Evidncias indicam que o nifurtimox (3) e benzonidazol (4) atuam atravs da formao de r

adicais livres e/ou metablitos

eletroflicos (Figura 2). O grupo nitro (NO2) presente nestas molculas reduzido ao
grupo amino (NH2) pela ao de
enzimas do tipo nitroredutases, que atuam especificamente em sistemas moleculare
s do tipo R-NO2. Este processo, iniciado
pela reao catalisada pela NADPH citocromo P450 redutase (EC 1.6.2.4), leva formao de
um intermedirio nitro radicalar
(R-NO2-) com subsequente formao de hidroxilamina (R-NHOH).27 No caso de 3, o radic
al reduz o oxignio molecular (O2)
formando o on superxido (O2-) e regenerando o grupo NO2 num processo conhecido como
ciclo redox (redox ciclyng).27
O on superxido formado captado pela enzima superxido dismutase (EC 1.15.1.1) gerand
o perxido de hidrognio (H2O2)
que, atravs da reao de Haber-Weiss na presena de ons FeIII, forma o radical hidroxila
(OH).28,29 A esta espcie tem
sido atribudo o efeito tripanocida por mecanismos complexos que envolvem ligao a li
pdeos, protenas e ao DNA do
T. cruzi.27 Por outro lado, o frmaco 4 no atua atravs do ciclo redox e no depende di
retamente de espcies reativas de
oxignio (ROS - reactive oxigen species).27 O radical nitro formado em 4 estaria e
nvolvido com seu efeito tripanocida
atravs da formao de ligaes covalentes com macromolculas do T. cruzi (e.g., DNA e citoc
romo P450).28 descrito ainda
que 4 aumenta a fagocitose e lisa o T. cruzi atravs de um mecanismo dependente d
e interferon-gama
(IFN- - interferon- amma),29 e inibe o crescimento do T. cruzi atravs da enzima NA
DH-fumarato redutase (EC 1.3.1.6).30
Os metablitos (eletroflicos) formados atravs do mecanismo de ao de 3 e 4 podem atuar
tambm em outros sistemas,
especialmente do hospedeiro (humano), devido a sua alta reatividade. Esta baixa
especificidade de ao em vias bioqumicas
definidas do parasita contribui para os efeitos citotxicos observados no tratame
nto dos pacientes. Os efeitos mais comuns
para o composto 3 so perda de peso, sonolncia, alm de al umas manifestaes di estivas
, tais como nuseas, vmitos e
clicas intestinais.31 J para o frmaco 4, os efeitos colaterais mais frequentes pod
em ser a rupados de trs formas: (i)
manifestaes de hipersensibilidade, como dermatite com erupo cutnea (usualmente entre
o 7 e 10 dia de tratamento),
edema periorbital ou eneralizado, febre, linfadenopatia, dores musculares e art
iculares; (ii) depresso da medula ssea,
incluindo neutropenia, a ranulocitose e prpura trombocitopmica; e (iii) polineurop
atia perifrica, representada por
parestesias e polineurite.31