Strategia terapeutic n oncologie

Diagnosticul de malignitate

Evaluarea preterapeutic (stadializare, grading, status de performan)

Decizia terapeutic - secvenializare

Follow-up

Diagnosticul oncologic
Clinic
anamnez
examen obiectiv
sindroame paraneoplazice

Laborator
hemogram
biochimie
markeri tumorali
ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR)
ex. citologic
imunohistochimie
diagnostic molecular PCR, FISH
analize citogenetice
citometrie de flux leucemii, limfoame

Imagistic Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

Diagnosticul clinic
Anamneza
Istoricul motivelor prezentrii
fiecare cancer are semne specifice
durata, evoluia i severitatea simptomelor sugereaz comportamentul biologic
ntrebri deschise!
Antecedente personale (afeciuni, intervenii chirurgicale anterioare)
existena unui cancer n antecedente
leziuni precanceroase

Diagnosticul clinic
Anamneza
Antecedente heredo-colaterale
5 10% din cancere sunt genetice
Condiii de via i munc
fumat (cantitate, durat)
alcool (cantitate, durat)
carcinogeni profesionali
Evaluarea sistemic
interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizrilor metastatice
medicul trebuie s cunoasc modul de diseminare a bolii!

Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv
Inspecia
pacient afectat, nelinitit
caexie
durere
paloare
icter
dispnee
distensie abdominal
limfadenopatie
limfedem

Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv
Tumora primar orice tumor accesibil la palpare va fi documentat ct mai
exact n ce privete:
localizarea
mrimea
forma
consistena
mobilitatea
infiltrarea structurilor adiacente
infiltrarea pielii supraiacente
circumscris / infiltrativ?

Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv
Ganglionii regionali documentarea n detaliu a fiecrui grup ganglionar afectat
modul de diseminare!
Metastazele la distan documentarea n detaliu
simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice
indiferent de originea tumorii primare
modul de diseminare!

Laborator
Analize uzuale
hemogram
teste funcionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubin)
teste funcionale renale (creatinin, uree, acid uric)
calcemie
examen de urin
Markeri tumorali
CA 125 - ovar
CA 15-3 - sn
CA 19-9 - pancreas
CA 72-4 - stomac
ACE - colorect, sn, pulmon etc.
PSA - prostat
-HCG - testicul
AFP - testicul, ficat
LDH - testicul, limfom
-microglobulina mielom multiplu, limfom
calcitonina, tiroglobulina - tiroid

Investigaii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
Biopsia prin aspiraie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA)
se folosete o siring cu ac uzual
proba extras prin aspiraie este distribuit pe lam i vizualizat la microscop
avantaje rapiditate, comoditate pentru pacient i medic
dezavantaje arhitectura tisular e compromis, rezultatele negative - sigure?

Investigaii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy)
un pistol cu ac gros
acul este gol pe interior i are un vrf ascuit i tios
se introduce i se rotete acul
cilindrul recoltat n interior este trimis la ex. HP
rezultate bune n cazul recoltrilor seriate
folosit frecvent n cancerul mamar i de prostat

Investigaii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
Biopsia incizional
n cazul tumorilor mari, inoperabile
Biopsia excizional
tumora suspect este ndeprtat n ntregime
frecvent utilizat n cazul tumorilor mamare, adenopatiilor

Investigaii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
Endoscopia
bronhoscopia
gastroscopia
colonoscopia
cistoscopia

Citologia
vaginal
din sput

Rezultatul histopatologic

Macroscopic
Lista probelor prelevate
Localizarea tumorii
Dimensiunile tumorii
Invazia structurilor adiacente

Microscopic
Tipul de tumor i gradul de difereniere
Radicalitatea interveniei
Invazia structurilor adiacente
Invazia vascular, limfatic i perineural
Ganglionii limfatici numr, efracia capsulei

Concluzii
Diagnostic
Stadializare patologic

Tehnici speciale

Imunohistochimie
marcarea antigenelor specifice de suprafa celular
permite identificarea esutului de origine
de ajutor n diagnostic, prognostic, decizia terapeutic

ER, PR, Her2 n neoplasmul mamar

CD117 n GIST
CD3, CD20, CD45 n limfoame
S100 n melanomul malign
EGFR n cancerul colorectal

FISH
detectarea anomaliilor cromozomiale
aplicaii supraexpresia Her2 n neoplasmul mamar

Analize citogenetice
n special n hemopatiile maligne
anomaliile cromozomiale prezint informaii prognostice i terapeutice

Investigaii imagistice
Radiografie
toracic
osoas
mamografie
Ecografie
mamar
abdominal
pelvin
Tomografie computerizat (CT)
Rezonan magnetic nuclear (RMN)
superioar CT pentru structuri vasculare,
structuri pelvine, cap i gt
investigaie de elecie n sarcoame

Lung mass, CT scan

Investigaii radionucleare
Scintigrafia osoas
metastazele osoase capteaz tecneiu
Scintigrafia tiroidian
n cancere tiroidiene cu captare de iod
Scintigrafia MIBG
n feocromocitom
Scintigrafia cu octreotid
n tumori carcinoide
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
se utilizeaz fluorodeoxiglucoz (FDG)
detecteaz zone de metabolism aerob
crescut tipice pentru afeciunile maligne
PET/CT
combin ambele investigaii n acelai timp
combin informaia spaial de pe CT
cu informaia funcional de la PET

Imaginea CT (stnga) arat o tumor

n plmnul dr. Imaginea combinat
PET/CT (dreapta) relev activitatea
metabolic a tumorii dar i localizarea
ei precis. Imaginea fuzionat ajut la
stabilirea diagnosticului i extensiei bolii
i la planificarea tratamentului.

Stadializare,
grading
i status de performan

Stadializare
Evaluaz extensia bolii la momentul diagnosticului, n special prin utilizarea sistemului
TNM.
T tumora crete prin invazie direct
n organele cavitare tumora invadeaz progresiv peretele dinspre interior
n organele parenchimatoase tumora crete progresiv i apoi invadeaz
structurile nvecinate
N diseminarea limfatic n ganglionii locoregionali
numrul ganglionilor invadai,poziia lanului ganglionar fa de punctul de plecare
extensia extracapsular
bloc ganglionar?
M diseminarea vascular la distan
metastaze prezente / absente
Pacienii sunt apoi alocai pe stadii, numerotate convenional de la I la IV.

Stadializare
Exemplu

cancerul colorectal

Tx: nu poate fi descris, informaie incomplet

Tis: numai mucoasa (carcinom in situ)
T1: extensie n submucoas
T2: extensie n muscular
T3: extensie n subseroas
T4: extensie n esuturile sau organele nvecinate
Nx: nu poate fi descris, informaie incomplet
N0: nu este constatat invazia ganglionar
N1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadai
N2: >4 ganglioni locoregionali invadai
Mx: nu poate fi descris, informaie incomplet
M0: nu este constatat diseminare la distan
M1: diseminarea este prezent

Stadiul 0
Tis, N0, M0
Stadiul I
T1, N0, M0 sau T2, N0, M0
Stadiul IIA
T3, N0, M0
Stadiul IIB
T4, N0, M0
Stadiul IIIA
T1, N1, M0 sau T2, N1, M0
Stadiul IIIB
T3, N1, M0 sau T4, N1, M0
Stadiul IIIC
orice T, N2, M0
Stadiul IV
orice T, orice N, M1

Stadializare
Stadializare clinic
stadializarea este efectuat clinic
se utilizeaz prefixul c, ex.: cT3N1M0
Stadializare patologic
stadializarea este efectuat n urma examenului histopatologic
se utilizeaz prefixul p, ex.: pT2N0M0
Stadiul iniial nu se modific n decursul evoluiei bolii.
Dac re-stadializarea este necesar, din motive terapeutice, se utilizeaz prefixul y.
Ex.: iniial cT3N1M0, dup radioterapie yT2N0M0
Dac exist dubii ntre 2 categorii T, N sau M, se aloc categoria mai mic.
Dac nu exist suficiente informaii se aloc Tx, Nx sau Mx.

Grading tumoral
Clasificarea tumorilor dup gradul de difereniere tisular
cancere bine difereniate
moderat difereniate
slab difereniate
Ex. - Cancerul mamar
frecvena mitozelor (scor 1 3)
formarea tubulilor (scor 1 3)
pleiomorfismul nuclear (scor 1 3)
G1 (scor 3 5)
G2 (scor 6 7)
G3 (scor 8 9)

Status de performan
ECOG

Asimptomatic

1Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de munc uoar

2Incapabil de munc fizic, se autontreine, activ peste 50% din timp
3Doar autontreinere limitat, st n pat peste 50% din timp
4Nu se autontreine, total imobilizat la pat
5Mort

Status de performan
Karnovsky
100%
90 %
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0

Asimptomatic
Capabil de activitate normal; simptome minore
Activitate normal cu efort; simptome moderate
Se autontreine; nu poate efectua munc activ
Necesit asisten ocazional dar n general se autontreine
Necesit asisten considerabil i ngrijiri medicale frecvente
Invalid, necesit ngrijiri i asisten special
Invaliditate sever; spitalizare indicat; moartea nu e iminent
Foarte bolnav; spitalizare necesar; necesit tratament suportiv
Muribund; evoluie rapid progresiv
Mort

Ce sunt sindroamele paraneoplazice?

Grup heterogen de afeciuni

Cauze independente de:
Invazie/metastazare

Infecie
Ischemie
Deficite metabolice/nutriionale
Tratamentul oncologic

Mecanism

Celula
malign

Citokine
Hormoni
Antigene

Organ la
distan

Simptome specifice

Sindroame paraneoplazice

Generale
Endocrine
Neurologice
Cutanate
Hematologice
Hepatice
Renale

Un anumit cancer poate avea manifestri

paraneoplazice extrem de diverse
eritrocitoz

coagulopatie
trombocitoz

anemie

amiloidoz

afeciuni neurologice
disfuncie hepatic
Cancer renal

vasculopatie

sindrom Stauffer

rash

caexie

polimialgie reumatic

febr
hipertensiune

sindrom Cushing
hipercalcemie

Simptome generale
Febra

hipotalamusul este termostatul organismului

dereglarea termostatului permite creterea temperaturii corpului
citokine pirogenice produse de tumor (IL-1, TNF alfa)
cel mai adesea n leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom
febra apare de obicei ca rezultat al infeciei sau necrozei tisulare, de aceea
trebuie eliminate aceste cauze n decursul diagnosticului

Pierderea ponderal
caexia neoplazic este un sindrom evident

Astenia

Hipercalcemia malign
Nu ntotdeauna paraneoplazic, de exemplu
hipercalcemia prin osteoliz local - NU este paraneoplazic
invazia osoas NU este paraneoplazic
Cnd este paraneoplazic?
Secreia de factori care mediaz resorbia osoas
prostaglandine: PGE1, PGE2
factori de activare osteoclastic
Secreia de hormoni care cresc calciul seric (PTH)
parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)
calcitriol
factori de cretere secretai de tumor

Hipercalcemia paraneoplazic
Semne clinice: greuri/vrsturi, constipaie, hipertensiune, obnubilare, com,
moarte
Diagnostic:
confirmarea hipercalcemiei
monitorizarea azotemiei i variaiilor fosfatemiei
cutarea unei neoplazii (RECTAL!!!)
Tratament:
adesea o urgen medical, n special cnd:
calciul seric >18 mg/dL i / sau
azotemie
identificarea i tratarea cauzei!
manevre de eliminare a calciului i inhibiie a resorbiei osoase
hidratare IV NaCl 0.9% IV
furosemidul inhib resorbia calciului la nivelul ansei Henle
bifosfonai (ex. pamidronat)

Hipoglicemia
Apare n fibrosarcoame, carcinom hepatocelular
Mecanismele de apariie a hipoglicemiei:
secreie de substane insulin-like
consum exagerat de glucoz de ctre tumor
gluconeogenez sau glicogenoliz ineficace
consum periferic crescut de glucoz
Semne clinice: slbiciune, dezorientare, colaps, com
Tratament:
identificarea i tratarea cauzei!
alimentaie frecvent, n cantiti mici
prednison, 5% dextroz, streptozotocin, diazoxid, somatostatin

Producia ectopic de hormoni

de ctre tumorile non-endocrine
Producia ectopic de ADH
produs n special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici
sindromul de secreie inadecvat de ADH (SIADH):
osmolaritate plasmatic redus, osmolaritate urinar inadecvat de mare
hiponatremie, efect de diluie cu uree i creatinin plasmatic reduse

Hiperparatiroidismul
produs n special de cancerul renal i cel bronhopulmonar scuamocelular
producie ectopic de PTH
producie de substane PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)

Producia ectopic de hormoni

de ctre tumorile non-endocrine
Sindromul de ACTH ectopic
produs n special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic i timic
exces de ACTH exces de cortizol sindrom Cushing
supraproducie de cortizol
emaciere muscular
hipokaliemie cu alcaloz metabolic
facies lunar i striuri abdominale

Osteoartropatia hipertrofic
Cunoscut i sub numele de osteoartropatie hipertrofic pulmonar datorit
asocierii frecvente cu variate maligniti i afeciuni pulmonare / pleurale
Bombarea izolat apare i n boala pulmonar cronic obstructiv i boala
cardiac cianotic congenital

Sindroame dermatologice paraneoplazice

o palet larg de afeciuni cutanate

mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bnuit

factori de cretere
citokine
hormoni
pot aprea naintea, n cursul sau dup debutul clinic al afeciunii neoplazice

Acanthosis nigricans
Semnul Leser-Trelat
Hipertricoza lanuginosa acquisita
Sindromul Sweet
Vasculita
Pruritul
Ihtioza dobndit
Erythema gyratum repens

Acanthosis nigricans
plci hiperpigmentate catifelate n regiunea axilar, inghinal, gt

producia de factori de cretere hiperkeratoz

apare de obicei n cursul, dar uneori naintea sau dup debutul clinic al cancerului
asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)

Semnul Leser-Trelat
debut brusc cu keratoz seboreic multipl pruriginoas
datorat produciei tumorale de citokine / factori de cretere
asociat cu
adenocarcinoame
afeciuni limfoproliferative
nu este necesar tratament specific

Hipertricoza lanuginosa acquisita

apariia brusc a unei piloziti fine, necolorate
debuteaz facial dar poate avansa n jos
cancere asociate: sn, colorect, pulmon
majoritatea cazurilor apar dup diagnosticul de malignitate
frecven crescut n cazul bolii progresive
tratament: ndeprtarea prului dac e necesar

Sindromul Sweet
dermatoza acut febril neutrofilic
mecanism: depozitarea de neutrofile n derm
papule/noduli/placarde eritematoase, moi
afecteaz frecvent: faa, gtul, membrele superioare
febr, neutrofilie, stare general alterat
mai frecvent n cursul LMA
tratament: steroizi administrai sistemic

Vasculita
antigene / complexe imune tumorale depozitate n tegument
majoritatea cazurilor de vasculit nu sunt paraneoplazice
purpur palpabil
cancere: limfom non-Hodgkin, alte hemopatii maligne
tratament: colchicin, dapson, imunosupresoare

Pruritul paraneoplazic
cancere asociate:
limfom Hodgkin (pn la 30% din pacieni)
alte hemopatii maligne
cancer colorectal, de prostat
msuri generale: emoliente, antipiretice
tratament: creme cu mentol/fenol, antihistaminice topice/sistemice, lidocain

Ihtioza dobndit
piele aspr, uscat cu scuame proeminente pe trunchi, brae, palme, plante
cancere asociate:
limfom Hodgkin(70-80%)
limfom non-Hodgkin
tumori solide (ocazional)
tratament
hidratare: acid lactic/glicolic, bi prelungite
lubrefiere: creme lubrefiante
keratoliz: acid salicilic, uree, acid lactic

Sindroame neurologice paraneoplazice

Clasice
Un grup de afeciuni care, odat aprut, sugereaz clar existena unui cancer

Sindromul miastenic Lambert-Eaton

Opsoclonus/mioclonus infantil
Degenerescena cerebelar subacut
Encefalomielita
Neuropatia motorie subacut
Neuropatia senzorial

Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer

Anticorpi cros-reactani cu un antigen comun tumoral / sistem nervos
Afectarea persist chiar i dup ndeprtarea tumorii cauzatoare

Sindroame neurologice paraneoplazice

Non-clasice

un al doilea grup de sindroame clinice, uneori asociate cu cancerul

mult mai adesea apar n absena unei neoplazii

Polimiozita
Scleroza lateral amiotrofic
Polineuropatia senzorimotorie

cutarea intensiv a unei neoplazii nu este n general justificat

Sindroame hematologice paraneoplazice

Anemia
cauzat de multiple cancere
citokine produse de tumor induc reducerea secreiei de eritropoetin
rspunde la tratament substitutiv cu eritropoetin

Trombocitopenia
tratament: transfuzii cu snge integral sau mas trombocitar

Coagulopatii
evaluarea numrului i funcionalitii plachetare
evaluarea integritii vasculare
evaluarea cascadei coagulrii i fibrinolizei
tratament: transfuzii cu plasm proaspt, snge integral, crioprecipitat

Markeri Tumorali

Ce sunt markerii tumorali

substane biologice
eliberate de celulele maligne / produse de gazd ca
rspuns la tumor
prezente n

tumora solid
celulele tumorale circulante n sngele periferic
ganglionii limfatici
mduva osoas
lichide ale organismului (ser, urin, scaun, ascit)

Aplicaii poteniale ale markerilor

tumorali

screening populaional
diagnostic
stabilirea prognosticului
stadializare
evaluare postoperatorie: radicalitatea interveniei
monitorizarea rspunsului la tratament
supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor
int pentru intervenii terapeutice

Consideraii statistice

sensibilitate: cancer (+), test anormal

specificitate: cancer (-), test normal
valoarea predictiv pozitiv: test anormal, cancer (+)
valoarea predictiv negativ: test normal, cancer (-)

Tipuri de markeri tumorali

proteine tumorale specifice
proteine nespecifice sau markeri asociai celulei maligne
proteine celulare supraexprimate de celula malign

Proteine tumorale specifice

exprimate numai de celulele tumorale
exemplu:
cromozomul Philadelphia n LMC, o translocaie t(9;22)
(q34;q11) bcr/abl
t(8;21) leucemia non-limfocitar acut
t(15;17) LPA
(hemopatii maligne)

Proteine nespecifice sau

markeri asociai celulei maligne

Proteine oncofetale exprimate de celule care i pierd gradul de

difereniere i i nsuesc caracteristici embrionare
-FP (AFP): cancer hepatic, testicular, ovarian
ACE: numeroase tumori digestive

Proteine celulare supraexprimate

n celulele maligne

proteine exprimate n mod normal de celulele unui esut

dar supraexprimate de celulele deviate malign
PSA cancerul de prostat

ACE
glicoprotein complex exprimat pe membrana plasmatic a celulelor
tumorale de unde se poate elibera n snge
crete n special n cancerul de colon, dar i n
cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar i ovarian
crete i n ciroz, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare
cronice, pancreatit, 19% din fumtori, 3% din populaia
sntoas
NU este un markeri suficient de specific pentru screening

monitorizarea recurenelor

monitorizarea tratamentului

CA-125

80% din cancerele ovariene

crete n cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de

colon, menstruaie, sarcin, endometrioz i alte afeciuni
ginecologice

util n monitorizarea recurenelor i tratamentului cancerului ovarian

NU e util n screening-ul de mas

screening-ul persoanelor cu risc crescut (purttoare de BRCA 1-2)

CA 19-9

21-42% crescut n cancer gastric

20-40% crescut n cancer de colon
71-93% crescut n cancer pancreatic
util pentru a diferenia o formaiune malign de una benign

PSA

Prostate Specific Antigen: glicoprotein

ideal ca marker tumoral, specificitate tisular mare
sensibilitate mare pentru cancerul de prostat, crete i n
hipertrofia benign de prostat i prostatit

Util pentru:
diagnosticul de cancer de prostat
factor de prognostic
monitorizarea recurenelor i a rspunsului la tratament
screening-ul cancerului de prostat (+ tueu rectal)

AFP

protein fetal seric normal sintetizat n ficat, sac yolk, tract digestiv

Cancer hepatic
diagnostic (>500)
screening-ul populaiei cu risc crescut

Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal)

diagnostic
monitorizarea recurenelor i a rspunsului la tratament
marker prognostic (>100.000 risc crescut)

mai rar crescut n: cancer pancreatic

cancer gastric
cancer de colon
cancer bronhopulmonar