Sunteți pe pagina 1din 14

9

Capitolul 2

FARMACOCINETIC CLINIC

2.1 INTRODUCERE
Cunoaterea relaiilor dintre concentraia unui medicament i efectul su
permite unui clinician s ia n considerare, atunci cnd administreaz un medicament,
trasturile fiziologice sau patologice ale unui pacient, trasturi care l fac diferit de
restul populaiei generale privind rspunsul la un medicament.
Farmacologia clinic, ca tiin, aplic legile ce guverneaz procesele
farmacodinamice i farmacocinetice n practica terapeutic. Farmacologul clinician
nu este doar un simplu observator al efectelor pe care medicamentele administrate
de el le determin n organism ci este o persoan calificat care nelege de ce trebuie
administrat o anumit doz, care este momentul la care trebuie repetat, ce
importan are calea de administrare n realizarea efectului dorit i ce influen au
bolile asupra farmacologiei medicamentelor. Monitorizarea administrrii unui
medicament se poate face, astfel, pe criterii tiinifice avnd ca reper o serie de
parametri ce pot fi reprezentai matematic.
Rspunsul maxim i sensibilitatea reprezint noiuni specifice
farmacodinamiei prin care se determin mrimea efectului la o anumit doz de
medicament.
Farmacocinetica studiaz procesele de absorbie, transport, distribuie,
metabolizare i eliminare ale unui medicament i permit stabilirea momentului n care
medicamentul ajunge la locul de aciune, respectiv, momentul n care apare efectul.
Dozele unui medicament sunt stabilite pe baza unor trialuri efectuate pe
voluntari sntoi sau pacieni i reprezint o valoare medie a dozelor testate la
membrii loturilor respective. La fiecare pacient dozele variaz n funcie de diferii
factori: procese fiziologice (gradul de maturare a funciilor organelor principale
implicate n procesele de epurare, gradul de maturare a barierelor fiziologice) sau
patologice (insuficiena cardiac, insuficiena hepatic, insuficiena renal, etc). Toi
aceti factori amintii influeneaz parametrii farmacocinetici ai medicamentelor.
Clearance-ul i volumul de distribuie reprezint doi parametri farmacocinetici
principali care permit aprecierea disponibilului de medicament la locul de aciune.
Volumul de distribuie (V) exprim relaia ntre cantitatea de medicament n
organism i concentraia sa n plasm.

10

Elemente de Farmacologie clinic

cantitatea total de medicament n organism


V = -----------------------------------------------------------concentraia plasmatic
Volumul de distribuie reprezint cantitatea de lichid n care medicamentul se
dizolv n organism. Dac se cunoate volumul de distribuie a unui medicament
atunci este posibil ca medicul practician s poat calcula doza ce trebuie administrat
pentru a realiza o anumit concentraie plasmatic, respectiv un anumit efect dorit.
Volumul de distribuie este un indiciu privind cantitatea de medicament ce
rmne n snge sau plasm dup distribuie i nu ofer nici o informaie privind locul
n care a ajuns medicamentul. Dac volumul de distribuie este mare (mai mare dect
3 l volumul plasmatic) atunci el s-a acumulat reversibil fie n esutul adipos fie n ficat
sau plmn unde s-a legat n cantitate mare de proteinele tisulare. Volumul de
distribuie mic se gsete la medicamentele care se leag n proporia mare de
proteinele plasmatice i nu de proteinele tisulare.
Tabel 2.1 Volumul aparent de distribuie (V) i legarea de proteinele plasmatice

Medicament

V (l /70kg)

Legarea de proteine (%)

furosemid
captopril
clorochin
diltiazem
digoxin
lidocaina
metoprolol
fenitoin
acid valproic

7,7
57
13000
220
500
77
290
45
9,1

99
30
61
79
25
70
11
89
93

Volumul aparent de distribuie (V) reprezint, pe lng clearance, unul din cei
doi factori fiziologici care determin timpul de injumtire (T1/2), deoarece acesta
reprezint volumul de plasm care urmeaz s fie epurat de medicament de ctre
organele implicate n excreia medicamentelor. Volumul aparent de distribuie este
independent de doz sau concentraia plasmatic. Dei pare a fi mai degrab un
parametru abstract, V este important din dou motive. Mai nti, pentru c el exprim
ncrcarea cu medicament a ntregului organism la un anumit moment a concentraiei
plasmatice i, n al doilea rnd, mpreun cu clearance-ul determin rata de eliminare
i, respectiv, timpul de njumtire.
Clearance-ul plasmatic (Cl) al unui medicament reprezint suma tuturor
proceselor de clearance i este volumul de plasm epurat de medicament pe unitatea
de timp. Clearance-ul reprezint cel mai bun indicator al activitii proceselor de
eliminare.

Cap. 2 Farmacocinetic clinic

11

viteza de eliminare din organism


g min-1
Cl = -------------------------------------- = ---------- = ml min-1
concentraia plasmatic
g ml-1
Clearance-ul plasmatic este o constant, caracteristic pentru fiecare
medicament i este independent de doz i concentraia plasmatic. Cu ct este mai
mare concentraia plasmatic cu att este mai mare viteza de eliminare (k) a
medicamentului din organism. Viteza cu care un medicament este eliminat din
organism este limitat de mrimea distribuiei tisulare, cu alte cuvinte, viteza de
eliminare este invers proporional cu volumul aparent de distribuie. Viteza total de
eliminare (k) este dependent de volumul de plasm epurat pe minut (Cl) i de
volumul aparent total de plasm care trebuie s fie epurat (V):
Cl
k = ----V
Clearance-ul plasmatic este cel mai bun mijloc de a msur capacitatea
organelor excretoare de a elimina un medicament i determin concentraia plasmatic
medie la echilibru.
Clearance-ul renal reprezint viteza de excreie a unui medicament sau
metabolit n urin raportat la concentraia plasmatic. Msurarea clerance-ului renal
este util pentru:
compararea clearance-ului plasmatic cu clearance-ul renal pentru
estimarea rolului rinichiului n eliminarea unui medicament
estimarea clearance-ului metabolic care reprezint diferena dintre
clearance-ul plasmatic i clearance-ul renal i care permite estimarea
impactului bolilor hepatice asupra excreiei medicamentelor
compararea clearance-ului renal cu viteza de filtrare glomerular care
permite estimarea reabsorbiei (clearance-ul<filtrarea) sau secreiei
(clearance-ul >filtrarea)
estimarea funciei rinichiului
Viteza de eliminare determin timpul de njumtire (T1/2) care reprezint
timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament din organism s ajung la jumtate
pe parcursul eliminarii.
0,693 V
T1/2 = ----------Cl
Constanta 0,693 reprezint ln2, deoarece eliminarea medicamentelor poate fi
considerat ca un proces exponenial.

12

Elemente de Farmacologie clinic

T1/2 permite determinarea duratei de aciune a unei singure doze, intervalul


de timp dup care se repet urmtoarea doz i potenialul de acumulare a
medicamentului n organism.
Biodisponibilitatea este definit ca fiind fracia de medicament nemodificat
care ajunge n circulaia sistemic dup administrarea pe una din cile de administrare.
Biodisponibilitatea se refer, pe de-o parte, la cantitatea de substan care s-a absorbit
nemodificat n circulaia general i, pe de alt parte, la viteza cu care acest proces de
absorbie are loc.
n cazul administrrii intravenoase se consider c biodisponibilitatea este
egal cu unitatea. Pentru celelalte ci de administrare se exprim biodisponibilitatea ca
fiind procent din biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale
intravenoas. Biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale oral este
ntotdeauna mai mic dect 100% datorit absorbiei incomplete i a efectului
primului pasaj prin ficat.
Absorbia parial a medicamentelor din tubul digestiv poate fi datorat mai
multor factori. Unul dintre aceti factori este legat de proprietile fizico-chimice ale
medicamentului. Dac un medicament este prea hidrofil sau prea lipofil se absoarbe cu
dificultate. Medicamentul prea hidrofilic nu poate traversa stratul bilipidic al
membranei celulare iar medicamentul prea lipofilic nu este suficient de hidrosolubil s
traverseze componenta apoas a membranei celulare. La toate acestea se mai adaug i
sistemele de transportori activi (asociai cu glicoproteina P) din perele intestinal.
Aceste sisteme pompeaz medicamentul din grosimea peretelui intestinal napoi n
lumen. Un alt factor care afecteaz intensitatea absorbiei medicamentelor
administrate pe cale oral este metabolismul la primul pasaj: n lumenul intestinal, n
peretele intestinal, n circulaia portal i n ficat.
Un alt aspect legat de absorbia medicamentelor administrate pe cale oral,
care poate influena eficiena unui medicament, este viteza de absorbie. Viteza
absorbiei exprim viteza cu care un medicament este capabil s traverseze bariera
digestiv i s ajung n circulaia sistemic. i n acest caz, exist o serie de factori
care pot influena viteza de absorbie a unui medicament:

proprietile fizico-chimice ale medicamentului pentru medicamentele


liposolubile viteza de absorbie este mai mare
viteza de golire a stomacului medicamentele bazice care prezint un
grad foarte redus de absorbie la nivel gastric pot prezenta o ntrziere de
pn la o or ntre momentul administrrii i cel al detectrii lui n plasm
n cazul unui stomac gol.
alimentele pot reduce viteza de absorbie a medicamentelor din stomac
pentru formele medicamentoase cu eliberare lent viteza de absorbie la
nivel intestinal este limitat la un nivel de echilibru ntre viteza de
dezagregare i viteza de eliminare

Cap. 2 Farmacocinetic clinic

13

Biodisponibilitatea unui medicament este un factor major care determin


regimurile de dozare necesare pentru fiecare cale de administrare. Ea se determin
prin compararea concentraiilor plasmatice obinute dup administrarea orala (sau pe
alt cale) cu concentraiile plasmatice obinute dup administrarea pe cale
intravenoas. Deoarece nu se poate compara cantitatea de medicament din plasma la
orice moment ntre cele dou ci de administrare, acestea avnd profile diferite ale
curbelor concentraie-timp, se ia n calcul aria total de sub curb (AUC). Astfel, rata
de intrare n circulaia sitemica (F) a unui medicament este:
AUCoral
F = -----------------AUCiv

(dac dozele oral i intravenoas sunt egale)

sau
AUCoral x Doza iv
F = ------------------- (dac dozele oral i intravenoas sunt diferite)
AUCiv x Dozaoral

2.2. PARTICULARITI ALE FARMACOCINETICII


MEDICAMENTELOR N INSUFICIENA CARDIAC
Insuficiena cardiac este o stare clinic caracterizat prin incapacitatea
inimii de a distribui snge oxigenat ctre esuturi n timpul efortului fizic sau, uneori,
chiar n repaos. Clinic, insuficiena cardiac se caracterizeaz prin edeme, dispnee,
fatigabilitate.
n toate situaiile clinice ce se caracterizeaz prin scderea debitului sanguin la
nivel tisular (hipoperfuzie tisular), cum ar fi insuficiena cardiac, ocul,
hipotensiunea arterial, are loc o afectare semnificativ a distribuiei, absorbiei i
epurrii medicamentelor. Pe lng scderea fluxului sanguin tisular, edemul
mucoaselor reprezint un element patogenic important ce afecteaz farmacocinetica
medicamentelor n insuficiena cardiac.
Insuficiena cardiac afecteaz farmacocinetica medicamentelor n mai multe
feluri. Nu la toate s-a demonstrat importana clinic. Pentru cel ce prescrie
medicamente pacientului cu insuficiena cardiac este important s aprecieze corect
legatura ntre insuficiena terapeutic i malabsorbia intestinal secundar a
medicamentelor administrate precum i s aprecieze riscul toxic crescut ai medicaei
cardiotonice n contextul unui clearance redus. Din acest motiv fiecare pacient este
monitorizat individualizat pe baza rspunsului terapeutic.
Absorbia digestiv a medicamentelor este diminuat n insuficiena cardiac
ca urmare a scderii fluxului sanguin la nivel intestinal i a edemului mucoasei
intestinale nsoite sau nu de leziuni ale mucoasei. La acestea se adaug i ntrzierea

14

Elemente de Farmacologie clinic

golirii stomacului ca urmare a disfunciei contractile a musculaturii intrinseci gastrice


secundar hipoperfuziei tisulare. Ca mecanism adaptativ, n insuficiena cardiac are
loc o redistribuire a fluxului sanguin ctre organele vitale prin vasoconstricie
splahnic. Aceasta reduce i mai mult absorbia intestinal a medicamentelor. Astfel,
absorbia diureticelor tiazice este redus pn la 40%. n insuficiena cardiac
absorbia diureticelor de ans este ntrziat fr ca biodisponibilitatea lor s fie
afectat. De aceea, efectul diuretic marcat al furosemidului se obine numai n cazul
administrrii intravenoase la pacienii cu insuficiena cardiac congestiv. n mod
obinuit, acest fenomen nu are consecine clinice n cazul medicamentelor care
prezint o absorbie mare intestinal (digitoxina). Pentru medicamentele care prezint
o absorbie incomplet i inegal la nivel intestinal (Lanatosid C) calea oral devine
inoperant n cazul unei insuficiene congestive globale. n cazul digoxinei, ce
prezint variaii mari de biodisponibilitate n cazul administrrii orale, pot apare
diminuri semnificative clinic ale efectului.
Alterarea motilitii gastrice de ctre medicamente, cum ar fi morfina
administrat n infarct de miocard, duce la scderea biodisponibilitii unor
antiaritmice (procainamida) prin ntrzierea golirii stomacului.
Ca urmare a scderii fluxului sanguin tisular, i absorbia substanelor
injectabile este afectat la pacienii cu insuficiena cardiac. Este recomandat s se
corecteze dozele medicamentelor administrate pe cale subcutanat sau intramuscular
la pacieni cu insuficien cardiac sau oc. Fenomenul a fost descris pentru digoxin,
diazepam sau fenitoin.
Distribuia medicamentelor este alterat n insuficiena cardiac. A fost
studiat distribuia quininei i quinidinei la pacienii cu insuficien cardiac i s-a
demonstrat c acestea au un volum de distribuie redus la o treime fa de normal.
Acest fapt va conduce la creteri peste limita terapeutic a concentraiei plasmatice
maxime n cazul admnistrrii dozelor uzuale. Un alt exemplu este cel al lidocainei
care, la pacienii cu insuficien cardiac, are un volum de distribuie redus la 25% fa
de normal. Explicaia scderii volumului de distribuie const, pe deoparte, n
reducerea fluxului sanguin tisular i, pe de alt parte, alterrii treceriii lidocainei din
componenta sanguin n cea tisular.
Redistribuirea sngelui ctre organele vitale (inim, creier), ca mecanism
compensator specific n insuficiena cardiac sau oc, determin o tendin de
concentrare a medicamentelor n aceste organe. Diminuarea fluxului sanguin n
teritoriul splahnic, ficat, rinichi, interfer cu procesul de epurare al medicamentelor.
Astfel, crete concentraia plasmatic a digoxinei care tinde s se concentreze n fibra
miocardic datorit afectrii epurrii sale renale. Aceeai explicaie este i n cazul
acumulrii n creier a barbituricele la pacienii cu insuficien cardiac congestiv.
Volumul de distribuie al furosemidului se limiteaz la compartimentul
vascular, de aceea distribuia lui nu este afectat n insuficiena cardiac.
La pacienii cu insuficien cardiac sau edem pulmonar acut clearance-ul
teofilinei scade i timpul su de injumtire se dubleaz fa de normal. Teofilina se

Cap. 2 Farmacocinetic clinic

15

elimin predominent pe cale hepatic, dar n insuficiena cardiac capacitatea ficatului


de epurare este redus datorit hipoxiei tisulare i leziunilor hepatocelulare secundare
congestiei hepatice. Toate acestea conduc la risc toxic la acesti pacieni n cazul
utilizrii dozelor uzuale de teofilin. Dac un pacient astmatic cu insuficien cardiac
cronic stabil prezint bronhospasm sever reversibil, iar teofilina face parte din
medicaia lui, se vor lua n considerare toate aceste aspecte particulare de
farmacocinetic i se va urmri cu atenie administrarea dozelor. Pacientul poate primi
doza uzual dar se va mri intervalul ntre doze pentru evitarea cumulrii.
Transportul plasmatic al medicamentelor bazice este modificat la pacienii cu
insuficiena cardiac secundar unui infarct acut de miocard, mai ales n primele 5 zile
de boal. Acest fapt este explicat de creterea proteinelor de faz acut, respectiv, 1glicoproteina acid, care leag molecule de medicamente bazice. n acest fel, crete
fracia legat a medicamentelor n detrimentul fracei libere, prin urmare, scade
concentraia plasmatic i, respectiv, eficiena lor terapeutic. (ex. clorpromazina, blocantele).
Eliminarea medicamentelor prin rinichi este alterat la pacienii cu
insuficien cardiac datorit reducerii filtrrii glomerulare. Astfel, crete riscul
toxicitii medicamentelor eliminate pe aceast cale cum ar fi aminoglicozidele,
digoxinul.
2.3. PARTICULARITI ALE FARMACOCINETICII
MEDICAMENTELOR LA PACIENII CU AFECIUNI HEPATICE
Formele finale ale diferitelor afeciuni hepatice se caracterizeaz prin necroz
hepatocitar sau fibroz. Aceste leziuni afecteaz direct farmacocinetica
medicamentelor. Dezorganizarea histologica de la nivelul lobilor hepatici determinat
de procesul de fibroz induce o redirijare a sngelui din sistemul port direct n venele
hepatice, ceea ce va face s se prezinte o cantitate mai mic de snge port la nivelul
hepatocitului. Creterea rezistentei vasculare n ficat produce hipertensiune portal i
deschiderea unturilor ctre circulaia sistemic. Astfel, medicamentele administrate
pe cale oral vor ajunge n circulaia sistemic ntr-o cantitate mai mare. Continuarea
procesului de distrucie hepatocelular va conduce la o reducere drastic a funciei de
sintez proteic, metabolizatoare i detoxifiant a ficatului.
n bolile hepatice cronice, albumina seric se poate utiliza drept index de
apreciere a activitii de metabolizare a medicamentelor. Valori sczute ale albuminei
serice reflect o activitate de sintez proteic sczut, inclusiv a enzimelor
metabolizatoare.
Un alt indicator ai functiei de sintez proteic a ficatului este timpul de
protrombin. Att albumina seric ct i timpul de protrombin nu permit o corelare
perfect cu funcia de clearace dar pot face distincie ntre cazurile severe i cele
medii.

16

Elemente de Farmacologie clinic

Parametrii farmacocinetici ce sunt afectai de bolile hepatice cronice sunt:


absorbia, distribuia i metabolismul.
Absorbia medicamentelor este modificat la pacienii cu boli hepatice
cronice datorit edemulului mucoasei intestinale secundar hipoalbuminemiei. Cu toate
acestea, biodisponibilitatea medicamentelor crete datorit trecerii sngelui din
circulaia port direct n circulaia sistemic. Din acest motiv, dozele medicamentelor
cu care se ncep tratamentele trebuie s fie mici, urmnd s fie crescute n funcie de
rspunsul terapeutic obinut.
Distribuia medicamentelor este modificat n cazul pacienilor cu afeciuni
hepatice cronice grave. Sinteza sczut de proteine va afecta transportul plasmatic al
medicamentelor. Pe lng faptul c proteinele de transport plasmatice sunt n cantitate
redus se adaug i nivelele crescute de molecule endogene acumulate n bolile
hepatice, cum ar fi bilirubina, molecule ce vor competiiona pentru aceeai protein de
transport cu medicamentele, dislocuindu-le, crescnd, astfel, fracia plasmatic liber a
medicamentelor. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic aceast modificare a
transportului plasmatic are mare importan practic, deoarece le poate crete
toxicitatea. n cazul fenitoinului, fracia liber crete la bolnavii cirotici pn la 40%.
Scderea proteinelor plasmatice de transport a medicamentelor va determina o
cretere a volumului aparent de distribuie a acestora. Parial, creterea volumului de
distribuie explic modificarea timpului de injumtire a unor medicamente, cum ar
diazepamul, lidocaina, teofilin. Un alt factor ce influeneaz timpul de njumtire
este scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor.
Dei sinteza citocromului P 450 este sczut la pacienii cu boli hepatice
cronice grave, metabolismul medicamentelor nu este afectat proporional cu
severitatea bolii. Explicaia const n existena unor multiple isoforme de citocrom
P450 care acioneaz pe diferite substrate i care nu toate sunt afectate de disfuncia
hepatocelular.
Pentru medicul practician este important s aib n vedere, la un pacient cu
boal sever de ficat, o apreciere exact a riscurilor i beneficiilor n cazul
administrrii unor medicamente. Pe ct posibil, s evite medicamentele care au ca
principal cale de epurare metabolizarea hepatic. Dozele i intervalele ntre doze
vor fi ajustate i adaptate n funcie de efectele terapeutice. Medicamentele
hepatotoxice vor fi utilizate numai dac indicaia lor clinic este absolut i numai cu
o atent supraveghere a parametrilor clinici i biochimici.
Pe lng aspectele legate de modificarea parametrilor farmacocinetici a
medicamentelor la un pacient cu boal cronic sever de ficat trebuie s se ia n
considerare i posibilitatea c medicametele pot agrava evoluia bolii. Astfel,
sedativele hipnotice i analgeticele opioide pot precipita coma hepatic.
Medicamentele care ncetinesc tranzitul intestinal, cum ar fi blocanii canalelor de
calciu, antidepresivele triciclice, faciliteaz constipaia i dezvoltatea bacteriilor
productoare de fali neurotransmittori activatori n intestin agravnd encefalopatia

Cap. 2 Farmacocinetic clinic

17

portal. Diureticele kaliuretice provoac dezechilibre electrolitice i precipit


encefalopatia portal. Medicamentele care rein sodiu i ap, cum ar antiinflamatoarele
nesteroidiene sau steroidiene, sau medicamentele care conin sodiu faciliteaz retenia
de lichide i acumularea de ascit. Medicamentele anticoagulate, antiagregante sau
fibrinolitice agraveaz tulburrile de hemostaz preexistente la un pacient cirotic.
2.4. PARTICULARITI FARMACOCINETICE LA PACIENII CU
BOLI RENALE
Excreia renal reprezint o cale major de epurare a medicamentelor. n caz
de insuficien renal excreia medicamentelor este sczut. Cu toate acestea, n cazul
bolnavilor cu insuficien renal sunt afectai i ali parametri farmacocinetici:
absorbia, distribuia i metabolismul.
Absorbia intestinal a medicamentelor este modificat la pacienii cu
sindrom nefrotic datorit edemului mucoasei secundar hipoalbuminemiei. Aceasta
explic ineficiena/rezistena la unele medicamente, cum ar diureticele administrate
oral. Ph-ul gastric este crescut la pacienii cu insuficien renal datorit clivrii ureei
n amoniac i din acest motiv este redus absorbia unor medicamente cum ar fi
sulfatul feros.
Transportul plasmatic al medicamentelor este modificat, pe de-o parte, prin
scderea albuminei sau a altor proteine plasmatice n sindromul nefrotic i, pe de alt
parte, prin nivele crescute de molecule acide produse n insuficiena renal ce
competiioneaz cu medicamentele pentru aceleai situsuri plasmatice de legare.
Crete, astfel, fracia liber a medicamentelor i riscul toxic. Din acest motiv, la
medicamentele cu indice terapeutic mic, cum ar fenitoinul, dozele trebuiesc ajustate la
nivelele cele mai sczute.
La pacienii cu insuficien renal volumul aparent de distribuie este sczut
comparativ cu subiecii sntoi. De aceea, sunt suficiente doze mici de digoxin pentru
a obine efectul terapeutic fr riscuri toxice semnificative. Efectul scderii filtrrii
glomerulare din insuficiena renal se reflect i asupra clearance-ului digoxinului
ceea ce impune ajustarea intervalelor ntre administrri.
La pacienii cu stadii avansate de insuficiena renal bariera hematoencefalic
este foarte permeabil ceea ce face ca medicamentele s treac mai uor n sistemul
nervos central unde realizeaz concentraii semnificative crescnd incidena efectelor
adverse neurologice, cum ar fi confuzia, convulsiile.
Metabolismul medicamentelor este afectat n stadiul uremic al insuficienei
renale, dar, cu toate acestea, nu are semnificaie practic major. De exemplu,
aciclovirul, metoclopramidul au un clerance extrarenal redus la aceast categorie de
pacieni. La medicamentele care sunt condiionate sub form de promedicament,

18

Elemente de Farmacologie clinic

conversia hepatic la metabolitul activ este redus i, prin urmare, eficiena lor clinic
scade la dozele uzuale (ex. sulindac).
Excreia renal este proporional cu rata de filtrare glomerular. La pacienii
cu insuficien renal este sczut att filtrarea glomerular ct i secreia tubular,
ceea ce se reflect i asupra excreiei medicamentelor care au ca principal cale de
epurare calea renal. Concentraia crescut a albuminei n lumenul tubular renal din
sindromul nefrotic determin rezistena la diuretice la aceti pacieni. Aceasta este
explicat prin legarea moleculei de diuretic de proteinele din lumenul tubular i, astfel,
scderea fraciei libere de diuretic ce trebuie s vin n contact cu transportorul ionic
tubular.
Pentru o apreciere corect a dozelor i intervalelor de administrare a
medicamentelor ce se excret prodominent pe cale renal este necesar estimarea ct
mai exact a funciei de filtrare glomerular. Pentru aceasta se folosesc mai multe
metode. n situaii acute se folosesc metodele radioizotopice sau clearace-ul inulinei.
Msurarea clearance-ului creatininei endogene nu are mare valoare practic
deoarece aceast metod necesit recoltarea cu acuratee a urinii pe 24 ore ceea ce
poate fi o problem la pacienii confuzi sau incotieni i, mai ales, poate ntrzia
tratamentul pn procedura este complet i corect.
Ureea sanguin nu este folosit n mod normal ca index de estimare a ratei de
filtrare glomerular deoarece aceasta este influenat de ingestia de proteine, de
funcia ficatului, starea de hidratare, fluxul urinar. Mult mai util este utilizarea
creatininei plasmatice ca index de estimare a funciei glomerulare, mai ales dac
aceasta este raportat la greutatea corporal, vrst i sex. Au fost create nomograme
care permit determinarea rapid a clearance-ului de creatinin n funcie de creatinina
plasmatic, greutate corporal, vrst i sex (vezi fig. 2.1). Cu ajutorul unei rigle se
unete punctul corespunztor greutii cu cel corespunztor vrstei. Se ine rigla la
punctul de intersecie de pe R apoi se deplaseaz partea dreapta a riglei ctre valoarea
corespunztoare a creatininei plasmatice i se citete valoarea clearance-ului pe scala
din partea stng.
Se mai poate calcula clearance-ul creatininei plasmatice utiliznd formule
matematice cum ar fi cea modificat de Cockroft i Gault:
Clearance-ul creatininei (ml/min) =

[140 V (ani)] x G (Kg)


---------------------------------------72 x Creatinina plasmatic (mg/dl)

La femei rezultatul trebuie nmulit cu 0,85. Formula aceasta este orientativ


i trebuie adaptat n funcie de starea pacientului i de parametrii si biochimici.
Estimarea clearance-ului creatininei este util n cazul stabilirii dozelor i
ritmului de administrae a medicamnetelor cu indice terapeutic mic i care au ca
principal cale de epurare calea renal.

Cap. 2 Farmacocinetic clinic

19

Creatinina plasmatic reflect cu acuratee funcia renal in insuficiena renal


cronic. n cazul insuficienei renale acute creatinina plasmatic are o importan
practic limitat. S-a demonstrat c imediat dup o nefrectomie total valoarea
creatininei plasmatice este normal chiar dac filtrarea glomerular este zero. Este
nevoie de o ntrziere de cteva zile ca valorile creatininei plasmatice s creasc ntr-o
insuficien renal acut. O valoare normal a creatininei plasmatice ntr-un episod
sever de hipotensiune sau oc toxicoseptic nu ofer garanie de siguran n
administrarea dozelor de medicamente.

Fig.2.1 Nomogram de evaluare rapid a clearance-ului creatininei plasmatice


(dup Siersbaek-Nielson K 1971)

Pentru toate medicamentele care au mai mult de 50% eliminare pe cale renal
se impune ajustarea dozelor i ritmului de administrare n caz de insuficien renal.
Tabel 2.2 Exemple de medicamente crora trebuie s li se ajusteze dozele
n insuficien renal

Aminoglicozide
Digoxin
Litiu
Amfotericina B
Metformin
Etambutol
Azatioprina

Captopril
Enalapril
Allopurinol
Atenolol
Ciprofloxacin
Trimotoprim
Metotrexat

20

Elemente de Farmacologie clinic

Din punct de vedere practic, exist dou posibiliti de reducere a dozelor


totale n insuficiena renal cronic: fie se reduce doza parial, fie se mrete
intervalul ntre administrri. Mrirea intervalelor ntre administrri se aplic la
medicamentele la care este nevoie s se realizeze o concentraie plasmatic prag
pentru a se obine un anumit efect terapeutic dar nu este necesar s rmn acest nivel
plasmatic pe tot parcursul intervalului ntre doze. Un astfel de exemplu este cel al
antibioticelor aminoglicozide. Monitorizarea terapei cu aminoglicozide presupune
determinarea nivelului plasmatic maxim (peak) realizat dup un interval scurt de
timp dup administrarea dozei, interval n care se realizeaz o distribuie tisular
parial, i determinarea nivelului plasmatic minim (trough) imediat naintea
administrrii urmtoarei doze. Dac dup admnistrarea unei doze nivelul plasmatic
maxim este satisfctor dar nivelul plasmatic minim este mai mare dect cel dorit
exist riscul ca dup administrarea urmtoarei doze s se realizeze concentraii toxice.
n aceast situaie se menine doza dar se mrete intervalul ntre doze pn la acel
moment n care concentraia plasmatic minim este corespunztoare.
Pe lng faptul c bolile renale cronice pot influena farmacocinetica
medicamentelor trebuie s se aib n vedere i aspectele legate de efectele
medicamentelor asupra funciei renale. n formele uoare de insuficien renal
conservarea fluxului sanguin renal, respectiv filtrarea glomerular, depinde de
biosinteza prostaglandinelor vasodilatatorii. Acelai mecanism de conservare a
fluxului sanguin renal este valabil i la pacienii cu insuficiena renal, ciroz sau
sindrom nefrotic. Dac aceti pacieni sunt tratai cu antiinflamatoare nesteroidiene,
prin inhibarea ciclooxigenazei i, respectiv, inhibarea sintezei de PgI2 (prostaciclin) i
PgE2 dezvolt insuficien renal acut reversibil, adesea nsoit de retenie de sodiu
i ap i hipertensiune arterial.
De asemenea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot induce
insuficien renal acut reversibil prin alterarea hemodinamicii renale mai ales la
pacienii cu stenoz bilateral de arter renal, sau stenoz unilateral de arter renal
n contextul unui singur rinichi funcional. La aceti pacieni conservarea filtrrii
glomerulare se face prin vasoconstricia indus de angiotensina II a arteriolei eferente.
Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei altereaz acest mecanism homeostatic
hemodinamic i, astfel, precipit insuficiena renal acut.
Medicul practician ce se afl n situaia de a prescrie medicamente unui
pacient cu boal renal trebuie s verifice o posibil afectare a funciei renale, s
cunoasc exact calea principal de eliminare a medicamentelor ce urmeaz s fie
prescrise, s cunoasc principalele efecte adverse ce trebuiesc monitorizate i s
utilizeze cu precauie medicamentele cu potenial nefrotoxic (antibioticele
aminoglicozide, antiinflamtoarele nesteroidiene, inhibitori ai enzimei de conversie ai
angiotensinei).

Cap. 2 Farmacocinetic clinic

21

2.5 PARTICULARITI FARMACOCINETICE LA PACIENII


CU BOLI TIROIDIENE
Hormonii tiroidieni sunt responsabili de creterea, dezvoltarea, funcia i
meninerea tuturor esuturilor din organism. Ei sunt indispensabili pentru esutul
nervos, musculatura scheletic i sistemul reproductiv. Activitatea lor este simultan i
dependent de cea a hormonilor de cretere. Efectele hormonilor tiroidieni asupra
creterii i termogenezei sunt nsoite de modificri ale metabolismului
medicamentelor, carbohidrailor, grsimilor, proteinelor, vitaminelor. De asemenea,
hormonii tiroidieni influeneaz secreia i metabolismul altor hormoni, cum ar fi:
catecolaminele, cortisolul, estrogenii, testosteronul, insulina. Din acest motiv, statusul
tiroidian (hipo-, hiperfuncia tiroidian) se reflect ntr-un sens sau altul asupra tuturor
acestor funcii biologice, inclusiv asupra farmacocineticii medicamentelor.
Cele mai multe din manifestrile hiperactivitii tiroidiene sunt
asemntoare cu cele din hiperactivitatea sistemului nervos vegetativ simpatic.
Aceast hiperactivitate a sistemului nervos vegetativ simpatic din hiperfuncia
tiroidian are dou posibile explicaii: fie o cretere a numrului de receptori
betaadrenergici fie o amplificare a semnalului postreceptor betaadrenergic (creterea
activrii adenilat ciclazei de ctre catecolamine) fr modificare de numr de
receptori.
Cele mai importante consecine ale hiperactivitii betaadrenergice se reflect
asupra sistemului cardiovascular. Astfel, n hipertiroidie exist o scdere a
rezistenelor vasculare periferice, creterea frecvenei cardiace, a debitului btaie i a
debitului cardiac. Peste limita de compensare aceste efecte se manifest prin
insuficiena cardiac cu debit crescut, aritmii i angin. Debitul cardiac crescut din
hipertiroidie explic creterea volumului aparent de distribuie a medicamentelor.
Astfel, se explic de ce la pacienii cu tireotoxicoz sunt necesare doze mari de
digoxin pentru controlul fibrilaiei atriale. nvers, n mixedem dozele uzuale de
digoxin realizeaz concentraii plasmatice toxice din cauza scderii volumui aparent
de distribuie.
n hipertiroidie tranzitul intestinal este accelerat, ceea ce explic absorbia
intestinal sczut a medicamentelor prin reducerea timpului de contact cu mucoasa
intestinal. Acest aspect patogenic se reflect asupra biodisponibilitii
medicamentelor cu indice terapeutic mic, cum ar digoxinul, care realizeaz
concentraiile plasmatice sczute n tireotoxicoz.
Creterea debitului cardiac din hipertiroidie determin i o cretere a fluxului
sanguin renal, respectiv o cretere a filtrrii glomerulare. n acest fel, epurarea renal
a medicamentelor este crescut, explicndu-se variaiile importante ale nivelelor
plasmatice ale digoxinului la pacienii cu hipertiroidie. Aceste modificri ale funciei
renale sunt corelate strns cu clearance-ul crescut al creatininei n hipertiroidie.

22

Elemente de Farmacologie clinic

Un alt sistem influenat de statusul tiroidian este sistemul metabolic. n


hipertiroidie metabolismul bazal este crescut, de asemenea, este crescut
metabolizarea unor hormoni, vitamine sau medicamente. Metabolismul hepatic i
clearance-ul biliar crescut la hipertiroidieni face ca digoxinul s realizeze concentraii
plasmatice sczute ceea ce contribuie la insensibilitatea miocardului hipertiroidianului
la acest cardiotonic.
Creterea exagerat a timpului de protrombin de ctre anticoagulantele orale
la hipertiroidieni este legat mai ales de creterea metabolizrii factorilor de coagulare
dependente de vitamina K dect de farmacocinetica medicamentului. Creterea
metabolizrii hepatice a glucocorticosteroizilor n hipertiroidie explic scderea
timpului de injumtire a cortisolului plasmatic.
Statusul tiroidian se reflect i asupra metabolismului tiroxinei. Timpul de
injumtire a tiroxinei scade de la 6-7 zile, n condiii normale, la 3-4 zile n
hipertiroidie i se prelungete la 9-10 zile n hipotiroidie. Acest aspect are importan
practic atunci cnd se dorete a se stabili intervalul ntre dozele de tiroxin la
hipotiroidian i, ulterior, dup ce s-a realizat eutiroidia. Dac pacientul mixedematos
are o boal ischemic coronarian i nu inem cont de intervalul de timp la care
trebuiesc crescute dozele de tiroxin exist riscul depirii concentraiei plasmatice
fiziologice a hormonului i agravarea angorului.

Printre medicamente studiate la pacienii cu disfuncii tiroidiene o


importan practic o au i analgeticele opioide. S-a demonstrat c la pacienii
cu hipofuncie tiroidian exist o sensibilitate exagerat la opiacee ceea ce
poate crete riscul depresiile respiratorii n cazul utilizrii dozelor uzuale la
aceti pacieni.
Bibliografie selectiv
[1] Tica A. Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medical Universitar, Craiova, 2004.
[2] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Eighth edition, Lange Medical Book/McGrawHill, New York, 2001.
[3] Waller D.G. Renwick A.G. Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics,
W.B.Saunders, Edinburgh, 2001.
[4] Oniga O., Ionescu C., Reacii adverse i interaciuni medicamentoase, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca, 2004.
[5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth edition.
Oxford University Press Inc., New York,1999.
[6] Voicu V.A.. Toxicologie Clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997.
[7] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition, McGraw-Hill,
New York, 1996.
[8] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I, Editura medical, Bucureti,
1988.
[9] Triandaf I, Mungiu O.C., Aspecte actuale de clinic i terapeutic farmacologic, Editura
didactic i pedagogic, Bucureti, 1982.