0

# 
 

 
#   # 
 @

 


' 
 #


9..
#!%"2
&
$#&
#A 
!#!&!'#
'#&
<

    







 




  



'

  





 
3566   


 
&
#

$=
D
?>-29
K



 

34
.--29
%K

&
%
+

 
'

  



#

 $=
 =
 <
 *+9
  
  
  

 

' 
'
  # 
 
 
&

 
 0

# 
 
!
  
 )
 ) #

$*LD
96

 D
 

   
&
#

$,

  
 
"3



 


 

.+

  



 

 

! 
!

#0 
0

# 
'



!  
0

# 
0

# 
#   # 
  
 


' 
 


 0

# 
 

 
$ !,&-
  
!
 

  

'

  
  
#!%$&#+&!
  !%(!%(!&#
 $!/!$
 /
! 




 
3566
?>-29
K


34
.--!(&'!


' 


 
 

 
 



29 ?K

&#


$
=
=
 <
*+9
 )

 


 
 &#

$=
&96  !$&/
96
#!%"2 

  

0 


 @ 
  
&
#




 
! 

  

' 

< 
$*
$3566

 
  ! 
 

  



/+

  
 
 

 0

# 

&
#

$=D
#   # 
   
 
 #

   


 
@

' 

94(
&
#

$=D

' 
 )
 

  



& #

 $*
 +
%=N
?
  
  
   

 
  
  
 



' 

 


    <
0

# 


 
 
 
34
*
*+9

  # 
!
)

J
/





'  
++

' 
'  &
#

$=D

 
  


' 
%
  )
> 
 

 

 
#0 

  

'  
 


<

 

 

$3566

 
  ! 
 

  



99/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#


&
#

$=D
"" "

   

 
 


%=N

 
@

' 

94(
&
#

$=D
   
  &0

# 
 
  

  
 0

# 
?
  
  
   

 
  
  

 # 
 @


'  




34
&#

$=D
' 


  !
<
)

 
  # 
   

'  
 
 
 
   


   
 
 

 
 
0

# 
  

 >G  
&
#

$,D
'

  

 ## 

 0

# 
 0 
 
*+9
.
 
  
  


'  
 


  
++

#

& $,D
99*#!%"2 
!% 
$C
  
 !

 








 
 !%(!$ !,&-
/
 $ ,
 &1
(&2





 


 
 
 

 
 

$!/!$


' 
!


 
 

  ' 


' 
1

 

   


 
&%"
)#


 !
  

 
 !

 
 '  
#
$*L
D
 
  2  

 =N
 
 
 '
 
 ')
! 
%+

 
 
 0

# 
 
 # 
 @

 
 


3566

=N

 

0 


 
  



 

 @ 

  


 

94(& 

 

 
 







' 

34

%


?


 

&
#

$=D
  
&!
 



3566
 

 

=
 <
 3566

&#

 $*LD
 
 @ 
  
 &

 


)
 



' 

# 


#

$,D


 
 



    

?+

 0

# 
 
 # 
 


 ' 

 

 '  
   


    
 

 
 

$&
)#


 
  
 
 )#


  
 

 
 

94(
@ 
  

  
 )






$>

 
  
  
 
 ! 

!

 #0
 

 
)#


&
#
$*LD
3566
!

=N

=**+
99

  
 

#


>+

  

'

  




    
$=D
!
 0

'  






 

' 

 @ 

  
  

 




# 

 
 

)
0 


 
 
&
#

$*LD

2  


 

*+9

  
 

  

 

  



 




)#


 @



 
  
9?
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#

  

3566


=N

 

#


  
  
  



  #  

!
K
96*
A ,
 '
#
"
8!&"
&!

  
 
 

'   
 


  
96*
#!%"2 
B!
 
 
 0

# 
  
 
 

 

 

 

  




 )
 
 
  

 0 
 
$3566
&
#

$*
LD
 
 

!
  
  &

#

 
%
=N

 
@

' 

94(
&
#

%,D
 


 

 )


 
  


34

 

 

  




&
'


  !
  
  

 
 

 ?
#

$,D

    

>

  
  
   


'  
  

9?*
#!%" 


&
#

$=D
$
 4
 

 
   

 

 

 


.
B
 
 

 


 
 
  ' 
 

' 
  
  
  1

 



    







 




  

0
# 


 


' 
 
 
 1

 



'  K

0
# 

' 




 
 

3566

34&
#

$*
LD#
'
  # 


"


3566 '

/

 
 
 


' 
 
   #

 


  


 


!

 



 
  
 



)#


   '  
 
  
' 
   
&
#

$=D
!% 

 

' 
  
&

#

$*
LD
!% 
  


 


 
  


 
 :
  !%(!$ !,&-
, #
 "
 &!
8!&"
 /
' 

3566


  ' 

 
 
#!%"(&2
&1


34
 
 

 !
  '  
  




' 
 
 
  
 

 #


!
 

 



 

 


  



+
' 

=N



 

 0

# 
  
 
   
 
  

@

 
 

0
#
' 


#
 
' 

 


0

# 
'




! 
 

0

 

  
 

 

'





  
 ' 


 

 
 #


$=D
 
'
  # 
 




' 

 

  
 


=

 

! 
!

#0 

!
0

# 
'  
 


# 

 
 

)
'



 
 ! 
 
  
 '

 
  
2  

 3566
 &
   
 ' 
 
   
 
0  
 K 
 


 
 
 

 
 
  

 *  
 


  
    

 
    
G
  

1 
 !

,
! 
 




 
 

 

96.A
/$&2
 '
'
 '
   #

 
  

 
96.
#!%"2 
0 
 

0  
 
 
 

 
 
$
 

   

 

 

 



  
 =!


  
 
 0  
  
 

 '

 


 )

   



!

 
  



  
 !



'  

 # 




  


 
 

 


 = 
  
 !
  

3566
=
 

 
  
*+9K*
&
  



 




'
'

$$%
#

$,D


  
  
   


 
 3566
 

%
2  

  

3566


34

*
K!

 

 

3566


'
  

 
*+9

  

'

  



&
#

$*LD 
)

%


=!

#

 

 

?
+


 




*
&
#

%,D
 


 


 


 

!
  
>
=  

 *
 



 
 *+9
  


&


' 
  
0

# 

#

%*D
96?
 $

!,&-
.
+ 
  !
 
 

 0

# 
 
$+

  



&
'




  
 


 

 
 
 '

 

 
! 

#0


 
 
 


'


  


 
 




' 


 ! 



  


' 
 
 3566

 

   
   


 
&
#

$
*D


 




$
 




 
96.
 1&
  %#
 1!&
 &
 %%( &!  


' 
  


 
'  
, ! 

# 
 )

%E&?.
 
&
#

$=
D
96.
#!%"2 
%


' 

# 




 

! 
!



' 


 



  
&
#

%=D
0

# 
'



! 


 
  

!% 
3566
=N

 
@

' 

94(<
2  


' 
 '
  # 

 
  
   
 



 
 

! 

 

&

  

'

 


   

 

#

$=D
  

 

0

# 
'



! 

 

96)A
  !/#!$#2
'
&
#

$*LD
964
#!%"2 

0

# 


 

#0  <
!% 
$C
  
 
 '

 


   

 
$
  
 
   
  
 
   
 3
 
 


# 
 
   
 
,0//
 !

 
   




 0
# 
 
 


' 

3566
&
#


%,D


  
 * 
 
 

' 
 
 

%
C
  
'

'




  



0 

 
 =N
 
 '
 
 

   
 

 
  

 

'  
 
    
'  



' 
    

 





  


 
&
#

%,D
3566
!% 
B 

 

. 3566
  
 
 

)
<  
 ! # 
 !"  
  
  
 
 !  
 
* * 



# 

 

9 0 
 

   
 
  
 
 '

 


* 

 

!

# 


# 

 

  






 !
   
0  

' 

#



%E
&
?.
 
 ' 
  
 
 
 
 #
  
 ?-&>.
9C









 
 

' 
 


9C
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#


  


 



+ 
 !


 


0

# 
 @

96)
!%&
+
$ !,&-

, %#!&!'#


    







 




  


  




 



     

#

 


 





 



 

  
 
!
'

    
#!%"2 
0
# 
  

' 

  #

$1

 
'  



 

 @ 

?.*
#!%"2 

' 
  
  
  
 
0

# 
 @

&
$1
 

' 

     

#

$=D
 
 
  
  
 
 
  
 

 
&
%1

 
 *+9
 
 
 '

 *
 
#

$=
D

0

# 


 
&#

$=D
%1

 

' 

3566

  
 
?G  

 
3566  


&#

%

0 




 
&
#

$,D
=D


' 

34
&
#

%
,D
?1
 
  

@ 

 
>C 



    



*+9
  

 
 


 
 
 
 
  

 
  

@ 

 

)

' 

  #
 
 
  
&

'
  # 
3566
K
34
&
#

%
,D
#

$*LD

>
 
'


 


 

   
?
 !,&-
 
&
$#+
$!& %1+ 




 

' 

# 


?
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#

3566

 
 
 
=N
94(
P
%&?-
&
#

#+
 #
 $!&
 
%2
 #&
 %
 % 
/#
"
$*D
 !%(!%(!&/%
 !/
  

  
    

 
  

'
  

 
 
 .-A
  

6
 !,&-
 
&
$#+
#
 / 
  
 

   
  



 


 

6
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#



  



  



%>


+ 
 
 


 
 


 

 
    




  
 


   ' 
   

 




0 
 #
  

 

 
 
 
<

  
 

'



  


# 



 0

# 

 
   

 
'


 
 

 

0

# 
  



)

 

  
 ' 

 
 

 
 
 @



 


   '  <
 )

  
  
  


# 


 


  

  
 
 
   
 
  


 '


?*#!%"2 
  

 


  
 

 

  
$1

 

' 
 
 
 
 
  
' 



 '  
   


# 

  




'




&
#

$=D
6*
#!%"2 
%

 
   

 @



 
$
 
 
  
   

 

 
  

 


' 

3566

)
 

 
   

' 

0 


)
 

 
   
&
#

$*LD
&
#

$=D
%
1

 

' 


  
 






?1

 

 @ 
  
 #

'




  
)

 
  

 
' 
   
  
 
   
 
 


' 
 



  




  


 '




 
3566
 
  
 
  
  
 

' 

   


# 
&
#

$*LD
#


 



0
# 
 

#

$,D
>1

 

 #

 #
' 
B 


C
 /1
=
&'1
 8
-&2
$ !,&-
 
C
#!%"2 B
 








  
 

$+

  



 
  
 

0  
'


 
  

 '

 
  
 
  


 
 

  


'  

 
 @



 
' 





 



  

 K# 
 
&
#


' 




' 
  
&
#

$*D
.4


 
  

' 




 $*D
%= K# 
 

 


 
  


' 





  


 
&#

$*D
  




 

0 
/1

 
   


' 
 
  
 
?= K# 
 

 

 
 #



   

  
 

 

 


&
 
  

  

0 

 


#

 $*LD
 C
  
 
 '

 @

 


   
 
  <
  

  

#


' 

3566
 '

*  #

!
   

 


 

.

=N
94(
P
%&?-
!
 
 


&
#

%*D
&$>
 
 



?.
   
 
  
;  >
?.
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#


=



!



0 
 
 
C
  
 
  
 


 6=


 
>
C
  


 

  #
  
'





 
 

 

+



'  

 
 
 
 

 


 

 '
 
 
 6=
 
 
 
 



 
 +
  

'
)
'
  #

  <
 
   
+


 


 





 E&$%


  
 3566
   
 

%

 
 
 

6=






 
 


  

6=<

  
$E


 
3566
  


*  

'



  


 '



 
 
)
 



'  
.
 +
' 
 
   #

 
  )
 

     
 
 
6=





<


  
 

0
# 



    







 




  

/
1





 




'
)  
  



 
  

'
   #
 
 
 
 
  ! 
 



0 

&
#

$=D

















>C
  
 


 
 

   
 
F

+

'





0






'


)









%





0

# 

  
@


 
 
 







 
  

3566
&
#

$=
D




 !%(!$ 
!,&-
/ 
#23
&
8
$!/$ %
E
 B

' 
 
 '
 
 =N
 # 

/#&
8
,#!
"
 /#




  

'
'

%>
>E



 
1
 
 
 
 '

 




 

 "
 
 
   


 B

' 
 
 =N




!



    

$

 
 

'  
'   
   
 
 # 
 


 94(
'


 
+




 
 




  

 

' 
I
$.

 




 


 
   
 

  
  
;
=# 
 




'
'   
  
   

  

  
 
!

# 
 
 
  



'  
 

 
 







 



'



   
!
5
  /2
$;
 
>
8
$ !,&-
 





 
 




 
!
 


<
5
/#&
8
,#!
"
 /$#,#
/#

+ 
 
 
 
  


 

#

&  




 







0
#
 
 

 
 )
  
!
 '

 

 
 



 



9


!
 
!
'



 & 
 '  
 '



 ' 
 ) 
 
 


#
@


9
&







 


 


 


 


 
 9
 <
 

1

#<
)


?.
 
 

 

0

#








 
 


 

#


 


!



 0

# 
 '
 
  
  

 

 )

  
 '  
 
 

 
!


 









 
  






 

'  







 ) 

 




9
<
)
 
 


 

)

 )


&
 
 
 ' 
  

  




 
  
'
  # 




 '  
 

 

 



  
 

 

 0

# 
   
 #

*D

* 









 


 


  
 
  



 

'  

 
 
 
   
 9
 

 

 
  

 
  

@ 

 


 


'  

' 
 


 #
 

'




  

'

  #
 # 



 


 

0 


   
1 
 



' 



  

 
( 




 

'  

 '  



'





 





!



 


 '  
 # 

)! #
( 




)
#






'




















@

 

 ' '   


5*
#!%"2 
  #
 

 


 
 
$1

 
 
  
  
 
 ' 
 
 
C1






 



9
&
#

$=D
(

+

 

 


 
'

%&
%+

  
 


 

 
 )#


 
?A

!

 
 

 /A
 
    
 
  

 
  

 @ 

  
*
K
*+9
&
 '  



+
   
#

$=D

 


'  
?
#
 





 

?C
  



 

  
  

 


' 

$$


/#%
#
/#%
!"

/#%


)



?
.

 '


 

'






)


 
?.



G
 


G 
 


9

 

 
+K
+


' 

 0   

B







 



$-2
9K
#

 !,&##2
5*



>- #
K

5*
I
.-N
#
%- #
K

5*
J
;-N
#
>- #

$%



B
 


 

 



.--2
9K

%.-2
9K

.--2
9
$
%

>.-2
9K

?.-2
9K

>.-2
9
$
%

 0 !   ,0//


04 


    







 




  


    







 




  

(/ +B
 
%-%$


 


 +







!

 

 3 
0    

 

' 
 
   
 

  

 
 
   =  #
 


  


 
 )#
 

 
 

!

 '  
   4 



 


 
  
'

 

<
 )

 
 ?.
  
  
 
 
 
    
 

0 



 

 
K
    

  
 !  =
  

  # 
 
  ) 
 
  

&
#

*D

 '  
 + 


 


 

 


 


 
 
 
 ' 
 
 
 
 
 #
 

'




P
.
 
0   # 
 


 

 
 

'

   =

 
 @

  
 
  
 

 '  

!




'
   
 



 
 

 '

'  


*G*
 



! 
  


  

 '

 = 

 
 
  
  
 
 
I

$

 

3566
34
!
  #


  = 





I
$


O
'

&
#

*D
 
  
  
I
$

 C 
 


 
  
I
$


E

9

0 

'





 

'




P
$
 
 

 

'  
 

'




P
$
 
 * 
  


 
 
 
 0

 
 )

>$&/
  
 9
 
0

# 
 

  ' 
 1
 

 
I
$

 9
 
0

# 
 @



I
$
 9
 <
 !

 
 '


 
 

   



 

 
!

 

 

 

  

 
 
'



 
 , 
 ' 

  


!

  

 


 '


'

 G 
96*J%.
#K %
 9'

 
 

 9'  

 
 # 
I
$

 1  
I$

 , 
  



  
   
I$

 B ' 
 

,+G*
 + 

' 
  
'


 

 
 

'




P
%
 
 )

/-&F>

 9
 
0
# 


 
 =' 
  #






 9
 
0

# 
 @

J
>.
 
 9
 
 
 
J
>.
 
 9   


 
J
F%


 = 

# 

   

I
$

 *

 


 

'




P
?
 
 )

 
F.

 +
+
K 

 
 


0
  

 


C 




    







 




  


    







 




  

 ! 
0   
 
  
 !
    
 ) 
=>>.?
 0 @,*
 0'*
, A)
*
 !
 
%B86
"" "
4 
>>%?
6B9:8%>>:
;
:"
 0*
( 
 !
 !

+)=C
  = 


 :  
=  
0  
5DE*
F#
! 
  
! "" "
   "
!

"" "
) 5 
4  
0  


E


D #
+

 
 


 !
<






, 




+ :=05
>>
=" !
:E: F
%9
)" : F
!,"
 5   )5

 
"!
 
G
>>6
"" " 
 4   
= 

:"
>
)4G0 )
1
"




 
4




!

 G













0   
 
  
 !
    
 ) 
=
0F F  2
>>6?  
!

 
"

.B>86
"F" " )4G0
   
G 0F 
 , A)*
:   /(*
/(5*


E! 
!
>>>?
;6:B8>

 
"

"F
" "B
 8
  :/*
0=)*
,  A

< !
 "
   8 
 F ) 
=/
>>>?6>B
9>;89.

 
 F?

:
)44
4! 


,


A
)*
:








A
(*
/



(
5



*








"




F

! ) "

"F
F
4 
 "" "
 
 "" F "
," 
>>%?6B67:86%%:
>>?
96B%.8%6

0 
 

: F# 

  
!
""
6 :""//*
(+*
/ " 

) 

  

 F


F
 
 
4 
  "" "
  
 " 
 
 

( 
:F 


>>?
B4(>>69;
  ," 
>>6?;B6%87>

0=)*
5 8  F4
CD8" 8D 
7
H



5
*

H

*
:
I









*


+








)





 !
 " F#

"
!
 ""
 "",
    *
"" "  FB
 F "  D
! !F

5+
A/
>>.?.B;6;877
!!  F
9 / 
 + 
(*  +
40*
 

/A

  !
!! 
%
:""
4/*
)3
* "
( 




"





 

"








" 











 !
 "" "
 

F

  B 
  
"" "
    
+A
)  F>>6?
; @ 

,*
J
,*

"
:
=  
!
F""
.
:" /*
5 C)*
:A

   
!
  "" "
  !!
 
!
  

"
"

 
 
 F )"
A
  
"," 
>>?;>B%%68%..
G 0F 
>>%?;>B%;.8.>
>

*/ 
*"
4
 ) F "
 D!
  
 "F# !
 "" "
  
):F
>>.K%>L;78%.

= )*
) :
CD8" 8
D 
!  
 
  
!   
! "" "
 
 FB"8F
) =
/>>>?6>B78



0
  
:J*
  
)0
  
!
"" "
    
"
   
" 
4   >>.?
B8

) E
*4
)*4"
:

E! 
!
"" "
   
    
  
D 
" 
 BF 
 /+(+5GM
!
 F
) 
=
/
>>%?6%B;68;69
%
:""//*
4)*
("AN
 )
 " !
# 
  
D 
 
!
 
 ! 
"" "  F
   F#  
/ 
  
 +# 
D   0 
:F
 +

5 /
A
;;;?%B7;89>>
.
G+*
  C*
5/
  
 !
 F"" 
 "
" 
 
" 
 "
F  "
," >>?99B.;8.;7
6
C  )*
 )* 
 
4
)0
  


++5
/ "F# :F
0" * 8

 !  
 
 !
  
   
!
"" "
  F
 " 
 
  4   
>>%?>B97%897;
7
4
 (O!!8/F
*
 , 
 
5
  

A*
"" "
 F#
 F
    B!  
!
 "" A
=/
>>.?.7B.8.7

9
5    


)
5
"

 






"" " 
 4   
= 
:"


    







 




  




 



 


























!"""






 






 

 
    
  



  


 
 

 !


"#
 $ !

 
 
  
 

 !




%%%%
"#%%
 $%% !
!&
'' ()*&)+ 
,
-,,,*. !
/#0123-.,...3-43
5&1 67



 
 


 
 

  


 


  
 
 
 




  
   




 




 




 


  
  
   

!

 "

 




#
!

  
#
   


  

 




  

$
 
 



 

  


"


%

   
 

 



 "#$
 %&'#




&'
 



('
 
) 
(&%($
(
%#)%
&(&+)&%
($*%
%&$,
((%$
+%&
+%
(
-#.%
'&$
*%



 





  
 
 

 

% (%-$
  (%$
 (
 &%'
 %
$%
%(
 #%+#

  
 

 


 "


 
 

* "
 


 



%
"

 

!  

    

 %
   
 

 

 









#%&%% (
 
" 
 
 
 $
 "

 

 
  
 


 %(#
    

 %
 

 "

 



"
 




 


  
 
 
" 
 
 

 
"
 

 




  

 

 
"
 
 

  "

 

 

  


 

#









 
 
 

   

 


 
 

 




   
   
$
 

  

 



  


   



#


 









" +


 





 

   

   
 
 




 ,.

 






 



* 
  !


 
"

/
 


 
 





0-.


 



 !

  
   
  !
1


 
"

2
 



 "


 

3  4
55
 
 

 
   "
 
   

 



 "
 


  



 

  






 
6  

  






 

2
,7.


 
"




 



 


,
 

$
 

 

 "


 "

 
" 








7
'
-%&(/%!






 
"
 
4

1 

* "
  


 

  







" (


 "

 

 
%
 

 





 
 
#



 





 
  

   

 

 



8
 98

 
 
  

  



" 


  4!

    
 
  

 
  

  8


 
 
  

 
" 

 

 

0%)
1




 

 
 :
 8
  

  


 
;



  

  



 


8


#
&'


 

  

#
('


* 
 
 








 

  




 




 





!  




 
 
   
 
  

 8
 #
#










 


 








 


8
 


* 
 





 


 
 
   
 


6

<
 


 




 


 
 

*

 



 



 




8 
#
6 !
9


   
 
 !  
   

 



 

  
  

' 

8

'
 !55
 

 

 
   
 
  
$

 



    







 




  

=





!  






)

  


 
 








 


"

  


 

  

  

 



 %

  
 +
  




 
  

 

  




"

 *


   

4 
  
  



 

$

 
2

 



 "

/-.


 
"

%
 "



 



  

  
 
 " 
 ;;;
   

 %
 %:

  
 ;> !

 
  
 !55

   











 !

 
 
  

   

 

#

 "4
 

 

  
 
#%&%# %
 
(%-
 


"

 %(#
 +
 +((,
 ($
 +)
 "#%%
%
 
# !55  9

(&%&$
*%
($
% "#%%
%&
 ".%&
 


 



  
  #



 %
 

 
  
 
  
 







"


 


234

  


354
%$ 

 

  
 %
 
 $
  
 

 " 
 !55

 

 










 
" 
 
 
  
   
 !?+
 !;=!1





 
 



 
   5

 


 
" 


  "   
  

   



  


+((


(& %%$
#)*7 
#)
$
 
  
 









#),#)7 #)2#),
 


 



'
 
5



 
%
 




 




 
 







 
 


  






 

#5
#
 
5






  
   
 


   

1@A0

"#
1


 "
 
 


 
  $    "

 

 
   
  
 
 
  %
/
 
#)

B 


   4  


 %
  
 "

  
     


  
 
 

   
% 



    4 %
 "
 
 4 

  %     $ 



 )
% 




  
 
 


0
   
 


  

6 


"
 "
 
:,;
 <,+=*>


      % 


 
 =   
"  
B
  

 


 

 
 
 #5
 


 
 
 

 
 
 





  C
 

 
 
  
 
  

 
 
 
 


 

 1--.
 
 

 
 
   "

4
 
  


'
  "

  
 






   
  
  
4
 



  



 
  

 
  
"

"#
6

  

 
 A@

    




  
 
    
 " 
 


 

 D    

  



  

 



  

  
  
 

 "
 

'#, ((# +(( *%
%, %+#%( % %
%&%#    *% (+(%
:.: 
;
& %+&
)%% 
  

) %-#+(%&.%%(+(




    







 




  


 

*  
 " 4

4



    
  
    
"
 )#B

 

$9
  




% 

 

 % 

 

  


"
 
 
 


  
 % 
 
" 5  
 
 


 4  
  
   
  " 

 
  
 
 !   
 2A   ,,
 "  
    
 >BE 
  5 


 
  




 
  4
     >#B
1-- 
0%)6

#

 
    

   )#B 2A  '
  
 

 
        
:   
  
  C
:) 

#
 4



639:; < =5>?@A B963;


C 5>63A B9 63; C
 %


%
5>D5A&9 ;EA1>53C5>1@
 )6#)B     

      
   

6

   6F  4
 G 
 
 






  
 
"=
 

  
       6

)6#)  % 

  

  
 
 
"
 
" 
 
  "
  

 
" 


    
 
     
 


 !  

;

 
"  
 
"   
"
#.;8 
9
     
 

 ;.=

0%):


)#B2A'

  %
  1!1-

   "

 %   
 

  
  

% "
%  

 
C
I 

 

% C
)#B2A'
(71
I   
 
 C
'2&)#B2A'&
71
I 

 

 C
)#B2A'
&'1
I 
%


C )#B2A'
&2/
?  
   
     
 % 


 
   
"   
 


  
   
  
 
!
 
    

  

 

 
"  

"
"4!
 

#)? 

H 

 

H 
 " 
 


 :

 

 
    

 


)6#)B

!   
 
4 

 
    
D
    
   
%
 
" 





"


 =  
"
  
  )6#)

 
      

 " 
%   !?+
  
#



  

 "



!  



* 

 



 

  
 
    " 
)

 
  

  
 



  
  

 


  

"#:




    







 




  




  " 
" 
  %  
  



 4


    


"
#
   *6;*  
     
  

   
 #      6F  " 


  #    6F
 
0@@
 
"

&'  
 

6F  "%
 
  
  )#B2A(/'
  
 
 
 #    ,-   2
 4 6F4 2- J 4 "

 
    #      6F *
 


" 72 4
 

F:4


 
"
  

 " %
  #     
6F 
 

  )#B2A&2/
 " 

6:4
 
 
61
4

  
"  " 


 

#   
6F

"


@ 1-,
5
:


   
 

F24 #
)
 4
 

A
A  
<;

  
"  " %
 
 
 


    "

6?4

 
"  "
3

    



 
 
 

"




 





 
1   * 

 

 
+ ,



&'    
  B 
1,:

 
%  
 
 



  "  * 

 :,6
27
 %
J
      6F 


12

 

0%)@



#35
:;
: 
 A    ;:  
0   

< ;.=>

B 
#B;*

!5

  
 






    


 


 
#
  

D
  
  #45
   
  

   
 ;  
  6F  " 


0  
<


    6F 
   
 1-,@  
"  


 &' 
@64
 
@@4



 
 
"
#



  

 
 "% 
;  ' J9 6F 


 

 







!?+


; 
/ J9
 
6F 




  

 
 

 

 #52-.#52-   
?F4




&' %
 %
 
"  
     
    6F
%+((

+((


"

   

 

B


B
 


 
  



 #57-.#57-0-.#50- 

 

 
 


 


    
% 

 
 




  

"#F

  ;     6F
      

11

 
6F
0%)?




    







 




  


 



 )

"   +

 

3   



 "

       




#) 




  *
 
  



 
 

      
 
 "
 
 

%)& %(%)% %(


=

 
 
! 
 

%  


0-.
 
"


2 

 "
 
 
 
 
: 
  
"   
  
4 
 
5
 


   

 " 
?














 
 

 
 





 
    4
%










 









 

 


 
6?




 
 



 

      !





 



1@

@0
 -2
'
 






 


 
 











" 
  
 


   

 
  
  #

 
% 
!  

1@@0 /77. 


  
 

 






 6? 

%

"


 







 


 

 

   


'     


 


"
%



   

%
 

'-. 
  
" % 2--'
A7.



  






   


  

 
%
 
 
  
,/0.




  
 


  

 




%)& %((#%&%(


   4   
 
 
"  
 
 



 /  4 






%

 " % 
   
 
 " 

  !
#
  


 

 
 

 65+ 
 




;+ 


 
     
!
 ! 

 55
% 

  
 


 "
% 


 
  
   '-





 "
  
55
 

 

 










$       







 
  



%)&
%(%'&%#
)  

"   



" 

%)& +(#%&%(
%(#
 
 


#%+#&%$.% +
)
  

 
  


 
 

("#(#%&%(%$+(
)
 


   

     
  



 


   
 B  
 
  

   


   
 


  




 


%     
>BE

5

 
 

"#?


:@ 
 

  
 
 
 
 



   
 "
    
&
 
    
  
= 
   
" 


"    


 

! 
  




#;?B 
%
  
 

 %  



 "
  


  
)6#)

    




  
 
   % 
 

 

 
  
"
 B

 
  
  

"#@



    







 




  

:4
$

 



 

 



!  
   


 

 
 


  4 
 

  
 

   
!

!8 
4!


 



 

+%
'%%&
(
%
%&%-%#%$>
#
 
"
 


 



 

 
 !55
 


% 

   
 

 

 
 "





 




  

 

6F
 




 H  

 
% 

H 
"
 



 

 
 !55
 
   

  


 

  
 "


 

B   
=
   


"


 


 
"
:
 


*
 .--4
5"B;
 

 


  

6F
 B  
,)
+%("%&$
'
%#%$8&
  +&.  

+%$%%
-#.%%
 8& "#%%,
$ &
 %%
 $
 
 &($
7% $"&'%(%%
'.$
&+%>
#


 
 
 
 

B







 

" 

 
 
" 

 


 


  
 



 %
  





" %
  
 "





J 

 




%
  


   



 
"
 


 
 


  






 
" 
 


  


 









 




GHHH>>
-#.%I& %(
 

 

  
$
 "


 



  


  



 

 %




"


  

 
 
  
  






 


 
 !55
  

   
 


   
   



 



 "





  




  



"

 "

 
  






 
 

# 

  

  



" 
  +&
)
  
   

)%& %
 /
*3=#
 9
 


 


 )  
12


"  

 

  


  





"#
  

" 
  

1'
D

;
 
 
 
 


 J 
 


 





 
 *3=# 
 




  

!:
1
B  C:5'

 ,@D)@=1+-,&,)

E# F( ::G

'F9'
$





' ,++=D@*1)@-&@4

 HF G ( $


'
,+++D.41*.-&.@

;# ';


    







 




  


 

$  
 ' 

 '
 
;'',+==D),1),@&.3

 !
   H
 G  I'
$ ;  $  B 

$J
 
'
'J
 F'9'
'
;''.--,D331..3.&4

 I
 5  $ I

J CG  ;&  :


  
  7 
 <9> '
 '  ;

$.--3 31.)+&.4.

 9
   ' $
 $  
 
'
' ;''K ' 9 @1.,-&,
!
 H   I L  G
7    ;9 

9
$ 9';'
,++=D3,1,3=,&=
"
#8M 
 NO
 '
9

:

$9
$:
:

7J

 
#
 O
$   !'
 G   C   5 
$ '
0   C' 59 '

;' & F
&N 
 '   M
 
;'' .--. 341,33)&@
!$ #  C (L  H$' ;#   '
55 9 ;    
  
:&:
 
 
:

: ' 9 F' 
'
0

:
 F'
$ '
 ' F'
 ' 
 ' $

'
0' 9;''.--4D@31.4&)*
  

 
   - - - , P 
FFFJ
:

/ 
//
//)


:! BF B7 !

L !$# 


 59 #
O L8GC H7
B 
'
H &
5 (L ; 
G 
N8L
5"B;


'

9'1

7

'5


 
 
   
'  ;' .--*D441)3&3@