Sunteți pe pagina 1din 26

HARRISONENDOCRINOLOGIE

Harrisons Endocrinology, Third Edition


J. Larry Jameson
Copyright 2013 by McGraw-Hill Education.
All rights reserved.
HARRISON. Endocrinologie
J. Larry Jameson
Copyright 2014 Editura ALL

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei


JAMESON, LARRY J
Harrison. Endocrinologie / J. Larry Jameson ; trad. :
Cristina Drugu. Bucureti : Editura ALL, 2014
Index
ISBN 978-606-587-129-8
I. Drugu, Cristina (trad.)
616.4

Toate drepturile rezervate Editurii ALL.


Nicio parte din acest volum nu poate fi copiat
fr permisiunea scris a Editurii ALL.
Drepturile de distribuie n strintate aparin editurii.
All rights reserved. The distribution of this book outside
Romania,without the written permission of ALL,
isstrictlyprohibited.
Copyright 2014 by ALL.
Editura ALL :
Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3,
sector 6, cod 060512 Bucureti
Tel. : 021 402 26 00
Fax : 021 402 26 10
Distribuie : 021 402 26 30 ;
021 402 26 33
Comenzi : comenzi@all.ro
www.all.ro
Redactare : Bianca Vasilescu
Tehnoredactare : Liviu Stoica
Corectur : Carmen Stoica
Design copert : Alexandru Novac

HARRISON
ENDOCRINOLOGIE

J. LARRY JAMESON
Traducere de Cristina Drugu

CUPRINS
Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

13 Hirsutismul i virilizarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209


David A. Ehrmann

Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix

14 Neoplasme ginecologice . . . . . . . . . . . . . . . . . 215


Michael V. Seiden

1 Principiile endocrinologiei . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
J. Larry Jameson

15 Disfuncia sexual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224


Kevin T. McVary

SECIUNEA I

AFECIUNILE HIPOFIZEI, ALE TIROIDEI I


ALE GLANDELOR SUPRARENALE

SECIUNEA A III-A

DIABETUL ZAHARAT, OBEZITATEA,


METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR

2 Afeciunile adenohipofizei
i ale hipotalamusului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Shlomo Melmed, J. Larry Jameson

16 Biologia obezitii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234


Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier

3 Afeciunile neurohipofizei . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Gary L. Robertson

17 Evaluarea i managementul obezitii . . . . . . . . 244


Robert F. Kushner

4 Afeciunile glandei tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . 62


J. Larry Jameson, Anthony P. Weetman

18 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253


Robert H. Eckel

5 Afeciunile glandei corticosuprarenale . . . . . . . . 100


Wiebke Arlt

19 Diabet zaharat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261


Alvin C. Powers

6 Feocromocitomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Hartmut P. H. Neumann

20 Hipoglicemia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
Philip E. Cryer, Stephen N. Davis

SECIUNEA A II-A

ENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIV

21 Tulburrile metabolismului lipoproteic . . . . . . . 317


Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

7 Tulburri de difereniere sexual . . . . . . . . . . . . 136


John C. Achermann, J. Larry Jameson

SECIUNEA A IV-A

TULBURRI CARE AFECTEAZ SISTEME


ENDOCRINE MULTIPLE

8 Afeciuni ale testiculelor i ale sistemului


reproductor masculin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Shalender Bhasin, J. Larry Jameson

22 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal


i ale pancreasului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
Robert T. Jensen

9 Cancerul testicular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172


Robert J. Motzer, George J. Bosl

23 Tulburri care afecteaz mai multe sisteme


endocrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
Camilo Jimenez Vasquez, Robert F. Gagel

10 Sistemul reproductor feminin, infertilitatea i


contracepia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
Janet E. Hall

24 Sindroame paraneoplazice endocrine . . . . . . . . 375


J. Larry Jameson

11 Dereglrile menstruale i durerea pelvin . . . . . . 194


Janet E. Hall
12 Tranziia ctre menopauz i terapia hormonal
din postmenopauz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk

Cuprins
29 Boala Paget i alte displazii osoase . . . . . . . . . . . 459
Murray J. Favus, Tamara J. Vokes

SECIUNEA A V-A

BOLILE OSOASE I
ALE METABOLISMULUI CALCIULUI

Anex
Valori de laborator de importan clinic. . . . . . . . 471
Alexander Kratz, Michael A. Pesce,
Robert C. Basner, Andrew J. Einstein

25 Metabolismul osos i mineral normal


i patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay,
Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg

Recapitulare i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 487


Charles Wiener, Cynthia D. Brown,
Anna R. Hemnes

26 Hipercalcemia i hipocalcemia . . . . . . . . . . . . . 402


Sundeep Khosla
27 Tulburrile glandei paratiroide
i ale homeostaziei calciului . . . . . . . . . . . . . . . 406
John T. Potts, Jr., Harald Jppner

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527

28 Osteoporoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
Robert Lindsay, Felicia Cosman

vi

CAPITOLUL 22

TUMORI ENDOCRINE ALE TRACTULUI


GASTROINTESTINAL I ALE PANCREASULUI
Robert T. Jensen
colorare datorat proteinelor celulare pe care le mpart. Din
punct de vedere istoric, se folosea metoda colorrii cu argint, n funcie de care tumorile erau clasificate n tumori
cu reacie argentafinic, dac preluau i reduceau argintul, sau argentofilic, dac nu l reduceau. Mai recent, se
folosete localizarea imunocitochimic a cromograninelor
(A, B, C), a enolazei neuronal specifice sau a sinaptofizinei, care sunt considerai markeri ai celulelor neuroendocrine (Tabelul 22-1). Cromogranina A este cea mai folosit
n momentul de fa.
Din punct de vedere ultrastructural, aceste tumori dein
granule neurosecretorii electron dense i frecvent conin
vezicule mici, clare, care au drept corespondent veziculele
sinaptice ale neuronilor. NET sintetizeaz numeroase peptide, factori de cretere i amine bioactive care pot fi secretate
ectopic, dnd natere unui sindrom clinic specific (Tabelul
22-2). Diagnosticul unui sindrom specific se bazeaz pe trsturile clinice ale bolii (Tabelul 22-2) i nu poate fi pus
doar pe baza rezultatelor imunohistochimiei. Prezena sau
absena unui sindrom clinic specific, de asemenea, nu poate
fi prezis doar n urma imunohistochimiei. Mai mult, anatomo-patologii nu pot diferenia NET benigne de cele maligne, doar dac metastazele sau invazia sunt confirmate.
Tumorile carcinoide sunt frecvent clasificate n funcie
de originea lor anatomic (de exemplu, proenteron, mezenteron, metenteron), deoarece tumorile cu origine embriologic asemntoare au n comun manifestri funcionale,
histochimice i produi de secreie (Tabelul 22-3).
Tumorile proenteronului au de obicei un nivel sczut de
serotonin (5-HT) ; au reacie argentafin negativ, dar sunt
argintofilice ; ocazional secret hormoni adrenocorticotropi (ACTH) sau 5-hidroxitriptofan (5-HTP), cauznd un
sindrom carcinoid atipic (Fig. 22-1) ; secret frecvent mai
muli hormoni i pot metastaza la nivel osos. Produii de
secreie produc rar un sindrom clinic. Tumorile carcinoide ale mezenteronului produc o reacie argentafin pozitiv,
au un coninut mare de serotonin, cel mai frecvent determin un sindrom carcinoid tipic atunci cnd metastazeaz

CARACTERISTICI GENERALE ALE


TUMORILOR NEUROENDOCRINE
GASTROINTESTINALE
Tumorile neuroendocrine gastrointestinale (NET) se
dezvolt din sistemul neuroendocrin difuz al tractului gastrointestinal, care este alctuit din celule care secret[ amine
i acizi cu profile hormonale diferite, n funcie de locul de
origine. n trecut, tumorile au fost mprite n tumori carcinoide i tumori endocrine pancreatice (PET), dei clasificrile patologice actuale propun ca toate s fie clasificate
ca NET gastrointestinale. n acest capitol, termenul de sindrom carcinoid a fost pstrat, deoarece este larg folosit. Aceste
tumori au fost clasificate iniial ca APUDoame (de la Amin
Precursor Uptake and Decarboxilation precursori aminici absorbii i decarboxilai), la fel ca i feocromocitoamele, melanoamele i carcinoamele medulare tiroidiene, deoarece mpart anumite trsturi citochimice i de asemenea
numeroase caracteristici patologice, biologice i moleculare
(Tabelul 22-1). Iniial s-a crezut c APUDoamele ar avea
aceeai origine embriologic, din celulele crestei neurale,
dar acum se tie c celulele secretoare de peptide nu au origine neuroectodermal. Cu toate acestea, conceptul este de
ajutor, deoarece aceste tumori au multe asemnri, dar i
cteva deosebiri (Tabelul 22-1). n aceast seciune, prile
comune ale carcinoidelor i PET-urilor vor fi discutate mpreun, iar diferenele majore vor fi discutate separat.

CLASIFICAREA/PATOLOGIA/BIOLOGIA
TUMORAL A NET
NET sunt formate din lanuri monomorfe de celule
mici i rotunde cu nuclei uniformi ; mitozele sunt neobinuite. Acestea pot fi identificate de prob la examenele histologice de rutin ; oricum, astzi, tumorile sunt n principal recunoscute la examenul histologic dup tiparul de

342

TABELUL 22-1

343

CARACTERISTICI GENERALE ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE [CARCINOIDE, TUMORI


ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]
A. mpart markeri celulari neuroendocrini comuni (identificarea lor este util pentru diagnostic)
1. Cromograninele (A,B,C) sunt proteine solubile monomerice acide, care se afl n granule secretorii mari. Cromogranina
A este cea mai folosit n prezent.
2. Enolaza specific neuronal (NSE) este dimerul - al enolazei i este un marker de citosol al diferenierii neuroendocrine.
3. Sinaptofizina este o glicoprotein membranar integral cu o greutate molecular de 38 000, care se afl n mici vezicule neuronale i tumorale neuroendocrine.
B. Asemnri patologice
1. Toate sunt APUDoame absorbind precursorii aminici pe care ulterior i decarboxileaz.
2. Din punct de vedere ultrastructural, au granule secretorii cu miez dens (> 80 nm).
3. Histologic, se aseamn, avnd puine mitoze i nuclei uniformi.
4. Sintetizeaz frecvent numeroase peptide/amine, care pot fi detectate imunocitochimic, chiar dac nu au fost secretate.
5. Prezena sau absena sindromului clinic sau a tipului tumoral nu pot fi prezise de studiile imunocitochimice.
6. Clasificrile histologice nu prevd comportamentul biologic al tumorilor, doar invazia sau prezena metastazelor definesc malignitatea acestor tumori.
C. Asemnri ale comportamentului biologic
1. n general au o cretere lent, dei unele sunt agresive.
2. Secret peptide/amine biologic active, care pot cauza sindroame clinice.
3. n general au un numr mare de receptori de somatostatin, care pot fi folosii att pentru localizare, ct i pentru tratament.

CAPITOLUL 22

D. Asemnri/deosebiri n anomaliile moleculare


1. Asemnri
a. Rar mutaii ale oncogenelor frecvente (ras, jun, fos etc.).
b. Rar mutaii ale genelor supresor tumorale (p53, retinoblastom).
c. Mutaii ale locusurilor MEN1 (11q13) i p16INK4a (9p21) apar n proporie de 10-45%.
d. Metilarea diverselor gene apare n 40-87% dintre cazuri (domeniul asociat familiei ras I, p14, p16, O6 metil guanozin
metiltransferaza, receptorul al acidului retinoic).
2. Diferene
a. PET pierderea 1p(21%), 3p (8-47%), 3q (8-41%), 11q (21-62%), 6q(18-68%). Amplificare pe 17q (10-55%), 7q
(16-68%), 4q (33%).
b. Carcinoide pierderea 18q(38-67%)> 18p(33-43%) > 9p, 16q21 (21-23%). Amplificare pe 17q, 19p (57%), 4q(33%),
14q(20%).
Abreviere : MEN 1, neoplazie endocrin multipl tip 1.

secreie de GLP-1 care determin hipoglicemie i tranzit


ntrziat, i tumori ovariene secretante de peptid tirozin tirozin (PYY), care cauzeaz constipaie i alterarea motilitii
intestinale. Fiecare dintre sindroamele funcionale enumerate n Tabelul 22-2 este asociat cu anumite simptome
specifice cauzate de hormonul secretat. Pe de alt parte,
PET nefuncionale nu produc sindroame clinice specifice, deoarece nu elibereaz produi de secreie. Termenul de
nefuncional este impropriu n adevratul sens al cuvntului, deoarece frecvent aceste tumori secret ectopic mai
multe peptide [polipeptidul pancreatic (PP), cromogranina
A, ghrelina, neurotensina, subuniti ale gonadotropinei
corionice umane, enolaza specific neuronal] ; totui, ele nu
determin un sindrom clinic specific. Simptomele cauzate de PET nefuncionale sunt datorate n ntregime tumorii per se.
Tumorile carcinoide se pot gsi n aproape orice esut al
tractului gastrointestinal (Tabelul 22-3) ; cu toate acestea, n
prezent majoritatea (70%) i au originea n unul dintre urmtoarele trei locuri : bronhii, jejuno-ileon sau colon/rect.

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

(Tabelul 22-3, Fig. 22.-1), elibereaz serotonin i tahikinine (substana P, neuropeptidul K, substana K), secret rar
5-HTP sau ACTH i mult mai rar metastazeaz osos.
Carcinoidele de metenteron (rect, colon transvers, colon
descendent) dau reacie argentafin negativ, sunt frecvent
argentafile, rar conin 5-HT sau determin sindromul carcinoid (Fig. 22-1, Tabelul 22-3), secret arareori 5-HTP sau
ACTH, conin numeroase peptide i pot metastaza osos.
Tumorile pancreatice endocrine pot fi clasificate n nou
categorii, bine stabilite, de sindroame funcionale specifice (Tabelul 22-2), cinci posibile sindroame funcionale specifice (PET secretoare de calcitonin, renin, hormon luteinizant, eritropoietin sau factor de cretere insulin-like
tip II) (Tabelul 22-2) i n PET nefuncionale (tumori secretoare de polipeptide pancreatice ; PPoame). Alte sindroame funcionale determinate de hormoni cauzate de tumori
nonpancreatice (de obicei cu localizare intraabdominal) au
fost descrise foarte rar i nu sunt incluse n tabelul 22-2.
Acestea includ secreia peptidului-2 glucagon-like (GLP-2)
care determin hipertrofie viloas (enteroglucagonom),

344

TABELUL 22-2
SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

NUME

PEPTIDE
BIOLOGIC
ACTIVE
SECRETATE

INCIDEN
(CAZURI NOI/
POPULAIE DE
106/AN)

SEDIUL TUMORII

MALIGNITATE, %

ASOCIERE
SIMPTOME/SEMNE
CU MEN 1, % PRINCIPALE

I. Sindrom funcional specific dovedit


A. Tumor carcinoid
Sindrom carciSerotonin,
noid
posibil tahikinine, motilin,
prostaglandin E

0,5-2

Mezenteron
(75-87%)
Proenteron
(2-33%)
Metenteron
(1-8%)
Necunoscut
(2-15%)

95-100

Rar

Diaree (32-84%)
Flush (63-75%)
Durere (10-34%)
Astm bronic
(4-18%)
Boal cardiac
(11-41%)

Duoden (70%)
Pancreas (25%)
Alte localizri
(5%)
Pancreas(> 99%)

60-90

20-25

<10

45

4070

5080

120

Durere (79-100%)
Diaree (30-75%)
Simptome esofagiene (31-56%)
Simptome ale
hipoglicemiei
(100%)
Diaree (90-100%)
Hipokaliemie
(80-100%)
Deshidratare
(83%)
Rash (67-90%)
Intoleran la glucoz (38-87%)
Scdere ponderal (66-96%)
Diabet zaharat
(63-90%)
Litiaz biliar
(65-90%)
Acromegalie
(100%)

B. Tumor endocrin pancreatic

SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

Sindromul Zollinger Ellison

Gastrin

0,5-1,5

Insulinom

Insulin

12

VIPom (Sindromul Verner Morrison,


holera pancreatic, WDHA)
Glucagonom

Peptidul intestinal vasoactiv

0,05-0,2

Glucagon

0,01-0,1

Somatostatinom

Somatostatin

Rar

Pancreas (55%)
Duoden/jejun
(44%)

>70

45

GRFom

Hormonul de
eliberare a
hormonului
de cretere
ACTH

Necunoscut

>60

16

Rar

>95

Rar

Sindrom Cushing
(100%)

Serotonin,
?tahikinin

Rar (43 de
cazuri)

6088

Rar

PTHrP, ali
hormoni
necunoscui

Rar

Pancreas (30%)
Plmn (54%)
Jejun (7%)
Altele (13%)
Pancreas (4-16%,
din toate sindroamele Cushing de cauz
ectopic)
Pancreas (< 1%
din toate carcinoidele)
Pancreas (cauz
rar de hipercalcemie)

84

Rar

La fel ca la sindromul carcinoid


descris mai sus
Dureri abdominale
din cauza metastazelor hepatice

Pancreas (sunt
o cauz rar de
hipercalcitoninemie)
Pancreas

>80

16

Diaree (50%)

Necunoscut

Nu

Hipertensiune
arterial

ACTHom

PET care determin sindrom


carcinoid
PET care determin hipercalcemie

Pancreas (90%,
adult)
Altele (10%, nervos, adrenal,
periganglionar)
Pancreas (100%)

II. Posibil sindrom funcional specific


PET secretor de
calcitonin

Calcitonin

Rar

PET secretor de
renin

Renin

Rar

(continuarea pe pagina urmtoare)

TABELUL 22-2

345

SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

NUME

PEPTIDE
BIOLOGIC
ACTIVE
SECRETATE

INCIDEN
(CAZURI NOI/
POPULAIE DE
106/AN)

SEDIUL TUMORII

MALIGNITATE, %

ASOCIERE
SIMPTOME/SEMNE
CU MEN 1, % PRINCIPALE

II. Posibil sindrom funcional specific (continuare)


PET secretor de
hormon luteinizant
PET secretor de
eritropoietin
PET secretor de
IF II

Hormon luteinizant

Rar

Pancreas

Necunoscut

Nu

Eritropoietin

Rar

Pancreas

100

Nu

Anovulaie, virilizare
(la femei) ; libidou
sczut (la barbai)
Policitemie

Factor de
cretere insulin-like tip II

Rar

Pancreas

Necunoscut

Nu

Hipoglicemie

12

Pancreas (100%)

>60

1844

Scdere ponderal
(30-90%)
Mas abdominal
(10-30%)
Durere (30-95%)

III. Fr sindrom funcional


PPom/
nefuncional

Niciunul

Abrevieri : ACTH, hormonul adrenocorticotrop ; GRFom, tumor endocrin pancreatic secretant de factor de eliberare a hormonului de
cretere ; IF-II, factorul de cretere insulin-like 2 ; MEN, neoplazie endocrin multipl ; PET, tumor endocrin pancreatic ; PPom, tumor secretant de polipeptide pancreatice ; PTHrP, peptidul legat de hormonul paratiroidian ; VIPom, tumor secretant de peptid vasoactiv intestinal ;
WDHA, sindromul diareei apoase, hipokalemiei i aclorhidriei.

TABELUL 22-3

INCIDENA
METASTAZELOR

INCIDENA
SINDROMULUI
CARCINOID

< 0,1
4,6
2,0
0,7
0,3
27,9

10

71,9
17,7
5,7

9,5
3,4
20
5
13

1,8
14,9
0,5
4,8
8,6
0,4
1,0
<0,1

58,4

38,8
51
32
2
32

9
9
13
<1
5

50
50

13,6

3,9

Proenteron
Esofag
Stomac
Duoden
Pancreas
Vezicul biliar
Bronhii, plmn, trahee

Celula tumoral carcinoid


Triptofan
Triptofan hidroxilaz

Hidroxitriptofan
(5-HTP)
L-aminoacid aromatic
decarboxilaz

Serotonin
(5-HT)
5-HT depozitat n
granulele secretorii

Secreie
Trombocite

5-HT n snge

Mezenteron
Jejun
Ileon
Diverticul Meckel
Apendice
Colon
Ficat
Ovar
Testicule
Metenteron
Rect

Monoamin oxidaz
Aldehid dehidrogenaz
Acid 5-hidroxiindolacetic
(5-HIAA)

5-HIAA ltrat
la nivel renal
Excreie

Surs : localizarea este preluat din datele PAN-SEER (1973-1999),


iar incidena metastazelor din datele SEER (1992-1999), raportate de
I. M. Modlin i colab. : Cancer 97 :934, 2003. Incidena sindromului
carcinoid este preluat din studiul a 4 349 de cazuri din 1950 pn n
1971, raportat de J. D. Godwin : Cancer 36 :560, 1975.

Preluare 5-HT
i depozitare

Rinichi

5-HT ltrat
la nivel renal
Excreie

5-HIAA crescut
n urin

5-HT urinar normal


sau uor crescut

5-HTP
crescut

Tipic

Tipic

Atipic

FIGURA 22-1
Sinteza, secreia i metabolismul serotoninei (5-HT) la
pacienii cu sindrom carcinoid tipic sau atipic.

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

LOCALIZARE
(%DIN
TOTAL)

CAPITOLUL 22

SEDIUL TUMORILOR CARCINOIDE, FRECVENA


METASTAZELOR I ASOCIEREA CU SINDROMUL
CARCINOID

346

n trecut, tumorile carcinoide erau cel mai frecvent raportate la nivelul apendicelui (40%) ; ns n prezent, bronhiile/
plmnul, rectul i intestinul subire sunt cele mai frecvente sedii ale acestor tumori. n general, tumorile carcinoide gastrointestinale sunt cele mai frecvente, reprezent\nd
64%, pe locul doi aflndu-se tractul respirator cu un procent de 28%. Att rasa, ct i sexul influeneaz frecvena
i distribuia tumorilor carcinoide. Americanii de origine
african au o inciden crescut a carcinoidelor, cele rectale
fiind cele mai frecvente. Femeile au o inciden mai sczut a carcinoidelor de intestin subire i a celor pancreatice.
Dei este utilizat la scar larg i folosit i aici, termenul de tumor endocrin pancreatic este impropriu, deoarece aceste tumori pot aprea n aproape ntreg pancreasul
(insulinoame, glucagonoame, PET nefuncionale, PET care
determin hipercalcemie), sau att pancreatic, ct i extrapancreatic [gastrinoame, VIPoame (peptidul intestinal vasoactiv), somatostatinoame, GRFoame (factorul eliberator
al hormonului de cretere)]. PET mai sunt numite i tumorile insulelor celulare ; oricum, folosirea acestui termen
nu este ncurajat, pentru c nc nu s-a dovedit c aceste

tumori au punct de plecare n insulele celulare pancreatice


i multe pot fi localizate n afara pancreasului.
Mai multe sisteme de clasificare au fost propuse att pentru tumorile carcinoide, ct i pentru PET. Clasificarea realizat de Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a propus
ca toate aceste tumori s fie clasate ca tumori neuroendocrine gastrointestinale (incluznd PET-urile i carcinoidele), mpr indu-le n trei mari categorii : (1a) NET bine
difereniate, (1b) carcinoame neuroendocrine bine difereniate cu grad mic de malignitate i (2) carcinoame neuroendocrine slab difereniate, care sunt de obicei carcinoame cu
celule mici, cu grad nalt de malignitate. Termenul de carcinoid este sinonim cu NET bine difereniate (1a). Aceast clasificare se mparte la rndul ei n funcie de sediul tumorii i
de biologia tumoral. De asemenea, pentru prima dat a fost
propus o clasificare TNM standard pentru tumorile neuroendocrine gastrointestinale. Clasificrile OMS, TNM i sitemul de gradare au fost propuse pentru a facilita compararea i evaluarea trsturilor clinice, patologice, a factorilor de
prognostic i a rezultatelor tratamentului tumorilor neuroendocrine gastrointestinale n diferite studii. (Tabelul 22-4)

TABELUL 22-4
FACTORII DE PROGNOSTIC AI TUMORILOR NEUROENDOCRINE

SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

I. PET i tumori carcinoide :


Prezena metastazelor hepatice (p < .001)
Extensia metastazelor hepatice (p < .001)
Prezena metastazelor ganglionare (p < .001)
Profunzimea invaziei (p < .001)
Rata de cretere mare a tumorii
Niveluri crescute de fosfataz alcalin seric (p = .003)
Localizarea tumorii primare (p < .001)
Dimensiunea tumorii primare (p < .005)
Diferite caracteristici histologice
Diferenierea tumorii (p < .001)
Indici de nalt cretere (index Ki-67 crescut, expresia PCNA)
Numr crescut al mitozelor (p < .001)
Prezena necrozei
Prezena citocheratinei 19 (p < .02)
Invazie vascular sau perineural
Densitatea vascular (densitatea microvascularizaiei sczut, densitate limfatic crescut)
Expresia crescut a metaloproteinazei CD10 (succesiv n
toate gradele de tumori neuroendocrine)
Caracteristici ale citometriei n flux (aneuploidie)
Expresie crescut a VEGF (doar n gradele mici sau n
tumorile neuroendocrine bine difereniate)
WHO, TNM i clasificri de gradare
Prezena unei tumori neuroendocrine pancreatice naintea
unei tumori gastro-intestinale asociat cu un progostic mai
prost (p = .0001)
Vrsta naintat (p < .01)

II. Tumori carcinoide


Prezena sindromului carcinoid
Rezultatele analizelor de laborator [niveluri urinare
5-HIIA (p < .01), neuropeptidul plasmatic K
(p < .05), cromogranina A seric (p < .01)]
Prezena unei neoplazii secundare
Sexul masculin (p < .001)
Modul de descoperire (accidental > simptomatic)
Constatri moleculare [expresia TGF- (p < .05),
pierderea heterozigozitii cromozomului 16q sau
amplificarea cromozomului 4p (p < .05)]
Clasificri OMS, TNM i de gradare
Caracteristici moleculare [amplificarea n cromozomul 14, pierderea 3p13 (carcinoidul ileal), upreglarea Hoxc6]
III. PET
Supraexpresia genelor Ha-Ras sau a p53
Sexul feminin
Absena sindromului MEN 1
Prezena tumorilor nefuncionale (n unele studii, nu
n toate)
Clasificri OMS, TNM i de gradare
Rezultatele analizelor de laborator (cromogranina A
crescut n unele studii, gastrinoame nivel crescut
de gastrin)
Constatri moleculare [expresia HER2/neu crescut
(p = .032) ; pierderea heterozigozitii cromozomilor
1q, 3p, 3q sau 6q (p = .0004) ; Supraexprimarea
receptorului pentru EGF (p = .034) ; amplificare pe
cromozomii 7q, 17q, 17p, 20q) ; alterri n gena VHL
(deleie, metilare).

Abrevieri : 5-HIIA, acid 5-hidroxiindolacetic ; chr, cromozom ; EGF, factorul de cretere epidermic ; Ki-67, antigenul nuclear asociat proliferrii recunoscut de anticorpul monoclonal Ki-67 ; LOH, pierderea heterozigozitaii ; MEN, neoplazie endocrin multipl ; NET, tumor neuroendocrin ; PCNA, antigenul nuclear al proliferrii celulare ; PET, tumor pancreatic neuroendocrin ; TGF-, factorul de transformare al creterii ;
TNM, tumor, nodul, metastaz ; VEGF, factorul endotelial de cretere vascular ; OMS, Organizaia Mondial a Sntii).

TABELUL 22-5
SINDROAME GENETICE ASOCIATE CU O INCIDEN CRESCUT A TUMORILOR NEUROENDOCRINE (NET)
[CARCINOIDE SAU TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]
SINDROMUL

LOCUL MUTAIEI GENETICE I PRODUSUL


GENEI

Neoplazie endocrin multipl


tip-1 (MEN1)

11q13 (codeaz menina, o protein de


610-aminoacizi)

80-100% dezvolt PET (microscopic),


20-80% (clinic) : (nefuncional > gastrinom
> insulinom)
Carcinoide : gastric (13-30%), bronic/timic
(8%)

Boala von Hippel-Lindau

3q25 (codeaz o protein de 213-aminoacizi)

12-17% dezvolt PET (aproape ntotdeauna nefuncional)

Boala von Recklinghausens


[neurofibromatoza 1 (NF-1)]

17q11.2 (codeaz neurofibromina, o protein de 2 485-aminoacizi)

0-10% dezvolt PET, somatostatinom


duodenal primar (de obicei nefuncional).
Rar apar insulinoame, gastrinoame

Scleroza tuberoas

9q34 [(TSC1) codeaza hamartina, o


protein de 1 164-aminoacizi] ; 16p13
[(TSC2) codeaz tuberina, o protein de
1 807-amnoacizi]

n mod neobiuit dezvolt PET


[nefuncional i funcional (insulinom, gastrinom)]

PREZENA/FRECVENA NET

347

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

de altfel, este reprezentat de prezena metastazelor hepatice, fapt rezultat din studii simple i complexe, att pentru
tumorile carcinoide, ct i pentru PET. n mod particular,
n ceea ce privete dezvoltarea metastazelor hepatice, un rol
important l are dimensiunea tumorii primare. De exemplu, n cazul tumorilor carcinoide de intestin subire, cea
mai important cauz de sindrom carcinoid este reprezentat de prezena metastazelor hepatice (Tabelul 22-2), metastazele dezvoltndu-se n 15-25% dintre cazuri dac diametrul tumorii este < 1 cm, n 58-80% dintre cazuri dac este
ntre 1-2cm i n > 75% dintre cazuri dac diametrul este >
2 cm. Date similare exist i n cazul gastrinoamelor i al altor PET, unde se pare c mrimea tumorii primare este un
important factor de predicie n ceea ce privete dezvoltarea
metastazelor hepatice, independent de alte cauze. Prezena
metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici ; profunzimea
invaziei ; rata rapid de cretere ; diferite caracteristici histologice [grad de difereniere, rata mitozelor, indicii de cretere,
densitatea vascularizaiei, factorul de cretere a endoteliului vascular (VEGF) i expresia metaloproteinazei CD10] ;
necroza ; prezena citocheratinei ; niveluri crescute de fosfataz alcalin ; vrsta naintat, stadii avansate n clasificarea
OMS, TNM sau sistemele de gradare i rezultatele citometriei n flux, cum ar fi prezena aneuploidiei, sunt toi factori importani de prognostic n dezvoltarea bolii metastatice (Tabelul 22-4). Pentru pacienii cu tumori carcinoide, ali
factori de prognostic negativ sunt reprezentai de dezvoltarea sindromului carcinoid (n special dezvoltarea bolii cardiace carcinoide), sexul masculin, prezena unei tumori simptomatice sau niveluri crescute ale unor markeri tumorali
[acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA), neuropeptidul K, cromogranina A] plus prezena altor trsturi moleculare. PETurile sau gastrinoamele au fost cel mai bine studiate PET pe
termen lung, prognosticul negativ este dat de sexul feminin,
supraexprimarea oncogenei Ha-ras sau a genei p53, absena

CAPITOLUL 22

Incidena exact a tumorilor carcinoide sau a PET variaz n funcie de criteriile luate n considerare, tumorile simptomatice sau toate tumorile. Incidena carcinoidelor
clinic exprimate este ntre 7-13 cazuri/un milion de locuitori pe an, pe cnd oricare alt carcinoid malign a fost raportat dup autopsie ca avnd o inciden de 21-84 cazuri/
un milion de locuitori pe an. Incidena NET gastrointestinale este de aproximativ 25-50 de cazuri la un milion
de persoane n Statele Unite, ceea ce le face mai rare dect adenocarcinoamele tractului GI. Chiar i aa, incidena
lor a crescut de ase ori n ultimii 30 de ani. PET clinic
exprimate au o prevalen de 10 cazuri/un milion de locuitori, insulinoamele, gastrinoamele i PET nefuncionale
avnd o inciden de 0.5-2 cazuri/un milion de locuitori
pe an (Tabelul 22-2). VIPoamele sunt de dou pn la opt
ori mai puin frecvente, glucagonoamele de 17 pn la 30
ori mai puine, iar somatostatinoamele sunt cel mai puin
frecvente. La autopsie, ntre 0,5-1,5% din toate cazurile au
PET ; cu toate acestea, n mai puin de 1 din 1 000 de cazuri a fost vorba de o tumor funcional.
Att tumorile carcinoide, ct i PET se comport n
mod obinuit ca tumori maligne (Tabelul 22-2 i 22-3). Cu
excepia insulinoamelor care n mai puin de 10% dintre
cazuri sunt maligne, ntre 50-100% dintre PET sunt maligne, n diferite stadii de evoluie. n ceea ce privete tumorile carcinoide, procentul tumorilor maligne variaz n
funcie de sediul tumoral. Incidena metastazelor variaz mult pentru cele trei cele mai frecvente localizri, de la
58% pentru jejuno-ileon > 6% plmn/bronhii > rect (4%)
(Tabelul 22-3). Un numr de factori, enumerai n Tabelul
22-4, influeneaz rata de supravieuire i agresivitatea tumorilor, att pentru tumorile carcinoide, ct i pentru PET.
Pacienii cu PET (exceptnd insulinoamele) au n general un prognostic mai prost dect cei cu NET GI (carcinoide). Cel mai important factor de prognostic i singurul

348

SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

neoplaziei endocrine multiple 1 (MEN1) i niveluri crescute ale diferiilor markeri tumorali (cromogranina A, gastrina) plus prezena altor trsturi moleculare (Tabelul 22-4).
Din cauza modificrilor genetice, un numr de boli sunt
asociate cu un risc crescut n a dezvolta tumori neuroendocrine (Tabelul 22-5). Fiecare dintre acestea este cauzat de pierderea unei posibile gene supresoare tumorale. Cea
mai important este MEN 1, o boal autozomal dominant,
determinat de un defect al exonului genei 10 de pe cromozomul 11q13, care codific o protein nuclear de 610
aminoacizi numit menin (Capitolul 23). Dintre pacienii
cu MEN 1, 95-100% dezvolt hiperparatiroidism datorit hiperplaziei paratiroidelor, 80-100% PET, 54-80% adenoame pituitare, 27-36% adenoame adrenale, 8% carcinoide
bronice, 8% carcinoide timice i 13-30% carcinoide gastrice la pacienii cu sindrom Zollinger-Ellison (ZES), tumori ale pielii [angiofibroame (88%), colagenoame (72%)],
tumori ale sistemului nervos central (CNS) [meningioame
(<8%)] i tumori de muchi neted [leiomioame, leiomiosarcoame (1-7%)] . Din pacienii cu MEN 1, 80-100% dezvolt PET nefuncionale (majoritatea sunt microscopice,
0-13% fiind mari/simptomatice) ; PET funcionale apar la
20-80% n diferite studii din care o medie de 54% dezvolt
sindromul Zollinger-Ellison, 18% insulinoame, 3% glucagonoame, 3% VIPoame i <1% GRFoame sau somatostatinoame. MEN 1 se regsete la 20-25% din pacienii cu sindrom
Zollinger-Ellison, la 4% din cei cu insulinoame i ntr-un
procent sczut (< 5%) la pacienii cu alte PET-uri.
Exist trei facomatoze asociate tumorilor neuroendocrine:
boala von Hippel-Lindau (VHL), boala von Recklinghausen
[neurofibromatoz (NF) tip 1] i scleroza tuberoas (boala Bourneville) (Tabelul 22-5). VHL este o boal autozomal dominant, cauzat de mutaia unei gene de pe cromozomul 3p25 care codeaz o protein de 213 aminoacizi
care interacioneaz cu familia proteinelor de elongare,
funcionnd ca un regulator al transcripiei (Cap. 6, 23).
Dintre pacienii cu hemangioblastom cerebelos, cancer renal i feocromocitom, 10-17% vor dezvolta o
PET. Majoritatea sunt nefuncionale, dei au fost raportate insulinoame i VIPoame. Cei cu NF-1 (boala von
Recklinghausen) au un defect genetic pe cromozomul
17q11.2 care codeaz neurofibromina, o protein de 2845
aminoacizi, care funcioneaz n celulele normale ca un
supresor al cascadei de semnalizare ras. 10% dintre aceti
pacieni vor dezvolta o tumor carcinoid de tract gastrointestinal superior, localizat mai frecvent n regiunea periampular (54%). Multe dintre aceste tumori sunt clasificate
ca fiind somatostatinoame, deoarece conin somatostatin
la imunohistochimie ; ns, ele n mod obinuit nu secret
somatostatin i rar produc un sindrom clinic de somatostatinom. NF-1 a fost excepional asociat cu insulinoame i
cu sindromul Zollinger-Ellison. n schimb, NF-1 a fost raportat la 48% dintre toate somatostatinoamele duodenale i
la 23% dintre tumorile carcinoide ampulare.
Scleroza tuberoas este cauzat fie de mutaii ale hamartinei (TSC1), o protein de 1 164 de aminoacizi, fie ale tuberinei (TSC2), care conine 1 807 aminoacizi. Ambele proteine sunt implicate n ci ale semnalizrii fosfatidilinozitol

3 kinazei i ale mTor. Puine cazuri au fost raportate la aceti


pacieni, cazuri care includ PET funcionale i nefuncionale
(Tabelul 22-5).
n comparaie cu cele mai frecvente tumori neuroendocrine, cum ar fi carcinomul snului, al colonului, al plmnului sau al stomacului, nici tumorile carcinoide, nici
PET-urile nu prezint mutaii ale oncogenelor comune (ras, myc, fos, src, jun) sau ale genelor supresor tumorale (p53, gena susceptibilitii la retinoblastom), fapt care s-a
dovedit a fi important n patogeneza molecular (Tabelul
22-1). Mutaii care ar putea fi importante pentru patogenez includ modificri ale genei MEN1, ale genei supresor
tumoral p16/MTS1 i ale genei DPC4/Smad 4 ; amplificarea protooncogenei HER-2/neu ; mutaii ale factorilor de
transcripie [Hoxc6 (carcinoide gastrointestinale)], ale factorilor de cretere i ale expresiei receptorilor lor ; metilarea
unui numr de gene care duce probabil la inactivarea acestora ; deleii ale unor gene supresor tumorale necunoscute
i de asemenea, inserii n alte gene necunoscute (Tabelul
22-1). Studii comparative de hibridizare genetic, de tipare
alelic i de analiz a polimorfismului unic nucleotidic ale
ntregului genom au artat c pierderile i ctigurile cromozomiale sunt obinuite pentru PET-uri i tumori carcinoide, ns difer ntre aceste dou NET, iar unele au
semnificaie prognostic (Tabelul 22-4). Mutaii ale genei
MEN 1 au probabil o importan particular. n 93% dintre PET-urile sporadice (la pacienii fr MEN 1) exist o
pierdere a heterozigozitii pe locusul MEN 1 de pe cromozomul 11q13 i, de asemenea, la 26-75% dintre tumorile
carcinoide sporadice. Mutaii ale genei MEN 1 au fost raportate la 31-34% dintre gastrinoamele sporadice. Prezena
unui anumit numr dintre aceste modificri moleculare
(PET sau carcinoid) se coreleaz cu rata de cretere a tumorii, dimensiunea tumorii i extensia sau gradul de invazie a
bolii, avnd semnificaie prognostic.

TUMORILE CARCINOIDE I SINDROMUL


CARCINOID
CARACTERISTICI ALE CELOR MAI
FRECVENTE TUMORI CARCINOIDE
GASTROINTESTINALE
Carcinoide apendiculare
Carcinoidele apendiculare, cu localizare mai frecvent la
vrful apendicelui, sunt diagnosticate 1 la fiecare 200-300
de apendicectomii. Majoritatea (> 90%) au diametrul < 1
cm, fr metastaze, fapt care reiese din studii mai vechi, dar
n studiile recente s-a demonstrat c ntre 2-35% au metastaze (Tabelul 22-3). Din datele SEER, reiese c din 1 570
de carcinoide apendiculare, 62% au fost localizate, 27%
aveau metastaze regionale i 8 aveau metastaze la distan.
Aproximativ 50% dintre cele cu dimensiuni ntre 1 i 2 cm
au metastazat n ganglionii limfatici. Procentul acestor tumori din numrul total de carcinoide a sczut de la 43,9%
(1950-1969) la 2,4% (1992-1999).

Carcinoidele intestinului subire

Carcinoidele bronice

Carcinoidele intestinului subire reprezint o treime


dintre tumorile intestinului subire, fapt ce reiese din mai
multe studii de chirurgie. Acestea sunt frecvent multiple ;
70-80% sunt la nivelul ileonului i 70% dintre cele pn
n 6 cm, la nivelul valvei ileo-cecale. 40% au diametrul sub
1 cm, 32% au diametrul ntre 1-2 cm i 29% l au mai
mare de 2 cm. ntre 35 i 70% se asociaz cu metastaze
(Tabelul 22-3). Caracteristic acestor tumori este producerea unei importante reacii fibrotice care poate determina
obstrucie intestinal. Metastazele la distan apar 30-60%
n ficat, 3% n os i 4% n plmn. Dimensiunea tumorii
reprezint un factor important n apariia metastazelor, lucru menionat i mai sus. Chiar i aa, o parte dintre tumorile carcinoide mici ale intestinului subire (< 1 cm)
au metastaze n 15-25% dintre cazuri, pe cnd pentru tumorile cu diametrul ntre 1-2 cm, procentul va crete la
58-100%. Carcinoidele se dezvolt i la nivelul duodenului, 31% avnd metastaze. Carcinoidele intestinului subire
sunt cea mai important cauz de sindrom carcinoid i vor
fi discutate n seciunea urmtoare (Tabelul 22-6).

Carcinoidele bronice reprezint 1-2% dintre tumorile primare pulmonare. Frecvena carcinoidelor bronice a
crescut de mai mult de cinci ori n ultimii 30 de ani. Au
fost propuse mai multe clasificri ale tumorilor carcinoide
bronice. n unele studii, NET-urile pulmonare au fost clasificate n patru categorii : carcinoid tipic [denumit i tumor carcinoid bronic, carcinom cu celule Kulchitsky
tip I (KCC-1)], carcinoid atipic [denumit i carcinom neuroendocrin bine difereniat (KC-II)], carcinom neuroendocrin intermediar cu celule mici i carcinom neuroendocrin
cu celule mici (KC-III). O alt clasificare propune trei categorii pentru NET-urile pulmonare : carcinoid benign sau
cu grad mic de malignitate (carcinoidul tipic), cu grad mic
de malignitate (carcinoid atipic) i cu grad mare de malignitate (carcinom cu celule mari sau mici puin defereniat).
Clasificarea OMS cuprinde patru clase : carcinoid tipic, carcinoid atipic, carcinom neuroendocrin cu celule mari i
carcinom cu celule mici. Aceste clase diferite de NET pulmonare au prognostice diferite, care variaz de la excelent pentru carcinoidul tipic, pn la un prognostic nefavorabil pentru carcinoamele neuroendocrine cu celule mici.
Prezena carcinoidelor cu celule mari sau mici este legat
de consumul de tutun, dar nu i a celor tipice sau atipice.

Carcinoidele rectale

TABELUL 22-6

SIMPTOME/SEMNE
Diaree
Flush
Durere
Astm/wheezing
Pelagr
Niciunul
Boal cardiac carcinoid prezent
DEMOGRAFIE
Brbai
Vrst
Medie
Interval
LOCALIZAREA
TUMORAL
Proenteron
Mezenteron
Metenteron
Necunoscut

LA
PREZENTARE

N CURSUL
BOLII

3273%
2365%
10%
48%
2%
12%
11%

6884%
6374%
34%
318%
5%
22%
1441%

4659%

4661%

57 ani
2579 ani

5254 ani
991 ani

59%
7887%
15%
211%

233%
6087%
18%
215%

Carcinoidele gastrice au o frecven de 3 la fiecare 1 000


de neoplasme gastrice. Se pare c exist trei subtipuri diferite de carcinoide gastrice care apar n populaie. Fiecare
dintre ele i are originea n celulele gastrice enterocromafin-like (celulele ECL), una dintre cele ase tipuri de celule neuroendocrine gastrice din mucoasa gastric. Dou subtipuri se asociaz cu stri hipergastrinemice, fie cu gastrita
cronic atrofic (tipul I) (80% dintre toate carcinoidele gastrice), fie cu sindromul Zollinger-Ellison, care apare aproape ntotdeauna n cadrul sindromului MEN 1 (tipul II) (6%
dintre cazuri). Aceste tumori au n general o evoluie benign, tipul I fiind rar asociat cu metastaze (< 10%), pe cnd
tumorile tip II sunt puin mai agresive, fiind asociate cu
metastaze n 10-33% dintre cazuri. n mod normal, tumorile sunt multiple, mici i infiltreaz doar submucoasa. Al
treilea subtip de carcinoid gastric (tipul III) (sporadic) nu
se asociaz cu hipergastrinemie (14-25% dintre toate carcinoidele gastrice) i are o evoluie agresiv, 54-66% dezvoltnd metastaze. Carcinoidele sporadice sunt n general
tumori unice, mari ; 50% au histologie atipic i pot fi o cauz a sindromului carcinoid. Carcinoidele gastrice sunt ntr-o continu cretere, raportat la toate carcinoidele [1,96%
(1969-1971), 3,6% (1973-1991), 5,8(1991-1999)].

TUMORI CARCINOIDE FR SINDROM


CARCINOID
Vrsta pacienilor la diagnostic variaz de la 10 la 93 de
ani, cu o vrst medie de 63 de ani pentru intestinul subire
i 66 de ani pentru rect. Modul de prezentare depinde de

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

CARACTERISTICILE CLINICE ALE PACIENILOR CU


SINDROM CARCINOID

Carcinoidele gastrice

CAPITOLUL 22

Carcinoidele rectale reprezint 1-2% din totalul tumorilor rectale. Se diagnosticheaz aproximativ 1 la fiecare 2 500
de proctoscopii. Aproape toate sunt localizate ntre 4 i 13
cm deasupra liniei dinate. Majoritatea sunt mici, 60-80%
avnd diametrul < 1 cm i foarte rar metastazeaz (5%).
Tumorile cu dimensiuni ntre 1 i 2 cm pot metastaza n
5-30% dintre cazuri, iar cele > 2 cm n 70% dintre cazuri,
dei sunt foarte rare.

349

350

localizarea tumorii i de invazia malign. La nivelul apendicelui, tumorile carcinoide sunt diagnosticate accidental,
n timpul interveniilor chirurgicale pentru suspiciunea de
apendicit. Carcinoidele intestinului subire de la nivelul
jejuno-ileonului se manifest prin dureri abdominale periodice (51%), obstrucie intestinal prin ileus/invaginare (31%), tumor abdominal (17%) sau sngerare gastrointestinal. Datorit simptomelor nespecifice, diagnosticul
este de obicei amnat cu aproximativ 2 ani de la debutul
acestora, putnd ajunge chiar pn la 20 de ani. Cele duodenale, gastrice i rectale sunt diagnosticate frecvent din
ntmplare, n timpul endoscopiilor. Cele mai frecvente simptome ale carcinoidelor rectale sunt melena/sngerare (39%), constipaie (17%) i diaree (12%). Carcinoidele
bronice sunt frecvent descoperite ca o modificare a radiografiei toracice, 31% dintre pacieni fiind asimptomatici. Carcinoidele timice se prezint ca mase mediastinale anterioare, de obicei pe o radiografie de torace sau o
investigaie CT. Carcinoidele ovariene i testiculare se prezint ca mase tumorale descoperite la examenul fizic sau la
ecografie. Metastazele tumorilor carcinoide la nivelul ficatului se manifest printr-o hepatomegalie la un pacient care
poate avea simptome minime i teste funcionale hepatice
aproape normale.

SECIUNEA A IV-A

TUMORI CARCINOIDE CU MANIFESTRI


SISTEMICE CAUZATE DE PRODUII DE
SECREIE

Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

n funcie de imunohistochimie, tumorile carcinoide


pot conine numeroase peptide gastrointestinale : gastrin,
insulin, somatostatin, motilin, neurotensin, tahichinine (substana K, substana P, neuropeptidul K), glucagon,
peptidul eliberator al gastrinei, peptidul intestinal vasoactiv
(VIP), polipeptidul pancreatic (PP), ghrelin, alte peptide
biologic active (ACTH, calcitonin, hormon de cretere),
prostaglandine i amine bioactive (serotonin). Aceste
substane pot fi eliberate n cantiti suficiente pentru a
produce simptome sau nu. n mai multe studii despre tumorile carcinoide s-a artat c pacienii aveau niveluri serice crescute de PP n 43% dintre cazuri, motilin n 14%,
gastrin n 15% i VIP n 6% dintre cazuri. Carcinoidele
proenteronului au o probabilitate mai mare de producere a
peptidelor gastrointestinale dect carcinoidele intestinului
subire. Producia ectopic de ACTH care determin sindrom Cushing se asociaz din ce n ce mai mult cu carcinoidele de proenteron (n mod special cu cele de tract respirator), iar n unele studii a fost cea mai frecvent cauz
de sindrom Cushing cu secreie ectopic de ACTH, reprezentnd 64% dintre toate cazurile. Acromegalia cauzat de
secreia factorului de eliberare a hormonului de cretere se
asociaz cu carcinoidele de proenteron, la fel ca sindromul
somatostatinomului, spre deosebire de asocierea acesteia
cu carcinoidele duodenale, care este rar. Cel mai frecvent
sindrom cu manifestri sistemice este sindromul carcinoid
care va fi discutat n detaliu n seciunea urmtoare.

SINDROMUL CARCINOID
Caracteristici clinice
Trsaturile principale la prezentare, ct i pe parcursul bolii, rezultate n urma studiilor, sunt artate n Tabelul
22-6. Flush-ul i diareea sunt cele mai frecvente simptome ;
ele apar la 73% dintre cazuri n faza iniial i n 89% dintre cazuri n timpul bolii. Caracteristic pentru flush este debutul brusc ; reprezint un eritem rou aprins sau violaceu
al prii superioare a corpului, n special la nivelul gtului
i al feei, adesea fiind asociat cu o senzaie de cldur local i rar cu prurit, lcrimare, diaree sau edem facial. Flush-ul
poate fi declanat de stres, alcool, efort fizic, anumite alimente, cum ar fi brnza sau anumite substane, ca de exemplu catecolamine, pentagastrin i inhibitorii de recaptare ai
serotoninei. Episoadele de flush pot fi scurte, mai ales n stadiul iniial, cu o durat ntre 2 i 5 minute, sau pot dura ore,
tardiv n evoluia bolii. Este de obicei asociat cu carcinoidele de intestin subire metastazate, dar poate s apar i n cazul carcinoidelor de tract digestiv superior. n cazul carcinoidelor bronice, flush-ul are frecvent o durat de ore pn
la zile, de culoare roie i asociat cu salivaie, lcrimare, diaforez, diaree i hipotensiune arterial. Flush-ul asociat carcinoidelor gastrice poate avea de asemenea o culoare roie,
dar n schimb are o distribuie neuniform la nivelul gtului
i al feei, dei flush-ul clasic ntlnit la carcinoidele intestinului subire poate fi prezent i n acest caz. Poate fi cauzat
de alimente i poate fi nsoit de prurit.
Diareea este prezent n 32-73% dintre cazurile iniiale
de boal i n 68-84% dintre cazuri apare pe parcursul bolii. Aceasta nsoete n mod obinuit flush-ul (85% dintre
cazuri). Diareea este descris ca fiind apoas, 60% dintre
pacieni avnd < 1 L/zi diaree. Steatoreea este prezent la
67% dintre cazuri i n 46% este mai mare de 15 g/zi (normal < 7 g). Durerea abdominal poate nsoi diareea sau
poate aprea n absena acesteia n 10-34% dintre cazuri.
Manifestrile cardiace apar la 11-20% dintre pacienii
cu sindrom carcinoid la debut i n 17-56% (n medie
40%) n cursul bolii. Boala cardiac este cauzat de formarea plcilor fibroase (formate din celule musculare netede,
miofibroblati i esut elastic) la nivelul endocardului, mai
nti pe partea dreapt, dei leziunile pot aprea rar i pe
partea stng, mai ales acolo unde exist foramen ovale patent. Depozitele fibroase dense sunt mai frecvente pe faa
ventricular a valvei tricuspide i mult mai rar pe cuspele valvei pulmonare. Predomin stenoza pulmonar rezultat n urma mobilitii reduse a valvei din cauza modificrilor fibrotice, pe cnd la nivelul valvei tricuspide predomin
regurgitarea, valva neputndu-se nchide complet. n general, dintre pacienii cu boal cardiac carcinoid, 97% au
insuficien tricuspidian, 59% stenoz de tricuspid, 50%
insuficien pulmonar, 25% stenoz pulmonar i 11%
(0-25%) au afectare a prii stngi a inimii. Pn la 80%
dintre pacienii cu leziuni cardiace dezvolt insuficien cardiac. Afectarea cardiac stng este mai puin extins, apare la 30% dintre autopsii i mai frecvent este afectat valva mitral.

Alte manifestri clinice includ wheezing-ul sau simptome specifice astmului (8-18%) i leziuni cutanate pelagroide (2-25%). Multe alte probleme extracardiace cauzate de
fibroz au fost raportate, incluznd fibroz retroperitoneal care determin obstrucie uretral, boala Peyronie a penisului, fibroz intraabdominal i ocluzia arterelor i a venelor mezenterice.

Fiziopatologie

351

CAPITOLUL 22
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

Sindromul carcinoid s-a manifestat la 8% din 8 876


de pacieni cu tumori carcinoide, cu o rat de 1,4-18,4%
n diferite studii. Acesta apare doar cnd concentraia
produilor secretai de tumor este suficient de mare pentru a ajunge n circulaia sistemic. n 91% dintre cazuri,
sindromul carcinoid se manifest dup apariia metastazelor
hepatice. n mod excepional, o tumor carcinoid primar intestinal cu metastaze ganglionare i invazie retroperitoneal, un carcinoid pancreatic cu invazie n ganglionii limfatici retroperitoneali sau un carcinoid pulmonar ori
ovarian cu acces direct la circulaia sistemic pot fi cauza unui sindrom carcinoid, n lipsa metastazelor hepatice.
Nu toate tumorile carcinoide au acelai risc de a metastaza i de a determina un sindrom carcinoid (Tabelul 22-3).
Carcinoidele de mezenteron reprezint cauza a 60-67%
dintre sindroamele carcinoide, tumorile de proenteron
2-33%, tumorile de metenteron 1-8%, iar cele cu localizare primar necunoscut reprezint 2-15%.
Unul dintre produii de secreie principali ai tumorilor carcinoide, implicat n producerea sindromului carcinoid, este reprezentat de serotonin [5-hidroxitriptamina
(5-HT)] (Fig. 22-1), care este sintetizat din triptofan. Pn
la 50% din triptofanul adus din alimentaie poate fi utilizat de ctre celulele tumorale pentru a sintetiza serotonin, ceea ce poate duce la depozite insuficiente pentru conversia n niacin ; astfel, unii pacieni (2,5%) dezvolt leziuni
asemntoare celor din pelagr. Serotonina are numeroase efecte biologice, cum ar fi stimularea secreiei intestinale
cu inhibiia absorbiei, stimularea creterii motilitii intestinale i stimularea fibrogenezei. n mai multe studii s-a artat c 56-88% dintre toate tumorile carcinoide sunt asociate cu o producie crescut de serotonin ; cu toate acestea,
12-26% dintre pacieni nu au dezvoltat sindromul carcinoid.
Alt studiu demonstreaz c serotonina plachetar a fost crescut la 96% dintre pacienii cu tumor carcinoid de mezenteron, la 43% dintre cei cu tumor carcinoid de proenteron i la 0% dintre cei cu tumori carcinoide de metenteron.
La 90-100% dintre pacienii cu sindrom carcinoid exist
dovada produciei excesive de serotonin. Se consider c
serotonina ar fi principala responsabil pentru diaree, din
cauza efectelor sale asupra motilitii intestinale, mai ales
prin aciunea asupra receptorilor 5-HT3 i mai puin prin
receptorii 5-HT4. Antagonitii receptorilor pentru serotonin (n special antagonitii 5-HT3) amelioreaz diareea la
muli dintre pacieni, dar nu la toi. Studii adiionale sugereaz c prostaglandina E2 (PGE2) i tahichininele ar fi mediatori importani ai diareei la unii pacieni. ntr-un studiu,
nivelurile plasmatice ale tahichininei au fost corelate att

cu flush-ul, ct i cu diareea. Serotonina pare s nu fie implicat n apariia flush-ului, deoarece antagonitii receptorilor pentru serotonin nu reduc flush-ul. La pacienii cu
tumor carcinoid gastric, flush-ul rou, neuniform, pruriginos este probabil cauzat de eliberarea de histamin, deoarece antagonitii receptorilor H1 i H2 l pot preveni. Multe
studii au artat c tahichininele sunt depozitate n tumora carcinoid i eliberate n timpul flush-ului. ns, alte studii au demonstrat c la aceti pacieni, octreotidul poate reduce flush-ul indus de pentagastrin, fr a modifica nivelul
plasmatic crescut al substanei P, fapt ce sugereaz c ali
mediatori sunt implicai n apariia flush-ului. A fost emis o ipotez conform creia exist o corelaie ntre apariia
flush-ului i nivelurile plasmatice de tahichinine, dar fr legtur cu substana P. Att serotonina, ct i histamina par a
fi responsabile de producerea wheezing-ului i a reaciei fibrotice care implic cordul, boala Peyronie i fibroza intraabdominal. Mecanismul exact al producerii bolii cardiace a
rmas necunoscut, dei din ce n ce mai multe dovezi susin
rolul principal pe care l-ar avea serotonina. Boala valvular
cauzat de medicamentul dexfenfluramin, care acioneaz
prin inhibarea apetitului, este dificil de deosebit histologic de cea produs de carcinoid. Mai departe, agonitii receptorilor de dopamin derivai din ergot, folosii n tratamentul bolii Parkinson (pergolide, cabergolin), determin
o afectare cardiac foarte asemntoare cu cea observat n
sindromul carcinoid. Metaboliii fenfluraminei, ca i cei ai
agonitilor receptorilor dopaminergici au o afinitate crescut pentru subtipul 5-HT2B al receptorilor serotoninergici,
a cror activare determin inducerea mitozei fibroblatilor.
Subtipurile receptorilor serotoninergici 5-HT1B,1D,2A,2B sunt
exprimai n mod normal n celulele interstiiale ale valvelor cardiace. Se tie c niveluri crescute ale receptorilor
5-HT2B exist la nivelul valvelor cardiace, al fibroblatilor
cardiaci i al cardiomiocitelor. Studii pe culturi de celule interstiiale din valve cardiace umane au demonstrat c
aceste medicamente valvulopatice induc mitoza prin activarea receptorilor 5-HT2B i prin stimularea creterii factorului de transformare i a biosintezei colagenului. Aceste
observaii susin ipoteza conform creia excesul de serotonin din tumorile carcinoide are un rol important n patogenia valvular, posibil prin activarea receptorilor 5-HT2B
din endocard. Att nivelul excesului de serotonin, ct i
chimioterapia prealabil sunt factori importani n predicia
progresului bolii cardiace. De asemenea, la pacienii cu boal cardiac, a fost raportat un nivel crescut de peptid natriuretic atrial (PNA), dar rolul su n patogenez este necunoscut. Oricum, niveluri plasmatice crescute de PNA nseamn
un prognostic mai nefavorabil. Nivelurile plasmatice ale factorului de cretere al esutului conjunctiv sunt crescute n
multe stri fibrotice ; niveluri crescute apar i la pacienii
cu boal cardiac carcinoid i se coreleaz cu prezena
disfunciei ventriculare drepte i mrimea regurgitaiei valvulare la pacienii cu tumor carcinoid.
Pacienii pot dezvolta fie un sindrom carcinoid tipic,
fie, rar, unul atipic. La pacienii cu forma tipic, care este
frecvent cauzat de carcinoidele mezenteronului, conversia triptofanului n 5-HTP este etapa limitant a sintezei

352

SECIUNEA A IV-A

(Fig. 22-1). Odat 5-HTP format, este rapid convertit n


5-HT i stocat n granulele secretorii ale tumorii sau ale
trombocitelor. O cantitate mic rmne n plasm i este
transformat n 5-HIAA, care apare n cantiti mari n urin. Aceti pacieni au un nivel general crescut de serotonin, niveluri crescute n snge i n trombocite i niveluri
crescute de acid 5-hidroxiindolacetic n urin (5-HIAA).
Unele tumori carcinoide produc un sindrom carcinoid atipic care pare a fi cauzat de deficitul enzimei dopa decarboxilaz ; astfel, 5-HTP nu poate fi transformat n 5-HT (serotonin), iar 5-HTP este eliberat n torentul sangvin (Fig.
22-1). La aceti pacieni, nivelurile plasmatice ale serotoninei pot fi normale, dar cele urinare pot fi crescute, deoarece o parte din 5-HTP este transformat n 5-HT la nivel renal. Caracteristic, 5-HTP i 5-HT urinare sunt crescute, dar
nivelurile 5-HIAA sunt doar uor crescute. Carcinoidele de
proenteron au probabilitatea cea mai mare s determine un
sindrom carcinoid atipic.
Una dintre complicaiile iminente amenintoare de
via ale sindromului carcinoid este criza carcinoid.
Aceasta este mai frecvent la pacienii care au simptome
intense sau niveluri urinare foarte mari de 5-HIAA (> 200
mg/dL). Crizele pot aprea spontan sau provocate de stres,
anestezie, chimioterapie sau biopsie. Pacienii au flush intens, diaree, dureri abdominale, manifestri cardiace precum tahicardie, hiper- sau hipotensiune arterial. Netratat
corespunztor, criza poate fi fatal.

Flush-ul apare n multe alte boli, cum ar fi mastocitoza


sistemic, leucemia mieloid cronic cu eliberare crescut
de serotonin, menopauza, reacii post-alcool sau glutamat,
efecte adverse ale clorpropamidei, ale blocantelor canalelor
de calciu i ale acidului nicotinic. Niciuna dintre acestea nu
determin creterea urinar a 5-HIAA.
Diagnosticul de tumor carcinoid poate fi sugerat de
sindromul carcinoid, de simptomele abdominale recurente
la un pacient aparent sntos sau de descoperirea unei hepatomegalii sau a metastazelor hepatice asociate cu simptome minime. Carcinoidele ileale care reprezint pn la
25% dintre carcinoidele diagnosticate clinic trebuie suspectate la pacienii cu obstrucie intestinal, dureri abdominale, flush i diaree.
Nivelurile serice de cromogranina A sunt crescute la
56-100% dintre pacienii cu tumori carcinoide i se coreleaz cu mrimea tumorii. Nu sunt specifice tumorilor carcinoide, pentru c sunt de asemenea crescute la pacienii cu
PET sau alte tumori neuroendocrine. Nivelurile de enolaz neuronal specific plasmatic sunt i ele folosite ca marker pentru tumorile carcinoide, dar sunt mai puin sensibile
dect cromogranina A, fiind crescute la doar 17-47% dintre pacieni.

TRATAMENT

Sindromul carcinoid i tumorile


carcinoide fr metastaze

Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

Tratamentul include
evitarea condiiilor care precipit flush-ul, suplimentarea
dietei cu nicotinamid, tratamentul insuficienei cardiace
cu diuretice, tratamentul wheezing-ului cu bronhodilatatoare orale i controlul diareei cu ageni antidiareici, cum
ar fi loperamid sau difenoxilat. Dac totui persist simptomele, antagonitii receptorilor pentru serotonin sau
analogii de somatostatin sunt alte variante (Fig. 22-2).
Exist 14 subclase de receptori pentru serotonin, dar
nu exist antagoniti pentru fiecare. Antagonitii receptorilor 5-HT1 i 5-HT2 sunt metilsergida, ciproheptadin
i ketanserin, toi folosii n controlul diareei, dar fr
efect asupra flush-ului. Folosirea metilsergidei este limitat, deoarece poate cauza sau spori fibroza retroperitoneal. Ketanserina diminueaz diareea la 30-100% dintre
pacieni. Antagonitii receptorilor 5-HT3 (ondansetron,
tropisetron, alosetron) pot controla diareea i greaa la
aproape 100% dintre pacieni i ocazional pot ameliora
flush-ul. O combinaie a antagonitilor de receptori histaminici H1 i H2 (difenhidramin i cimetidin sau ranitidin) poate controla flush-ul la pacienii cu carcinoid de
proenteron.
Analogii sintetici de somatostatin (octreotid, lanreotid) sunt n momentul de fa cei mai folosii pentru controlul simptomelor pacienilor cu sindrom carcinoid (Fig.
22-2). Aceste medicamente sunt utile n ameliorarea
simptomelor i scderea nivelurilor urinare ale 5-HIAA
la pacienii cu acest sindrom. Octreotide-LAR i lanreotid-SR/autogel (Somatuline) controleaz simptomele
SINDROMUL CARCINOID

DIAGNOSTICUL TUMORII CARCINOIDE I


AL SINDROMULUI CARCINOID
Diagnosticul sindromului carcinoid se bazeaz pe determinarea plasmatic sau urinar a serotoninei sau a
metaboliilor acesteia n urin. Cel mai frecvent se determin 5-HIAA. Rezultate fals-pozitive apar la pacienii
care consum alimente cu un coninut crescut de serotonin, cum ar fi banane, nuci, arahide, avocado, nuci americane (hicori) sau iau anumite medicamente (sirop de tuse
care conine guaifenesin, acetaminofen, salicilai, inhibitori ai recaptrii serotoninei sau L-dopa). Limitele normale ale excreiei urinare de 5-HIAA sunt ntre 2-8 mg/
dL. ntr-un studiu, excesul de serotonin a fost observat la
92% dintre pacienii cu sindrom carcinoid, iar n alt studiu,
5-HIAA a avut o sensibilitate de 73% i o specificitate de
100% pentru sindromul carcinoid.
Majoritatea medicilor folosesc doar rata excreiei urinare a 5-HIAA ; cu toate acestea, nivelurile plasmatice i plachetare ale serotoninei ofer informaii suplimentare atunci
cnd sunt disponibile. Nivelurile plachetare ale serotoninei
sunt mai sensibile dect 5-HIAA urinar, dar n general nu
sunt disponibile. Din cauza faptului c pacienii cu tumori
carcinoide de proenteron pot avea un sindrom carcinoid
atipic, atunci cnd este suspectat un astfel de caz i nivelurile urinare de 5-HIAA sunt normale sau uor crescute, pot
fi determinai ali metabolii urinari ai triptofanului, ca de
exemplu 5-HTP i 5-HT (Fig. 22-1).

ALA GLY CYS LYS ASN PHE

PHE
TRP

Somatostatin
nativ

LYS

CYS SER THR PHE THR


DNAL CYS TYR

Lanreotid

DTRP

LYS

THR CYS VAL


DPHE CYS PHE

Octreotid

DTRP

LYS

THR CYS THR


-ol
111

In

HOOC-CH2

CH2-COOH

N(CH2)2N(CH2)2N
HOOC-CH2

CH2-COOH CH2-CO

111In-[DTPA-D-Phe1, Tyr3]-octreotid =
111In-pentetreotid; Octreoscan-111

DPHE CYS TYR

DTRP

LYS

THR CYS THR


-ol

HOOC
90Y-[DOTA0-D-Phe1,

Tyr3]-octreotid

NH
O
N

90Y

NH
O
N

177

Lu

HOOC

DTRP

LYS

COOH

DPHE CYS TYR

DTRP

LYS

THR CYS THR

la 74 pn la 68% dintre pacienii cu sindrom carcinoid, ntre 51-59% avnd i rspuns biochimic. Pacienii cu
simptome uoare spre moderate sunt de obicei tratai
iniial cu octreotid 100 g s.c. la fiecare 8 ore sau ncep
cu formele de depozit cu durat lung de aciune administrate lunar (octreotid-LAR i lanreotid-autogel). 40%
dintre pacieni scap de sub control dup un timp de
aproximativ 4 luni, iar doza de depozit trebuie crescut i de asemenea adugat forma cu durat scurt de
aciune, octreotid s.c.
Boala cardiac carcinoid este asociat cu scderea mediei de via (3,8 ani) i deci trebuie investigat i
evaluat cu atenie la toi pacienii cu sindrom carcinoid.
Ecocardiografia transtoracic rmne baza stabilirii diagnosticului de boal cardiac carcinoid i n determinarea tipului i a extensiei modificrilor. Tratamentul cu

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

FIGURA 22-2
Structura somatostatinei i a analogilor sintetici folosii
pentru diagnostic i tratament.

353

CAPITOLUL 22

HOOC

Tyr3]-octreotat

THR CYS THR


COOH -ol

HOOC

177Lu-[DOTA0-D-Phe1,

DPHE CYS TYR

diuretice i analogi de somatostatin poate reduce efectele negative asupra hemodinamicii i, secundar, riscul
de insuficien cardiac. Rmne neclar dac tratamentul pe termen lung cu aceste medicamente scade progresia bolii cardiace carcinoide. Valvuloplastia cu balon
pentru stenoza valvelor sau chirurgia cardiac valvular
pot fi necesare.
La pacienii cu criz carcinoid, analogii de somatostatin sunt utilizai att pentru a trata, ct i pentru a preveni apariia acesteia n timpul evenimentelor
declanatoare cunoscute, cum ar fi interveniile chirurgicale, anestezia, chimioterapia i stresul. Se recomand ca
150-250 g de octreotid s.c. la fiecare 6-8 ore s fie folosite nainte de anestezie i s se continue pe toat durata procedurii.
Astzi, preparatele cu eliberare prelungit att ale octreotidului [octreotid-LAR (long acting release), 10, 20,
30 mg], ct i ale lanreotidului [lanreotide PR (prolonged
release, lanreotid autogel), 60, 90, 120 mg] sunt disponibile i larg folosite datorit facilitrii tratamentului pe
termen lung. Octreotid-LAR (30 mg/lun) determin un
nivel plasmatic 1 ng/mL pentru 25 de zile, pe cnd forma fr eliberare prelungit necesit trei pn la ase
injecii pe zi. Lanreotide autogel (Somatuline) se administreaz la fiecare 4-6 sptmni.
Efectele adverse pe termen scurt apar la jumtate
dintre pacieni. Cele mai frecvente sunt durerea la locul
injectrii i efectele adverse gastrointestinale (59% disconfort, 15% grea, diaree). Acestea sunt n mod normal de scurt durat i nu ntrerup tratamentul. Efectele
adverse importante pe termen lung includ formarea de
calculi biliari, steatoree i scderea toleranei la glucoz.
Incidena calculilor biliari/noroiului biliar a fost raportat
ntr-un studiu ca fiind de 52%, 7% avnd boal simptomatic care a necesitat intervenie chirurgical.
Interferonul pare a fi eficient n controlul simptomelor sindromului carcinoid, fie singur, fie n combinaie
cu embolizarea arterei hepatice. Interferonul singur
determin o rat de rspuns de 42%, iar n combinaie
cu embolizarea arterei hepatice, diareea a fost controlat timp de un an n 43%, iar flush-ul n 86% dintre cazuri.
Embolizarea arterei hepatice singur sau cu chimioterapie (chemoembolizare) a fost folosit n controlul
simptomelor sindromului carcinoid. Doar embolizarea
a controlat simptomele la 76% dintre pacieni, iar chemoembolizarea (5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin,
mitomicin) la 60-75% dintre pacieni. Embolizarea arterei hepatice poate avea reacii adverse importante, incluznd grea, vrsturi, dureri i febr. n dou studii, ntre 5-7% dintre pacieni au decedat ca urmare a
complicaiilor ocluziei arterei hepatice.
Alte medicamente au fost folosite cu succes pe un
numr mic de pacieni pentru a controla simptomele
sindromului carcinoid. Paraclorofenilanina poate inhiba

354

hidroxilaza triptofanului i astfel conversia triptofanului n 5-HTP. Oricum, efectele adverse grave, cum ar fi
tulburrile psihiatrice, l fac intolerabil pe termen lung.
-metildopa inhib conversia 5-HTp n 5-HT, dar efectele sale sunt doar pariale. Terapia cu radioreceptor peptid (folosete radioterapia prin analogi de somatostatin marcai radioactiv), microsferele marcate radioactiv
i alte metode de tratament al bolii metastatice avansate pot facilita controlul sindromului carcinoid i sunt discutate ntr-o seciune urmtoare, legat de tratamentul
bolii n stadiu avansat.
TUMORI CARCINOIDE (FR METASTAZE) Singura terapie potenial curativ este chirurgia.

SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

Mrimea rezeciei este determinat de faptul c probabilitatea de a metastaza crete odat cu dimensiunea tumorii. Pentru carcinoidele apendiculare < 1 cm, apendicectomia simpl a fost curativ n cazul a 103 pacieni
urmrii 35 de ani. Pentru carcinoidele rectale, rezecia
local este de asemenea curativ. n cazul carcinoidelor intestinului subire < 1 cm, nu s-a ajuns la un consens. Deoarece ntre 15-69% dintre carcinoidele intestinului subire cu aceast dimensiune au metastaze, dup
cum demonstreaz unele studii, se recomand rezecia
larg a tumorii i rezecia n bloc a ganglionilor limfatici adiaceni mezenterici. Dac tumora carcinoid este
> 2 cm, pentru carcinoamele rectale, apendiculare i cele ale intestinului subire se recomand o intervenie total. Aceasta include o hemicolectomie dreapt n cazul
carcinoidului apendicular, o rezecie abdominoperineal sau una anterioar joas pentru carcinoidele rectale i
o rezecie n bloc a ganglionilor limfatici adiaceni pentru carcinoidele intestinale. n cazul carcinoidelor apendiculare cu dimensiuni ntre 1-2 cm, unii medici recomand o simpl apendicectomie, pe cnd alii prefer o
hemicolectomie dreapt. Pentru carcinoidele rectale ntre 1-2 cm, se recomand o excizie local n toat grosimea tumorii.
n cazul carcinoidelor gastrice tip I sau II, care de obicei sunt < 1 cm, ndeprtarea endoscopic este recomandat. Dac tumora carcinoid gastric tip I sau II
este > 2 cm sau dac exist invazie local, unii recomand gastrectomia total, pe cnd alii recomand antrectomia n tipul I pentru a reduce hipergastrinemia, ceea
ce n unele studii a dus la regresia tumorii. Pentru carcinoidele gastrice tip I sau II de 1-2 cm, nu s-a ajuns la un
acord, existnd recomandarea de tratament endoscopic
urmat de tratament cronic cu somatostatin i urmrire atent sau de tratament chirurgical. Carcinoidele gastrice tip III > 2 cm au ca indicaie excizia i ndeprtarea
ganglionilor limfatici regionali. Majoritatea tumorilor < 1
cm sunt tratate endoscopic.
Rezecia metastazelor hepatice izolate sau limitate
poate aduce un beneficiu i va fi discutat ntr-o seciune
urmtoare la tratamentul bolii n stadiu avansat.

TUMORI PANCREATICE ENDOCRINE


PET-urile funcionale se prezint clinic prin simptome
datorate hormonilor n exces. Doar mai trziu, n timpul
evoluiei bolii, tumora per se determin simptome evidente, cum ar fi durerea abdominal. n schimb, toate simptomele PET-urilor nefuncionale sunt determinate de tumora per se. Rezultatul final al acestora este c unele PET-uri
funcionale se pot manifesta prin simptome severe, fiind de
fapt tumori primare mici sau nedetectabile, pe cnd tumorile nefuncionale se manifest trziu n evoluie ca tumori
mari, care au frecvent metastaze. Media de ani ntre debutul simptomelor continue i diagnostic a sindromului PET
funcional este de 4-7 ani. Astfel, diagnosticul este omis
frecvent pentru perioade lungi de timp.

TRATAMENT

Tumori endocrine pancreatice

Tratamentul PET-urilor necesit dou strategii diferite.


n primul rnd, tratamentul trebuie orientat ctre excesul hormonal, cum este de exemplu hipersecreia gastric acid n gastrinoame sau hipoglicemia n insulinoame. Secreia ectopic de hormoni determin n mod
obinuit simptomele pentru care se prezint pacientul i poate cauza complicaii amenintoare de via. n
al doilea rnd, toate tumorile, cu excepia insulinoamelor, determin metastaze n > 50% dintre cazuri (Tabelul
22-2) ; aadar, tratamentul trebuie s fie direcionat i
spre tumora per se. Deoarece la muli dintre pacieni
aceste tumori nu sunt curabile chirurgical din cauza
prezenei bolii avansate la momentul diagnosticului,
rezecia chirurgical n scop curativ, care se adreseaz
ambelor aspecte discutate, este adeseori imposibil.

GASTRINOMUL (SINDROMUL
ZOLLINGER-ELLISON)
Gastrinomul este o tumor neuroendocrin care secret gastrin ; hipergastrinemia rezultant determin hipersecreie gastric acid [sindromul Zollinger-Ellison (ZES)].
Hipergastrinemia cronic determin hipersecreie gastric
acid marcat, ngroarea mucoasei gastrice cu creterea numrului de celule parietale i proliferarea celulelor gastrice
ECL. Hipersecreia gastric acid determin n mod tipic
ulcer peptic, frecvent refractar i sever, i, de asemenea, diaree. Cele mai comune simptome la prezentare sunt durerea
abdominal (70-100%), diareea (37-73%) i boala de reflux
gastroesofagian (GERD) (30-35%) ; 10-20% au doar diaree.
Dei ulcerul peptic poate avea localizri neobinuite, majoritatea pacienilor au ulcer duodenal. Observaii importante care ar putea sugera diagnosticul sunt ulcerul peptic
(PUD) nsoit de diaree ; PUD cu localizare neobinuit sau
ulcere multiple ; PUD refractar la tratament sau persistent ;
PUD asociat cu pliuri gastrice proeminente ; PUD asociat altor semne sugestive pentru MEN 1 (endocrinopatie,

istoric familial de ulcer sau endocrinopatie, nefrolitiaz) ; i


PUD fr Helicobacter pylori prezent. H. pylori este prezent la
> 90% dintre ulcerele peptice idiopatice, dar este prezent la
< 50% dintre pacienii cu gastrinom. Diareea cronic fr
explicaie ar trebui, de asemenea, s sugereze diagnosticul
de gastrinom.
Aproximativ 20-25% dintre pacienii cu ZES au MEN
1, i n cele mai multe cazuri hiperparatiroidismul este prezent naintea gastrinomului. Aceti pacieni sunt tratai diferit fa de cei fr MEN 1 ; aadar, MEN 1 trebuie investigat
la toi pacienii prin istoricul familial i prin determinarea
calciului plasmatic ionizat, a nivelurilor de prolactin i a
nivelurilor hormonale (parathormon, hormon de cretere).
Majoritatea gastrinoamelor (50-70%) sunt prezente la nivelul duodenului, urmate de pancreas (20-40%) i alte localizri intraabdominale (mezenter, ganglioni limfatici, tract
biliar, ficat, stomac, ovar). Foarte rar, tumora poate avea localizare extradigestiv. n MEN 1, gastrinoamele sunt localizate n mod normal tot la nivelul duodenului (70-90%),
urmate de pancreas (10-30%) i sunt aproape ntotdeauna
multiple. Aproximativ 60-90% dintre gastrinoame sunt maligne (Tabelul 22-2) cu metastaze la nivelul ficatului i al
ganglionilor limfatici. Metastaze la distan, cum ar fi cele
osoase, apar la 12-30% dintre pacienii cu metastaze hepatice.

Diagnostic

TRATAMENT

355

Gastrinoame

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

Hipersecreia acid gastric la pacienii cu gastrinoame poate fi controlat n aproape toate cazurile de medicamente antisecretorii gastrice. Din cauza duratei lor
lungi de aciune i a potenei, care permit administrarea dozelor o dat sau de dou ori pe zi, PPI-urile (inhibitorii ATP-azei H+, K+) sunt medicamentele de prim
alegere. Antagonitii receptorilor histaminici H2 sunt de
asemenea eficieni, dei dozele sunt mai mari i cu administrare mai frecvent (la 4-8 ore). La pacienii cu MEN
1 i hiperparatiroidism, corecia hiperparatiroidismului
crete sensibilitatea la antisecretoriile gastrice i scade
producia bazal acid. Tratamentul pe termen lung cu
PPI (> 15 ani) s-a dovedit a fi eficient i sigur, fr dezvoltarea tahifilaxiei. Dei pacienii cu ZES, n special cei
cu MEN 1, dezvolt mai frecvent carcinoide gastrice, nu
exist date care s ateste c folosirea pe termen lung a
PPI reprezint un risc la aceti pacieni. Folosirea pe termen lung a PPI la pacienii ZES poate duce la un deficit
de vitamin B12 ; deci, nivelurile de vitamin B12 trebuie
urmrite pe parcursul evoluiei bolii.
Dei exist o capacitate crescut n a controla hipersecreia, mai mult de 50% dintre pacienii care nu sunt
vindecai (> 60%) vor muri de complicaiile determinate de tumor. La prezentare, examenele imagistice atente sunt eseniale pentru localizarea tumorii i extensia
acesteia. O treime dintre pacieni se prezint cu metastaze hepatice i la 15% dintre aceti pacieni boala este limitat, astfel nct rezecia chirurgical este posibil. Vindecarea chirurgical pe termen scurt este posibil
la 60% dintre pacienii fr MEN 1 sau metastaze hepatice (40% dintre toi pacienii) i la 30% dintre pacieni
pe termen lung. La pacienii cu MEN 1, cura chirurgical pe termen lung esta rar, deoarece tumorile sunt multiple, frecvent avnd metastaze n ganglionii limfatici.

CAPITOLUL 22

Diagnosticul ZES necesit demonstrarea hipergastrinemiei anormale dup un post prelungit, de obicei hipergastrinemie cu o producie acid bazal gastric (BAO) crescut (hiperclorhidrie). Mai mult de 98% dintre pacienii
cu gastrinom au hipergastrinemie dup o pauz alimentar, dei n 40-60% dintre cazuri nivelul poate fi crescut de
mai puin de zece ori. Aadar, cnd este suspectat acest diagnostic, trebuie determinat n primul rnd gastrina jeun.
Este important de reinut c medicamentele inhibitorii ale
aciditii gastrice, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni
(omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) pot inhiba secreia acid suficient, astfel nct s cauzeze hipergastrinemie ; din cauza duratei lungi de aciune a
acestor medicamente, folosirea lor trebuie oprit cu o sptmn nainte de determinarea gastrinei. ntreruperea inhibitorilor pompei de protoni (PPI) trebuie fcut cu atenie
i cel mai bine n cooperare cu unitile de gastroenterologie cu experien n acest domeniu. Folosirea larg a PPI
poate determina obinerea unui diagnostic fals-pozitiv de
ZES prin hipergastrinemia determinat la pacienii cu boal peptic idiopatic (fr ZES) ; aceasta duce la un diagnostic fals-pozitiv, deoarece dozele de PPI, folosite de rutin n
tratamentul bolii peptice idiopatice, controleaz simptomele la majoritatea ZES i astfel mascheaz diagnosticul. Dac
este suspectat ZES i nivelul de gastrin este crescut, este
important de artat c aceast cretere a aprut atunci cnd
pH-ul gastric este 2,0, deoarece hipergastrinemia fiziologic secundar aclorhidriei (gastrit atrofic, anemie pernicioas) este una dintre cele mai importante cauze de hipergastrinemie. Aproape toi pacienii cu gastrinom au pH

2 dup repaus alimentar atunci cnd opresc medicamentele antisecretorii. Dac gastrina post repaus alimentar este
> 1 000 pg/mL (cretere de 10 ori) i pH-ul este 2, ceea
ce se ntmpl la 40-60% dintre pacienii cu gastrinom, diagnosticul de ZES este stabilit dup ce a fost exclus sindromul stenozei de antru. La pacienii cu hipergastrinemie
jeun < 1 000 pg/mL i pH gastric 2,0, alte cauze se pot
comporta ca ZES, ca, de exemplu, infecia cu H. pylori, hiperplazia/hiperfuncia celulelor antrale G, obstrucia evacurii gastrice i, foarte rar, insuficiena renal. Pentru a stabili
diagnosticul n acest caz, ar trebui efectuate determinarea
BAO i testul secreiei provocate cu secretin. La pacienii
cu ZES fr intervenii chirurgicale anterioare de reducere a acidului gastric, BAO este de obicei (> 90%) crescut (>
15 meq/h). Testul secreiei provocate cu secretin este de
obicei pozitiv, cu criteriul de a avea > 120 pg/mL cretere
peste nivelul bazal, criteriu care ofer cea mai nalt sensibilitate (94%) i specificitate (100%).

356

Aadar, toi pacienii cu gastrinom, dar fr MEN 1 sau


alt condiie medical care s limiteze sperana de via,
ar trebui s sufere o intervenie chirurgical fcut de
un chirurg cu experien n tratamentul acestei boli.

INSULINOAME

SECIUNEA A IV-A

Insulinomul este o tumor endocrin a pancreasului


despre care se crede c provine din celulele beta care secret insulin ectopic, fapt ce determin hipoglicemie. Vrsta
medie de apariie este ntre 40 i 50 de ani. Cele mai frecvente simptome clinice sunt determinate de efectul hipoglicemiei asupra SNC (simptome neuroglicemice) i acestea includ confuzie, cefalee, dezorientare, tulburri vizuale,
comportament iraional i chiar com. De asemenea, majoritatea pacienilor au simptome cauzate de excesul de
catecolamine eliberate secundar hipoglicemiei, cum ar fi
transpiraii, tremor i palpitaii. n mod caracteristic, aceste
crize sunt asociate postului prelungit.
Insulinomul este n general mic (> 90% sunt < 2 cm)
i unic (90%) ; doar 5-15% sunt maligne i au aproape ntotdeauna localizare la nivelul pancreasului, avnd o distribuie n mod egal mprit ntre capul, corpul i coada
pancreasului.
Insulinoamele ar trebui suspectate la toi pacienii cu
hipoglicemie, mai ales atunci cnd istoricul sugereaz crize aprute dup post alimentar sau cu istoric familial de
MEN 1. Insulina este sintetizat ca proinsulin, care const ntr-un lan de 21 de aminoacizi i un lan de 30 de
aminoacizi, unite printr-un peptid de conexiune de 33 de
aminoacizi (peptidul C). n insulinoame, pe lng nivelurile mari de insulin, se gsesc i niveluri crescute de proinsulin i de peptid C.

Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

Diagnostic
Diagnosticul insulinomului necesit demonstrarea nivelului crescut de insulin n timpul hipoglicemiei. Alte
condiii pot determina hipoglicemie post repaus alimentar,
cum ar fi utilizarea defectuoas sau clandestin a insulinei
sau a agenilor hipoglicemiani, boal hepatic sever, alcoolism, nutriie inadecvat i alte tumori extrapancreatice. Mai
departe, hipoglicemia postprandial poate fi confundat cu
insulinomul, fiind cauzat de numeroase afeciuni. n mod
particular n acest caz, este important de reinut frecvena
tot mai mare a hipoglicemiei dup operaia de bypass gastric n tratamentul obezitii, operaie larg utilizat astzi.
Cel mai de ncredere test pentru diagnosticul insulinomului este determinarea glicemiei, a peptidului C, a proinsulinei i a insulinei la fiecare 4-8 ore dup repaus alimentar
de 72 de ore. Dac n orice moment al testului, pacientul
devine simptomatic sau nivelul de glucoz scade persistent
< 2,2 mmol/L (40 mg/dL), testul trebuie ncheiat i probe de snge trebuie recoltate pentru analizele descrise anterior, naintea administrrii de glucoz. ntre 70-80% dintre
pacieni vor dezvolta hipoglicemie n primele 24 de ore i
98% n primele 48 de ore. La pacienii cu greutate normal,

nivelurile serice de insulin ar trebui s fie < 43 pmol/L (<


6 U/mL) cnd glicemia este < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL)
i raportul insulin la glucoz este < 0,3 (mg/dL). Atunci
cnd avem nivelul de insulin > 6 mL i glucoza < 40 mg/
dL, mai sunt necesare nivelurile de peptid C i proinsulin
seric crescute, un raport insulin/glucoz > 0,3, i un nivel plasmatic de -hidroxibutirat sczut pentru a pune diagnosticul de insulinom. Utilizarea ilegal de insulin sau de
ageni hipoglicemiani este greu de deosebit de un insulonom. Combinaia determinrilor nivelurilor de proinsulin
(care este normal la utilizatorii de insulin exogen/ageni
hipoglicemiani), de peptid C (sczut la utilizatorii exogeni
de insulin), anticorpi antiinsulin (pozitivi la utilizatorii de
insulin exogen) i determinarea nivelurilor de sulfonilureice n ser sau plasm va asigura efectuarea unui diagnostic corect. Diagnosticul insulinomului s-a complicat prin introducerea unor analize specifice pentru insulin, care nu
interacioneaz cu proinsulina, cum fceau o mare parte dintre analizele radioimune (RIA) i astfel dau rezultate plasmatice mai sczute ale insulinei. Utilizarea crescut a acestor
teste specifice pentru insulin a dus la creterea numrului
de pacieni cu insulinom, acestea avnd valori ale insulinei
plasmatice mai mici dect nivelul de 6 U/mL caracteristic
insulinoamelor, obinut prin RIA. La aceti pacieni, determinarea nivelurilor de proinsulin i peptid C n timpul hipoglicemiei sunt de ajutor n stabilirea diagnosticului corect.
Un nivel crescut de proinsulin cnd glucoza dup repaus
alimentar este < 45 mg/dL este sensibil i specific.
TRATAMENT

Insulinoame

Doar 5-15% dintre insulinoame sunt maligne; astfel,


dup investigaiile imagistice necesare (vezi mai departe n acest capitol), trebuie realizat intervenia chirurgical. n diferite studii, ntre 75-100% dintre pacieni sunt
vindecai chirurgical. nainte de intervenia chirurgical,
hipoglicemia poate fi controlat de cantiti mici de alimente sau de utilizarea diazoxidului (150-800 mg/dL).
Diazoxidul este o benzothiadiazid ale crui efecte hiperglicemiante sunt datorate inhibrii de insulin. Efectele
adverse sunt retenia de sodiu i simptomele gastrointestinale cum este greaa. Aproximativ 50-60% dintre
pacieni rspund la diazoxid. Alte medicamente eficiente
n controlul hipoglicemiei la unii pacieni sunt verapamilul i difenilhidantoina. Analogii de somatostatin cu durat lung de aciune, cum sunt octreotidul i lanreotidul
sunt eficieni la 40% dintre pacieni. Cu toate acestea, octreotidul trebuie utilizat cu grij, pentru c inhib secreia
hormonului de cretere i poate modifica nivelurile plasmatice de glucagon; astfel, la unii pacieni poate agrava
hipoglicemia.
Pentru restul de 5-15% dintre pacieni cu forme maligne, se folosesc iniial aceleai medicamente sau analogii de somatostatin. La un numr mic de pacieni cu
insulinom, unii dintre ei cu tumori maligne, inhibitorii

(everolimus, rapamicin) intei rapamicinei la mamifere


(mTor) au controlat hipoglicemia. Dac nu sunt eficieni,
numeroase tratamente antitumorale, cum sunt embolizarea arterei hepatice, chemoembolizarea i radioterapia
cu receptori peptidici, au fost folosite ( vezi Tratamentul
specific antitumoral).
Insulinoamele, fiind frecvent benigne (> 90%) i localizate intrapancreatic, sunt rezecate cu o frecven crescut prin laparoscopie, care are o rat de morbiditate
mai mic. Aceast metod necesit ca insulinomul s fie
localizat prin investigaii imagistice anterior interveniei.

GLUCAGONOAME

Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea nivelului


plasmatic crescut de glucagon. Este caracteristic creterea
nivelului plasmatic de glucagon peste 1 000 pg/mL (normal este < 150 pg/mL) n 90% dintre cazuri ; 7% sunt ntre
500 i 1 000 pg/mL i 3% au < 500 pg/mL. O tendin ctre scderea nivelului la diagnostic a fost observat n ultima decad. Un nivel plasmatic al glucagonului > 1 000 pg/
mL este considerat suficient pentru diagnosticul de glucagonom. Alte boli care determin creterea nivelului plasmatic de glucagon sunt insuficiena renal, pancreatita acut, hipercorticismul, insuficiena hepatic, stresul sever i
postul prelungit sau hiperglucagonemia familial, la fel ca
i tratamentul cu danazol. Cu excepia cirozei, niciuna dintre aceste boli nu cresc glucagonul plasmatic > 500 pg/mL.

Glucagonoame

La 50-80% dintre pacieni, metastazele hepatice sunt


deja prezente i rezecia curativ chirurgical nu este posibil. Rezecia parial la pacienii cu boal avansat sau cu alte tratamente antitumorale poate fi benefic (vezi Tratament specific antitumoral). Analogii de
somatostatin cu durat lung de aciune, cum sunt octreotidul i lanreotidul mbuntaesc evoluia rash-ului
la 75% dintre pacieni i, de asemenea, au efect favorabil asupra scderii ponderale, durerii i diareei, dar nu au
efect asupra intoleranei la glucoz.

SINDROMUL SOMATOSTATINOMULUI
Sindromul somatostatinomului este determinat de NET,
care secret cantiti excesiv crescute de somatostatin, ce
determin un sindrom specific, caracterizat prin diabet zaharat, colecistopatie, diaree i steatoree. Nu exist nicio
diferen n literatur ntre o tumor care are imunoreactivitate stomatostatin-like (somatostatinom) i o tumor care
produce (11-45%) sau nu (55-90%) un sindrom clinic (sindromul somatostatinomului) prin secreia de somatostatin.
ntr-o analiz a 173 de cazuri cu somatostatinom, doar 11%
au fost asociate cu sindromul somatostatinomului. Media de
vrst este de 51 de ani. Somatostatinoamele au ca localizare
primar pancreasul i intestinul subire, iar frecvena simptomelor i a apariiei sindromului somatostatinomului difer n funcie de localizare. Simptomele caracteristice sunt
mai frecvente n localizarea pancreatic dect n cea intestinal a somatostatinoamelor : diabet zaharat (95% vs. 21%),
colecistopatie (94% vs. 43%), diaree (92% vs. 38%), steatoree (83% vs. 12%), hipoclorhidrie (86% vs. 12%) i scdere ponderal (90% vs. 69%). Sindromul somatostatinomului
se manifest la 30-90% dintre somatostatinoamele pancreatice i la 0-5% dintre cele intestinale. n numeroase studii, 43% dintre toate NET duodenale conineau granule de
somatostatin ; chiar i aa, sindromul somatostatinomului
este rar ntlnit (< 2%). Somatostatinomul este localizat n
pancreas la 56-74% dintre cazuri, sediul primar fiind capul
pancreasului. Tumorile sunt n general unice (90%) i mari
(dimensiunea medie fiind de 4,5 cm). Metastazele hepatice sunt frecvente, fiind prezente la 69-84% dintre pacieni.
Somatostatinoamele sunt rare la pacienii cu MEN 1, aprnd doar la 0,65%.
Somatostatina este un tetradecapeptid larg rspndit la
nivelul SNC i al tractului GI, unde funcioneaz ca neurotransmitor sau are aciune paracrin, respectiv autocrin. Este un inhibitor puternic al multor procese, incluznd

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

Diagnostic

TRATAMENT

357

CAPITOLUL 22

Glucagonomul este o tumor endocrin a pancreasului care secret cantiti excesive de glucagon, ceea ce
determin un sindrom diferit, caracterizat prin dermatit, intoleran la glucoz sau diabet i scdere ponderal. Glucagonomul apare n general ntre 45 i 70 de ani.
Tumora i face simit prezena printr-o dermatit caracteristic (eritem necrotic migrator) (67-90%), nsoit de
intoleran oral la glucoz (40-90%), scdere ponderal
(66-96%), anemie (33-85%), diaree (15-29%) i trombembolism (11-24%). Rash-ul caracteristic debuteaz de obicei
ca un eritem circular n zonele periorificiale i acolo unde
ariile de tegument se ating, n special la nivel inghinal i
fesier. Acesta devine progresiv reliefat i se formeaz bule ;
cnd bulele se rup, apar ariile erodate. Leziunile pot crete
i descrete. Dezvoltarea unui rash asemntor la pacienii
care primesc terapie cu glucagon sugereaz faptul c acesta
este efectul direct al hiperglucagonemiei. O trstur frecvent depistat n laborator este hiperaminoacidemia, care
apare la 26-100% dintre pacieni.
Glucagonoamele sunt n general tumori mari n momentul diagnosticului (5-10 cm). ntre 50-80% apar la nivelul cozii pancreasului. ntre 50 pn la 82% au semne
de metastaze n momentul prezentrii, de obicei hepatice.
Glucagonoamele sunt rar extrapancreatice i de obicei sunt
unice.

Eritemul necrotic migrator nu este patognomonic glucagonomului, acesta aprnd i n cadrul bolilor mieloproliferative, al infeciei cu hepatit B, al malnutriiei, al sindromului de intestin scurt, al bolilor inflamatorii intestinale
i al malabsorbiei.

358

eliberarea aproape a tuturor hormonilor, secreia acid, secreia pancreatic i intestinal i absorbia intestinal. Majoritatea manifestrilor clinice se leag direct de aceste aciuni inhibitorii.

Diagnostic
n majoritatea cazurilor, somatostatinoamele au fost
descoperite accidental, fie n timpul unei colecistectomii,
sau a unei endoscopii. Prezena corpilor psammoma fie-o
tumor duodenal ar trebui s ridice suspiciunea acestui diagnostic. Tumorile duodenale care conin somatostatin sunt asociate din ce n ce mai mult cu boala von
Recklinghausens. Majoritatea acestor tumori (> 98%) nu
determin sindromul somatostatinomului. Diagnosticul
acestui sindrom necesit demonstrarea nivelurilor plasmatice crescute de somatostatin.
TRATAMENT

Somatostatinoame

SECIUNEA A IV-A

Tumorile pancreatice au frecvent (70-92%) metastaze la prezentare, pe cnd doar 30-69% dintre somatostatinoamele intestinale au metastaze. Tratamentul de
elecie este cel chirurgical n cazul celor fr metastaze
hepatice diseminate. Simptomele pacienilor cu sindromul somatostatinomului sunt ameliorate de tratamentul
cu octreotid.

VIPoame

Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

VIPoamele sunt tumori endocrine care secret cantiti


excesive de peptid intestinal vasoactiv, ce determin un sindrom diferit, caracterizat prin diaree n cantiti mari, hipokaliemie i deshidratare. Acest sindrom este cunoscut i
ca sindromul Verner-Morrison, holer pancreatic sau sindromul WDHA ce semnific diaree apoas(watery diarrhea), hipokaliemie i aclorhidrie, simptome pe care unii
pacieni le dezvolt. Media de vrst a pacienilor cu acest
sindrom este de 49 de ani ; chiar i aa, poate aprea i n
copilrie, caz n care este cauzat de un ganglioneurom sau
un ganglioneuroblastom.
Principalele simptome sunt diareea n cantitate mare
(100%), suficient de sever nct s provoace hipokaliemie
(80-100%), deshidratare (83%), hipoclorhidrie (54-76%) i
flush (20%). Diareea este de natur secretorie, persistent
de-a lungul repausului alimentar i aproape ntotdeauna >
1 L/zi i n 70% dintre cazuri este > 3 L/zi. n unele studii, la aproape jumtate dintre pacieni, diareea a fost intermitent la nceput. Majoritatea pacienilor nu au i steatoree (16%), iar volumul crescut al scaunului este cauzat de
excreia crescut de sodiu i potasiu, care, mpreun cu anionii, determin osmolalitatea scaunului. Pacienii au frecvent hiperglicemie (25-50%) i hipercalcemie (25-50%).
VIP, un peptid de 28 de aminoacizi, este un neurotransmitor important, prezent ubicuitar la nivelul SNC i al
tractului GI. Aciunile sale includ stimularea secreiei clorului la nivelul intestinului subire ; de asemenea are efecte

asupra contractilitii muchiului neted, inhib secreia acid i are efecte vasodilatatoare, ceea ce explic aproape toate componentele sindromului clinic.
La aduli, ntre 80-90% din VIPoame sunt localizate la
nivel pancreatic, iar restul sunt feocromocitoame, carcinoide
intestinale i foarte rar ganglioneuroame secretoare de VIP.
Aceste tumori sunt de obicei unice, 50-75% se afl localizate n coada pancreasului i 37-68% au metastaze hepatice la
diagnostic. La copii < 10 ani, sindromul este determinat n
mod obinuit de ganglioneuroame sau ganglioblastoame, iar
tumorile sunt mult mai rar maligne (10%).

Diagnostic
Diagnosticul necesit demonstrarea nivelurilor plasmatice crescute de VIP i prezena diareei de volum crescut.
Un volum al scaunului < 700 mL/zi a fost propus pentru
a exclude diagnosticul de VIPom. Cnd pacientul se afl n
repaus alimentar, pot fi excluse mai multe boli care produc
diaree n cantiti nsemnate. Alte cauze de diaree secretorie cu volum mare sunt gastrinoamele, abuzul cronic de laxative, sindromul carcinoid, mastocitoza sistemic i, foarte
rar, cancerul medular tiroidian, diareea de cauz diabetic,
boala celiac i SIDA. Dintre toate acestea, doar VIPoamele
produc un nivel plasmatic crescut de VIP. Folosirea clandestin cronic de laxative/diuretice este deosebit de greu de
diagnosticat clinic. De aceea, la un pacient cu diaree cronic neexplicabil, ar trebui efectuat un screening pentru
abuzul de laxative ; vor fi descoperii muli dintre cei care
abuzeaz de laxative, chiar dac nu toi dintre acetia.

TRATAMENT

Peptidom intestinal vasoactiv

Cel mai important tratament care se face iniial la


aceti pacieni este corectarea deshidratrii, a hipokaliemiei i a pierderii de electrolii prin nlocuirea cu soluii
electrolitice. Aceti pacieni pot avea nevoie de 5 L/zi de
fluide i > 22 mEq/zi de potasiu. Deoarece ntre 37-68%
dintre pacienii aduli diagnosticai cu VIPoame au la
prezentare metastaze hepatice, un numr important nu
pot fi tratai chirurgical. La acetia, analogii de somatostatin cu aciune de lung durat, cum sunt octreotidul
i lanreotidul, sunt medicamentele de prim alegere.
Octreotidul/lanreotidul vor controla diareea pe termen scurt i lung la 75-100% dintre pacieni. La cei nonresponsivi, combinaia de glucocorticoizi i octreotid/
lanreotid s-a dovedit util la un numr mic de pacieni.
Printre alte medicamente raportate ca fiind de ajutor la
un numr mic de pacieni se numr prednisonul (60-100
mg/zi), clonidina, indometacinul, fenotiazinele, loperamidul, lidamidina, litiul, propranololul i metoclopramidul.
Tratamentul bolii n stadiu avansat prin embolizare, chemoembolizare, chimioterapie, radioterapie, ablaie prin
radiofrecven i radioterapia cu receptori peptidici pot fi
de ajutor (vezi mai departe n acest capitol).

TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE


NONFUNCIONALE (NF-PET)
NF-PET sunt tumori endocrine cu origine n pancreas, care nu au produi de secreie sau ai cror produi nu
determin un sindrom clinic specific. Simptomele sunt cauzate n totalitate de tumora per se. NF-PET secret cromogranina A (90-100%), cromogranina B (90-100%), PP
(58%), -HCG (gonadotropina corionic uman) (40%)
i -HCG (20%). Deoarece simptomele sunt cauzate de
masa tumoral, pacienii cu NF-PET se prezint tardiv
n evoluia bolii cu tumori invazive i metastaze hepatice (64-92%), tumorile fiind de obicei mari (72% > 5 cm).
NF-PET sunt de obicei unice, cu excepia sindromului
MEN 1, caz n care sunt multiple. Localizarea primar este
la nivelul capului pancreasului. Chiar dac aceste tumori nu
determin un sindrom funcional, studiile imunohistochimice arat c ele sintetizeaz numeroase peptide i nu pot
fi difereniate de tumorile funcionale prin imunohistochimie. n MEN 1, 80-100% dintre pacieni au NF-PET microscopice, dar care se mresc sau devin simptomatice n
foarte puine cazuri (0-13%). n VHL, 12-17% vor dezvolta
NF-PET i 4% au diametrul 3 cm.
Cele mai frecvente simptome sunt durerea abdominal
(30-80%), icterul (20-35%) i scderea ponderal, fatigabilitatea sau sngerarea ; ntre 10-30% sunt descoperite ntmpltor. Intervalul de timp mediu ntre debutul simptomelor
i diagnostic este de 5 ani.

TRATAMENT

Tumori endocrine pancreatice


nonfuncionale

n general, rata de supravieuire a pacienilor cu


NF-PET sporadice este de 30-63% la 5 ani, cu o medie de

GRFoame
GRFoamele sunt tumori endocrine care secret cantiti
foarte mari de factor eliberator al hormonului de cretere
(GRF- growth hormone-releasing factor), ceea ce determin acromegalie. GRF este un peptid de 44 de aminoacizi,
iar 25% dintre PET-uri au imunoreactivitate pentru GRF,
dei acesta este rar secretat. GRFoamele sunt n 47-54% dintre cazuri tumori pulmonare, 29-30% PET-uri i carcinoide de intestin subire n 8-10% din cazuri ; pn la 12% au
alt localizare. Pacienii au o medie de vrst de 38 de ani,
iar simptomele sunt cauzate fie de acromegalie, fie de tumora per se. Acromegalia cauzat de un GRFom nu se poate deosebi de cea clasic. Tumorile pancreatice sunt de obicei mari (> 6 cm), iar metastazele hepatice sunt prezente
la 39% dintre cazuri. Aceste tumori ar trebui suspectate la
orice pacient cu acromegalie i tumor abdominal, orice
pacient cu MEN 1 i acromegalie sau la orice pacient fr
adenom pituitar, dar cu acromegalie i hiperprolactinemie,
caz care apare la 70% dintre GRFoame. GRFoamele apar
la < 1% dintre pacienii cu MEN 1. Diagnosticul se pune
pe analizele pentru GRF i hormonul de cretere prelevate din plasm. Majoritatea GRFoamelor au un nivel plasmatic de GRF > 300 pg/mL (normal < 5 pg/mL la brbai, <
10 pg/mL la femei). Pacienii cu GRFom au de asemenea,
niveluri plasmatice crescute de factor de cretere insulin-like
tip I (IGF-1), similar celor cu acromegalie clasic. Chirurgia
este tratamentul de alegere dac nu sunt prezente metastaze
difuze. Analogii de somatostatin cu durat lung de aciune,
cum sunt octreotidul i lanreotidul, sunt medicamentele de
prim linie, 75-100% dintre pacieni rspunznd la tratament.

ALTE SINDROAME ENDOCRINE


PANCREATICE RARE
Sindromul Cushing (ACTHom) cauzat de PET reprezint 4-16% dintre cazurile de sindrom Cushing cu secreie
ectopic. Apare la 5% dintre cazurile de gastrinom sporadic, aproape invariabil la pacienii cu metastaze hepatice i este un factor de prognostic negativ independent.
Hipercalcemia paraneoplazic datorat eliberrii din PET a
peptidului legat de hormonul paratiroidelor (PTHrP - parathyroid hormone-related peptide), a unei substane care
seamn cu PTH-ul sau a unui factor necunoscut este rar

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

Diagnosticul se confirm prin rezultatul histologic la


un pacient fr simptomele clinice sau niveluri hormonale
plasmatice crescute ale vreunui sindrom menionat anterior.
Principala problem a diagnosticului este n a diferenia un
NF-PET de o tumor pancreatic nonendocrin, care este
mai frecvent. Chiar dac nivelurile de cromogranin sunt
crescute la aproape toi pacienii, aceasta nu este specific
bolii, putnd fi ntlnit i n PET-urile funcionale, carcinoide i alte tulburri neuroendocrine. Polipeptidul pancreatic plasmatic, fiind crescut la 22-71% dintre pacieni, ar trebui s sugereze diagnosticul la un pacient cu mas tumoral
pancreatic, deoarece este normal de obicei la pacienii cu
adenocarcinoame pancreatice. Nivelul plasmatic crescut de
PP nu este un criteriu de diagnostic al acestei tumori, deoarece este crescut i n alte condiii, cum ar fi insuficiena
renal cronic, vrsta naintat, bolile inflamatorii i diabetul
zaharat. Un rezultat pozitiv al scanrii receptorilor de somatostatin la un pacient cu mas tumoral pancreatic ar
trebui s sugereze mai curnd prezena unei PET/NF-PET
dect a unei tumori nonendocrine.

359

CAPITOLUL 22

Diagnostic

supravieuire de 6 ani. Din pcate, rezecia curativ chirurgical poate fi luat n considerare doar la un numr
mic dintre aceti pacieni, deoarece 64-92% se prezint cu metastaze. Tratamentul trebuie direcionat mpotriva tumorii per se prin metodele variate discutate mai
jos, n cadrul tratamentului pentru stadii avansate ale bolii. Tratamentul NF-PET n cazul pacienilor cu MEN 1 sau
VHL este controversat. Majoritatea recomand rezecie
chirurgical pentru orice tumor > 2-3 cm n diametru ;
cu toate acestea, nu exist un consens n ceea ce privete
NF-PET-urile mai mici, n majoritatea cazurilor fiind recomandat urmrirea atent a acestor tumori.

360

raportat. Tumorile sunt n general mari i metastazele hepatice sunt de obicei prezente. Majoritatea (88%) pare a
fi determinat de eliberarea de PTHrP. PET-urile pot fi
rar cauza unui sindrom carcinoid. PETurile secretoare de
calcitonin au fost propuse a fi cauza unui sindrom clinic
specific. O jumtate dintre pacieni are diaree care dispare
dup rezecia tumorii. Propunerea ca acesta s fie un sindrom clinic separat este bazat i pe descoperirea conform
creia 25-42% dintre pacienii cu cancer medular tiroidian i hipercalcitonemie dezvolt diaree, probabil secundar
unei tulburri a motilitii. Aceasta este clasificat n Tabelul
22-2 ca fiind o posibil boal separat, deoarece au fost descrise foarte puine cazuri. n aceeai categorie, cu foarte
puine cazuri descrise, sunt PET-urile secretante de renin
la un pacient care se prezint cu hipertensiune ; PET-urile
secretante de hormon luteinizant determin masculinizare sau libidou sczut ; PET-urile secretoare de eritropoietin determin policitemie, iar cele secretante de factor de
cretere insulin-like tip II determin hipoglicemie (Tabelul
22-2). Ghreilna este un peptid de 28 de aminoacizi cu mai
multe funcii metabolice. Dei a fost detectat prin imunohistochimie la majoritatea PET-urilor, nu exist niciun sindrom clinic specific asociat eliberrii de ghrelin din PET.

LOCALIZAREA TUMORAL

SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

Localizarea tumorii primare i cunoaterea extensiei


acesteia sunt eseniale pentru un management corect al tuturor carcinoidelor i PET-urilor. n lipsa unor investigaii
imagistice adecvate, nu este posibil s stabilim dac pacientul este un candidat pentru rezecia curativ, chirurgia citoreductiv sau pentru tratament antitumoral, ori s prezicem prognosticul corect al pacientului.
Mai multe metode de localizare tumoral sunt folosite pentru ambele tipuri de NET, incluznd examenele
imagistice convenionale (examene computer tomograf,
rezonan magnetic nuclear, ecografie abdominal, angiografie selectiv), scintigrafia receptorilor de somatostatin (SRS) i examenul tomografic cu emisie de pozitron.
n cazul PET, ecografia endoscopic (EUS) i localizarea
funcional prin determinarea gradientelor hormonale din
sngele venos s-au dovedit a fi utile. Carcinoidele bronice
sunt de obicei diagnosticate prin radiografie toracic standard i evaluate prin intermediul CT. Carcinoidele rectale,
duodenale, colonice i gastrice sunt diagnosticate prin endoscopie gastrointestinal.
PET-urile, la fel ca tumorile carcinoide, au frecvent afinitate nalt pentru receptorii de somatostatin, att la nivelul tumorii primare, ct i la nivelul metastazelor. Din
cele cinci tipuri de receptori de somatostatin (sst1-5), octreotidul marcat radiologic se leag cu o afinitate crescut de sst2 i sst5, avnd o afinitate mic pentru sst3 i una
foarte mic pentru sst1 i sst4. ntre 90 i 100% dintre tumorile carcinoide i PET-uri dein sst2, iar multe au de
asemenea i celelalte patru subtipuri sst. Interaciunea cu
aceti receptori poate fi folosit n localizarea NET-urilor
folosind [111In-DTPA-D-Phe1] octreotidul i scanarea

radionuclidic (SRS), ct i pentru tratamentul excesului


hormonal cu octreotid sau lanreotid, aa cum s-a discutat
anterior. Datorit sensibilitii i abilitii de a localiza tumora n organism, SRS este primul examen imagistic de
ales n localizarea primar i a metastazelor NET. SRS localizeaz tumora la 73-89% dintre pacienii cu carcinoid i
la 56-100% dintre cei cu PET, cu excepia insulinoamelor.
Insulinoamele sunt de obicei mici i au o densitate sczut
a receptorilor sst, fapt din care rezult c SRS-ul este pozitiv la doar 12-50% dintre pacienii cu insulinom. Figura
22-3 este un exemplu de tumor carcinoid cu sensibilitate crescut pentru SRS. Examenul CT a artat o singur
metastaz hepatic, pe cnd SRS-ul a demonstrat prezena
a trei metastaze hepatice n localizri diferite.
Pot aprea rezultate fals-pozitive accidentale la SRS
(12% ntr-un studiu), deoarece multe alte esuturi normale, la fel ca i alte boli, pot avea o densitate crescut de receptori sst, aici incluznd granuloamele (sarcoide, tuberculoase etc.), afeciunile tiroidei (gu, tiroidit) i limfocitele
activate (limfoame, plgi infectate). n cazul PET la nivelul
pancreasului, EUS este foarte sensibil, localiznd 77-100%
dintre insulinoame, care apar aproape exclusiv n pancreas. Ecografia endoscopic este mai puin sensibil n cazul
tumorilor extrapancreatice. Este folosit din ce n ce mai
mult la pacienii cu MEN 1 i ntr-o proporie mai mic la
VHL, pentru a detecta PET-uri foarte mici, nediagnosticate
prin alte metode, sau n evaluri seriate, pentru a determina

Scanare CT

Tumor

Tumor

Tumor
Rinichi

FIGURA 22-3
Abilitatea examenului CT (sus) i a scintigrafiei receptorilor de somatostatin (SRS) (jos) n a localiza metastazele carcinoide la nivelul ficatului.

PET-uri, restul carcinoide), rata general de supravieuire


la 5 ani a fost de 77% ; 96% fr metastaze hepatice, 73%
cu metastaze hepatice i 50% cu metastaze la distan.
Aadar, tratamentul bolii metastatice avansate este o
adevrat provocare. Mai multe terapii s-au dovedit eficiente, cum ar fi : chirurgia citoreductiv [chirurgical sau
cu ablaie prin radiofrecven mare (RFA)], chimioterapia, analogii de somatostatin, interferonul , embolizarea hepatic singur sau n combinaie cu chimioterapia
(chemoembolizare), radioterapia cu molecule/microsfere
radiomarcate, terapia cu receptori peptidici radiomarcai
i transplantul hepatic.
TRATAMENTE ANTITUMORALE SPECIFICE Din pcate, chirurgia citoreductiv se poate re-

aliza doar la 9-22% dintre pacienii care se prezint cu


metastaze hepatice limitate. Dei niciun studiu randomizat nu a demonstrat c ar prelungi viaa, rezultatele mai multor studii sugereaz faptul c probabil crete

Fr metastaze hepatice (n = 158)

100
90
80

p < .028

70
60

Metastaze hepatice
lobare unice
(n = 14)

50
p = .0004

30
20
Metastaze hepatice difuze
(n = 27)

10
0

10

20

15

Boal avansat (Boal metastatic difuz)

Ani de la diagnosticul ZES

100
90

Boal local
(n = 25)

80
70
60
50
p = .0001

40

Metastaze
la distan
(n = 46)

30

10
0

Cel mai important factor de prognostic pentru supravieuire este reprezentat de prezena metastazelor hepatice (Fig. 22-4). La pacienii cu carcinoid de proenteron, dar fr metastaze hepatice, supravieuirea la 5 ani
a fost de 95% ntr-un studiu, iar cu metastaze la distan
a fost de 20% (Fig. 22-4, jos). n cazul gastrinoamelor,
supravieuirea la 5 ani fr metastaze hepatice este de
98% ; cu metastaze hepatice limitate la un singur lob hepatic este de 78% ; i cu metastaze difuze, de 16% (Fig.
22-4, sus). ntr-un studiu mare, cu 156 de pacieni (67

25

10

15

Timp, ani

FIGURA 22-4
Efectul prezenei i al extensiei metastazelor hepatice asupra supravieuirii la pacienii cu gastrinoame (A) sau
tumori carcinoide (B). ZES, sindromul Zollinger-Ellison.
(Graficul de sus este realizat dup datele a 199 de pacieni
cu gastrinom, modificat din F. Yu i colab. : J Clin Oncol
17 :615, 1999. Graficul de jos este realizat dup datele a 71
de pacieni cu tumori carcinoide de proenteron din E. W.
McDermott i colab. : Br J Surg 81 :1007, 1994.)

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

Probabilitatea de supravieuire, %

40

20

TRATAMENT

361

CAPITOLUL 22

modificri ale dimensiunilor sau o cretere rapid a tumorii la pacienii la care chirurgia a fost amnat. EUS nsoit
de o evaluare citologic este de asemenea folosit frecvent
pentru a diferenia un NF-PET de un adenocarcinom pancreatic sau de o alt tumor pancreatic nonendocrin.
Insulinoamele supraexprim receptori pentru GLP-1 ; un
analog GLP-1 radiomarcat poate localiza insulinoamele oculte, nediagnosticate prin alte examene imagistice. Localizarea
funcional prin determinarea gradientelor hormonale nu
prea mai este folosit pentru gastrinoame (dup injecii intraarteriale cu secretin), dar este nc folosit frecvent la
pacienii cu insulinoame la care alte investigaii imagistice
au fost negative (evaluarea concentraiei de insulin din vena
hepatic dup o injecie intraarterial cu calciu). Testul cu
calciu intraarterial poate de asemenea s indice cauza hipoglicemiei, fie un insulinom, fie nesidioblastoza. Ultima entitate capt o importan din ce n ce mai mare, deoarece hipoglicemia dup operaia de bypass gastric pentru obezitate are
o frecven tot mai crescut, avnd drept cauz primar nesidioblastoza, dei rar poate fi cauzat de un insulinom.
Dac metastazele hepatice sunt identificate la SRS, pentru a stabili un tratament corect este recomandat fie un
examen CT, fie un examen RMN, pentru a determina localizarea exact a metastazelor i a dimensiunilor acestora,
deoarece SRS-ul nu ofer informaii cu privire la dimensiunea tumorii. Localizarea funcional prin determinarea
gradientelor hormonale dup injecie intraarterial cu calciu pentru insulinoame i injecie cu secretin pentru gastrinoame reprezint o metod sensibil, fiind pozitiv la
80-100% dintre pacieni. Cu toate acestea, aceast metod
realizeaz doar o localizare regional i astfel este rezervat
cazurilor n care alte examene imagistice au fost negative.
Dou noi examene imagistice (tomografia cu emisie de
pozitron i utilizarea scanrilor hibrid, cum sunt CT-ul i
SRS-ul) au crescut sensibilitatea diagnosticului. Tomografia
cu emisie de pozitron, care folosete 18F-fluoro-DOPA la
pacienii cu carcinoid sau cu 11C-5-HTP sau analogi de
somatostatin marcai cu galiu68 la pacienii cu PET sau carcinoid, are o sensibilitate mai mare dect examenele imagistice convenionale sau SRS i probabil va fi folosit tot
mai mult n viitor. Tomografia cu emisie de pozitron pentru NET gastrointestinale nu este aprobat n acest moment
n Statele Unite.

362

SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple

supravieuirea ; aadar, este recomandat dac se poate


realiza. Ablaia termic prin radiofrecven poate fi aplicat n cazul NET gastrointestinale cu metastaze hepatice
doar dac acestea au un anumit numr ( de obicei < 5) i
o anumit dimensiune (de obicei < 3,5 cm n diametru).
Ratele de rspuns sunt > 80%, rata de morbiditate este
mic, iar aceast procedur poate fi eficient, n special,
pacienilor cu PET funcionale care sunt greu de controlat din punct de vedere medical.
Chimioterapia tumorilor carcinoide metastatice a avut
rezultate dezamgitoare, cu rate de rspuns de 0-40%
cu o combinaie de dou sau trei medicamente diferite.
Chimioterapia n cazul PET-urilor a fost mai eficient, cu
o micorare a tumorii raportat la 30-70% dintre pacieni.
Regimul de tratament actual este reprezentat de streptozocin i doxorubicin. n cazul PET-urilor slab difereniate,
chimioterapia cu cisplatin, etoposid sau derivaii acestora este tratamentul recomandat, avnd o rat de rspuns
de 40-70%; chiar i aa, rspunsul este de scurt durat.
Combinaii noi de medicamente chimioterapeutice au
avut rezultate promitoare n cazul unui numr mic de
pacieni, acestea incluznd temozolomida (TMZ) unic,
mai ales n cazul pacienilor cu PET care frecvent au deficit de O6-metilguanin ADN metiltransferaz (cu o rat de
rspuns de 34%) i TMZ combinat cu capecitabina (cu o
rat de rspuns de 59-71% n studiile retrospective).
Analogii de somatostatin cu durat lung de aciune,
cum sunt octreotidul, lanreotidul i interferonul , scad
foarte rar dimensiunea tumorii (0-17%) ; chiar i aa,
aceste medicamente au efecte asupra tumorii, stopnd
creterea adiional a acesteia la 26-95% dintre pacienii
cu NET. Un studiu randomizat n dublu orb al pacienilor
cu carcinoid de mezenteron metastazat a demonstrat o
ncetinire a progresiei n timp a tumorii (14,3 vs. 6 luni,
p = ,000072) de cnd s-a nceput tratamentul cu octreotid-LAR. Aceast ameliorare a fost observat la pacienii
cu extindere limitat la nivel hepatic. Nu s-a dovedit c
aceast modificare ar crete supravieuirea. Analogii de
somatostatin pot induce apoptoza n tumorile carcinoide, iar interferonul scade expresia proteinei Bcl-2, ceea
ce probabil contribuie la efectele sale antitumorale.
Embolizarea hepatic sau chemoembolizarea (cu dacarbazin, cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil sau
streptozotocin) au sczut volumul tumoral i au controlat simptomele cauzate de excesul hormonal. Aceste metode sunt rezervate terapiei intite hepatice n cazurile n
care tratamentul cu analogii de somatostatin, interferon
(carcinoide) sau chimioterapie (PET) nu dau rezultate.
Embolizarea n combinaie cu tratamentul cu octreotid
sau interferon a sczut semnificativ progresia tumoral
(p = .008), n comparaie cu tratamentul separat, doar cu
embolizare sau doar cu octreotid, la pacienii cu carcinoid de mezenteron.
Actual se cercetez radioterapia cu analogi de somatostatin radiomarcai care sunt internalizai de tumor.
Sunt folosite trei tipuri diferite de radionuclizi. Doze mari

de octreotid [111In-DTPA-D-Phe1] care emite raze realizeaz conversie intern i electroni Auger ; yttrium-90
care emite particule de nalt energie, cuplate cu un
grup de chelatori DOTA la octreotid sau octreotat ; i analogi cuplai cu luteiu177 care au ambele tipuri de efecte, se afl n studii. Compuii marcai cu 111indium-, 90yttrium- i 177luteiu- au determinat stabilitate tumoral la
41-81%, 44-88% i 23-40%, respectiv o scdere n dimensiunea tumorii la 8-30%, 6-37% i 38% dintre pacienii cu
NET metastatic avansat. Folosirea analogilor marcai cu
Lu177 pentru a trata 504 pacieni cu NET maligne a produs o reducere a dimensiunilor tumorii de > 50% la 30%
dintre pacieni (2% complet) i stabilizare tumoral la
51%. nc nu s-a determinat efectul asupra supravieuirii.
Aceste rezultate sugereaz c noile terapii pot fi de ajutor, mai ales la pacienii cu metastaze diseminate.
Terapia cu radiaie intern selectiv (SIRT) care folosete microsfere de yttrium90 din sticl sau rin este n
cercetare la pacienii cu metastaze hepatice nerezecabile. Tratamentul necesit o evaluare atent a posibilitilor
de unt vascular naintea terapiei i n general este rezervat pacienilor fr boal metastatic extrahepatic i
cu o rezerv hepatic adecvat. Microsferele-90Y ajung
la nivelul ficatului prin injecie intraarterial prin catetere plasate percutanat. n patru studii despre NET cu metastaze, rata de rspuns a variat ntre 50-61% (parial sau
complet), stabilizarea tumoral a avut loc la 22-41%, iar rata de supravieuire per total a fost ntre 25 i 70 de luni.
n cel mai mare studiu (148 de pacieni), nu s-a diagnosticat niciun caz de insuficien hepatic indus de radioterapie, iar cel mai frecvent efect advers a fost fatigabilitatea (6,5%).
Folosirea transplantului hepatic ca tratament a fost
abandonat n cazul majoritii tumorilor metastazate la nivel hepatic. Oricum, este nc luat n considerare pentru NET metastatice. ntr-o analiz a 103 cazuri de NET maligne (48 PET-uri, 43 carcinoide), ratele
de supravieuire la 2 i la 5 ani au fost de 60%, respectiv 47%. Totui, rata de supravieuire n absena recurenelor este mic (< 24%). Pentru pacienii tineri cu NET
metastazate doar la nivelul ficatului, transplantul hepatic poate fi justificat.
Noile abordri par promitoare n ceea ce privete
NET gastrointestinal n stadiu avansat. Acestea includ folosirea inhibitorilor factorilor de cretere sau inhibitori
ai receptorilor acestora (inhibitori de tirozin kinaz, anticorpi monoclonali), inhibitori ai semnalizrii mTor (everolimus, temsirolimus), inhibitori ai angiogenezei i inhibitori de tirozin kinaz ai receptorului factorului de
cretere vascular endotelial sau ai VEGF. O parte dintre
aceste medicamente, n mod special sunitinib (inhibitor
de tirozin kinaz), mai muli inhibitori ai mTor i bevacizumub (anticorp monoclonal mpotriva VEGF) au dovedit rezultate impresionante. Rezultate suplimentare pot
fi produse de combinaii specifice ale medicamentelor
menionate.