AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIA NR.

2518/2010/01
2519/2010/01
2520/2010/01
2521/2010/01

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

FRAXIPARINE 2850 UI anti-factor Xa/0,3 ml soluie injectabil

FRAXIPARINE 3800 UI anti-factor Xa/0,4 ml soluie injectabil
FRAXIPARINE 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml soluie injectabil
FRAXIPARINE 7600 UI anti-factor Xa/0,8 ml soluie injectabil
2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fraxiparine 2850 UI anti-factor Xa/0,3 ml, soluie injectabil

0,3 ml soluie injectabil conin nadroparin calcic 2850 UI anti-factor Xa.
Fraxiparine 3800 UI anti-factor Xa/0,4 ml, soluie injectabil
0,4 ml soluie injectabil conin nadroparin calcic 3800 UI anti-factor Xa.
Fraxiparine 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml, soluie injectabil
0,6 ml soluie injectabil conin nadroparin calcic 5700 UI anti-factor Xa.
Fraxiparine 7600 UI anti-factor Xa/0,8 ml, soluie injectabil
0,8 ml soluie injectabil conin nadroparin calcic 7600 UI anti-factor Xa.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil
Soluie apoas limpede pn la slab opalescent, incolor pn la uor glbuie
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Profilaxia tulburrilor tromboembolice cum sunt:

cele asociate chirurgiei generale sau ortopedice
cele asociate pacienilor cu risc medical crescut (insuficien respiratorie i/sau infecii
respiratorii i/sau insuficien cardiac), spitalizai n uniti de terapie intensiv.
Tratamentul tulburrilor tromboembolice.
Prevenia coagulrii n timpul hemodializei.
Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului de miocard fr und Q.

4.2

Doze i mod de administrare

O atenie deosebit trebuie acordat recomandrilor specifice de dozare, pentru fiecare heparin cu
greutate molecular mic, deoarece fiecare productor utilizeaz sisteme de msur diferite pentru
exprimarea dozelor (uniti sau miligrame). Din aceast cauz, nadroparina nu trebuie nlocuit cu alt
heparin cu greutate molecular mic n timpul tratamentului. n plus, trebuie utilizat cu atenie

formularea corect de nadroparin (Fraxiparine sau Fraxodi), deoarece aceasta va influena schema
terapeutic.
Seringile gradate sunt destinate utilizrii atunci cnd este necesar ajustarea dozei la greutatea
corporal.
Nadroparina nu este indicat pentru injectare intramuscular.
Pe parcursul ntregului tratament cu nadroparin este necesar monitorizarea numrului de trombocite
(vezi pct. 4.4).
Trebuie urmate recomandrile specifice cu privire la momentul de dozare al nadroparinei n cazul
anesteziei rahidiene/epidurale sau a punciei spinale lombare (vezi pct. 4.4).
n cazul administrrii subcutanate, locul uzual de injectare este peretele abdominal anterolateral, pe
partea dreapt sau pe partea stng, dar, ca alternativ, injectarea se poate realiza i la nivelul coapsei.
Pentru a evita pierderea de soluie n cazul utilizrii seringilor preumplute, aerul nu trebuie eliminat
din sering nainte de injectare. Acul trebuie introdus perpendicular ntr-un pliu cutanat, care trebuie
meninut ferm pn la terminarea injectrii. Locul n care s-a efectuat injectarea nu trebuie masat.
Aduli
PROFILAXIA TULBURRILOR TROMBOEMBOLICE
Chirurgie general
Doza recomandat de nadroparin este 0,3 ml (2850 UI anti-factor Xa) administrat subcutanat cu 2
pn la 4 ore nainte de intervenia chirurgical i, ulterior, o dat pe zi, n zilele urmtoare.
Tratamentul trebuie continuat cel puin apte zile i de-a lungul ntregii perioade de risc, pn la
mobilizarea pacientului.
Chirurgie ortopedic
Nadroparina se administreaz subcutanat, iar doza se ajusteaz n funcie de greutate, conform
tabelului de mai jos. Aceast recomandare are la baz o doz de 38 UI anti-factor Xa/kg, doz care va
fi crescut apoi cu 50%, din a patra zi postoperator. Doza iniial se administreaz cu 12 ore nainte de
intervenia chirurgical i o a doua doz se administreaz la 12 ore dup intervenia chirurgical.
Ulterior, tratamentul este continuat cu o administrare pe zi, pe parcursul ntregii perioade de risc i
pn la mobilizarea pacientului. Durata minim de tratament este de 10 zile.

Greutate (kg)

< 50
50-69
70

12 ore nainte i dup intervenia

chirurgical, apoi o dat pe zi, pn
n a 3-a zi postoperator
Volumul
UI anti-factor Xa
injectat (ml)
0,2
1900
0,3
2850
0,4
3800

ncepnd din a 4-a zi postoperator

Volumul
injectat (ml)
0,3
0,4
0,6

UI anti-factor Xa
2850
3800
5700

Pacieni cu risc medical crescut, din unitile de terapie intensiv (insuficien respiratorie i/sau
infecii respiratorii i/sau insuficien cardiac)
Nadroparina se administreaz subcutanat, o dat pe zi. Doza trebuie ajustat n funcie de greutate,
conform tabelului de mai jos. Tratamentul trebuie continuat pe parcursul ntregii perioade cu risc
tromboembolic.
Greutate (kg )
70
> 70

O dat pe zi
Volumul injectat (ml)
0,4
0,6

UI anti-factor Xa
3800
5700

TRATAMENTUL TULBURRILOR TROMBOEMBOLICE

n tratamentul tulburrilor tromboembolice, terapia cu anticoagulante orale trebuie nceput ct mai
curnd posibil, dac nu exist contraindicaii. Tratamentul cu nadroparin nu trebuie ntrerupt nainte
de atingerea valorilor INR (International Normalised Ratio) dorite.
Se recomand administrarea nadroparinei subcutanat de dou ori pe zi (la interval de 12 ore), pentru o
perioad recomandat de timp de 10 zile. Doza trebuie ajustat n funcie de greutate, conform
tabelului de mai jos, recomandarea avnd la baz o doz de 86 UI anti-factor Xa/kg.
Greutate (kg )
< 50
50-59
60-69
70-79
80-89
90

Volumul de Fraxiparine
administrat subcutanat de dou ori pe zi,
timp de 10 zile
0,4 ml
0,5 ml
0,6 ml
0,7 ml
0,8 ml
0,9 ml

UI anti-Xa de Fraxiparine
administrate subcutanat,
de dou ori pe zi, timp de 10 zile
3800
4750
5700
6650
7600
8550

PREVENIA COAGULRII N TIMPUL HEMODIALIZEI

n prevenia coagulrii n timpul hemodializei, doza de nadroparin trebuie stabilit pentru fiecare
pacient n parte, inndu-se cont n acelai timp i de particularitile tehnice ale sistemului de dializ.
Uzual, nadroparina se administreaz n doz unic, n linia arterial, la nceputul fiecrei edine.
La pacienii fr risc hemoragic crescut sunt propuse urmtoarele doze iniiale, raportate la greutate i
care, de regul, sunt suficiente pentru o edin de dializ cu durata de patru ore:
Greutate (kg )
< 50
50-69
70

Volumul de Fraxiparine administrat

n linia arterial a circuitului de
dializ
0,3 ml
0,4 ml
0,6 ml

UI anti-Xa de Fraxiparine administrat

n linia arterial a circuitului de dializ
2850
3800
5700

Dozele trebuie reduse la jumtate la pacienii cu risc crescut de hemoragie.

n cazul edinelor de dializ care dureaz mai mult de patru ore, n timpul dializei poate fi
administrat o doz suplimentar mai mic. Pentru urmtoarele edine de dializ, doza poate fi
ajustat, dac este necesar, n funcie de efectul observat iniial.
Pacienii trebuie monitorizai cu atenie de-a lungul fiecrei edine de dializ pentru depistarea
semnelor de sngerare sau de tromboz n circuitul de dializ.
TRATAMENTUL ANGINEI PECTORALE INSTABILE I A INFARCTULUI DE MIOCARD
FR UND Q
Se recomand administrarea nadroparinei subcutanat, de dou ori pe zi (la interval de 12 ore). Durata
uzual a tratamentului este de ase zile. n studiile clinice efectuate la pacieni cu angin pectoral
instabil i infarct miocardic fr und Q, nadroparina a fost administrat n asociere cu maxim 325
mg de aspirin pe zi.
Doza iniial se administreaz sub form de bolus intravenos (i.v.), iar dozele ulterioare se
administreaz subcutanat. Doza trebuie ajustat n funcie de greutate, conform tabelului de mai jos, n
care recomandarea are la baz o doz de 86 UI anti-factor Xa/kg.

Greutate (kg)

Bolus i.v. iniial

< 50
50-59
60-69
70-79
80-89
90-99
100

0,4 ml
0,5 ml
0,6 ml
0,7 ml
0,8 ml
0,9 ml
1,0 ml

Administrare subcutanat
(la fiecare 12 ore)
0,4 ml
0,5 ml
0,6 ml
0,7 ml
0,8 ml
0,9 ml
1,0 ml

UI anti-factor Xa
3800
4750
5700
6650
7600
8550
9500

Copii i adolesceni
Nadroparina nu este recomandat la copii i adolesceni, din cauza datelor de siguran i eficacitate
insuficiente pentru stabilirea dozelor la pacienii cu vrsta sub 18 ani.
Vrstnici
Ajustarea dozelor nu este necesar n cazul persoanelor vrstnice, cu excepia cazurilor n care exist
insuficien renal. Se recomand evaluarea funciei renale nainte de nceperea tratamentului (vezi
pct .4.2 i pct. 5.2).
Insuficien renal
Profilaxia tulburrilor tromboembolice
Nu este necesar reducerea dozelor la pacienii cu insuficien renal uoar (clearance-ul creatininei
50 ml/min).
Insuficiena renal moderat i insuficiena renal sever sunt asociate cu expunerea crescut la
nadroparin. Aceti pacieni prezint un risc crescut de tromboembolism i hemoragie.
La pacienii cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei 30 ml/min i < 50 ml/min),
dac medicul consider adecvat o reducere a dozei, aceasta trebuie redus cu 25 pn la 33% (vezi
pct. 4.4 i 5.2), lundu-se n considerare factorii individuali de risc de hemoragie i tromboembolism.
Doza trebuie redus cu 25 pn la 33% la pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4 i 5.2).
Tratamentul tulburrilor tromboembolice, anginei pectorale instabile i infarctului miocardic fr
und Q
Nu este necesar reducerea dozelor la pacienii cu insuficien renal uoar (clearance-ul creatininei
50 ml/min).
Insuficiena renal moderat i insuficiena renal sever sunt asociate cu expunerea crescut la
nadroparin. Aceti pacieni prezint un risc crescut de tromboembolism i hemoragie.
La pacienii cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei 30 ml/min i < 50 ml/min),
dac medicul consider adecvat o reducere a dozei, aceasta trebuie redus cu 25 pn la 33% (vezi
pct. 4.4 i 5.2), lundu-se n considerare factorii individuali de risc de hemoragie i tromboembolism.
Nadroparina este contraindicat la pacienii cu insuficien renal sever (vezi pct. 4.3, 4.4 i 5.2).
Insuficien hepatic
Nu au fost efectuate studii la pacieni cu insuficien hepatic.
Controlul activitii anti-factor Xa
n general, nu este necesar monitorizarea de rutin a activitii anti-factor Xa. Totui, monitorizarea
activitii anti-factor Xa poate fi util pentru a controla riscul de sngerare, n mod special la pacienii
la care riscul de acumulare sau supradozaj este crescut, cum sunt cei cu insuficien renal sau greutate
sub 40 de kg.
4.3

Contraindicaii

Nadroparina este contraindicat n urmtoarele cazuri:

hipersensibilitate la nadroparin sau la oricare dintre excipieni;
antecedente de trombocitopenie determinat de administrarea de nadroparin (vezi pct. 4.4);

4.4

sngerare activ sau risc hemoragic n cadrul unor tulburri ale hemostazei, cu excepia
coagulrii intravasculare diseminate care nu a fost indus de heparin;
leziuni organice cu risc de sngerare (cum este ulcerul peptic activ);
accident vascular cerebral hemoragic;
endocardit infecioas acut;
insuficien renal sever (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) la pacienii tratai
pentru tulburri tromboembolice, angin pectoral instabil i infarct miocardic fr und Q;
anestezia loco-regional n interveniile chirurgicale planificate este contraindicat n cazul n
care este administrat n scop terapeutic o heparin cu greutate molecular mic.
Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Trombocitopenia indus de heparin

Din cauza riscului posibil de trombocitopenie indus de heparin, n timpul tratamentului cu
nadroparin, este necesar controlul periodic al numrului de trombocite.
S-au raportat cazuri rare de trombocitopenie indus de heparin, ocazional sever; aceasta poate fi
asociat (sau nu) cu tromboz arterial sau venoas. n cazul cnd trombocitopenia este asociat cu
tromboza, tratamentul trebuie ntrerupt. Acest diagnostic trebuie avut n vedere n urmtoarele situaii:
trombocitopenie;
orice scdere semnificativ a numrului trombocitelor (30-50% din valoarea iniial);
agravare a trombozei iniiale, n timpul tratamentului;
tromboz aprut n timpul tratamentului;
coagulare intravascular diseminat.
n aceste cazuri, tratamentul cu nadroparin trebuie ntrerupt.
Aceste reacii sunt, probabil, de natur imunoalergic, n cazul unui prim tratament fiind raportate mai
ales ntre zilele 5-21 de terapie, dar pot s apar mult mai devreme n caz de antecedente de
trombocitopenie indus de heparin.
Dac exist antecedente de trombocitopenie indus de heparin (heparin standard sau heparine cu
greutate molecular mic) i administrarea de heparin este necesar, poate fi luat n considerare un
tratament cu nadroparin. n acest caz, supravegherea clinic atent i numrarea trombocitelor trebuie
efectuate cel puin zilnic. Dac apare trombocitopenie, tratamentul trebuie ntrerupt imediat.
n cazul apariiei trombocitopeniei n timpul tratamentului cu heparin (heparin standard sau heparine
cu greutate molecular mic), trebuie luat n considerare substituia cu un medicament antitrombotic
din alt clas. Dac nu este disponibil alt medicament antitrombotic, dar administrarea de heparin
este necesar, poate fi luat n considerare nlocuirea cu o alt heparin cu greutate molecular mic.
n acest caz, numrarea trombocitelor se va efectua cel puin zilnic, iar tratamentul trebuie ntrerupt ct
mai curnd posibil, deoarece s-au descris cazuri de trombocitopenie, care s-a meninut dup nlocuirea
heparinei (vezi pct. 4.3).
Testele de agregare plachetar in vitro au doar o valoare limitat n diagnosticarea trombocitopeniei
induse de heparin.
n urmtoarele cazuri, din cauza asocierii unui risc crescut de sngerare, administrarea de
nadroparin se va efectua cu pruden:
insuficien hepatic;
hipertensiune arterial sever;
antecedente de ulcer gastro-duodenal sau de alte leziuni organice cu risc de sngerare;
afeciuni vasculare corio-retiniene;
n perioada post-operatorie dup intervenii chirurgicale pe creier, coloana vertebral sau ochi.
Insuficien renal
Nadroparina este excretat n principal de ctre rinichi, ceea ce determin o expunere crescut la
nadroparin la pacienii cu insuficien renal (vezi pct. 5.2). Pacienii cu insuficien renal prezint
risc crescut de sngerare i trebuie tratai cu precauie.

Decizia de reducere a dozei la pacienii cu clearance-ul creatininei cuprins ntre 30 i 50 ml/min

trebuie luat de ctre medic, pe baza evalurii riscului de sngerare comparativ cu riscul de
tromboembolism, pentru fiecare pacient n parte (vezi pct. 4.2).
Vrstnici
Se recomand evaluarea funciei renale nainte de iniierea tratamentului (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Heparina poate inhiba secreia de aldosteron, ceea ce determin hiperkaliemie consecutiv. Acest efect
apare n special n caz de hiperkaliemie preexistent sau risc de hiperkaliemie de exemplu la
pacienii cu diabet zaharat, insuficien renal cronic, acidoz metabolic preexistent sau la cei
tratai cu medicamente care pot crete kaliemia (de exemplu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), sruri de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul, inhibitori ai angiotensinei II, ciclosporin, tacrolimus, trimetoprim).
Riscul de hiperkaliemie pare s creasc odat cu creterea duratei tratamentului. Hiperkaliemia este, n
general, reversibil.
La pacienii cu risc trebuie monitorizat potasemia.
Anestezie epidural, rahianestezie, puncii lombare i medicamente administrate concomitent
La pacienii supui anesteziei epidurale sau rahianesteziei, utilizarea heparinelor cu greutate
molecular mic poate fi asociat n cazuri rare cu hematoame, ceea ce poate conduce la paralizie
prelungit sau permanent. Riscul de hematoame spinale/epidurale este mai mare cnd se utilizeaz
catetere epidurale sau n cazul administrrii concomitente a altor medicamente care pot afecta
hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregantele plachetare sau alte
anticoagulante. De asemenea, riscul poate fi crescut cnd se fac puncii epidurale sau spinale
traumatizante sau repetate.
n consecin, n urmatoarele situaii, asocierea anesteziei generale cu tratamentul anticoagulant
trebuie decis dup o evaluare atent, individualizat, a raportului beneficiu/risc:
la pacienii tratai deja cu un anticoagulant, beneficiile anesteziei generale trebuie evaluate atent,
comparativ cu riscurile;
la pacienii la care urmeaz s se efectueze intervenii chirurgicale cu anestezie general,
beneficiile tratamentului anticoagulant trebuie evaluate atent, comparativ cu riscurile.
n caz de puncie lombar, rahianestezie sau anestezie epidural, trebuie s existe un interval de minim
12 ore ntre momentul administrrii nadroparinei n doze profilactice, respectiv 24 ore n cazul
administrrii dozelor terapeutice i inseria sau retragerea cateterului sau a acului spinal/epidural,
lund n considerare caracteristicile produsului i profilul pacientului. Pentru pacienii cu insuficien
renal, trebuie luate n considerare intervale de timp mai mari. Dozele urmtoare trebuie administrate
dup un interval de cel puin patru ore. Reluarea administrrii dozelor de nadroparin trebuie amnat
pn cnd procedura chirurgical este finalizat.
Pacienii trebuie monitorizai frecvent pentru observarea precoce a semnelor i simptomelor de
afectare neurologic, ca de exemplu durere lombar, deficiene motorii i senzoriale (amoreal i
slbiciune la nivelul membrelor inferioare), disfuncie intestinal i/sau a vezicii urinare. n cazul
depistrii unui deficit neurologic, tratamentul acestuia trebuie nceput de urgen. Asistentele medicale
trebuie s fie instruite n scopul detectrii acestor semne i simptome. Pacienii trebuie instruii s-i
informeze imediat medicul dac observ astfel de manifestri.
n cazul n care se suspecteaz semne sau simptome de hematoame spinale, trebuie stabilit urgent
diagnosticul i iniiat tratamentul, incluznd decompresia mduvei spinrii.
Dac n timpul inseriei cateterului apare hemoragie evident sau semnificativ, trebuie fcut o
evaluare a raportului beneficiu/risc nainte de iniierea/reluarea tratamentului cu heparin.
Salicilai, antiinflamatoare nesteroidiene i antiagregante plachetare
n cazul profilaxiei sau tratamentului tulburrilor tromboembolice i n cazul preveniei coagulrii n
timpul hemodializei, nu se recomand administrarea concomitent a nadroparinei cu acid acetilsalicilic

(sau ali salicilai), antiinflamatoare nesteroidiene sau a antiagregante plachetare, deoarece acestea pot
crete riscul hemoragic.
Dac asemenea asocieri nu pot fi evitate, trebuie efectuat o supraveghere clinic i biologic atent.
n studiile clinice efectuate pentru utilizarea nadroparinei n angina instabil i n infarctul miocardic
fr und Q, nadroparina a fost administrat n asociere cu 325 mg acid acetilsalicilic zilnic (vezi pct.
4.2 i 4.5).
Necroz cutanat
Necroza cutanat a fost raportat foarte rar. Este precedat de purpur sau placarde eritematoase
dureroase sau infiltrate , nsoite sau nu de tulburri sistemice. n astfel de cazuri, tratamentul trebuie
ntrerupt imediat.
Cretere a riscului de sngerare
Ca urmarea a administrrii nadroparinei, poate crete riscul de apariie a hemoragiilor severe la
pacienii cu insuficien renal, vrstnici sau pacieni cu greutate corporal mic. De asemenea, riscul
de sngerare poate fi crescut atunci cnd este prelungit durata tratamentului cu nadroparin sau atunci
cnd nadroparina este administrat concomitent cu alte medicamente care pot crete riscul de
sngerare. n aceste cazuri, se recomand monitorizarea atent a pacienilor.
Alergie la latex
Teaca protectoare a acului de la seringa preumplut poate conine cauciuc natural uscat, din latex, care
poate provoca reacii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Nadroparina trebuie administrat cu pruden la pacienii tratai cu anticoagulante orale,

glucocorticoizi sistemici i dextrani. Dac se iniiaz un tratament cu anticoagulante orale la pacienii
tratai cu nadroparin, administrarea de heparin va fi continuat pn cnd INR (International
Normalisation Ratio) este stabilizat la valoarea dorit.
Nu se recomand administrarea concomitent a nadroparinei cu acid acetilsalicilic (sau ali salicilai),
antiinflamatoare nesteroidiene sau a antiagregante plachetare, deoarece acestea pot crete riscul
hemoragic (vezi pct. 4.4).
n studiile clinice efectuate pentru utilizarea nadroparinei n angina instabil i n infarctul miocardic
fr und Q, nadroparina a fost administrat n asociere cu 325 mg acid acetilsalicilic zilnic (vezi pct.
4.2 i 4.4).
Heparina poate inhiba secreia de aldosteron, ceea ce determin hiperkaliemie consecutiv. Acest efect
apare n special n caz de hiperkaliemie preexistent sau risc de hiperkaliemie de exemplu, n cazul
administrrii concomitente cu medicamente care pot crete kaliemia (de exemplu inhibitori ai enzimei
de conversie, antiinflamatoare nesteroidiene, sruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai angiotensinei II, ciclosporin, tacrolimus, trimetoprim).
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Fertilitatea
Nu exist studii clinice cu privire la efectul nadroparinei asupra fertilitii.
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu au evideniat efecte teratogene sau fetotoxice. n orice caz,
informaiile clinice privind traversarea placentei sunt limitate.
Utilizarea nadroparinei n timpul sarcinii nu este recomandat, cu excepia cazului n care beneficiile
terapeutice materne depesc riscurile poteniale la ft.

Alptarea
Datele privind excreia nadroparinei n laptele matern sunt limitate. n consecin, utilizarea
nadroparinei n timpul alptrii nu este recomandat.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Reaciile adverse sunt prezentate n continuare, pe baza conveniei MedDRA privind frecvena i
clasificarea pe aparate, sisteme i organe.
Frecvenele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente
(1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut
(care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Tulburri hematologice i limfatice
Foarte frecvente: manifestri hemoragice cu diferite localizri (incluznd cazuri de hematoame
spinale), mai frecvent la pacienii cu ali factori de risc asociai (vezi pct. 4.3 i 4.4)
Rare: trombocitopenie (incluznd trombocitopenia indus de heparin) (vezi pct. 4.4), trombocitoz
Foarte rare: eozinofilie, reversibil dup ntreruperea tratamentului
Tulburri ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacii generalizate de hipersensibilitate (incluznd angioedem i reacii cutanate), reacii
anafilactoide
Tulburri metabolice i de nutriie
Foarte rare: hiperkaliemie reversibil, determinat de inhibarea secreiei aldosteronului de ctre
heparin, ndeosebi la pacienii cu factori de risc asociai (vezi pct. 4.4).
Tulburri hepatobiliare
Frecvente: cretere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de obicei tranzitorie
Tulburri ale aparatului genital i snului
Foarte rare: priapism
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Rare: erupie cutanat tranzitorie, urticarie, eritem, prurit
Foarte rare: necroz cutanat, de regul la nivelul locului de administrare (vezi pct. 4.4).
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: hematoame mici la nivelul locului de administrare
n unele cazuri, poate fi observat formarea unor noduli de consisten ferm, care nu semnific
acumularea local a heparinei. Aceti noduli dispar, de regul, dup cteva zile.
Frecvente: reacii la nivelul locului de administrare
Rare: calcinoz la nivelul locului de administrare. Calcinoza apare mai frecvent la pacienii cu
concentraii plasmatice mari de fosfat calcic, de exemplu n cazul unei insuficiene renale cronice.
4.9

Supradozaj

Hemoragia este semnul clinic major al supradozajului cu nadroparin administrat subcutanat sau
intravenos. n astfel de cazuri, trebuie efectuat numrtoarea trombocitelor i evaluarea altor
parametrii ai coagulrii. Sngerarea minor necesit rareori tratament specific; de regul, este
suficient micorarea dozelor de nadroparin sau creterea intervalului dintre administrri.
Utilizarea de sulfat de protamin trebuie luat n considerare numai n cazurile grave. Acesta
neutralizeaz n mare msur efectul anticoagulant al nadroparinei, dar o parte din activitatea anti-

factor Xa persist. 0,6 ml sulfat de protamin neutralizeaz aproximativ 950 UI anti-factor Xa. La
stabilirea dozei de protamin care trebuie administrat se va ine seama de timpul scurs de la
administrarea heparinei; n funcie de aceasta, poate fi necesar micorarea dozelor.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotice, heparine, codul ATC: B01AB06

Nadroparina este o heparin cu greutate molecular mic, obinut prin depolimerizarea heparinei
standard. Este un glicozaminoglican cu o mas molecular medie de aproximativ 4300 daltoni.
Nadroparina are o mare afinitate de legare de proteinele plasmatice anti-trombin III (AT III). Aceast
legare n proporie mare determin o inhibare mai rapid a factorului Xa, care contribuie la potenialul
antitrombotic mare al nadroparinei.
Alte mecanisme care contribuie la activitatea antitrombotic a nadroparinei includ stimularea
inhibitorului cii factorului tisular TFP1, activarea fibrinolizei prin eliberarea direct a activatorului
plasminogenului tisular din celulele endoteliale i modificarea parametrilor hemo-reologici (scdere a
vscozitii sanguine i cretere a fluiditii membranare pentru trombocite i granulocite).
Raportul dintre activitatea anti-factor Xa i activitatea anti-factor IIa este mare. Efectul antitrombotic
este imediat i prelungit.
n comparaie cu heparina nefracionat, nadroparina are un efect mai mic asupra agregrii i funciei
trombocitare, avnd doar un efect uor asupra hemostazei primare.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Profilul farmacocinetic a fost determinat prin msurarea activitii plasmatice anti-factor Xa.
Activitatea anti-factor Xa maxim (C max ) este atins dup aproximativ 3-5 ore (T max ) de la
administrarea subcutanat.
Biodisponibilitatea este aproape complet (aproximativ 88%).
Dup administrarea i.v., activitatea anti-factor Xa maxim este atins dup mai puin de 10 minute, iar
timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 2 ore.
Timpul de njumtire plasmatic n condiiile administrrii subcutanate este de aproximativ 3,5 ore.
n orice caz, activitatea anti-factor Xa este detectabil pentru cel puin 18 ore dup administrarea a
1900 UI anti-factor Xa.
Vrstnici
n general, funcia renal scade cu vrsta, astfel nct eliminarea este mai redus la aceast grup
special de pacieni (vezi pct. 5.2). Posibilitatea unei insuficiene renale la acest grup de vrst trebuie
luat n considerare, iar dozele se vor ajusta adecvat (vezi pct. 4.2 i 4.4).
Insuficien renal
ntr-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica nadroparinei administrat intravenos la pacieni
cu grade diferite de insuficien renal, a fost evideniat o corelaie ntre clearance-ul nadroparinei i
clearance-ul creatininei. La pacienii cu insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei cuprins
ntre 36 i 43 ml/min), att ASC medie, ct i timpul de injumtire plasmatic erau crescute cu 52%,
respectiv 39%, comparativ cu voluntarii sntoi. La aceti pacieni, clearance-ul plasmatic mediu al
nadroparinei a sczut la 63% din valoarea normal. n studiu a fost observat o mare variabilitate
inter-individual. La persoanele cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei ntre 10 i 20
ml/min), att ASC medie, ct i timpul de njumtire plasmatic au crescut cu 95%, respectiv 112%,
comparativ cu voluntarii sntoi. Clearance-ul plasmatic la pacienii cu insuficien renal sever a
sczut la 50%, fa de cel observat la pacienii cu funcie renal normal. La pacienii cu insuficien
renal sever (clearance-ul creatininei ntre 3 i 6 ml/min), hemodializai, att ASC medie, ct i
timpul de njumtire plasmatic au crescut cu 62% i, respectiv 65%, comparativ cu voluntarii
sntoi. Clearance-ul plasmatic la pacienii hemodializai, cu insuficien renal sever, a sczut la
67% fa de cel observat la pacienii cu funcie renal normal (vezi pct. 4.2 i 4.4).

5.3

Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale
farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funciei de reproducere.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Soluie de hidroxid de calciu pentru ajustarea pH-ului

Acid clorhidric diluat pentru ajustarea pH-ului
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3

Perioada de valabilitate

3 ani
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la temperaturi sub 30C.

A nu se congela. A nu se pstra n frigider (administrarea dozelor reci poate fi dureroas).
6.5

Natura i coninutul ambalajului

Fraxiparine 2850 UI anti-factor Xa/0,3 ml, soluie injectabil:

Cutie cu 10 seringi preumplute din sticl, a cte 0,3 ml soluie injectabil
Fraxiparine 3800 UI anti-factor Xa/0,4 ml, soluie injectabil:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticl, a cte 0,4 ml soluie injectabil
Fraxiparine 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml, soluie injectabil:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticl, a cte 0,6 ml soluie injectabil
Fraxiparine 7600 UI anti-factor Xa/0,8 ml, soluie injectabil:
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticl, a cte 0,8 ml soluie injectabil
Fiecare sering este ambalat n blister individual.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Vezi pct. 4.2.

Soluia injectabil trebuie inspectat vizual pentru observarea oricror particule sau a modificrilor de
culoare ale soluiei. Dac este observat orice modificare, soluia trebuie aruncat.
Seringile n care este furnizat soluia injectabil de Fraxiparine sunt de unic folosin; acestea i
orice rest de soluie rmas trebuie aruncate, n conformitate cu reglementrile locale.
Soluiile nu trebuie amestecate cu alte medicamente sau reutilizate.
Dup administrare, acul expus trebuie acoperit complet cu manonul de siguran. Seringa poate fi
apoi aruncat, n conformitate cu reglementrile locale.

10

7.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive, Citywest Business Campus,
Dublin 24, Irlanda
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Fraxiparine 2850 UI anti-factor Xa/0,3 ml, soluie injectabil:

2518/2010/01
Fraxiparine 3800 UI anti-factor Xa/0,4 ml, soluie injectabil:
2519/2010/01
Fraxiparine 5700 UI anti-factor Xa/0,6 ml, soluie injectabil:
2520/2010/01
Fraxiparine 7600 UI anti-factor Xa/0,8 ml, soluie injectabil:
2521/2010/01

9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Rennoirea autorizaiilor: Aprilie 2010

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2014

11