Sunteți pe pagina 1din 111

Hepatite acute si cronice

Hepatite virale
Infectii cu virusuri hepatotrope ce afecteaza
preferential ficatul, cu
leziuni inflamatorii,
cresterea transaminazelor

Virusurile VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, VHG sunt


responsabile de hepatite acute
VHB, VHC, VHD sunt responsabile de hepatita
cronica, susceptibila sa se complice cu ciroza si
carcinom hepatocelular
EBV, CMV, HSV (non specific hepatotrope) produc
mai rar hepatite

Infecia cu un virus hepatitic se poate manifesta:


acut (incluznd forme fulminante)
cronic
- persistent
- activ
- ciroz hepatic
- carcinom hepatic

Boal hepatic sever (terminal)

Etiologia si epidemiologia hepatitelor virale


A

Virus

ARN

ADN

ARN

ARN

ARN

ARN

Surs

Hepatit
acut

Hepatit
acut i
cronic

Hepatit
acut i
cronic

Hepatit
acut i
cronic

Hepatit
acut

Hepatit
acut i
cronic

++
-

++
+++
++
+
+

++
+/+/+++
+++

Transmitere
Fecal-oral
Parenteral
Sexual
mam - ft
IVDU
transfuzii

++
+
+/+
+

++
-

++
?
?
+
+

Rezistenta

distrus prin
fierbere

Distrus prin
fierbere

Incubaie

21-45 z

28z-6l

28-45z

28-90z

21-45z

50%

10%

% de forme
simptomatice
Risc de infecie
cronic

copil <20%
Adult>70%
-

10-25%
10-20%

5-10%
85-90%

Depinde de
evoluia VHB

Descrise
forme
cronice la ID

CLINIC
Incubati
e

Debut

-PseudogripalA, E
-Digestiv
-Neurasteniform
-Colicativ
-Articular - B
-Urticarian - B

Perioad
preicteric
Great,
vrsturi,
astenie, dureri
abdominale

Perioad
icteric

Convalescent

Viraj clinic
-icter, prurit
-durere hipocondru,
hepatomegalie
-ameliorarea semnelor
digestive dup aparitia
icterului

A, E

3-7 zile

2-6 sapt

1-3 spt

2-6 sapt

1-3 luni
pana la 6 luni

C cele mai multe cazuri sunt fr icter, fr simptome de boal

Obiectiv:

Hepatosplenomegalie (ficatul mic este semn de gravitate!)


Icter

Forme clinice

Icterica
Anicterica
Colestatica
Prelungita (6 sapt-6 luni)
Manifestari extrahepatice:
poliradiculonevrita, anemie hemolitica
autoimuna, glomerulopatie
Forma fulminanta

Hepatita acut fulminant


Elemente clinice de gravitate
Febra
Debutul cutanat sau articular
Mentinerea sau reaparitia simptomelor digestive dup aparitia
icterului
Sindromul hemoragipar
Suferinta neurologic (encefalopatie la <2 sapt dupa aparitia
icterului)
Ficat de mici dimensiuni sau scaderea ficatului de la o zi la alta
Mortalitate >50%

Elemente paraclinice de gravitate


CP < 25% (hepatita cu IP <50% fara encefalopatie=hepatita
acuta severa)
Leucocitoz cu neutrofilie
Scaderea ureei si cresterea amoniacului
Cresterea bilirubinei indirecte

PARACLINIC

TGP (ALT) specific pt ficat


creste la valori de 20xVN
1. Sindrom hepatocitolitic TGO
LDH
fier,

2. Sindrom colestatic

3. Hipofunctie
hepatocitar

BD
Fosfataza alcalin
GGT
Severitatea este apreciat cu ajutorul CP
- CP normal 85-100% - form usoar
60- 80% - form medie
< 50% - sever
sub 25% - hep fulminant
(dac test kohler e neg)

Alte examene
Dg imunologic
Ecografie-irelevanta
PBH-irelevanta

Hepatita A
Epidemiologie
Caracter endemo-epidemic
Omul singurul rezervor de virus
Contaminarea:
cale digestiva fecal-orala (apa, alimente contaminate, contact
manuportat)
transmiterea prin lichide biologice (sange) este posibila, dar
exceptionala

Receptivitate: generala, infectia este frecventa la copil si la


adultul tanar, in relatie cu conditii de igiena (boala mainilor
murdare)
In tarile subdezvoltate (igiena alimentara precara) copiii sunt
contaminati inaintea varstei de 10 ani; in tarile industrializate o
% mica din tineri au Ac naturali (trecere prin infectie)
Contagiozitatea este legata de excretia de virus: inainte de
debutul clinic al infectiei, si se mentine 7-10 zile dupa debutul
icterului

Hepatite virale
Clinic

Incubatie 2-6 sapt


Faza preicterica: 1-3 saptamani
Faza icterica
Examenul clinic este normal cu exceptia unei
usoare hepatomegalii, eventual splenomegalie
Formele asimptomatice sau anicterice (numai
manifestari extrahepatice) sunt frecvente

Hepatite virale
Laborator
Citoliza constanta cu cresterea marcata a ALT, AST; (2040 xN); ALT>AST
Retentie biliara (variabila, cu predominenta bilirubinei
directe)
Concentratia de protrombina moderat scazuta (scaderea
<50% forma severa, risc de hepatita fulminanta)
Serologie: IgM dg de boala acuta, IgG are interes
epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa
40 ani)

Hepatita acut viral cu HAV


Teste biologice anormale

Convalescen

Momentul
infectrii

Incubaie

10

11

12

Sptmni dup infecia primar


Virus n fecale

Ac anti-HAV IgM

Ac anti-HAV IgG

14

Hepatita cu virus hepatitic A


Serologie:
IgM diagnostic de boala acuta,
IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)

Hepatita A
Evolutie
Favorabila in cele mai multe cazuri in aprox 2 sapt. Vindecarea-fara
sechele
Forme prelungite (evolutie sapt, luni cu persistenta asteniei si/sau
citolizei. Nu existe forme cronice
Forme colestatice
Recaderi: 1-2% din cazuri, dupa vindecare aparent completa sau
remisie partiala. Recaderea este unica si survine la <1 luna dupa
vindecarea aparenta. Prognostic excelent
Formele fulminante exceptionale 1/10.000 (adulti cu afectare
hepatica pre-existenta)

Profilaxie
Masuri de igiena
Vaccinare: vaccin viral inactivat, 1 doza urmata de rapel 6-12 luni mai
tarziu (Twinrix HA+HB Z0, L1, L6), rapelurile nu mai devreme de 10 ani

Hepatita E
Virus ARN
Contaminare enterala, eliminare prin materii fecale
Infectie frecventa in Asia, Africa (cazurile din Europa si
America sunt cazuri de import; in Europa au fost raportate
cazuri autohtone-Franta, Anglia)
Clinic: incubatie 2-6 sapt, infectia este frecvent icterica
Diagnostic:
IgM VHE
PCR pt detectarea ARN viral in sange sau scaun

Evolutie de regula benigna,


cronicizarea a fost raportata in caz de imunosupresie
evolutia severa cu mortalitate 20-40% la varstnici, femeia gravida,
(dar fara risc teratogen), hepatopatie cronica

Ribavirina 12 sapt - eficacitate

Hepatita cu virus hepatitic E

Hepatita B
Epidemiologie
Sursa: omul infectat (simptomatic/asimptomatic),
infectie acuta/cronica
Transmitere:
Parenterala (sange si derivati, injectii, hemodializa,
toxicomani iv, personal medical-boala profesionala)
Sexual, sarut - boala transmisa sexual
Vertical:grava, infectia predispune la risc ridicat de
cronicizare
HAV la mama in trimestrul 3 sau perinatal
nou nascut din mama infectata cronic, transmiterea
realizandu-se la nastere sau perinatal, riscul fiind mare 8590% la mama AgHBe (+) si 25% la mama Ag HBe (-)

Hepatita B
Epidemiologie
Prevalenta infectiei cu VHB
Zona cu endemie scazuta: Europa de Vest, America de
N, Australia
0.1-0.5% portaj AgHBs, transmitere la varsta adulta pe cale
sexuala sau sanguina

Zona cu endemie medie: Bazinul Mediteraneean,


Orientul Mijlociu, America de S, Europa de Est
2-7% purtatori cronici de AgHBs

Zona cu endemie inalta: China, Asia de SE, Africa


subsahariana
8-15 % purtatori de AgHBs, transmiterea verticala=% importanta

Distribuia geografic a hepatitei B

Incidena hepatitei acute VHB n Romnia


n perioada 1986-2004
(Nr. cazuri/100.000 locuitori)
43.1
32.5
24.4
24.4

13.7

Romania prevalenta medie

8.5

Structura HBV
Core, AgHBc

HBs
mic

Ag HBs

POL
HBs
mare

42 nm

(Cel mai mic virus


ADN cunoscut)

HBs
mediu
ADN partial dublu catenar

Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997:

Structura HBV
Invelis ce contine
AgHBs

ADN polimeraza
Catena dubla de ADN
Catena simpla de ADN
Capsida
AgHBc
AgHBe

Replicarea VHB

Unii pacientii au in sange Ag HBs fara


replicare ADN VHB

Etapele replicarii VHB (1)


1.
2.
3.
4.

5.
6.

Atasare si penetrare in celula hepatica


Decapsidarea (citoplasma hepatocit)
Transport in nucleu
DNA-repair (enzime din celula gazda) cccDNA
(rezervor de virus, ce se integreaza in genom nu prin
integraza ci prin deletii si rearanjamente=recombinari
ilegitime)
Transcriere (pe matrita cccDNA) cu formare de ARNm
si ARN pregenomic (care trece in citoplasma)
Translatie ARNm prot de invelis, prot nucleocapsida
(core), polimeraze

Etapele replicarii VHB (2)


7. Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic (in
citoplasma)-incapsidarea
8. Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei
Transformarea ARN pregenomic in ADN, in prezenta
ADN-polimerazei care are urmatoarele functii:

priming (initierea lantului negativ)

revers transcriere(generarea lantului negativ al ADN)

sinteza ADN (generarea lantului pozitiv al ADN)


9. Glicozilarea proteinelor de invelis si atasarea aparatului
Golgi
10. Eliberarea in circulatie

Replicarea VHB
Noi celule

Atasare,penetrare
Decapsidarea

Eliberarea in circulatie

Hepatocite
Golgi

Transport in nucleu

DNA-repair
Transcriere
Translatie

Replicarea ADN si
constituirea nucleocapsidei
ARN pregenomic-ADN

ER

cccDNA

HBV mRNA

Nucleu

Glicozilarea

ADN polimeraza
Polimeraza
ARN dependenta

Asamblarea proteinelor incorporand


ARN pregenomic -incapsidarea

Reprodus din Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004

Hepatita B
Virusul este putin citopatogen, reactia gazdei explica
polimorfismul clinic si evolutiv al acestei infectii
Eliminarea virusului-imunitatea celulara, raspunsul imun
umoral mult mai putin important
Calitatea si intensitatea raspunsului imun CELULAR
explica evolutia acestei infectii (schematic):
RI hiperergic: HA fulminanta
RI puternic: eliminarea virusului-HA simptomatica care se
vindeca,
RI slab, dar adecvat (elimina virusul)-HA asimptomatica care se
vindeca
RI slaba, inadecvata: toleranta partiala, cu replicare care se
combina cu distrugerea silentioasa a tes hepatic, HC, evolutie
catre ciroza cu sau fara transformare maligna
RI nul: purtatori cronici asimptomatici ce tolereaza replicarea
virala (uneori replicarea poate fi masiva)

RASPUNSUL IMUN celular este important in eliminarea VHB

Hepatita B
Clinic:
Infectia poate fi: acuta, supra-acuta, cronica
Incubatia: 6 sapt -12 sapt
Forme clinice:
Formele asimptomatice: 90% din cazuri
Formele simptomatice comune (asemanatoare hepatitei
A, dar cu evolutie mai prelungita, cu manifestari
extrahepatice mai frecvente), CP>60%
Forme colestatice prelungite sau cu recaderi-evolutia
este asemanatoare cu cele comune
Forme fulminante-insuficienta hepatica acuta

Evolutia infectiei VHB


Infectie
acuta
VHB

80% infectie neonatala


50% infectie in copilarie

Infectie
cronica
VHB

1540%*

Hepatita
cronica
virala B

510% infectia adultului


~2%
Insuficienta
hepatica
fulminanta

Ciroza

Ciroza
decompensata

HCC

Deces

*Lok et al 2002

Spectrul clinic al infeciei


Infecia acut VHB
80% nounscui 2530% copii
~2%

<10% aduti

Infecie cronic
1540%

Insuficien
hepatic
fulminant

Hepatit cronic
progresiv

Purttor inactiv

Ciroz
Ciroz
decompensat

Deces

CHC

EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003;


Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

% de infecii

Prognosticul infeciei cu VHB n


funcie de vrsta la infectare

Infecie cronic

Infecie acut simptomatic


Natere

16 luni

712 luni

Vrsta la infecie

14 ani

Copil mai
mare/adult

OMS 2001

Markeri virali in hepatita B


HBs: AgHBs prezenta virusului, AcHBs-protectie >100u, (+) > 10u (trecere prin
infectie/vaccinare)
HBe: AgHBe asociat replicarii virale, corelat cu infectiozitate mare,
poate lipsi (mutante AgHBe neg), AcHBe
HBc: AcHBc IgM-infectie acuta/reactivare, IgG infectie cronica (persistenta/vindecata),
Ag HBc nu se determina in sange ci numai in ficat
ADN-VHB-PCR: cuantificarea replicarii virale are interes in hepatita cronica
ADN viral integrat in genomul hepatocitelor -laboratoare specializate

Hepatita B forma
autolimitata

Hepatita acut cu VHB evoluia ctre cronicizarea


infeciei
Acut
(6 luni)

Cronic
(ani)
AgHBe

anti-HBe
HBsAg
Total anti-HBc

IgM anti-HBc

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

52

Sptmni dup contact infectant

ani

Evolutia markerilor virali in hepatita


acuta B

Ag HBs
Precede aparitia semnelor biologice (TGP) sau clinice (icter)
cu 2-4 saptamani
Se negativeaza la cateva saptamani dupa normalizarea TGP
Este urmat de aparitia AcHBs dupa 1-3 luni (fereastra
serologica)
AcHBs apar dupa infectia autolimitata (sunt protectori) si
persista cel putin 10 ani, dar exista si forme in care ei sunt
fugace si dispar repede)
AgHBe dispare in formele autolimitate inaintea AgHBs si este
urmat fara fereastra serologica
de aparitia AcHBe

Stadiile infeciei cronice cu VHB


Tolerana

Clearance
imun

imun

AgHBe +

<

Faza cu replicare
joas

><

ADN-VHB
1091010 cp/mL

Faza de
reactivare

AgHBe -/ anti-HBe +
>105 cp/mL

>

<105 cp/mL
107108 cp/mL

ALT
Normal/
HC usoar

HC moderat/sever
Ciroz

AgHBe +
Hepatit cronic

Normal/
HC usoar
Ciroz inactiv

Purttor inactiv

HC moderat/sever
Ciroz
AgHBe Hepatit cronic

Adaptat dupa Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Hepatita cronica B

Apare in 10% din cazurile de infectie cu VHB (portaj de AgHBs > 6 luni).
Portajul de Ag HBs apare dupa forme simptomatice sau asimptomatice, este mai
frecvent la imunodeprimati.

La imunodeprimatii sever s-au descris forme cu reaparitia AgHBs chiar la pacienti


care aveau AcHBs (administrarea de corticoizi sau alte imunosupresoare
necesita supraveherea TGP pt a diagnostica o eventuala reactivare)

Rata de debarasare de virus 3%/an

Cel mai adesea este asimptomatica sau cu astenie, durere in hipocondrul


drept, ex clinic normal

TGP moderat crescute (<5N) sau > in caz de reactivare

AgHBs pozitiv ce persista 6 luni dupa diagnostic cu absenta AcIgM HBc afirma
dg de hepatita cronica cu VHB

Absenta AgHBs nu exclude o infectie cronica cu VHB (in prezenta Ac HBc si


citoliza pentru care nu s-a precizat alta cauza se recomanda ADN-VHB)

Bilant
Hepatic
Serologie pt virusurile cu aceeasi modalitate
de transmitere
ADN-VHB
PBH/Fibromax/Fibroscan
Ecografie abdominala
anual pt depistarea carcinomului hepato-celular,
ce poate surveni si fara ciroza;
in cazul cirozei, ecografia si alfa feto proteina din
6 in 6 luni

Hepatita B
Tratament
Curativ
Forma acuta comuna:
Nu este indicat tratament etiologic
Corticoterapia amelioreaza tabloul clinic si biologic (cura
cosmetica), dar este contraindicata deoarece agraveaza
prognosticul atat pe termen mediu cat si lung
Evitarea medicamentelor hepatotoxice
Ancheta pentru depistarea sursei si supravegherea contactilor
(familie)

Forma fulminanta
tratamentul este simptomatic si patogenic:
edem cerebral,
lupta impotriva hipoglicemiei, colapsului,
controlul diurezei, al echilibrului hidroelectrolitic, acido-bazic si
tulburarilor de coagulare.

Transplant hepatic

Hepatita B
Tratament
Curativ-n formele cronice
Indicat in
formele biologic si histologic active, scor Metavir >A2, si/sau
>F2,
n cele cu replicare viral intens ADN >2000 ui/ml si/sau
crestere persistenta a ALT
Ciroza compensata chiar cu ADN <2000, independent de
ALT si in ciroza decompensata

Optiuni terapeutice:
interferon alpha,
entecavir
tenofovir

Cine i cu ce ar trebui tratat?


Analogi
nucleoz(t)idici
Pacieni
imunodeprimai

Pegasys / IFN
conventional
Pacieni tineri
Nivelul ALT

Boal hepatic
Nivelul ADN VHB
avansat

Pacieni
imunocompeteni

Leziuni hepatice (PBH)

Non responderi la
IFN

Boal hepatic
compensat

Hadziyannis S, prezentare orala EASL 2006

Hepatita B
Profilaxie
Vaccinare
Vaccinul contine numai AgHBs
10% nonresponderi
Schema: 0-1-6 luni; rapelul nu se face sistematic; pt
profesii la risc se determina titru de Ac si daca
acesta nu este protector se face rapel
Schema rapida: ziua 0, 7, 21-28, sau Z0-L1-L2-L12
Vaccin bine tolerat, ATCD de scleroza multipla, alta
boala demielinizanta sau boala autoimuna ar putea
constitui CI relative
Vaccin combinat Twinrix (HA+HB), schema 0-1-6
luni

Hepatita B
Profilaxie
Vaccinare
Indicatii:
-personal sanitar, studeni la faculti de medicin, elevi la colile sanitare,
-copiii nou-nscui, mai ales cei din mame cu infecie cu VHB;
-persoanele din anturajul pacienilor cu infecie cu VHB, mai ales partenerii
sexuali ai acestora;
-persoane cu insuficien renal cronic, imunodeprimai, politransfuzai,
candidai la transplant de organ;
-persoane cu expunere accidental la snge contaminat cu VHB;
-subieci cu risc de contaminare sexual (homosexuali, prostituate) sau prin
utilizare de droguri intravenoase;
Imunoglobuline anti HBs; asocierea lor la vaccinare este necesara in
urmatoarele conditii:
Copii nascuti din mame infectate (8u/Kgc, max 500ui)
Expunere accidentala la sange infectat

Hepatita B
In caz de expunere accidentala a unui subiect nevaccinat
la sange de la un subiect infectat sau susceptibil sa fie
contaminat serovaccinare (Ig + vaccin).
Vaccinarea se continua in functie de rezultatele examenelor
serologice:
Subiect receptiv Ag HBs (-), Ac HBs (-)=continua
vaccinarea
Subiect infectat Ag HBs (+), Ac HBs (-)=bilant de infectie
Subiect protejat Ag HBs (-), Ac HBs (+)=se continua sau
nu in functie de titrul Ac

Hepatita B
Profilaxia nespecific
Utilizarea materialelor de unic folosin pentru toate manoperele
de recoltare, tratament injectabil, vaccinri, intervenii
stomatologice, chirurgicale, explorri endoscopice etc;
Educaie sanitar a pacienilor dar i a ntregii populaii asupra
posibilitilor de transmitere ale virusului astfel nct s poat fi puse
n aplicare metode de prevenire a transmiterii virusului (folosirea de
prezervativ, truse individuale de manichiur, truse de ras, periue de
dini, etc);
Folosirea de mnui, mti i ochelari de sticl de ctre personalul
medical ce manipuleaz snge sau material potenial contaminat
(precautiuni universale)
Screeningul riguros al donatorilor de snge, controlul probelor
recoltate (ALAT, AgHBs, AcHBc, Ac anti VHC sau dac este posibil
ARN pentru VHC);
Folosirea autotransfuziei, posibil n cazul interveniilor chirurgicale
programate, pacientul avnd posibilitatea s stocheze pentru sine o
cantitate de snge ce va fi pstrat pentru momentul interveniei;

Abordarea infeciei cu VHB


Intervenie terapeutic
pacienii infectai cronic

Screening pentru infecie cu VHB


Programe de imunizare

Msuri educative pentru


prevenirea transmiterii

AgHBs pozitiv
IgM HBc
pozitiv

negativ

Hepatit
acut VHB

Caut IgG
pozitiv

negativ

Hepatit cronic
HBV

EROARE

AgHBs negativ
IgM HBc
pozitiv

negativ
Caut IgG HBc

Hepatit
acut VHB

pozitiv

Fereastr serologic HBs


Mutant HBs

negativ
Infectie ocult HBV (ADN VHB)

negativ

Caut Ac HBs
pozitiv
Infectie veche
autolimitata

Imunizare
anti HBV

IgM HBc pozitiv


AgHBe
pozitiv

negativ

Replicare viral intens


Virus slbatic

Caut HBV DNA

HBV DNA pozitiv

HBV DNA negativ

Replicare viral intens


Virus mutant

Incetarea replicrii virale

AC anti HBe
pozitiv
Seroconversie HBe

negativ
Fereastr serologic HBe

Hepatita D
Virus ARN defectiv, ce utilizeaza capsula VHB
(AgHBs) avand o proprietate unica in patologia
umana, aceea de a fi simbiotic cu un alt virus
hepatotrop
Epidemiologie
Frecventa in bazinul mediteranean, Europa de
Est, unele tari din Africa si America Latina
Transmiterea- asemanatoare cu VHB (inoculare
directa de sange/derivati sau contact direct)
Preventia hepatitei cu VHD este cea a VHB

Hepatita D
Clinic: 2 circumstante
Coinfectia (infectia simultana VHB si VHD), ce se
manifesta ca o hepatita B, cu un risc crescut de hepatita
fulminanta Oprirea replicarii VHB este concomitenta cu
cea a VHD
Suprainfectie (a unei hepatite cronice cu VHB),
manifestata ca o hepatita acuta ce evolueaza in 80% din
cazuri catre o hepatita cronica ce complica hepatita
cronica cu VHB crescand riscul de ciroza. Consecinta
suprainfectiei:
VHD determina diminuarea/disparitia markerilor de replicare
tisulara sau serica a VHB
VHD creste severitatea leziunilor hepatice

Hepatita D
Diagnostic
Indicatiile serologiei hepatitei D la subiecti cu AgHBs pozitiv
Context epidemiologic: toxicomani, sau partenerii lor
sexuali, homosexuali, pacienti din zone de endemie
Context clinic: hepatita acuta VHB, hepatita acuta la un
subiect infectat cronic cu VHB, hepatita cronica sau ciroza
la un tanar , recaderea unei HA, hepatita fulminanta
Coinfectie
VHB
AgHBs
Ac IgM HBc
VHD
AgVHD
Ac IgM VHD
Ac anti VHD(totali)

Suprainfectie

Cronic

+
+

+
-

+/-

Tranzitor
+
+

Tranzitor
+
+

-/+
+

Hepatita HBV-HDV: tablou clinic

Coinfecia (infecia simultan) cu HBV:


- hepatit acut sever, dar nu crete riscul de
cronicizare
- uneori evoluie bifazic evident
Suprainfecia HDV la pacient infectat HBV:
- risc important de evolutie catre hepatit cronic
- precipit aparitia cirozei si a HCC

Coinfecia VHB - VHD


Simptomatologie
ALT

IgM antiHDV

antiHBs

ARN-VHD
AgHBs
anti-VHD totali

Timp de la contact infectant

Suprainfecie VHD
Icter
Simptomatologie
anti-VHD total

ALT

ARN-VHD
AgHBs
IgM anti-VHD

Timp de la contact infectant

Tratament
La pacienii cu dubl infecie HBV-HDV:
virusul dominant (cel care se replic) este de regul HDV:

RNA-HDV seric +++


DNA-HBV seric: nedetectabil

Cand VHD replica


PegIFN alfa
Asociat cu rata mare de recidive la oprire

Hepatita C
Virus ARN, care nu a fost izolat, genomul sau fiind descris
prin tehnici de biologie moleculara
Epidemiologie
Transmiterea se face prin modalitati asemanatoare cu
VHB:
Parenterala (riscul dupa expunere accidentala 3-10% daca
pacientul este viremic-mai mic decat pt VHB); riscul rezidual de
hepatita posttransfuzionala dupa detectare ALT sau serologie
pozitiva este 1/300.000
Sexuala si perinatala mult mai mica decat pentru VHB
Necunoscuta in 30% din cazuri

In tarile industrializate VHC este responsabil de

20% din HA
70% din HC
40% din cirozele decompensate
60% din hepatocarcinoame
30% din transplantele hepatice

Virusul hepatitic C

Flavivirus
ARN single strand
Incapsulat
6 genotipuri
1a si 1b mai ales la cei
contaminati prin transfuzii
sau mod de transmitere
necunoscut,
3a-toxicomani,
2a, 4, 5, 6 sunt mai rare

Epidemiologia VHC
Factori de risc
Transfuzii
Transplant de organe
Utilizatori de droguri iv
Tatuaje, piercing
Expunere nozocomial
Expunere ocupaional
Expunere intrafamilial, sexual

Prevalena estimat a infeciei


VHC n Europa

< 0.5%
< 0.5-1 %
1.1-1.5 %
1.6-2.5 %
2.6-3.5 %
> 3.6 %

Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.

Etiologia hepatitei cronice virale n


Romania

1: Grigorescu i col, Romanian Journal of Gastroenterology, 2002

Altele B+D
9% 8%

B
16%

B+D
4%

B
10%

C
84%

Banat
n = 96

B
15%

C
44%

C
67%
Altele
2%

B+D
11%

Altele
30%

Moldova
Transilvania

n = 120

n = 459
Altele
8%

B+D
17%

C
58%

B+D
3%

Altele
6%

B
17%

C
61%

Muntenia
n = 156

B
30%

Dobrogea
n = 33

Hepatita VHC Date clinice


Incubaie
hepatit acut icteric
Creterea ALT

15-180 zile (medie 45)


20%
adesea < 15 x N, fluctuaii

Letalitate (acut)

minim

Cronicizare

60%-85%

Ciroz

5%-20%

Letalitate atribuibil
infeciei cronice

3%

Hepatita acuta VHC


Clinic

HA este cel mai frecvent subclinica, anicterica in 90% din cazuri


Cresterea TGP este moderata (5-10N), cu fluctuatii frecvente
Seroconversia survine 15-30 zile dupa atingerea valorii maxime a
TGP

Diagnostic

Serologie: ELISA de generatia a 3-a, testul de confirmare RIBA a


devenit inutil dupa generalizarea PCR cantitativ
Testele serologice nu permit distingerea intre purtatorii cronici de
VHC, pacientii imunizati si vindecati de hepatita C
Diagnosticul sigur: seroconversia
ARN-VHC folosit pentru confirmarea infectiei si cuantificarea
viremiei (nu permite precizarea dg de infectie acuta)
Genotipare; exista 6 genotipuri: 1a si 1b mai ales la cei contaminati
prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut, 3a-toxicomani,
2a, 4, 5, 6 sunt mai rare

Scenarii diagnostic hepatita C


Ac anti HCV

PCR HCV

RIBA HCV

Interpretare

Ac reali,
Infectie vindecata

-/+

Infectie reala,
Imunodeficienta

Ac fals +

+
+

Infectie cronica

Hepatita C
Evolutie
Hepatita acuta
15 % vindecare
Formele fulminante sunt exceptionale
85% cronicizare
Hepatita cronica
Forme cu activitate histologica si biologica
minima 25%
Ciroza in formele cu activitate (20% in 10-20 ani)
Hepatocarcinom 1-4%/an din cei cu ciroza

Hepatita C
Infectie VHC
Simptomatica 10-15%

Asimptomatica > 85%


Infectie cronica
85% din cazuri

Ficat
normal

Hepatita
minima

Hepatita
cronica activa
25%
Ciroza
20% la 15 ani
Carcinom hepatocelular
1-4% pe an

Manifestari
extrahepatice

Infecia cronic cu HCV


AcHCV

Simptome

Titru

HCV-RNA

ALT
Normal
0
25

1
30

Luni

2
Ani

Timp dup infecie

VHC- afectarea multisistemic


Endocrin
afectare tiroidian

SNC
depresie
Limfoame

Ficat
ciroz, carcinom

Cutanat
dermatit

Renal
glomerulonefrit

Vasculit sistemic

Crioglobulinemie in infectie cu VHC

Hepatita cronica C
Cea mai frecventa dintre hepatitele cronice virale
Riscul cirogen este majorat de varsta avansata, consum
de alcool, coinfectie VHB, HIV
De obicei descoperire in fata unui sindrom astenic sau
cresteri TGP descoperite fortuit
Poate fi responsabila de manifestari autoimune:
crioglobulinemie, vascularita, hepatita autoimuna,
glomerulonefrita, porfirie cutanata tardiva, tiroidita, lichen
plan,
Bilant de evolutivitate, urmareste stabilirea indicatiei de
terapie (TGP, ARN-VHC, PBH)

Progresia fibrozei
RAPID

Fibrosis stage

Men >40 years of age


Alcohol >50 g/d

MEDIUM

SLOW
Women <40 years of age
Alcohol <50 g/d

10

20

Duration of infection (y)


Marcellin P, et al. Hepatology. 2002;36:S47-S56.

30

Ciclul de via al virusului


hepatitic C
Nucleu

Hepatocit

Virus
Ribozom

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

Ciclul de via al virusului


hepatitic C: integrare viral
1) Atasare, endocitoza

Receptori pentru
endocitoza viral:
CD81, SR-B1,
Claudin 1
Inhibarea
Inhibarea
endocitozei
endocitozei virale:
virale:
Interaciunea
Interaciunea cu
cu
receptorii
receptorii prin
prin
imunoglobuline
imunoglobuline sau
sau
anticorpi
anticorpi anti-VHC
anti-VHC
specifici
specifici
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

Ciclul de via al virusului


hepatitic C: decapsulare
2) Decapsulare

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

hepatitic C:
sintez proteic

3) Sintez proteic
Inhibarea
Inhibarea sintezei
sintezei proteice
proteice
Inhibitori
Inhibitori IRES
IRES
Inhibitori
Inhibitori interfernd
interfernd cu
cu
factorii
factorii de
de translaie
translaie

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

hepatitic C:
clivare

4) Clivare
Inhibitori
Inhibitori ai
ai clivrii:
clivrii:
Inhibitori
Inhibitori ai
ai proteazei
proteazei NS2
NS2
Inhibitori
Inhibitori ai
ai proteazei
proteazei NS3
NS3
Inhibitori
Inhibitori ai
ai NS4A
NS4A
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

Ciclul de via al virusului


hepatitic C: replicare ARN

5) Replicare ARN
Inhibarea
Inhibarea replicrii
replicrii VHC:
VHC:
Inhibitori
Inhibitori ai
ai helicazei
helicazei
Inhibitori
Inhibitori ai
ai polimerazei
polimerazei NS5B
NS5B
Inhibitori
Inhibitori ai
ai NS5A
NS5A
Inhibitori
Inhibitori ai
ai ciclophylinei
ciclophylinei
Silibinin
Silibinin
Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

Ciclul de via al virusului


hepatitic C: ncapsulare

6) ncapsulare

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

Ciclul de via al virusului


hepatitic C: maturare

7) Maturare

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

hepatitic C:
re-infectare

8) Infectarea altei celule

Moradpour D, Penin F, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2007;5:453463

Hepatita C
Tratament
Hepatita acuta: este indicat un tratament de 3-6 luni
Hepatita cronica:
Oprirea consumului de alcool
Interferon alpha + ribavirina (CI in caz de transplant, ciroza
decompensata)
Evolutia sub tratament: mai buna pt

tipurile 2 si 3 (?),
incarcatura joasa,
pacient tanar,
infectie recenta,
sex feminin,
activitate histologica slaba (grad de ANI si F)

Raspuns pt tipurile 2, 3 (?) 60-80% (RBS), pt 1a, 1b 40-50%

Tipuri de rspuns virusologic

ARN-VHC Log10 UI/ml

Terapia standard 48 sptmni

Fr rspuns
20%

Breakthrough
10%

Recdere
20-25%

Rspuns parial (2 log)

Limita de detecie

Rspuns virusologic susinut

Sptmni
Adapted from: Pawlotsky JM. Antiviral Research 59 2003;111.
Neumann A, et al. Science 1998;282:103-107.
De Bruijne J, et al. The Netherlands Journal of Medicine. 2008;66(7):311-322.

Pacieni cu RVS (%)*

RVS obinut cu SOC este suboptimal la


pacienii VHC genotip 1

3336

IFN alfa-2a
+ RBV1,2

4146

4042

Peg-IFN alfa-2b
+ RBV2,3

Peg-IFN alfa-2a
+ RBV1,3

*Range of values reported, lower bar represents lower value; treatment duration (all studies) = 48 weeks
SVR = sustained virological response; HCV = hepatitis C virus; IFN = interferon; Peg-IFN = pegylated IFN RBV = ribavirin

1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:97582; 2. Manns M, et al. Lancet 2001;358:95865


3. Sulkowski M, et al. 43rd EASL 2008, Milan, Italy, April 2327 2008

Pacieni cu RVS (%)*

RVS n studiul EPIC3: retratamentul pacienilor nonresponderi la Peg-IFN i RBV

General
(n=476)

Genotip 1
(n=431)

Genotip

Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;e-pub ahead of print

Genotip 2/3
(n=28)

Posibile noi terapii


Inhibitori de fuziune

Imunoglobuline VHC
Anticorpi monoclonali

Inhibitori de translaie
ARN-VHC

Molecule antisens
Molecule ribozomale
inhibitor IRES
microARN

Inhibitori ai procesului
de post translaie
Inhibitori ai replicrii
virale VHC

Inhibitori ai asamblrii +
eliberrii virale

Inhibitori ai proteazei NS3-4A


Inhibitori de polimeraz NS5B
Inhibitori Cyclophilin B
Inhibitori NS5A
Inhibitori helicaz
Inhibitori glucozidaz

Adapted from: Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007;132:19791998.

proteaz, polimeraz i
inhibarea NS5A
NS5A
C

E1

E2

p7

NS2

NS3

NS4A

NS4B

Proteaz

Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211220


Schmitz U, Tan SL. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008;3:7792

NS5A

NS5B

Polimeraz

resterea eficientei de-a lungul anilo


75%
47%- - - 60%
3543%
6-16%

IFN

1989

1823%

PEG-IFN IFN+RBV PEG-IFN+RBVPEG-IFN + RBV


+ IP

2012
T. Asselah, Paris Hepatitis Conference, ianuarie 2009

Ciclul de via al virusului hepatitic C


Legarea de receptori i
endocitoz
Transport i
eliberare

Fuziune i
decapsulare
(+) ARN

LD

Translaie i procesare poliproteine

Asamblare virioni

Replicare virioni

Telaprevir/Boceprevir intesc procesul de translaie


i formarea poliproteinelorAdapted from: Lindenbach B, et al. Nature 2005;436(18):933-938.

Proteaza cliveaz poliproteina


VHC, iniiind replicarea
Clivare

P7

NS2

NS3/4A
Proteaz

NS4B

E2
NS5A
E1
C

Kwong A, et al. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:211220

NS5B

Pot rezolva IP problema


pacienilor
cu eec anterior?
100
90

RVS la recderi anterior G1


RVS la NR anterior G1

86

80
2

70

50

60
50
40
30
20

31

23

14
6

10

REALIZE
EPIC 3
REPEAT
IP / Peg 2a / RBV4
0 Peg 2b
/
Peg

2a
/
RBV1
RBV2,3
12 / 48 / 48
1. Poynard T. Et al, EPIC 3 Gastroenterology 2009; 136: 1618 1628 ; 2. Kaiser et al, Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A; 3. Jensen D, et al.
48 spt
72 spt
58th AASLD 2007; Abstract LB4; 4.
http://files.shareholder.com/downloads/VRTX/0x0x401107/4618a8ab-40fb-47ab-9427-3bfbf91b645f/VRTX_News_2010_9_7_Webcasts.pdf .

Noile terapii sunt necesare pentru


mbuntirea rspunsului la SOC n
tratamentul VHC genotip 1

Adugarea inhibitorilor de proteaz


determin RVS semnificativ superior n
comparaie cu SOC, la pacieni naivi i la
pacieni cu eec terapeutic anterior

Interferon-free combination DAA therapy

asunaprevir and daclatasvir;


sofosbuvir and ribavirin;
sofosbuvir and daclatasvir;
faldaprevir and BI207127;
ABT-450, ritonavir and ABT-333;
ABT-450, ritonavir and ABT-072;
miracitabine, danoprevir and ritonavir;
alisporivir and ribavirin.
Some drugs are genotype-specific in their activity, whereas
others are pan-genotypic, and differential responses for the
genotype 1 subtypes 1a and 1b have emerged with many
DAA combinations.
Catherine AM Stedman Journal of Gastroenterology and Hepatology
Volume 28, Issue 1, pages 3845, January 2013

Dignosticul hepatitelor
In practic diagnosticul pozitiv parcuge 2 etape:
1. diagnosticul pozitiv de hepatit acut viral i diagnosticul
diferenial cu alte suferine responsabile de citoliz i icter,
2. diagnostic etiologic al hepatitelor acute virale (identificarea
tipului de virus hepatitic).

Ancheta epidemiologic argumente n favoarea unui contact


infectant cunoscut
focar familial, cazuri n colectivitile nchise sau probabil
contaminare parenteral sau percutan prin tratamente stomatologice,
injectabile, perforri le lobului urechii pentru cercei, tatuaje, utilizare de
droguri, epilare, ras cu lame mprumutate, manichiur/pedichiur cu alte
truse dect cele proprii etc
contaminare sexual posibil datorit unui comportament sexual la risc
(parteneri multiplii, relaii sexuale ntmpltoare neprotejate cu
prezervativ).

Diagnosticul hepatitelor
Examenele de laborator
Sindromul de citoliz este definitoriu pentru
diagnosticul HAV, valori peste 10-20N ale ALAT
(ALAT >ASAT);
Sindromul de retenie biliar cu creterea
bilirubinei predominent a celei directe
prin deversarea bilirubinei conjugate la polul vascular
poate lipsi, unele hepatite evolund anicteric
se nsoete de creteri ale enzimelor de colestaz
(fosfataza alcalin i gama glutamiltranspeptidaza
GGT).

Diagnosticul hepatitelor
Sindromul de insuficien hepatocelular
timpul i concentraia de protrombin (TP, CP) - cele mai
utilizate n practic,
dozarea albuminei serice i
fibrinogenului

Diagnosticul etiologic: indirect (determinarea de


anticorpi)
In practic diagnosticul este imunologic combinnd
detectarea anticorpilor i/sau a antigenelor, rareori
fcndu-se apel la tehnici de detecie a ADN sau ARN i
practic niciodat la evidenierea virusului

Hepatite-diagnostic diferential
Perioada preicterica (dg diferential al
manifestarilor extrahepatice: artralgii,
urticarie, manifestari digestive)
diskinezie biliar,
boal ulceroas,
toxinfecie alimentar,
gripa,
reumatism,
urticarie,
nevroz sau afeciune psihiatric,
abdomen acut.

Hepatite-diagnostic diferential
Perioada icteric
Icterele prehepatice:
icterele hemolitice post-transfuzionale, prin
hemoglobinopatii, enzimopatii, sau anomalii de
membran eritrocitar, hemoliz intrainfecioas,
hemoliz toxic sau imunologic, icterele prin defecte de
preluare i conjugare a hemoglobinei.
In icterele hemolitice
urina este normal sau uor hipercrom (crete urobilinogenul),
iar
scaunele nu sunt niciodat decolorate.
modificri caracteristice hemolizei (creterea sideremiei, a
biliubinei indirecte, a reticulocitelor, iar n urin creterea
urobilinogenului, pimenii biliari fiind abseni).

Hepatite-diagnostic diferential
Icterele posthepatice prin obstrucie complet sau
incomplet a cilor biliare
litiaz, neoplasm, coledocit, parazii etc.
Clinic,
urinile sunt hipercrome (crete bilirubina direct-pigmeni biliari, n
obstruciile complete urobilinogenul urinar fiind absent),
scaunele sunt decolorate (uneori complet decolorate);
examenele de laborator: hiperbilirubinemie cu creterea celei
directe, creterea enzimelor de colestaz, scderea concentraiei de
protrombin n fomele cu obstrucie complet i prelungit prin
absena absorbiei vitaminei K.

Diagnosticul diferenial cu un icter prin angiocolit sau colecisti


poate fi uneori dificil deoarece acestea se nsoesc uneori de o
hepatit satelit cu citoliz.

Hepatite-diagnostic diferential
Icterele hepatice
Icterele hepatice nsoite de citoliz au numeroase cauze:
Infecii bacteriene (febra Q, salmoneloze sistemice, pneumonii bacteriene
severe, leptospiroz, sepsis sever),
Infecii virale (virus Epstein Barr, virus citomegalic, virusul herpes simplex, unele
enterovirusuri, adenovirusuri),
Substane toxice (alcool, medicamente).
Hepatita acut etanolic:
febr, icter, durere n hipocondrul drept i hepatomegalie
biologic citoliz (raport ASAT/ALAT supraunitar, creterea gamaglutamiltranspeptidazei).

Hepatitele medicamentoase pot evolua cu


icter, febr, uneori durere n hipocondrul drept.
Unele medicamente produc hepatite citolitice (halotan, izoniazid, sulfamide, ketoconazol),
altele sunt responsabile de hepatit colestatic sau mixt (antidepresoare triciclice,
macrolide, fenotiazine, sruri de aur, carbamazepin, contraceptive orale, steroizi
anabolizani).

Hepatitele granulomatoase, infecioase sau nu (tuberculoz, bruceloz,


yersinioz, sarcoidoz) sunt mai rar icterice, dar se nsoesc de citoliz.
Ficatul cardiac poate fi responsabil de un icter franc cu citoliz i posibil
scdere a TP i CP.
Hepatite cronice n puseu citolitic