AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

4926/2012/01-02
4927/2012/01-02
4928/2012/01-02
4929/2012/01-02

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Clexane 2000 UI anti-Xa/0,2 ml soluie injectabil

Clexane 4000 UI anti-Xa/0,4 ml soluie injectabil
Clexane 6000 UI anti-Xa/0,6 ml soluie injectabil
Clexane 8000 UI anti-Xa/0,8 ml soluie injectabil

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Clexane 2000 UI anti-Xa/0,2 ml

O sering preumplut conine enoxaparin sodic 2000 UI anti-Xa.
Clexane 4000 UI anti-Xa/0,4 ml
O sering preumplut conine enoxaparin sodic 4000 UI anti-Xa.
Clexane 6000 UI anti-Xa/0,6 ml
O sering preumplut conine enoxaparin sodic 6000 UI anti-Xa.
Clexane 8000 UI anti-Xa/0,8 ml
O sering preumplut conine enoxaparin sodic 8000 UI anti-Xa.
Un mg enoxaparin sodic (0,01 ml soluie injectabil) corespunde la aproximativ 100 UI anti-Xa.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil
Soluie limpede, incolor pn la slab glbuie

4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

1.

Prevenia tulburrilor trombo-embolice de origine venoas, n special a celor care pot fi asociate
cu chirurgia general sau ortopedic.
Prevenia trombo-embolismului venos la pacienii imobilizai la pat datorit unei afeciuni
medicale acute.
Prevenia formrii de trombus n circuitul extracorporeal n timpul hemodializei.
Numai pentru Clexane 6000 UI anti-Xa/0,6 ml i Clexane 8000 UI anti-Xa/0,8 ml:
Tratamentul bolii trombo-embolice venoase, la pacienii cu tromboz venoas profund,
embolism pulmonar sau ambele.
Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q, n asociere cu acid
acetilsalicilic.
Tratamentul pacienilor cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI),
incluznd pacienii tratai medical sau care vor fi supui ulterior unei angioplastii coronariene
percutane (PTCA).

2.
3.
4.
5.
6.

4.2

Doze i mod de administrare

Aduli
Prevenia tulburrilor trombo-embolice de origine venoas
La pacienii cu risc mic sau moderat de trombo-embolie venoas, doza recomandat este de 2000 UI
anti-Xa enoxaparin (0,2 ml) o dat pe zi, timp de 7 pn la 10 zile sau pn cnd riscul tromboembolic a sczut.
La pacienii supui unei intervenii chirurgicale, doza iniial trebuie administrat cu aproximativ 2 ore
pre-operator.
La pacienii cu risc mare, cum sunt cei supui interveniei chirurgicale ortopedice, doza utilizat
trebuie s fie de 4000 UI anti-Xa enoxaparin (0,4 ml) o dat pe zi, iar doza iniial trebuie
administrat cu aproximativ 12 ore pre-operator.
n chirurgia ortopedic, s-a demonstrat c este benefic prevenia cu o doz de 4000 UI anti-Xa
enoxaparin (0,4 ml), o dat pe zi, timp de 4 pn la 5 sptmni dup intervenie.
Tratamentul cu enoxaparin 4000 UI anti-Xa/zi, timp de 3 sptmni, dup terapia antitrombotic
iniial, s-a dovedit eficace n prevenirea trombozei venoase profunde dup operaiile chirurgicale
ortopedice (durata total a profilaxiei TVP fiind de 4-5 sptmni).
Prevenia trombo-embolismului venos la pacienii imobilizai la pat datorit unei afeciuni medicale
acute
Doza recomandat este de 4000 UI anti-Xa enoxaparin (0,4 ml), o dat pe zi.
Este recomandat administrarea de enoxaparin timp de minimum 6 zile i continuarea pn la
revenirea complet a mobilizrii, pe o durat de maximum 14 zile.
Prevenia formrii de trombus n timpul hemodializei, n circuitul extracorporeal
O doz de 100 UI anti-Xa enoxaparin/kg, introdus n linia arterial la nceputul edinei de
hemodializ, este, de obicei, suficient pentru o edin de 4 ore. Dac apar inele de fibrin, de
exemplu n cazul prelungirii edinei de hemodializ peste durata normal, se poate administra o doz
suplimentar de 50 pn la 100 UI anti-Xa enoxaparin/kg.
Pentru pacienii cu risc mare de hemoragie, doza trebuie sczut la 50 UI anti-Xa enoxaparin/kg,
pentru abord vascular dublu sau la 75 UI anti-Xa enoxaparin/kg, pentru abord vascular unic.
Tratamentul bolii trombo-embolice venoase
Doza recomandat este de 150 UI anti-Xa enoxaparin/kg, administrat subcutanat, o dat pe zi.
n mod obinuit, tratamentul cu Clexane este prescris pentru minim 5 zile i trebuie continuat pn la
instituirea tratamentului adecvat cu anticoagulante orale.
Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q
Doza recomandat este de 100 UI anti-Xa enoxaparin/kg, la fiecare 12 ore, administrat subcutanat.
Enoxaparina se administreaz n asociere cu acidul acetilsalicilic, n doz de 100 pn la 325 mg o
dat pe zi, oral.
La aceti pacieni, tratamentul cu Clexane trebuie prescris pentru minim 2 zile i trebuie continuat
pn la stabilizarea strii clinice. n mod obinuit, durata tratamentului este de 2 pn la 8 zile.
Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI)
Doza iniial recomandat de enoxaparin sodic const ntr-un singur bolus i.v. de 3000 UI anti-Xa
(0,3 ml) i o administrare subcutanat de 100 UI enoxaparin/kg (0,01 ml/kg). Se va continua cu o
doz de 100 UI enoxaparin/kg (0,01 ml/kg), administrat subcutanat, la fiecare 12 ore (doza maxim,
subcutanat, este de 10000 UI numai pentru fiecare din primele dou doze administrate; ulterior se
administreaz o doz de 100 UI enoxaparin/kg (0,01 ml/kg), subcutanat, la fiecare 12 ore). Pentru
dozele recomandate la pacienii cu vrsta peste 75 de ani, vezi pct. 4.2.
n cazul tratamentului asociat cu un trombolitic (fibrin-specific sau non-fibrin-specific), enoxaparina
sodic trebuie administrat cu cel mult 15 minute nainte sau la cel mult 30 de minute dup nceperea
2

administrrii fibrinoliticului. Toi pacienii trebuie s primeasc acid acetilsalicilic (AAS), imediat
dup ce sunt diagnosticai cu STEMI i trebuie s li se administreze, ca tratament de ntreinere, o doz
cuprins ntre 75 i 325 mg pe zi, dac nu exist contraindicaii.
Durata recomandat a tratamentului cu enoxaparin sodic este de 8 zile sau pn la externare, oricare
dintre cele dou situaii intervine prima.
Pentru pacienii tratai prin PTCA (angioplastie coronarian): dac ultima administrare subcutanat de
enoxaparin sodic a fost efectuat cu mai puin de 8 ore nainte de umflarea balonaului, nu sunt
necesare doze suplimentare. Dac ultima administrare subcutanat a fost efectuat cu mai mult de 8
ore nainte de umflarea balonaului, trebuie administrat un bolus i.v. de 30 UI anti-Xa enoxaparin/kg.
Pacieni vrstnici
Pentru tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST la pacieni vrstnici,
cu vrsta peste 75 de ani, nu trebuie utilizat un bolus i.v. iniial. Se ncepe administrarea cu 75 UI antiXa enoxaparin/kg, subcutanat, la fiecare 12 ore (maximum 7500 UI anti-Xa, numai pentru fiecare
dintre primele dou doze administrate subcutanat) i se continu cu doze de 75 UI anti-Xa
enoxaparin/kg, subcutanat, pentru urmtoarele administrri.
Pentru celelalte indicaii, nu este necesar ajustarea dozei la vrstnici, cu excepia cazurilor n care
exist insuficien renal (vezi i pct. 4.2-Insuficien renal i pct. 4.4-Hemoragii la pacienii
vrstnici, Pacieni cu insuficien renal, Supraveghere i pct. 5.2).
Copii
Nu este recomandat utilizarea la copii, deoarece dozele nu au fost stabilite.
Insuficien renal (vezi i pct. 4.4 Pacieni cu insuficien renal, Supraveghere i pct. 5.2).
Insuficien renal sever
La pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min), este necesar
ajustarea dozei conform tabelelor care urmeaz, cunoscndu-se faptul c expunerea la enoxaparin
este semnificativ crescut la acest grup de pacieni:
Ajustarea dozei n tratamentul curativ:
Doza standard

Insuficiena renal sever

100 UI anti-Xa/kg s.c., de dou ori pe zi

100 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi
150 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi
100 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi
Tratamentul STEMI acut la pacieni cu vrsta sub 75 de ani
3000 UI anti-Xa bolus unic i.v.
3000 UI anti-Xa bolus unic i.v.
plus o doz de 100 UI anti-Xa/kg s.c., urmat de plus o doz de 100 UI anti-Xa/kg s.c., urmat de
100 UI anti-Xa/kg, de dou ori pe zi
100 UI anti-Xa/kg, o dat pe zi
(maximum 10000 UI anti-Xa pentru fiecare
(maximum 10000 UI anti-Xa numai la prima doz
dintre primele dou doze administrate
administrat subcutanat, o dat pe zi)
subcutanat)
Tratamentul STEMI acut la pacieni vrstnici, cu vrsta peste 75 de ani
75 UI anti-Xa/kg s.c, de dou ori pe zi, fr
100 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi, fr bolus
bolus iniial
iniial
(maximum 7500 UI anti-Xa pentru fiecare
(maximum 10000 UI anti-Xa numai la prima doz
dintre primele dou doze administrate
administrat subcutanat, o dat pe zi)
subcutanat)
Ajustarea dozei n tratamentul preventiv:
Doza standard
Insuficiena renal sever
4000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi
2000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi
2000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi
2000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi
Recomandrile de ajustare a dozei nu se aplic n cazul utilizrii n hemodializ.
3

Insuficien renal moderat i uoar:

Cu toate c nu se recomand ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal moderat (clearance al
creatininei 30-50 ml/min) sau la pacienii cu insuficien renal uoar (clearance al creatininei 50-80
ml/min), este recomandat supravegherea clinic atent.
Insuficien hepatic
n absena studiilor clinice, este necesar pruden.
Greutate
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu obezitate sau greutate mic (vezi i pct. 4.4 - Pacieni
subponderali, Supraveghere i pct. 5.2).
Mod de administrare
Clexane se administreaz sub form de injecie subcutanat pentru prevenia bolii trombo-embolice
venoase, tratamentul trombozei venoase profunde sau pentru tratamentul anginei pectorale instabile, al
infarctului miocardic non-Q i al infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST; prin
linia arterial a circuitului de dializ, pentru prevenia formrii de trombus n circuitul extracorporeal
n timpul hemodializei i prin injectare intravenoas (bolus), printr-o linie de perfuzie intravenoas,
numai pentru doza iniial, n cazul indicaiei de administrare n STEMI acut i nainte de PCI, dac
este necesar.
Clexane nu trebuie administrat intramuscular.
Tehnica injectrii subcutanate
Seringa preumplut este gata pentru utilizare imediat.
Clexane trebuie administrat la pacientul aflat n decubit dorsal, prin injecie subcutanat profund.
Administrarea trebuie efectuat alternativ, n peretele abdominal antero-lateral i postero-lateral drept
i stng. Acul trebuie introdus perpendicular pe toat lungimea lui, ntr-un pliu cutanat realizat ntre
policele i indexul persoanei care realizeaz administrarea. Acest pliu cutanat trebuie meninut pe toat
durata injectrii. Dup retragerea acului nu se maseaz locul injectrii.
Tehnica injectrii intravenoase (n bolus) (doar pentru indicaia STEMI acut):
Enoxaparina sodic trebuie administrat printr-o linie de perfuzie intravenoas. Pentru a evita posibila
amestecare a enoxaparinei cu alte medicamente, calea de acces intravenos aleas trebuie splat cu o
cantitate suficient de soluie salin izoton sau soluie de glucoz, nainte i dup administrarea
bolusului de enoxaparin sodic. Enoxaparina sodic poate fi administrat n siguran cu soluie
salin izoton 0,9% sau soluie de glucoz 5%.
Bolusul iniial de 3000 UI anti-Xa (0,3 ml)
Din seringa preumplut Clexane, trebuie eliminat volumul de soluie n exces i reinut n sering
numai doza de 3000 UI anti-Xa (0,3 ml). Aceast doz poate fi injectat direct n linia intravenoas.
Bolusul suplimentar pentru PCI dac ultima administrare subcutanat a fost efectuat cu mai mult de
8 ore nainte de umflarea balonaului
La pacienii tratai prin angioplastie coronarian, dac ultima administrare subcutanat a fost efectuat
cu mai mult de 8 ore nainte de umflarea balonaului, trebuie administrat suplimentar un bolus i.v. de
30 UI anti-Xa enoxaparin/kg (vezi mai sus, Tratamentul infarctului miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST).
Pentru a msura cu acuratee volumul mic ce trebuie injectat, se recomand s se dilueze soluia
injectabil pn la concentraia de 300 UI/ml.
Pentru a se obine o soluie de 300 UI/ml, utiliznd o sering preumplut Clexane 6000 UI/0,6 ml, se
recomand utilizarea unui sac de 50 ml soluie perfuzabil (ser fiziologic sau glucoz 5%) astfel:
extragei cu o sering 30 ml din sacul de perfuzie i aruncai lichidul. Injectai n sacul de perfuzie
ntregul coninut al unei seringi cu 6000 UI enoxaparin, peste cei 20 ml soluie perfuzabil rmai n
4

sac. Amestecai uor coninutul sacului. Extragei volumul necesar de soluie diluat cu o sering
pentru administrare n linia intravenoas.
Dup diluare, volumul de injectat poate fi calculat utiliznd urmtoarea formul:
Volumul de soluie diluat (ml) = Greutatea pacientului (kg) x 0,1 sau utiliznd tabelul urmtor. Este
recomandat s se pregteasc soluia diluat chiar nainte de utilizare.
Volumul care trebuie injectat prin linia intravenoas dup diluare
Greutatea
[kg]

Doza necesar (30 UI/kg)

[UI]

45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100

1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000

Volumul de injectat din soluia diluat

pn la concentraia final de 300 UI/ml
[ml]
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10

4.3

Contraindicaii

hipersensibilitate la enoxaparin, la heparin sau derivai ai acesteia, inclusiv alte heparine cu

greutate molecular mic sau la oricare dintre excipieni
trombocitopenie la pacieni cu test de agregare in vitro pozitiv n prezena enoxaparinei;
endocardit bacterian acut
afeciuni hemoragice majore i condiii cu risc crescut de hemoragie care nu poate fi controlat,
incluznd accidentul vascular hemoragic recent
ulcer gastric sau duodenal activ
alte afeciuni cu risc crescut de hemoragie
tratament concomitent cu heparin, n special n doze curative
anestezie loco-regional, n cadrul procedurilor chirurgicale elective la pacieni tratai cu
heparine, n alt scop dect cel profilactic

4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Heparinele cu greutate molecular mic nu trebuie nlocuite ntre ele pe parcursul tratamentului,
deoarece exist diferene ntre acestea n privina procesului de fabricaie, greutii moleculare,
activitii anti-Xa specifice, concentraiei i dozelor. Aceasta determin diferene ntre farmacocinetic
i aciunile biologice asociate (de exemplu, activitatea anti-trombinic i interaciunile plachetare). De
aceea, sunt necesare atenie special i respectarea intruciunilor de utilizare specifice fiecrui
fabricant.
Trombocitopenie indus de heparine
Enoxaparina trebuie utilizat cu cea mai mare pruden la pacienii cu istoric de trombocitopenie
indus de heparine, cu sau fr tromboz.
Riscul de trombocitopenie indus de heparine poate persista civa ani. n cazul n care se suspecteaz
un istoric de trombocitopenie indus de heparine, testele de agregare plachetar in vitro au o valoare
predictiv limitat. Decizia de a utiliza enoxaparina sodic ntr-un astfel de caz trebuie luat numai
dup consultarea cu un specialist n domeniu.

Supravegherea numrului de trombocite

Deoarece riscul de trombocitopenie indus de heparine, mediat de anticorpi, exist i la heparinele cu
greutate molecular mic, trebuie luat n considerare controlul regulat al numrului de trombocite,
nainte de instituirea i n timpul tratamentului cu medicamente din aceast clas.
Dac survine, trombocitopenia apare de obicei ntre a 5-a i a 21-a zi de la nceperea tratamentului. n
consecin, se recomand numrarea trombocitelor nainte de iniierea terapiei cu enoxaparin i,
ulterior, n mod regulat n timpul tratamentului. Dac numrul trombocitelor este sczut semnificativ
(30 pn la 50% din valoarea iniial), trebuie ntrerupt imediat tratamentul cu enoxaparin i instituit
o terapie alternativ.
Sngerri
Similar altor anticoagulante, pot s apar sngerri n orice teritoriu (vezi pct. 4.8). Dac apare o
sngerare, trebuie investigat originea hemoragiei i trebuie instituit tratamentul adecvat.
Administrarea de enoxaparin, asemntor altor tratamente anticoagulante, trebuie utilizat cu
pruden n condiiile clinice cu risc crescut de sngerare, cum sunt: tulburri de hemostaz, istoric de
ulcer peptic, accident vascular cerebral ischemic recent, hipertensiune arterial sever necontrolat,
retinopatie diabetic, intervenie chirurgical neurologic sau oftalmologic recent sau n cazul
tratamentului concomitent cu alte medicamente care afecteaz hemostaza (vezi pct. 4.5).
Evaluarea riscului i supravegherea clinic sunt cei mai buni predictori ai riscului de sngerare. n mod
obinuit, nu este necesar controlul de rutin al activitii anti-Xa. Cu toate acestea, la pacienii tratai
cu HGMM care au i un risc crescut de sngerare (cum sunt cei cu insuficien renal, vrstnicii sau
cei situai la extremele ponderale) sau care sngereaz activ, poate fi luat n considerare controlul de
rutin al activitii anti-Xa.
Hiperkaliemie
Enoxaparina poate suprima secreia de aldosteron, ceea de duce la hiperkaliemie, n special la pacienii
cu diabet zaharat, insuficien renal cronic, acidoz metabolic preexistent, concentraii plasmatice
mari de potasiu sau la cei tratai cu medicamente care economisesc potasiul. Riscul de hiperkaliemie
pare s creasc odat cu durata tratamentului, dar hiperkaliemia este, de obicei, reversibil. La
pacienii cu risc, concentraia plasmatic a potasiului trebuie determinat nainte de nceperea
tratamentului cu heparine i controlat regulat dup aceea, n special dac tratamentul este prelungit
peste 7 zile.
Rahianestezie/anestezie epidural
Similar altor anticoagulante, n cazul utilizrii enoxaparinei sodice concomitent cu
rahianestezia/anestezia epidural sau cu puncia spinal, au fost raportate hematoame intrarahidiene,
care au determinat paralizia pe termen lung sau permanent. Aceste evenimente sunt rare pentru
enoxaparina sodic, administrat n doz de 4000 UI anti-Xa, o dat pe zi. Riscul este mai mare pentru
dozele mai mari de enoxaparin sodic, n cazul utilizrii post-operatorii a cateterelor peridurale sau n
cazul asocierii cu alte medicamente care afecteaz hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). De asemenea, riscul pare crescut n cazul punciilor spinale
traumatizante sau repetate sau la pacieni cu istoric de intervenii chirurgicale spinale sau cu
diformiti spinale.
Pentru a reduce riscul potenial de sngerare asociat cu utilizarea enoxaparinei sodice concomitent cu
anestezia/analgezia epidural, trebuie luat n considerare profilul farmacocinetic al medicamentului
(vezi pct. 5.2).
Se recomand ca introducerea i scoaterea cateterului s se fac atunci cnd efectul anticoagulant al
enoxaparinei este mic.
Introducerea sau scoaterea cateterului trebuie efectuat dup un interval de 10-12 ore de la
administrarea enoxaparinei sodice n dozele utilizate n prevenia trombozei venoase profunde, iar
dac pacienii primesc doze mai mari de enoxaparin sodic (100 UI anti-Xa de dou ori pe zi sau 150
UI anti-Xa/kg o dat pe zi), este necesar un interval mai mare (24 de ore). Urmtoarea doz de
enoxaparin sodic nu trebuie administrat mai curnd de 4 ore de la scoaterea cateterului.

Dac medicul decide s administreze anticoagulante n asociere cu rahianestezia/anestezia epidural,

trebuie aplicate o supraveghere extrem de atent i un control frecvent pentru a detecta orice semn sau
simptom de afectare neurologic, cum sunt durere lombar, deficit senzitiv sau/i motor (amoreal
sau slbiciune a membrelor inferioare), tulburri de motilitate intestinal i/sau vezical. Pacienii
trebuie instruii s informeze imediat asistenta sau medicul, dac manifest oricare dintre semnele sau
simptomele enumerate mai sus. Dac sunt suspectate semne sau simptome de hematom intrarahidian,
trebuie diagnosticat urgent i iniiat tratament, incluznd decompresia mduvei spinrii.
Proceduri de revascularizare coronarian percutan
Pentru a reduce riscul de sngerare consecutiv procedurilor vasculare instrumentale aplicate n
tratamentul anginei pectorale instabile, infarctului miocardic non-Q i infarctului miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST, trebuie respectate cu strictee intervalele recomandate ntre dozele de
enoxaparin sodic. Este important s se obin hemostaza la locul de puncie dup PTCA. Dac se
utilizeaz un dispozitiv de nchidere, cateterul poate fi ndeprtat imediat. Dac se utilizeaz metoda
compresiei manuale, cateterul trebuie ndeprtat la 6 ore dup ultima administrare i.v. sau s.c. de
enoxaparin sodic. Dac tratamentul este continuat, urmtoarea doz de enoxaparin sodic nu
trebuie administrat mai curnd de 6-8 ore de la scoaterea cateterului. Locul procedurii trebuie
supravegheat pentru depistarea semnelor unei sngerri sau a formrii unui hematom.
Pentru unii pacieni cu embolism pulmonar (de exemplu, cei cu instabilitate hemodinamic sever),
pot fi indicate tratamente alternative, cum sunt tromboliza sau chirurgia.
Proteze valvulare cardiace
Nu s-au efectuat studii adecvate pentru a evalua sigurana i eficacitatea utilizrii enoxaparinei sodice
n prevenia trombozei valvulare la pacienii cu proteze valvulare cardiace. Dozele de enoxaparin
utilizate n prevenie nu sunt suficiente pentru a preveni tromboza valvular la pacienii cu proteze
valvulare cardiace. S-au raportat cazuri izolate de tromboz valvular la pacieni tratai cu enoxaparin
pentru prevenia formrii trombilor. Evaluarea acestor cazuri este dificil deoarece datele clinice sunt
insuficiente, iar diverii factori implicai, inclusiv existena afeciunii de baz, pot determina confuzii.
La gravide cu proteze valvulare cardiace, au fost raportate eecuri terapeutice la doze care asigurau o
anticoagulare eficient (vezi pct. 4.6). Nu se poate recomanda utilizarea enoxaparinei sodice pentru
prevenia trombozelor valvulare.
Hemoragii la pacienii vrstnici
Nu s-a observat o tendin crescut de sngerare la pacienii vrstnici, pentru dozele utilizate n
prevenie. Pacienii vrstnici (n special cei cu vrsta de 80 de ani i peste) pot prezenta un risc crescut
de complicaii hemoragice, la dozele utilizate n tratamentul curativ. Se recomand supravegherea
clinic atent a acestor pacieni (vezi i pct. 4.2 Pacieni vrstnici i pct. 5.2).
Pacieni cu insuficien renal
La pacienii cu insuficien renal apare o cretere a expunerii la enoxaparina sodic, ceea ce
determin creterea riscului de sngerare. Deoarece expunerea la enoxaparina sodic este crescut
semnificativ la pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min), se
recomand ajustarea dozelor, att a celor curative ct i a celor utilizate n prevenie. Cu toate c nu se
recomand ajustarea dozelor la pacienii cu insuficien renal moderat (clearance al creatininei ntre
30-50 ml/min) sau uoar (clearance al creatininei ntre 50-80 ml/min), este recomandat
supravegherea clinic atent (vezi i pct. 4.2 Insuficien renal i pct. 5.2 Pacieni vrstnici).
Pacieni subponderali
La femeile subponderale (< 45 kg) i la brbaii subponderali (< 57 kg), s-a observat creterea
expunerii la enoxaparina sodic, la dozele utilizate n prevenie (neajustate n funcie de greutate), ceea
ce poate determina un risc mai mare de sngerare. De aceea, se recomand supravegherea clinic
atent a acestor pacieni (vezi i pct. 5.2).
Investigaii de laborator
Enoxaparina, la dozele utilizate pentru prevenia trombo-embolismului venos, nu influeneaz
semnificativ timpul de sngerare i testele globale de coagulare i nici nu afecteaz agregarea
7

plachetar sau legarea fibrinogenului de trombocite. La doze mai mari, pot s apar creterea timpului
de tromboplastin parial activat (aPTT) i a timpului de coagulare activat (TCA).
Creterile aPTT i TCA nu sunt corelate liniar cu creterea activitii antitrombotice, prin urmare, nu
sunt adecvate i nu pot fi utilizate n condiii de siguran, pentru supravegherea activitii
enoxaparinei sodice.
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Se recomand ca, naintea nceperii tratamentului cu enoxaparin, s se ntrerup tratamentul cu alte

medicamente care influeneaz hemostaza, cum sunt salicilai sistemici, acid acetilsalicilic la doze
analgetice i antipiretice, AINS inclusiv ketorolac, dextran 40, ticlopidin, clopidogrel, alt medicaie
anti-plachetar inclusiv antagoniti ai glicoproteinei IIb/IIIa, glucocorticoizi sistemici, trombolitice i
anticoagulante, cu excepia cazurilor n care utilizarea acestora este indispensabil.
Dac asocierea nu poate fi evitat, enoxaparina trebuie utilizat sub supraveghere atent, clinic i de
laborator.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcin
Studiile efectuate la animale nu au evideniat fetotoxicitate sau teratogenitate.
La femelele de obolan gestante, trecerea enoxaparinei marcate cu 35S prin placent este foarte mic.
La om, nu exist dovezi c enoxaparina traverseaz bariera placentar n timpul trimestrului II de
sarcin. Nu sunt disponibile informaii cu privire la trimestrele I i III de sarcin.
Deoarece nu exist studii adecvate i bine controlate la gravide i deoarece studiile la animale nu sunt
ntotdeauna predictive pentru rspunsul uman, acest medicament nu trebuie utilizat la gravide, cu
excepia cazului n care medicul a indicat c este absolut necesar.
Alptare
La femelele de obolan n lactaie, concentraia enoxaparinei marcate cu 35S sau a metaboliilor
marcai ai acesteia n lapte este foarte mic.
La om, nu se cunoate dac enoxaparina nemodificat se excret n lapte. Este improbabil ca
enoxaparina s se absoarb oral. Cu toate acestea, din precauie, mamele tratate cu enoxaparin trebuie
sftuite s nu alpteze.
Proteze valvulare cardiace:
Utilizarea Clexane pentru a preveni tromboza valvular la gravide cu proteze valvulare cardiace nu a
fost studiat n mod adecvat. ntr-un studiu clinic efectuat n Africa de Sud la gravide cu proteze
valvulare cardiace, tratate cu enoxaparin sodic (100 UI anti-Xa/kg, de dou ori pe zi) pentru
prevenia trombozei valvulare, 2 femei din 8 au dezvoltat trombi care au determinat blocarea valvei,
determinnd deces matern i fetal. Dup punerea pe pia, au existat raportri izolate de tromboze
valvulare la gravide cu proteze valvulare cardiace, care primeau enoxaparin pentru a preveni
tromboza valvular. Gravidele cu proteze valvulare cardiace pot avea un risc mai mare de apariie a
trombo-embolismului. n absena unor date clare cu privire la dozele recomandate, la sigurana i
eficacitatea utilizrii enoxaparinei la gravide cu proteze valvulare cardiace, nu se recomand utilizarea
enoxaparinei la aceast grup de pacieni.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Enoxaparina nu are nicio influen asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Enoxaparina a fost evaluat la peste 15000 de pacieni care au fost tratai n cadrul studiilor clinice.
Acest numr a inclus 1776 de pacieni care au primit enoxaparin pentru profilaxia trombozei venoase
profunde dup intervenii chirurgicale ortopedice sau abdominale la pacieni cu risc de complicaii
trombo-embolice, 1169 de pacieni pentru profilaxia trombozei venoase profunde la pacienii cu
mobilitate redus din cauza unei afeciuni medicale acute, 559 de pacieni pentru tratamentul
8

trombozei venoase profunde, cu sau fr embolism pulmonar, 1578 de pacieni pentru tratamentul
anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q i 10176 de pacieni pentru tratamentul
infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST.
Schema de tratament cu enoxaparin sodic, administrat n cadrul acestor studii clinice, variaz n
funcie de indicaie. Pentru profilaxia trombozei venoase profunde dup intervenii chirurgicale sau la
pacienii cu mobilitate redus din cauza unei afeciuni medicale acute, doza de enoxaparin sodic a
fost de 4000 UI anti-Xa administrat subcutanat o dat pe zi. n tratamentul trombozei venoase
profunde (TVP), cu sau fr embolism pulmonar (EP), pacienii care primeau enoxaparin au fost
tratai fie cu o doz de 100 UI anti-Xa/kg administrat subcutanat la fiecare 12 ore, fie cu o doz de
150 UI anti-Xa/kg, administrat subcutanat o dat pe zi. n cadrul studiilor clinice pentru tratamentul
anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q, dozele au fost de 100 UI anti-Xa/kg
administrat subcutanat la fiecare 12 ore, iar n studiul clinic pentru tratamentul infarctului miocardic
acut cu supradenivelare de segment ST schema de tratament cu enoxaparin sodic a constat n
administrarea n bolus i.v. a 3000 UI anti-Xa, urmat de administrarea subcutanat a 100 UI antiXa/kg la fiecare 12 ore.
Reaciile adverse observate n cadrul acestor studii clinice i cele raportate din experiena de dup
punerea pe pia sunt detaliate mai jos.
Frecvenele folosesc urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i < 1/10); mai
puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000) i cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Reaciile adverse care nu au fost observate n studiile clinice, dar au fost raportate din experiena de
dup punerea pe pia, au fost clasificate cu frecvena Rare.
Hemoragii
Hemoragiile au fost reaciile cele mai frecvent raportate n studiile clinice. Acestea au inclus
hemoragii majore, raportate la cel mult 4,2% dintre pacieni (pacieni supui interveniilor
chirurgicale). Unele dintre aceste cazuri au fost letale.
La pacienii supui interveniilor chirurgicale, complicaiile hemoragice au fost considerate majore:
- dac hemoragia a provocat un eveniment semnificativ clinic, sau
- dac a fost asociat cu scderea hemoglobinei 2 g/dl sau cu transfuzia a 2 sau mai multe uniti
de snge. Hemoragiile retroperitoneal i intracranian au fost considerate ntotdeauna majore.
Similar altor anticoagulante, hemoragia poate s apar n prezena factorilor de risc asociai, cum sunt:
leziuni de organ care predispun la sngerare, proceduri invazive sau utilizarea n asociere cu
medicamente care afecteaz hemostaza (vezi pct. 4.4 i 4.5). Trebuie investigat originea sngerrii i
instituit tratament adecvat.
Clasificare
MedDRA
pe sisteme,
aparate i
organe
Tulburri
vasculare

Profilaxia la
pacienii supui
interveniilor
chirurgicale

Profilaxia la
pacienii cu
afeciuni
medicale

Tratamentul
pacienilor cu
TVP, cu sau fr
EP

Foarte
frecvente:
Hemoragie*

Frecvente:
Hemoragie
*

Foarte
frecvente:
Hemoragie*

Tratamentul
pacienilor cu
angin pectoral
instabil i IM
non-Q
Frecvente:
Hemoragie*

Tratamentul
pacienilor cu
STEMI acut

Frecvente:
Hemoragie*

Rare:
Mai puin
Mai puin
Hemoragie
frecvente:
frecvente:
retroperitoneal Hemoragie
Hemoragie
intracranian
intracranian,
Hemoragie
Hemoragie
retroperitoneal
retroperitoneal
*: cum sunt hematom, echimoze altele dect cele de la nivelul locului de injectare, hematom posttraumatic, hematurie, epistaxis i hemoragie gastro-intestinal.
Rare:
Hemoragie
retroperitoneal

n plus, din experiena dup punerea pe pia:

Rare: cazuri de hematom spinal (sau hematom intrarahidian) au fost raportate n cazul utilizrii
enoxaparinei sodice concomitent cu rahianestezia/anestezia epidural, puncia spinal sau cu cateterele
peridurale post-operatorii. Consecinele au fost leziuni neurologice de diferite grade, inclusiv paralizie
pe termen lung sau permanent (vezi pct. 4.4, Rahianestezie/anestezie epidural).
Trombocitopenie i trombocitoz
Clasificare
MedDRA
pe sisteme,
aparate i
organe

Profilaxia la
pacienii supui
interveniilor
chirurgicale

Profilaxia la
pacienii cu
afeciuni
medicale

Tratamentul
pacienilor cu
TVP, cu sau fr
EP

Tulburri
hematologice i
limfatice

Foarte
frecvente:
Trombocitoz*

Mai puin
frecvente:
Trombocitopenie

Foarte
frecvente:
Trombocitoz*

Frecvente:
Trombocitopenie
*: Creterea numrului de plachete > 400000/L

Frecvente:
Trombocitopenie

Tratamentul
pacienilor
cu angin
pectoral
instabil i
IM non-Q
Mai puin
frecvente:
Trombocitopenie

Tratamentul
pacienilor cu
STEMI acut

Frecvente:
Trombocitoz*
Trombocitopenie
Foarte rare:
Trombocitopenie
imuno-alergic

n plus, din experiena dup punerea pe pia:

Rare: cazuri de trombocitopenie imuno-alergic, asociat cu tromboz; n unele dintre aceste cazuri,
tromboza s-a complicat cu infarct de organ sau cu ischemie la nivelul unui membru (vezi pct. 4.4,
Supravegherea numrului de trombocite).
Alte reacii adverse semnificative clinic
Aceste reacii sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme, aparate i organe i n funcie de
frecven, n ordinea descresctoare a gravitii i oricare ar fi indicaia.
Clasificare
MedDRA pe
sisteme,
aparate i
organe
Tulburri ale
sistemului
imunitar
Tulburri
hepatobiliare
Afeciuni
cutanate i ale
esutului
subcutanat
Tulburri
generale i la
nivelul locului
de administrare
Investigaii
diagnostice

Toate indicaiile
Frecvente: reacii alergice
Rare: reacii anafilactice/anafilactoide
Foarte frecvente: creterea valorilor enzimelor hepatice (n principal a
transaminazelor**)
Frecvente: urticarie, prurit, eritem
Mai puin frecvente: dermatit buloas
Frecvente: hematom la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de
injectare, alte reacii la nivelul locului de injectare*
Mai puin frecvente: iritaie local; necroz cutanat la nivelul locului de injectare
Rare: hiperkaliemie
10

*: cum sunt edem, hemoragie, hipersensibilitate, inflamaie, noduli inflamatori duri, durere sau reacie
la nivelul locului de injectare
**: valori ale transaminazelor > 3 ori dect limita superioar a normalului
n plus, din experiena de dup punerea pe pia:
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Rare:
- vasculit cutanat, necroz cutanat, aprnd de obicei la nivelul locului de injectare (aceste
manifestri au fost precedate, de obicei, de purpur sau plci eritematoase, infiltrative i
dureroase). Tratamentul cu enoxaparin sodic trebuie ntrerupt.
- noduli la nivelul locului de injectare (noduli inflamatori, care nu sunt incluziuni chistice de
enoxaparin). Acetia se remit dup cteva zile i nu trebuie s determine ntreruperea
tratamentului.
La pacienii cu proteze valvulare cardiace, au fost raportate, rar, tromboze valvulare, de obicei asociate
cu utilizarea unor doze inadecvate (vezi pct. 4.4).
Tratamentul pe termen lung cu heparin a fost asociat cu risc de osteoporoz. Cu toate c acest efect
nu a fost observat n cazul enoxaparinei, riscul de osteoporoz nu poate fi exclus.
Heparinele pot determina hipoaldosteronism, care poate determina creterea potasemiei. Rar, poate s
apar hiperkaliemie semnificativ clinic, n special la pacienii cu insuficien renal cronic i diabet
zaharat (vezi pct. 4.4).
4.9

Supradozaj

Enoxaparina administrat oral este slab absorbit i chiar dozele orale mari nu ar trebui s aib nicio
consecin grav. Absena oricrui potenial efect advers poate fi verificat prin dozarea plasmatic a
activitilor anti-Xa i anti-IIa.
Supradozajul accidental dup administrare parenteral poate produce complicaii hemoragice.
n mare parte, efectele enoxaparinei pot fi neutralizate prin administrarea intravenoas, lent, de
protamin sulfat sau clorhidrat. Cu toate acestea, chiar dac se utilizeaz doze mari de protamin,
activitatea anti-Xa a enoxaparinei sodice nu este niciodat neutralizat complet (maxim 60%).
Doza iniial de protamin depinde de doza de enoxaparin administrat i, de asemenea, trebuie luat
n considerare doza maxim recomandat de protamin (50 mg). La om, datele despre dozele de
protamin recomandate n caz de supradozaj cu enoxaparin sunt foarte limitate. Datele disponibile
pn n prezent sugereaz c administrarea a 100 de uniti anti-heparinice de protamin neutralizeaz
activitatea anti-IIa generat de 100 UI de enoxaparin, dac enoxaparina s-a administrat n ultimele 8
ore. Dac administrarea enoxaparinei a avut loc cu mai mult de 8 ore n urm sau dac s-a constatat c
este necesar o a doua doz de protamin, se poate administra o perfuzie cu 50 de uniti de protamin
pentru 100 UI de enoxaparin. Dup 12 ore de la administrarea enoxaparinei, este posibil ca
administrarea de protamin s nu mai fie necesar.

5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB05

Enoxaparina face parte din grupa numit heparine fracionate sau heparine cu greutate molecular
mic. Substana activ este sarea de sodiu. Enoxaparina are o mas molecular medie de aproximativ
4500 daltoni. Distribuia maselor moleculare este: maxim 20% lanuri cu greutate molecular mai
mic de 2000 de daltoni, maxim 18% lanuri cu greutate molecular mai mare de 8000 de daltoni i
minim 68% lanuri cu greutate molecular cuprins ntre 2000 i 8000 de daltoni.

11

Enoxaparina sodic se obine prin depolimerizarea alcalin a esterului benzilic al heparinei obinute
din mucoasa intestinal porcin. Structura lanurilor macromoleculare este caracterizat prin existena
unui rest de acid 2-O-sulfo-4-eno-piranozuronic la captul non-reductor al lanului i a 2-N,6-Odisulfo-D-glucozaminei la captul reductor al lanului. Aproximativ 20% (ntre 15 i 25%) din
lanurile polizaharidice din structura enoxaparinei conin la captul reductor un inel 1-6 anhidro.
n sisteme in vitro purificate, enoxaparina sodic are o activitate anti-Xa mare (aproximativ 100
UI/mg) i o activitate anti-IIa sau antitrombinic mic (aproximativ 28 UI/mg). Aceste caracteristici
anticoagulante sunt mediate prin intermediul antitrombinei III (AT III), determinnd activitatea antitrombotic la om.
n afar de activitatea sa anti-Xa/IIa, au fost indentificate proprieti suplimentare ale enoxaparinei,
anti-trombotice i anti-inflamatorii, att la subieci sntoi i pacieni, ct i la modele non-clinice.
Acestea includ inhibarea dependent de ATIII a altor factori de coagulare, cum este factorul VIIa,
inducerea eliberrii de factor inhibitor al cii tisulare (FICT), precum i reducerea eliberrii factorului
von Willebrand (FvW) din endoteliul vascular n circulaia sanguin. Se tie c aceti factori
contribuie la efectul anti-trombotic global al enoxaparinei.
Eficacitate clinic
Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q
ntr-un studiu multicentric mare, 3171 pacieni nrolai n faza acut a anginei instabile sau infarctului
miocardic non-Q au fost repartizai randomizat n dou grupuri care au primit, n asociere cu acid
acetilsalicilic (100-325 mg/zi), fie enoxaparin sodic 100 UI anti-Xa/kg, s.c., la fiecare 12 ore, fie
heparin nefracionat, i.v., n doz ajustat n funcie de aPTT. Pacienii au fost tratai n spital timp
de minim 2 zile i maxim 8 zile, fie pn la stabilizarea clinic, fie pn la finalul procedurii de
revascularizare sau pn la externare. Pacienii au fost urmrii n continuare pn la 30 de zile.
Enoxaparina sodic, comparativ cu heparina, a sczut semnificativ incidena anginei recurente,
infarctului miocardic i decesului, cu o reducere a riscului relativ de 16,2%, la ziua 14, care s-a
meninut n continuare, pn la ziua 30. n plus, mai puini pacieni din grupul tratat cu enoxaparin
sodic au urmat proceduri de revascularizare, fie prin angioplastie coronarian (PTCA), fie prin
bypass coronarian (CABG), reducerea riscului relativ fiind de 15,8% la ziua 30.
Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST
ntr-un studiu multicentric mare, 20479 pacieni cu STEMI, la care s-a administrat tratament
fibrinolitic, au fost repartizai randomizat n dou grupuri la care s-a administrat, fie enoxaparin
sodic ntr-un singur bolus i.v. de 3000 UI anti-Xa, plus 100 UI anti-Xa/kg, s.c., urmate de
administrarea la fiecare 12 ore a unei doze s.c. de 100 UI anti-Xa/kg, fie heparin nefracionat, i.v., n
bolus iniial de 60 UI/kg (maximum 4000 UI), urmat de perfuzie i.v. continu, cu doze ajustate n
funcie de TTPa, timp de 48 de ore. La toi pacienii s-a administrat, de asemenea, acid acetilsalicilic,
timp de cel puin 30 de zile. Schema de administrare a enoxaparinei a fost ajustat la pacienii cu
insuficien renal sever i la pacienii cu vrsta peste 75 de ani. Enoxaparina s-a administrat s.c.
pn la externare sau timp de maxim 8 zile (oricare dintre cele dou situaii a intervenit prima).
4716 pacieni au fost supui unei intervenii coronariene percutane efectuat sub tratament
antitrombotic n orb, cu unul dintre medicamentele studiate. Prin urmare, pentru pacienii tratai cu
enoxaparin, PTCA s-a efectuat sub tratamentul cu enoxaparin (fr nlocuire), utiliznd dozele i
schema de administrare stabilite n studiile anterioare, adic, pacienii nu au mai primit o doz
suplimentar, dac ultima administrare s.c. precedase cu mai puin de 8 ore umflarea balonaului, sau
au primit un bolus i.v. de 30 UI anti-Xa enoxaparin/kg, dac ultima administrare precedase cu mai
mult de 8 ore umflarea balonaului.
Enoxaparina sodic, comparativ cu heparina, a sczut semnificativ incidena evenimentelor criteriului
primar de evaluare, o asociere ntre deces de orice cauz i re-infarct miocardic, aprute n primele 30
de zile de la randomizare (9,9% n grupul pacienilor tratai cu enoxaparin, comparativ cu 12,0% n
grupul pacienilor tratai cu heparin nefracionat), cu o reducere a riscului relativ de 17% (p<0,001).

12

Beneficiile tratamentului cu enoxaparin au fost evidente pentru mai multe criterii de eficacitate i au
aprut la 48 de ore, moment n care s-a nregistrat o reducere cu 35% a riscului relativ de re-infarct,
(3,4% vs. 5%) comparativ cu tratamentul cu heparin nefracionat (p<0,001).
Beneficiile enoxaparinei pentru criteriul primar de evaluare au fost similare, oricare au fost subgrupurile de pacieni analizate, n funcie de vrst, sex, localizarea infarctului, antecedente de diabet
zaharat, de infarct miocardic, tipul de tratament fibrinolitic administrat i durata pn la nceperea
tratamentului cu medicamentul de studiu.
S-a nregistrat un beneficiu semnificativ pentru tratamentul cu enoxaparin, comparativ cu heparina
nefracionat, la pacienii care au fost supui unei intervenii coronariene percutane, n primele 30 de
zile dup randomizare (reducere cu 23% a riscului relativ) sau care au fost tratai medical (reducere cu
15% a riscului relativ).
Analiza criteriului final compus de evaluare a beneficiului clinic a demonstrat o superioritate
semnificativ a enoxaparinei (p< 0,0001) versus heparin nefracionat: reducerea riscului relativ de
14% n favoarea tratamentului cu enoxaparin (11% vs. 12,8%) pentru criteriul compus-deces,
recidiv IM sau sngerare major la 30 de zile i de 17% (10,1% vs. 12,2%) pentru criteriul compusdeces, recidiv de IM sau hemoragie intracranian la 30 de zile.
Incidena hemoragiilor majore la 30 de zile este semnificativ superioar (p< 0,0001) n grupul tratat cu
enoxaparin (2,1%) versus heparin (1,4%). Incidena hemoragiilor a fost mai crescut n grupul la
care s-a administrat enoxaparin (0,5%) versus heparin (0,1%), n timp ce incidena hemoragiilor
intracraniene a fost similar n cele 2 grupuri: enoxaparin 0,8% versus heparin 0,7%.
Analiza criteriului final compus de evaluare care asociaz deces de orice cauz, re-infarct, hemoragie
intracranian (HIC, ca msur a beneficiului clinic net), survenite n decurs de 30 de zile de la
randomizare, a fost semnificativ mai mic (p<0,0001) n grupul pacienilor tratai cu enoxaparin
(10,1%) comparativ cu grupul pacienilor tratai cu heparin (12,2%), ceea ce reprezint o reducere a
riscului relativ cu 17%, n favoarea enoxaparinei.
Efectul benefic al enoxaparinei asupra criteriului primar de evaluare, observat n primele 30 de zile, sa meninut pe o perioad de urmrire de 12 luni.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Dup administrarea subcutanat, enoxaparina este absorbit rapid i complet. Maximul activitii
plasmatice anti-Xa este atins la 1-4 ore dup administrare i este de ordinul 0,16 UI/ml i 0,38 UI/ml
dup administrarea dozelor de 2000 UI respectiv, 4000 UI. Activitatea anti-Xa generat este localizat
n interiorul compartimentului vascular iar eliminarea este caracterizat printr-un timp de njumtire
plasmatic de 4-5 ore. Dup administrarea unei doze de 4000 UI, activitatea anti-Xa a plasmei poate
persista timp de 24 de ore.
Administrarea unui bolus i.v. de 3000 UI, urmat imediat de administrarea de 100 UI anti-Xa
enoxaparin/kg s.c. i apoi la fiecare 12 ore, determin un nivel maxim iniial de activitate anti-factor
Xa de 1,16 UI/ml (n = 16) i o expunere medie corespunztoare la 88% din nivelul atins la starea de
echilibru. Starea de echilibru se atinge n a doua zi de tratament.
La starea de echilibru, s-a observat o relaie liniar ntre clearance-ul activitii anti-Xa a plasmei i
clearance-ul creatininei, ceea ce explic scderea clearance-ului enoxaparinei la pacienii cu
insuficien renal. La pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei <30 ml/min),
aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC) la starea de echilibru este
semnificativ crescut, n medie cu 65%, dup administrarea zilnic, repetat, a unei doze de 4000 UI.
La eliminare contribuie i metabolizarea hepatic, prin desulfatare i depolimerizare.

13

La pacienii vrstnici, timpul de njumtire prin eliminare plasmatic poate fi prelungit, dar cu toate
acestea, nu este necesar ajustarea dozelor, cu excepia administrrii n STEMI acut la pacieni cu
vrsta peste 75 de ani (vezi pct. 4.2).
Un studiu cu administrare de doze repetate, zilnice, de 150 UI anti-Xa/kg, subcutanat, la voluntari
sntoi, sugereaz c nu este necesar ajustarea dozelor la pacienii obezi (IMC 30-48 kg/m2).
La administrarea unor doze neajustate n funcie de greutate, s-a constatat c dup administrarea unei
singure doze de 4000 UI anti-Xa/kg s.c., expunerea anti-factor Xa este cu 52% mai mare la femeile
subponderale (<45 kg) i cu 27% mai mare la brbaii subponderali (<57 kg), comparativ cu subiecii
normoponderali (vezi pct. 4.4 Pacieni subponderali).
Avnd n vedere faptul c enoxaparina este detectat prin activitatea ei anti-Xa, se poate afirma c nu
trece bariera placentar n timpul trimestrului II de sarcin.
Interaciuni farmacocinetice
Nu s-au observat interaciuni farmacocinetice ntre enoxaparin i trombolitice, n cazul administrrii
lor concomitente.
5.3

Date preclinice de siguran

Nu s-au efectuat studii pe termen lung, la animale, pentru a evalua potenialul carcinogen al
enoxaparinei.
Enoxaparina nu a dovedit potenial mutagen att n testele in vitro efectuate, care au inclus testul
Ames, testul de inducie mutagen pe celule limfomatoase de oarece, testul aberaiilor cromozomiale
pe limfocite umane ct i in vivo la testul aberaiilor cromozomiale pe mduva osoas de obolan.
S-a constatat c enoxaparina nu are niciun efect asupra fertilitii sau performanei reproductive ale
masculilor i femelelor de obolan, la doze subcutanate care au ajuns pn la 2000 UI/kg i zi. S-au
efectuat studii de teratogenitate la femele gestante de obolan i iepure, cu doze subcutanate de
enoxaparin care au ajuns pn la 3000 UI/kg i zi. Nu s-au obinut dovezi de fetotoxicitate sau efecte
teratogene datorate enoxaparinei.
n studiile de toxicitate subcutanat, cu durata de 13 sptmni, cu doza de 150 UI/kg i zi, efectuate la
obolan i cine i n studiile de toxicitate subcutanat, cu durata de 26 de sptmni, cu doza de 100
UI/kg i zi i de toxicitate intravenoas, efectuate la obolan i maimu, nu s-a observat niciun
eveniment advers, n afara efectului anticoagulant al enoxaparinei.

6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Ap pentru preparate injectabile

6.2

Incompatibiliti

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepia celor menionate la punctul
6.6.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original. A nu se pstra la frigider. A nu se congela.

14

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Clexane 2000 UI anti-Xa/0,2 ml

Cutie cu 2 seringi preumplute a cte 0,2 ml soluie injectabil
Cutie cu 10 seringi preumplute a cte 0,2 ml soluie injectabil
Clexane 4000 UI anti-Xa/0,4 ml
Cutie cu 2 seringi preumplute a cte 0,4 ml soluie injectabil
Cutie cu 10 seringi preumplute a cte 0,4 ml soluie injectabil
Clexane 6000 UI anti-Xa/0,6 ml
Cutie cu 2 seringi preumplute a cte 0,6 ml soluie injectabil
Cutie cu 10 seringi preumplute a cte 0,6 ml soluie injectabil
Clexane 8000 UI anti-Xa/0,8 ml
Cutie cu 2 seringi preumplute a cte 0,8 ml soluie injectabil
Cutie cu 6 seringi preumplute a cte 0,8 ml soluie injectabil

6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Vezi pct. 4.2.

Seringa preumplut este gata pentru utilizare imediat.

7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Laboratoire Aventis,
46, quai de la Rape, 75601 Paris
Frana

8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

4926/2012/01-02
4927/2012/01-02
4928/2012/01-02
4929/2012/01-02

9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Rennoirea autorizaiei Octombrie 2013

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2013

15