ONCOLOGIA

DIGESTIV~
NOIEMBRIE 2014

1. EVENIMENTE PRECOCE
Ciclul celular :
G0 faza de repaos
G1 preg`tirea sintezei ADN
S sinteza ADN - celule tetraploide
G2 pauz`
M mitoz`

Pierderea controlului prolifer`rii:

- proliferare [n cripte (strat bazal
malpighian)
- alungirea genei APC beta
catenina rol [n reglarea
cromozomilor

2. EVENIMENTE INTERMEDIARE
Expansiunea clonal`
Ki ras
p 53
Transformarea malign`
- pierderea cromozomial` (LOH)
- instabilitatea microsateli\ilor
(MSI=RER)

3. EVENIMENTE TARDIVE
Instabilitate genetic`
Pierdere de proteine esen\iale
Evenimente genetice virulente
Anume clone - metastazeaz`

DATE GENETICE
1. Cancerul colorectal va servi drept
model din ra\iuni de:
- inciden\` (13-14%)
- ad@ncirea cercet`rilor
- rezultate palpabile

1985 . Biologia molecular` a demonstrat :

- pierderi alelice
bra\ scurt C17
bra\ lung C5
bra\ lung C18
- activarea
Ki ras
N ras
- deosebiri colon drept/st@ng

CARCINOGENEZA
DIFERIT~

1. Argumente embriologice
a) origine diferit`
b) surse vasculare deosebite
2. Argumente histologice
a) bog`\ia de celule endocrine

3. Argumente biochimice:
A) bog`\ia ornitindecarboxilazei [n
colonul ]i cancerul st@ng.
B) metabolizarea acetat/butirat
C) metabolizarea dimetilhidrazidei

4. Argumente epidemiologice:
a) inciden\` diferit`
b) sc`derea riscului la femeile
multipare
c) colecistectomia influen\eaz`
inciden\a cancerului proximal

5. Date genetice:
Existen\a a dou` tipuri de cancer
ereditar:
A) Forme polipoase polipoza familial`
colonic` (A.P.C):
- S. Gardner
- S. Turcot
B) Forme nonpolipoase - Lynch I
- Lynch II
Azi= A- LOH +
B- MSI

Caractere cancere LOH+

20 % cromozomi cu dele\ii alelice
intereseaz`:

C17
C18
C5
C22
C8

p 53
DCC, SMAD
A.P.C. ; MCC

au prognostic mai prost

intereseaz` 80% cancere
colorectale
2/3 tumori pe colonul st@ng

Caractere cancere MSI

Euploidie
Cromozomi C2, C3, C7
Intereseaz` Colonul drept
Prognostic mai bun

De]i - sunt multiple - sincrone

- sunt nediferen\iate

Protooncogene
Ki-ras C11
N-ras C1
H-ras C12

Se g`sesc [n egal` m`sur` ]i [n

cancere
aneuploide (LOH) si euploide (MSI).

ST~RI PRECANCEROASE
I.
Polipii adenomato]i:
Secven\a AdenomCarcinom e indubitabil`:
1.Epidemiologic - distribu\ie similar`
- v@rsta difer` cu 3-5
ani
2.Distribu\ie anatomic` identic`
3.Date histopatologice
4.Date experimentale
5.Date de profilaxie primar`

Sindroame polipoase
(Genetice)
Tip

Pattern
transmisie

Cromozom

Gen`

FAP +
GARDNER

A.D

APC > 5q

AFAP

A.D

APC < 5q

TURCOT

A.D

5,(2,3,7)

APC
HNPCC

HNPCC

A.D

2
3
7

MSH2 PMS1
MLH1
PMS2

Polipoza
juvenil`

A.D

hamartoame

Proteintirozinfosfat

Peutz Jeghers

A.D

19

Treoninkinaza

SINDROAME GENETICE
RARE
C 1O

C 10 SMAD4

RuvacalbaSmith

Hamartoame
Lipoame
Hemangioam
e
Limfangioam
e

Cowden

Hamartoame
gastrice si co
lonice
Hamartoame

Polipoza

GENA
APC
K ras

p53

DCC
MMR

CROMOZOM FUNCTIA
NORMALA
5q
Regleaza
apoptoza
variati
Traduc
raspuns
mitogenic
C17p
Regleaza
ciclul
celular
C18q
Supresoare
variati

Excizia
bazelor

MANIF.
CLI NICE
Adenoame
Mutanta
50%
Cheie in
malignizar
e
Promoveaz
a progresia

U.S. Consensus Guidelines for Colonoscopic Surveillance after Polypectomy

Levine J and Ahnen D. N Engl J Med 2006;355:2551-2557

Ace]ti polipi se pot [nl`n\ui [n tot

lungul tubului digestiv.
Malignizarea dependent` de:
1. Talie
2. Num`r
3. Tip
4. Displazie

Criteriile Amsterdam II
1.
2.
3.
4.
5.

3 pacien\i
2 genera\ii
Leg`tur` gr I
Debut < 50 ani
MSI

Adenom Polip
Adenoame Plate MUTO (1985) 10-40%
Adenoame Din\ate KUDO (1996)
I. Rotunde
II. Ovale
III. S>L tubulare , rotunde
IV. Ramificate
V. Nonstructurale
Cromoendoscopie + magnificare

ALTE ST~RI PRECANCEROASE

A. Colon
o

Boli inflamatorii nespecifice

Apendicectomia

Ureterosigmoidostomia

B. Stomac
Ulcer gastric
Gastrite cronice atrofice
Anemia Biermer
Stomacul operat

C. Esofag

Stenoze benigne
Achalazia
S. Plumer Vinson
S. Torre Muir - acantoame
S. Howell Evans keratodermie
B. celiac`

Factori exogeni infec\io]i

Papiloma virus esofag
Helicobacter pylori stomac
Colon - APC
/
Beta catenin`
/
H.P. > gastrina > polip.
Ficat virusurile B, C

Factori alimentari
Anume constituen\i sunt nocivi:
Alcool
Fumat
Dar mai ales lipsa de protectori ]i nu
excesul de factori nocivi

Alimenta\ia ]i preven\ia
cancerelor digestive
1.
2.
3.
4.

Evitarea supraponderalit`\ii
Alimenta\ie bogat` [n vegetale
Cereale complete
Micronutrien\i - seleniu
- vitamine antioxidante
(A, E, C)

Diagnosticul cancerelor
precoce

DEFINI|IE: Cancerul precoce intereseaz`

mucoasa sau/]i submucoasa indiferent de
existen\a metastazelor la distan\`.
Clasificarea Societ`\ii Japoneze de
Endoscopie Digestiv` (1963)
Cancer in situ:
- nu dep`]e]te membrana bazal`
- termen pe cale de abandonare

I.
II.

Cancer precoce (mai bine

spus superficial)

Tip protruziv
Superficial
a) supradenivelat
b) plan
c) subdenivelat
III. Ulcerat

Cancer avansat (Borman)

Polipoid
Ulcerat
Ulceroinfiltrant
Infiltrant:
a) skir
b) linit` plastic`

Clasificarea Paris 2002

Tip 0 superficial
Tip 1 cancer polipoid
Tip 2 cancer ulcerat bine demarcat
Tip 3 ulcerat,infiltrativ, prost
delimitat
Tip 4 infiltrativ difuz
Tip 5 neclasificabil

Clasificarea Viena
Negativ IEN
Nedefinit IEN
Grad redus IEN
adenom/displazie
Grad inalt displazie (intraepitelial sau intramucozal)
adenom cu displazie
cancer neinvaziv
b`nuial` de cancer invaziv
cancer intramucozal(lamina propria)
Cancer submucos

Diagnosticul de cancer precoce

impune:
a) Demonstrarea malignit`\ii
b) Stabilirea gradului de penetrare

Demonstrarea
malignit`\ii

Deocamdat` este apanajul examenului

HISTOPATOLOGIC.
De unde se preleveaz` biopsii:
Zone suspecte:
Supradenivelate palide
Plate eritroplazice
Rigide
Citologia abraziv`

{nt`rirea ]i localizarea
leziunii:

CROMOENDOSCOPIA:
Esofag:

Lugol 1-2,5%
Albastru de toluidin` 1% pentru carcinomul
epidermoid
Albastru de metilen 0,5% pentru metaplazia
intestinal`

Echoendoscopie

2. Colon (clasificarea
KUDO)
I.

Pit rotund
/ inflamator
polip

II.

Pit ovalar /
hiperplazic
Pit tubular L adenom

Pit ramificat -> adenom degenerat

Pit nonstructural cancer interes@nd
submucoasa

FAP;
5g
Epiteliu
normal

Epiteliu
hiperproliferativ

Adenom
precoce

COX2
C2Kras

Adenom
intermediar

C18
DCC

C17
P53
Cance
r

Adenom
t@rziu
C8

Metastaz
e

Tratamentul cancerului
incipient

Mucosectomia:
Limite generale tip/m`rime
Injectare 20 ml ser
Limiteaz` riscul perfora\iei
Face leziunea polipoid`
Marturise]te lipsa de invazie

Limitare cu electrocauterul
0,4% hemoragii
0,7% perfora\ii

Distrugere:
Laser Nd YAG 97 % succes
1064 nm 7-14% complica\ii
Fotodinamic hematoporfinie
ac 5 ALA - rosu 630nm
80% succes
APC

Cum se face diagnosticul de

cancer precoce ?
Simptomatici esofag
Supravegherea st`rilor
preneoplazice
Programe de depistare activ`

Tratamentul cancerelor
avansate
Chirurgie

- curativ`
- paleativ`
Radioterapie
- neoadjuvant`
- singur`
Chimoterapie
- idem

Medicamente
1. 5 FU -> blocheaz` TS ADN (continuu)
/
ARN (frac\ionat)
2. Capecitabina ->
blocheaz` pirimidinnucleozidfosforilaza
(FTORAFUR = URACIL+TEGAFUR)
3.Deriva\i platin` - cisplatin
- oxaliplatin
4.Camptotecin inhibitor topoizomeraza
5.Avastin anti VEGF

Medicamente (2)
Doxorubicin`
Bleomicin`
Mitomycin` C
Ralitrexed inhibitor TS
Taxoter

CANCERUL DE
ESOFAG

Epidemiologie

Raport sexe 3/1 (20/1 Bretania, 1/1

China)
V@rsta: 70-80 ani
Prevalen\a: - 7 la 100 000 SUA
- 130 la 100 000 China
Rasa negrii x 4 albi SUA

Etiologie
Tyloza autosomal dominant
- S. Howell-Evans
- tulb. Vitamina A
S. Torre-Muir
B. Celiac`
Agregare familial`

Alcoolul

Acetaldehid`

Nitrozamine

Uretani

Tanin

Micotoxine

Pesticide

Vi
Pe l@ng` - [ncetinirea ciclului celular
- reducerea sintezei ADN
- inhib` repararea lui

Fumatul
Nitroso: - nornicotina
- noranabazina
- noranatabina
Nu poten\eaz` efectul alcoolului

Alimente

Vit A (retinol, carotenoizi)

Vit E
Mo (cofactor al nitratreductazei)
Vit C
Ac elagic
Se (reduce peroxizii)

Alte Cauze
Papilomavirusul
Radia\ii
Imunosupresive
Profesii vulcanizatori

Leziuni precanceroase
1. Esofagit` Barrett
2. S. Plummer-Vinson
3. Achalazia
4. Esofagita caustic`
5. Alte cancere ORL

The Use of Endoscopic Landmarks to Distinguish Normal Esophagus (Panel A)

from Barrett's Esophagus (Panel B)

Spechler S. N Engl J Med 2002;346:836-842

Endoscopic Photograph Showing Traditional, or Long-Segment, Barrett's

Esophagus

Spechler S. N Engl J Med 2002;346:836-842

Endoscopic Image (Panel A) and Endoscopic Ultrasonogram (Panel B) Showing a

Transmural Adenocarcinoma of the Esophagus Associated with Barrett's
Esophagus (Short Arrows), with Lymph-Node Metastases (Long Arrow)

Enzinger P and Mayer R. N Engl J Med 2003;349:2241-2252

Factori de risc pentru

cancerul esofagian
Factorul de risc

Cancer
scuamos

Adenocarcinom

1.Fumatul

+++

++

2. Alcoolul

+++

3. Esofagul Barrett

++++

4.Simptome de
reflux

+++

5.Obezitatea

++

6.S`r`cia

++

7.Leziuni caustice

++++

8.S. Plummer-Vinson

++++

9.Alte cancere ORL

++++

11.Rx terapie

+++

+++

12.B`uturi fierbinti

13.Utilizarea
blocante

+/-

Anatomie patologic`
Macro:
1. Proliferativ
2. Ulcerativ
3. Stenozant
Micro:
1. Carcinom epidermoid
2. Adenocarcinom
3. Alte epiteliale/nonepiteliale

Evolu\ie
Local`:
a) incipient
b) avansat
Regional` aorta/TR BR
La distan\` sanguin/limfatic

Simptome cancer precoce

Durere [n punct fix
Senza\ie la trecerea bolului
Disfagie paradoxal`
Algie jugulo-carotidian`
Parestezii faringiene

Cancer avansat
1.

2.

3.

Obstruc\ie:
a) disfagie 75%
b) regurgita\ii
c) sl`bire 60% (reducere BMI cu peste 10% - prognostic prost)
Invazie local`:
a) modificarea vocii
b) dureri retrosternale
c) s. brono pulmonare dispnee, tuse
d) dureri epigastrice
Semne la distant`
a) adenopatie
b) hepatomegalie
c) revarsat pleural

Diagnostic Metode
imagistice
Afirmarea cancerului
1. Endoscopie
2. Cromoendoscopie
3. Radiologie
4. Anatomie patologic`
Evaluarea extensiei
1. Echoendoscopia
2. CT.
3. PET 18 fluordezoxiglucoza
4. Toracopscopie
5. Laparoscopie

Tratament curativ
Cancer precoce
avansat

Cancer

Mortalitatea
perioperatorie 2,5%
La 5 ani
La 10 ani

15 %
90%

30%
80-90%

PET.
Tumorile g-I au glicoliza crescuta,
deci tranzit crescut de glucoza.
18 F deoxiglucoza>radio trasor ce
emite POZITRONI

MECANISM
18 F DEOXIGLUCOZA SUB ACTIUNEA
UNEI HEXOKINAZE GENEREAZA FDG6 PO4 CARE SE STOCHEAZA
INTRACELULAR

Imagistica
Cuplarea cu tomografia
computerizata furnizeaza date :

metabolice
anatomice

Conditii de examinare
Pacient a jeun
Echilibrat glucidic
Departe de terapie
Durata 20-60 min

Indicatii
Urmarire dupa rezectii
Recidiva pelvina
Metastaze ganglionare
Metastaze peritoneale

Terapii endoscopice
Mucosectomia
Electrorezec\ia bipolar`
Distruc\ia fotodinamic`

Paleative
Dilata\ia
Distruc\ie cu laser
Protezare

Endoscopic Laser Therapy

Dam J and Brugge W. N Engl J Med 1999;341:1738-1748

CANCERUL
GASTRIC

Cancerul gastric
Epidemiologie
Prevalen\` (0/suta de mii de
loc./an)
- 120-140 Japonia
- 60 Germania
- 8-20 SUA

Raport Sexe 3/1

Rasa:
- Japonezii
- Negrii

Etiologie
Helicobacter Pylori
- maltom
- tip intestinal
Factori genetici
- gena p53
- agregare familiar`
- grupa de s@nge A

St`ri precanceroase

Gastrita atrofic`
Anemia Biermer
Polipii gastrici
Ulcer gastric
Stomacul rezecat

Alte st`ri
Schwannoame 10 20%
Leiomioame 10% (stromale)
Neurofibroame

Anatomie patologic`

Carcinoame
a) simple
b) ADK mucoid/nesecretant
c) mucipar
d) adenoacantoame
Sarcoame
a) limfoame Maltom
b) fibro
c) leio
d) angio

Macroscopic

Cancer Precoce:
Protruziv
Superficial
a) supra
b) plat
c) sub
Ulcerat

Cancer Avansat-Bormann
I.
II.
III.
IV.

Proliferativ polipoid exofilic

Ulcerat
Ulceroinfiltrant
Infiltrant:
- SKIR glande
- L.P. trabecular

Prognostic
Supravie\uire la 5 ani:
93% M
85% SM
40% MP
15% S

Simptomatologie
Modific`ri de apetit
Sindrom cardial
Sindrom piloric
Sindrom ulceros
HDS
Diaree

Manifest`ri
paraneoplazice

Anemie hemolitic`

Acantosis nigricans
Dermatomiozita
Hipergastrinemie

Acanthosis Nigricans

Fargnoli MC, Frascione P. N Engl J Med 2005;353:2797-2797.

Clinica
1. Palparea tumorii
2. Metastaze:
- ggl. Troisier
- ombilic
- fund de sac
- hepatomegalie

Virchow's Node

Siosaki MD, Souza AT. N Engl J Med 2013;368:e7.

Diagnostic

Asimptomatici
- antecedente ereditare
- polipi
- a Biermer
- ocazional
Simptomatici
- dispensarizare

Diagnosticul
Cancerului
Avansat
Imagistic

Diagnosticul
diferen\ial
Ulcer gastric benign
Ciclul benign/malign
Alte tumori

Tricobezoar

Evolu\ie

Extensie direct`
Limfatic embolie/permea\ie
Vascular embolie
Transplantare

Tratament
CURATIV
CHIRURGICAL
ENDOSCOPIC

Paleativ

Impus de complica\ii
Endoscopic
Chimioterapie

Limfoame
Localizarea digestiv`: 12,5%
Reprezint`:
- 3% T. maligne stomac
- 12-18% T. maligne intestin
- 1% T. maligne colo-rectale

Etiologie
Deficite imune - legate de sex lgM
- Wiskott-Aldrich
HIV
Imunodeprima\i
B. celiac`, dermatita herpetiform`
H. pylori , Heilemani

Clasificarea Ann Arbor

I
E 1-n segmente
II 1E 1-n segmente
II 2E 1-n + ganglioni dep`rta\i
III E 1-n + ganglioni
supradiafragmatici
IV E 1-n + alte viscere

Clasificare Isaacson
Fenotip B: - MALT grad jos/grad [nalt
- limfom mediteranean
- limfom al mantalei
- limfom Burkitt
Fenotip T cu/f`r` enteropatie asociat`

Conceptul modern
MALT 4 componente

P. Peyer
Lamina propria
Limfocite T intraepiteliale
Ganglioni mezenterici
LNH - sunt malignit`\i MALT:
Normal intestin , colon
Dob@ndit dup` infec\ia HP

 Limfom al zonei marginale (joas`

malignitate CD5-CD10
Limfom B cu celule mari
Limfom cu celule din manta
(polipoza limfatomoas`)
Limfom folicular
Limfom Burkitt

Limfom al zonei
marginale MALT
(malignitate )
- Infiltrat al corionului
- Hiperplazie limfoid`
- Leziuni limfoepiteliale
- Evolu\ie lent`, localizat`

Limfomul mantalei
Polipoza limfoid`
Intereseaz`:
- intestinul, colonul
- ganglionii mezenterici
Poate fi:
- primitiv
- st IV

Limfomul folicular:
- p`streaz` caracterele limfomului
ganglionar echivalent.
Limfomul Burkitt:
- localizarea ileo-cecal`
Limfomul B cu celule mari:
- cel mai frecvent
- forma ulcerativ`/obstructiv`

Diagnostic pozitiv
-

Simptome nespecifice
Histologic
Endoscopic :
- ulcera\ii
- pliuri [ngro]ate
- stenoz`
- polipoz`

Bilan\ul extensiei
Ex. Clinic: - semne generale
- ggl, ficat, splina
Biologic: - hemoglobina, CA, P, ac. Uric
- 2 microglobulina
- markeri limfocitari
Tub digestiv: - endoscopie
- echoendoscopie
Alte: - CT
- Rx pulmon
- ECG

TRATAMENT

Limfom marginal

Diagnostic
Tratament: 7 zile, triterapie
Control 6 s`pt`m@ni evolu\ie

eradicare chirurgie

Urm`rire la 4 luni

Limfom cu celule mari

1. Chirurgie

chimioterapie

2. Chimioterapie RxT/chirurgie

Limfom Burkitt
Chimioterapie de urgen\`:
Doxorubicin`
Ciclofosfamid`
Cytarabina
Mty
+ terapie integral`

Gastric Tumor Discovered by Chest Radiography

Zalev AH, Kopplin PA. N Engl J Med 1999;340:927-927.