Sunteți pe pagina 1din 19

EFECTUL RESVERATROLULUI N

TRATAMENTUL I MBUNTIREA
CALITII VIEII PACIENILOR CU
AVC
TEZ DE DOCTORAT
REZUMAT
Conductor tiinific,
Prof.univ.Dr. LIVIU LAZR
Doctorand,
ILONA KATALIN FODOR

ORADEA
2014

CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT


Introducere
Lista de abrevieri
Partea I-a
FUNDAMENTAREA TEORETIC A STUDIULUI
Cap.I. Radicalii liberi
1.1. Rol, structuri, proprieti
1.2. Producerea radicalilor liberi
1.3. Tipuri de radicali liberi intracelulari
1.4. Radicali liberi existeni n natur
1.5. Dinamica producerii radicalilor liberi
1.6. Metode de msurare a radicalilor liberi
Cap.II. Antioxidanii
2.1. Generaliti
2.2. Clasificarea antioxidanilor
2.2.1. Antioxidani naturali enzimatici
2.2.2. Antioxidani neenzimatici naturali
2.2.3. Antioxidani neenzimatici sintetici
2.3. Antioxidani cu utilizare terapeutic - resveratrolul
Cap.III. Accidentul vascular cerebral .
3.1. Modaliti de producere a AVC
3.2. Clasificarea AVC
3.3. Diagnosticarea AVC
3.4. Tratamentul AVC
Cap. IV. Stresul oxidativ
Partea a II-a
CONTRIBUII PERSONALE
Cap.V. Ipoteza de lucru. Obiective
Cap.VI. Material i metode
6.1. Material
6.2. Metode utilizate
Cap.VII. Rezultate i discuii
7.1. Caracteisticile loturilor de studiu
7.1.1. Date demografice
Distribuia n funcie de sex
Distribuia n funcie de vrst
Distribuia n funcie de mediul de provenien
7.1.2. Factori de risc
7.1.3. Durata de la debutul AVC la nceperea tratamentului de recuperare
7.1.4. Tratamentul de recuperare
7.1.5. Discuii
7.1.6. Conluzii

7.2. Evaluarea eficienei resveratrolului asupra profilului lipidic


7.2.1. Colesterolul seric
7.2.2. HDL-colesterolul
7.2.3. LDL-colesterolul
7.2.4. Trigliceridele
7.2.5. Discuii
7.2.6. Conluzii
7.3. Evaluarea eficienei resveratrolului n controlul metabolic
7.3.1. Glicemia a jeun
7.3.2. Glicemia glicozlat HbA1c
7.3.3. Discuii
7.3.4. Conluzii
7.4. Evaluarea eficienei resveratrolului n tensiunea arterial
7.4.1. Tensiunea arterial sistolic
7.4.2. Tensiunea arterial diastolic
7.4.3. Discuii
7.4.4. Conluzii
7.5. Evaluarea impactului resveratrolului asupra indicelui de mas corporal
7.5.1. Evoluia indicelui de mas corporal
7.5.2. Discuii
7.5.3. Conluzii
7.6. Efectul resveratrolului asupra markerilor stresului oxidativ i a capacitii
antioxidante
7.6.1. Efectul resveratrolului asupra stresului oxidativ prin determinarea
MDA
Corelaii ale MDA cu parametrii profilului lipidic
Corelaia MDA cu glicemia a jeun
7.6.2. Efectul resevratrolului asupra capacitii antioxidante prin
determinarea ceruloplasminei
Corelaii ale ceruloplasminei cu parametrii profilului lipidic
Corelaia ceruloplasminei cu glicemia a jeun
Corelaia MDA ceruloplasmin
7.6.2. Discuii .
7.6.3. Conluzii
7.7. Efectul resveratrolului asupra calitii vieii
7.7.1. Evoluia calitii vieii
7.7.2. Discuii
7.7.3. Conluzii
Cap. VIII. Concluzii
Cap.IX. Originalitatea i contribuiile inovative ale tezei
Bibliografie
Anexe: Anexa 1. Fia de studiu; Anexa 2. Consimmntul informat

Introducere. Accidentul vascular cerebral (AVC) nsumeaz totalitatea


tulburrilor care apar atunci cnd circulaia sangvin spre creier este
obstrucionat, iar consecina nedorit a acestui fenomen este c celulele
nervoase sunt private de oxigen i substane nutritive. Datorit acestui fapt
funcionarea neuronal este alterat sau poate s fie compromis definitiv.
Tratamentul medicamentos adecvat i intervenia de urgen ct mai rapid i
mai prompt va asigura succesul reabilitrii bolnavului.
Stresul cotidian, viaa trit la vitez maxim, dorina de a izbuti n toate
planurile vieii, alimentaia necorespunztoare, poluarea atmosferic, grija zilei
de mine, sunt doar cteva dintre problemele zilnice cu care se confrunt fiecare
dintre noi. Accidentul vascular cerebral este a treia cauz de deces, dup cancer
i bolile cardiovasculare. AVC-ul este o boal care invalideaz un organism
sntos intr-un mod foarte rapid, sub forma unui atac de cteva secunde.
Sechelele sunt vizibil grave, pacientul ajungnd s devin dintr-o persoan de
sine stttoare, un bolnav dependent de familie, de spital sau de persoane
abilitate s-l ngrijeasc.
Pentru o ct mai rapid revenire, tehnicile de recuperare sunt variate,
programele sunt ct mai actualizate iar tratamentele sunt n conformitate cu
boala i ajustate personalitii i caracterului fiecrui pacient. n lucrarea de fa
am ncercat s prezentm o posibilitate de mbuntire a tratamentelor clasice
utilizate n cazul accidentului vascular cerebral. Administrarea de antioxidani
pentru reducerea stresului oxidativ ar putea s aduc un plus de eficien n
tratarea respectiv n recuperarea pacienilor. Antioxidanii, caracterizai printr-o
capacitate de blocare, de anihilare a radicalilor liberi pot veni n ajutorul
recuperrii bolnavului. Pe lng efectele benefice ale antioxidanilor putem s
avem i rezultate bune privind creterea calitii vieii att pe plan psihic, fizic
ct i social.
Studiul ntreprins a urmrit beneficiul maxim realizat n cazul
administrrii complementare de resveratrol n terapia combinat fa de
administrarea n monoterapie doar al tratamentului medicamentos alopat
conform protocoalelor n vigoare, innd cont bineneles de profilul specific al
unicitii i al personalitii pacienilor.
Lucrarea a fost structurat n dou pri: fundamentarea teoretic a
studiului i contribuii personale.
Prima parte cuprinde 4 capitole ce conin date actuale cu privire la
radicalii liberi, antioxidanii, accidentul vascular cerebral i stresul oxidativ.
Capitolul I. Radicalii liberi. Conceptul de radical a fost introdus de
catre Lavoisier in 1785 dar a depit puterea de nelegere a acelor ani cu
cunotine puine i nefundamentate. In anul 1956, medicul Denham Harman
de la Universitatea din Nebraska, a prezentat pentru prima dat ceea ce astzi
este cunoscut sub numele de "teoria radicalilor liberi n procesul mbtrnirii".

Radicalii liberi n concepia lui Denham Harman sunt molecule nalt reactive cu
un electron impar (sau "liber") pe orbitalul extern,condiie de dezechilibru care
transform aceste molecule fragmentate n ageni foarte instabili i periculoi
din punct de vedere biochimic.
Varietatea radicalilor liberi existeni sau formai n natur ca urmare a
multor procese (radiaii ultraviolete, gama, aciunea unor particule specifice
etc.) face clasificarea acestora extrem de dificil. Din punct de vedere al naturii
elementului care conine electroni nemperecheai, radicalii liberi pot fi
clasificai n: radicali liberi ai oxigenului, radicali liberi ai azotului; compui
aromatici; compui de tip chinonic i semichinonic; acizi nucleici; radicalul
thiil.
Factorul principal care determin creterea intensitii formrii radicalilor
liberi este activarea oxigenului.Datorit prezenei acestui element nu numai n
atmosfer,dar i n aproape toate substanele care compun organismul,interacia
radicalilor liberi cu oxigenul este inevitabil. Producia celular a speciilor
reactive ale oxigenului exist din amndou sursele enzimatice i neenzimatice.
Capitolul II. Antioxidanii. Cu ct cunoaterea diferitelor aspecte ale
radicalilor liberi (RL) a devenit mai ampl, cu att a crescut importana
antioxidanilor (AO) devenind un subiect prezent nu numai n toate revistele
biochimice, dar i n alimentaie, farmacologie i medicin.
Marea eficien a antioxidanilor AO const n sinergismul aciunii lor,
a nsumrii aciunii lor combinate, fiecare funcionnd dup mecanisme diferite
i la nivele variate ale lanului evoluiei RL n organism. Pentru aceeai specie de
RL acioneaz AO enzimatici i neenzimatici localizai n medii diferite cum ar
fi de exemplu membrane, citoplasm, lichide extracelulare. n sensul creterii
eficienei,n organism pot funciona sinergic i alte substane care n mod normal
nu au rol antioxidant cum ar fi albuminele, glucoza, carotenii, la care se mai
adaug compui provenii din alimentaie, cum ar fi flavonoizi sau polifenoli.
Acest aflux de antioxidani justific marea lor eficien care permite
organismului s fac fa unor noxe oxidative endogene sau exogene, cu caracter
continuu sau toxic, acut. Implicarea attor substane n aprarea nespecific
antioxidant a organismului poate s fie chiar o arm cu dou tiuri.Astfel cu
ct s-au efectuat mai multe studii asupra antioxidanilor, cu att a crescut i
polemica asupra caracterului pro i antioxidant al unei substane.
Antioxidanii enzimatici. Catalaza este una dintre cele mai rapide enzime
cunoscute: fiecare molecul de enzim poate descompune milioane de molecule
de H2O2 pe secund. Pentru descompunerea H2O2 din organism acioneaz trei
enzime:catalaza, glutation peroxidaza i peroxidazele. Catalaza ajut n
prevenirea modificrilor distructive la nivel celular,cum ar fi ruperea lanului
ADN care poate duce, eventual,la diferite forme de cancer sau la alte boli
cronice i degenerativ.

Glutation peroxidaza este cel mai puternic i mai important ntre


antioxidanii produi de ctre organism i este prezent n toate esuturile
organismului.Activitatea enzimei se completeaz cu cea a catalazei. Glutation
peroxidaza dei este un antioxidant endogen, exist totui i alimente care-l
conin, ce pot fi considerate surse de glutation exogen: avocado, pepenele
verde, sparanghelul, grape-fruit-ul, cartof, tomate, portocale, pepenele galben,
morcovi, spanac, piersici. Atenie, la prepararea termic, sau la simpla
nclzire a surselor alimentare de glutation, acesta este distrus complet,
cunoscut fiind faptul c enzimele se descompun la temperaturi mai mari de
400C. Intracelular, glutation peroxidaza este localizat n mitocondrii i
peroxizomi, mpreun cu catalaza, iar n citoplasm este cuplat cu superoxid
dismutaza. n acest fel, prin cuplajul a dou enzime, i a unor antioxidani
neenzimatici se asigur att protecia structurilor subcelulare, dar i reglarea
activrii O2, evitndu-se formarea radicalului OH-. Glutation peroxidaza
acioneaz strns legat de procesele metabolice dependente de glicoliz.
Acumularea formei oxidate a glutationului pare s fie un indice al stresului
oxidativ la nivel celular.
Superoxid dismutaza (SOD). Istoria SOD a nceput la 2 aprilie 1968 n
urma discuiilor cercettorilor de la Duke University, Carolina de Nord asupra
interpretrii unor experimente legate de reducerea citocromului C de ctre
xantin oxidaz. SOD se gsete n mucusul care nconjoar fiecare celul din
organism, distrugnd radicalii liberi nainte ca acetia s ating celulele. SOD
se gsete n toate celulele organismelor aerobe n cantiti mari, preponderent
n organele cu metabolism intens (creier, ficat, rinichi, inim, plmni), dar i
pe suprafaa epiteliului traheei,esofagului,intestinului subire i colonului,
precum i n matricea extracelular, cartilaje i esut conjunctiv.
Studiile biochimice au demonstrat o remarcabil constan a
concentraiei SOD n hematii, spre deosebire de marile variaii ale catalazei i
glutation peroxidazei. SOD este printre cei mai puternici antioxidani endogeni
cunoscui, dar dup vrsta de 25 de ani producia de SOD scade, avnd de
suferit fiecare organ prin micorarea geometric i de densitate (creierul unei
persoane de 80 de ani este cu 30% mai mic dect la 25 de ani).
Antioxidani neenzimatici naturali. Vitamina E. Se gsete n germenii
de gru, n legume ca salata, andive, spanac, elina, n lapte, n glbenuul de
ou, n uleiul de pete i n produse de carne (muchi, rinichi). Este de fapt un
amestec de compui cunoscui sub denumirea de tocoferoli.
Vitamina E este numit vitamina tinereii, ntruct ncetinete
procesele de mbtrnire, mpiedic apariia pigmentrii legate de vrst, este
necesar pentru formarea fibrelor de colagen i elastin ale substanei
intercelulare, reface epiderma, regleaz balana de ap a stratului superior al
pielii, protejnd-o mpotriva deshidratrii. Necesarul zilnic de vitamina E al
organismului uman este de 0,1 mg/kg corp. Aceste vitamine sunt absorbite n

intestin prin intermediul chilomicronilor i transmise ficatului. Locul lor de


stocare n organism l reprezint esutul adipos.
Vitamina A face parte din categoria vitaminelor liposolubile mpreun
cu vitamina E, vitamina D i vitamina K. Aceste patru vitamine au un rol
important n buna funcionare a organismului.Vitamina A este o substan
nutritiv, denumit din punct de vedere chimic trans-retinol.
Rolul vitaminei A n organism este asociat funciei vzului, adic
protecia ocular, funciei imunitare, dezvoltrii osoase, diferenierii celulare,
creterii i reproducerii. Pe lng aceste funcii ale vitaminei A amintim i
efectul antioxidant pe care l prezint, prin blocarea radicalilor liberi att de
periculoi funciilor vitale ale organismului uman.
Vitamina C sau acidul ascorbic aparine grupei vitaminelor hidrosolubile
din care mai fac parte vitaminele B1, B2, B6, B12, acidul folic, biotina,
niacina i acidul pantotenic. Din punct de vedere chimic,vitamina C este gamalactona acidului oxo-L-gulonic
Efectul detoxifiant, se bazeaz pe accelerarea de ctre vitamina C a
metabolizrii substanelor xenobiotice de ctre sistemul hidroxilant
microzomial din ficat, ajutnd la transformarea metaboliilor toxici,chiar se
presupune c stimuleaz sinteza citocromului P450. Vitamina C are un puternic
efect anticancer datorit efectelor modulatoare n imunitate, are rol de
antioxidant protejnd organismul de radicalii liberi i de speciile reactive cu
oxigen, are rol de prevenire a peroxidrii lipidice, elimin radicalii hidrofili i
prezint mpreun cu vitamina E o aciune sinergic, are rol de a contribui la
stabilitatea structurii de colagen, iar lipsa vitaminei C conduce la structuri de
colagen neviabile i n final la boala scorbut.
Antioxidani neenzimatici sintetici. Butilhidroxitoluen E321 este un
antioxidant n grsimi i produse grase,folosit pentru a preveni rncezirea.Se
folosete la foarte multe produse ce conin grsimi. Doza zilnic admis este
de 0,3mg/kg. corp. Efectele secundare semnalate sunt:leziuni la nivelul
ficatului n concentraii mari; de asemenea, s-au semnalat simptome (pseudo)alergice. La unele persoane care posed un izomer ereditar al unei anumite
enzime hepatice, poate cauza migrene.Din cauza efectelor secundare, Uniunea
European a limitat utilizarea BHT. Astfel, numrul produselor ce conin
BHT va scdea n urmtorii ani.
Antioxidani cu utilizare terapeutic. O grup foarte mare de
antioxidani ce posed att proprieti pro-oxidante ct i antioxidante o
reprezint polifenolii, fenolii i flavonoizii. Dintre aceste substane, grupa cea
mai interesant i promitoare o reprezint cea a polifenolilor i a
flavonoizilor. Din categoria flavonoizilor sunt deja utilizate sub form de
medicamente o seam de molecule, care de-a lungul anilor i-au demonstrat
efectele antioxidante.Putem vorbi despre forme medicamentoase cum ar fi
Troxevasin, Venoruton, Rutozid, Tarosin care au utilizare terapeutic
cunoscut n lumea medical, n procesul de restaurare a permeabilitii

capilare i pentru micorarea fragilitii vasculare. Din categoria polifenolilor


avem puine substane cu proprieti antioxidante cercetate i demonstrate. In
lucrarea de fa ncercm s analizm i s cercetm un reprezentant nou al
clasei mai sus amintite cu efecte antioxidante foarte bune, care sunt menionate
i n literatura de specialitate. Este vorba de resveratrol.
Molecula
de
resveratrol
este
cunoscut
n
rndul
chimitilor,nutriionitilor i biologilor ca fiind un antioxidant deosebit de
eficient n domeniul asigurrii i pstrrii sntii.Resveratrolul are efecte
terapeutice foarte puternice.
Studiile au scos n eviden c resveratrolul se gsete n cantiti destul de
mari n vinul rou. Aceast substan este secretat de ctre strugurii din via
de vie, atunci cnd acetia sunt atacai de parazii, ca reacie defensiv.
Resveratrolul este o phytoalexin adic o substan indus de un stres patogen cum ar fi un atac fungic asupra viei de vie - i destinat s anihileze local
efectele atacului. Ca i compoziie, este o molecul organic alctuit doar din
hidrogen, oxigen i carbon.
Efectul cel mai important al resveratrolului este cel antioxidant. Datorit acestui
efect,poate neutraliza radicalii liberi din organismul uman,astfel reduce
procesul de mbtrnire celular datorat stresului oxidativ, respectiv mpiedic
formarea trombilor sanguini, prezentnd i efect antiplachetar. Capacitatea
antioxidant a resveratrolului este mai mare i dect a cunoscutei vitamine Cacidul ascorbic-renumit pentru efectul su antioxidant cunoscut pn acum.
Efectele resveratrolului: reduce glicemia, scade nivelul de LDL
nesntos protejnd astfel sistemul cardiovascular, crete nivelul HDL
colesterolul bun, mpiedic formarea trombilor i a trombozelor, reduce rata de
cretere a celulelor maligne, poate chiar s le distrug, ajut la regenerarea
celulelor
sntoase,
prezint
efect
antibacterian,
antiinflamator,
antifungic,antialergen, antihistaminic, prezint efect anti-aging fiind singurul
antioxidant care acioneaz direct pe aa numita gena Matusalemic gena
vieii lungi- care are capacitatea de a crete perioada i calitatea vieii.
Capitolul III. Accidentul vascular cerebral. Conform literaturii de
specialitate accidentul vascular cerebral (AVC) este denumirea tuturor
tulburrilor care apar atunci cnd circulaia sangvin spre creier este
obstrucionat, iar celulele nervoase sunt lipsite de oxigen i substane nutritive.
Datorit acestui fapt funcionarea neuronal este alterat sau poate s fie
compromis definitiv. n acest caz este posibil de asemenea, ca esutul nervos
respectiv s moar. n aceast situaie creat este necesar intervenia medical
de urgen. Leziunile care apar vor fi cu att mai mari cu ct este mai mare
durata de timp n care un accident vascular cerebral rmne netratat. nceperea
tratamentului medicamentos ct mai rapid i mai prompt va asigura succesul
reabilitrii bolnavului. Anual, potrivit datelor Organizaiei Mondiale a Sntii,
10% din populaia planetei moare din aceast cauz, iar Romnia se situeaz

printre primele locuri n lume privind mortalitatea datorat acestei afeciuni.


Accidentul vascular cerebral reprezint a treia cauz de mortalitate n lume
dup bolile cardiovasculare i cancer. Dac o persoan a supravieuit unui
accident vascular cerebral, are mari anse-aproximativ 33%-s mai sufere nc
un accident de acest fel, dac bineneles nu primete ajutorul i suprevegherea
unui medic specialist.
Accidentele vasculare cerebrale se petrec n decurs de cteva secunde
sau minute, ntr-un mod chiar brutal, fiind numite uneori atacuri cerebrale .
n funcie de manifestare s-au definit dou tipuri de AVC-uri: AVC
ischemic - cnd se ntrerupe alimentarea cu oxigen a celulelor nervoase din
zona cerebral respectiv datorit obturrii unui vas de snge ce irig
creierul.Pentru producerea leziunilor ischemice cerebrale, sunt vinovate
diferite procese biochimice de la nivel celular i molecular; AVC hemoragiccnd un vas de snge se sparge, provocnd hemoragie cerebral.
Factorii de risc care sunt vinovate de producerea unui accident vascular
cerebral pot s fie: - factori de risc nemodificabili cum ar fi: vrsta, sexul,
rasa
- factori de risc modificabili cum ar fi: hipertensiunea
arterial,diabet zaharat, dislipidemie, obezitate, tabacism, stil alimentar, terapia
hormonal postmenopauz, inactivitate fizic.
Tratamentul de reabilitare ine cont de specificul fiecrui pacient. Prin
terapia ocupaional se pot mbunti abilitaile de a-i purta singur de grij,
cum ar fi hrnitul, splatul i mbrcatul. Tot n acest context pentru o mai
uoar trecere peste perioada de neajutorare bolnavului i se poate face un
tratament cu o combinaie de medicamente antidepresive nsoite i de o
psihoterapie. Un accident vascular cerebral poate schimba total stilul de via
al persoanei afectate, motiv pentru care tratatamentul trebuie nceput fr
ntrziere,pentru a se evita complicaiile i pentru o recuperare eficient.
Tratamentul
recuperrii este un tratament multidisciplinar, necesitnd
contribuia mai multor specialiti i s nu uitm sprijinul familiei i al
prietenilor. Studiile clinice recente sugereaz utilizatea mai multor clase de
medicamente pentru recuperarea dizabilitilor dup accident vascular
cerebral, n asociere cu abordrile fizioterapeutice i ocupaionale.
Atacul ischemic cerebral prin modul n care atac organismul duce la
generarea de radicali liberi de oxigen . Radicalii liberi de oxigen sunt specii
foarte reactive ce pot declana reacii n lan,reacii ce pot distruge membranele
neuronale. Pentru a neutraliza aceti radicali liberi este nevoie de prezena n
organism a potenialilor ageni neutralizani adic a antioxidanilor.
Antoxidanii se pot administra ca tratament complementar n medicaia
alopat - fr s aduc prejudicii tratamentului medicamentos -sub forma unor
suplimente nutritive n doze determinate, verificate i standardizate.

Capitolul IV. Stresul oxidativ. Stresul oxidativ poate s fie considerat


unul dintre motivele i cauze ale incidenei tot mai mari ale cazurilor de accident
vascular cerebral. Stresul oxidativ reprezint totalitatea deteriorrilor oxidative
produse de radicalii liberi la nivelul celulei sau al ntregului organism i este
responsabil de numeroase afeciuni inflamatorii, degenerative, neoplazice,
cardiovasculare. Stresul oxidativ poate fi conceput ca i rezultatul
dezechilibrului dintre structuri pro-oxidante i sistemele antioxidante
protectoare, dezechilibrul fiind n favoarea primei componente.
Organizaia Mondial a Sntii a prezentat recent o informare privitoare
la o corelaie ngrijortoare ntre gradul de dezvoltare industrial a societaii i
incidena maladiilor neuro-degenerative, circulatorii, cardiovasculare i a
cancerelor, boli cauzatoare ale morii, care sunt o consecin direct a
complexului de fenomene reunite sub numele de stres oxidativ.
Partea a doua a lucrrii cuprinde 5 capitole ce cuprind studiul efectuat.
Capitolul.V. Ipoteza de lucru. Obiective. Accidentul vascular cerebral
(AVC) nsumeaz totalitatea tulburrilor care apar atunci cnd circulaia
sangvin spre creier este obstrucionat,iar consecina nedorit a acestui
fenomen este c celulele nervoase sunt private de oxigen i substane nutritive.
Datorit acestui fapt funcionarea neuronal este alterat sau poate s fie
compromis definitiv.
Evenimente caracteristice ischemiei cerebrale se urmresc etapizat, iar
terapia cu ageni neuroprotectori i-a dovedit efectele benefice n situaia
bolnavilor diagnosticai cu aceast problem acut de sntate. Scopul
tratamentului farmacologic respectiv chirurgical, dac este cazul, este reducerea
severitii i frecvenei simptomelor, prin mbuntirea prognosticului
pacienilor, intensitatea tratamentului fiind ajustat dup riscul individual al
bolnavului. Un pacient cu AVC rmne cu sechele, iar aciunile viznd
posibilitile de mbuntire a calitii vieii trebuie s fie diverse i de cea mai
mare eficien.
n cercetarea de fa aciunea noastr s-a ndreptat ctre gsirea unor
tratamente complementare care s nsoeasc tratamentul alopat prescris
conform protocolului de reabilitare a pacienilor dup un AVC. Tratamentul
complementar considerat de noi, vizeaz sfera suplimentelor alimentare pe
baz de antioxidani, ale cror caracteristici i efecte benefice asupra calitii
vieii au fost prezentate n capitolele anterioare, conform rezultatelor obinute
i prezentate n literatura de specialitate. Aa cum am artat n capitolele
anterioare, efectele antioxidanilor vizeaz ntregul organism omenesc,
administrarea lor fiind n exclusivitate benefic asupra sntii omului.
Antioxidantul ales pentru aceast cercetare este resveratrolul ale crui caliti
protectoare asupra organismului au fost prezentate n lucrarea de fa,conform
cu rezultatele obinute i publicate n literatura de specialitate. Cercetarea pe

care am fcut-o administrnd pacienilor afectai de accident vascular cerebral


ca tratament complementar resveratrolul, i-a artat rezultatele care au fost
corespunztoare, n conformitate cu ateptrile noastre .
Studiul nostru i-a propus urmtoarele obiective:
1. Evaluarea efectelor benefice ale resveratrolului asupra factorilor de
risc implicai n producerea accidentului vascular cerebral, cum ar fi:
hipertensiunea arterial, dislipidemia, obezitatea, diabetul.
2. Aprecierea eficacitii administrrii resveratrolului pentru reducerea
stresului oxidativ rezultat n urma AVC-ului, prin determinarea markerilor de
stres oxidativ
3. Evaluarea calitii vieii pacienilor dup AVC,n urma tratamentului
complementar cu resveratrol.
Studiul ntreprins a urmrit beneficiul maxim realizat n cazul
administrrii complementare de resveratrol n terapia combinat fa de
administrarea n monoterapie doar al tratamentului medicamentos alopat
conform protocoalelor n vigoare, innd cont bineneles de profilul specific al
unicitii i al personalitii pacienilor.
Capitolul VI. Material i metode. Pentru a determina eficiena
tratamentului cu resveratrol la pacienii post AVC, am efectuat un studiu clinic
comparativ, deschis, randomizat, nonintervenional pe grupuri paralele de
pacieni care au suferit un accident vascular cerebral ischemic (AVC). Perioada
de urmrire s-a desfurat pe parcursul a trei ani (2011-2013), iar durata
efectiv a studiului a fost pe o perioad de 12 luni.
Studiul comparativ s-a efectuat ntre 2 loturi de pacieni, primul care a
beneficiat de tratament complementar cu antoixidani (78 cazuri), n cazul
nostru resveratrol, asociat tratamentului alopat medicamentos i proceduri de
balneofizioterapie, numit n continuare lot studiu i al doilea care a efectuat
doar tratament alopat asociat cu balneofizioterapie, numit n continuare lot
martor (86 cazuri).
Fiecrui pacient din cadrul lotului de studiu i s-a administrat zilnic o
cantitate de resveratrol de 100mg. Dozele au fost administrate n doz unic
sau doze divizate de 25mg sau 50mg resveratrol. Resveratrolul a fost
administrat zilnic indiferent de or, dar n general pn la ora 12 a. m.
Fiecrui pacient care a confirmat participarea la studiu i s-a completat o
fi tip de studiu pe baza documentelor medicale ale acestuia (foaia de
observaie; biletul de externare din secia neurologie), precum i rezultatul
evalurilor cu ajutorul testelor standardizate.
Fia de studiu a cuprins date referitoare la: vrst; sex; mediu de provenien;
factori de risc; durata de la debutul AVC la momentul nceperii
tratamentului; tipul tratamentului; profilul lipidic i glucidic; tensunea
arterial; indicele e mas corporal; stresul oxidativ (MDA); capacitatea
antioxidant (ceruloplasmina) i calitatea vieii.

Capitolul VII. Rezultate i discuii. n cadrul studiului s-au determinat


caracteisticile loturilor de studiu (date demografice, factorii de risc, durata de la
debutul AVC la nceperea tratamentului de recuperare; tratamentul de
recuperare) .
Incidena AVC-ului n funcie de sex este mai mare la brbai fa de
femei att la lotul de studiu ct i la lotul martor conform cu datele din literatura
de specialitate. Accidentul vascular cerebral debuteaz la vrsta de 61-65 de ani
att la lotul de studiu ct i la lotul martor n concordan cu datele din literatura
de specialitate. Din punct de vedere al provenienei, incidena AVC-ului este
predominant n mediul urban.
n ambele loturi au fost pacieni cu factori de risc care au jucat un rol
esenial n declanarea AVC-ului. Cel mai important factor de risc a fost
hipertensiunea arterial,urmat de dislipidemie, obezitate i diabet.
Durata de la debutul bolii la nceperea tratamentului a fost la majoritatea
pacienilor din ambele loturi cuprins ntre 3-6 luni.
Profilul lipidic. n dou studii aprute n Frana n ultimii doi ani sa
demonstrat c resveratrolul scade nivelul de LDL nesntos protejnd astfel
sistemul cardiovascular i crete nivelul HDL-colesterolul.
Dup 12 luni, resveratrolul a avut un efect foarte bun asupra tuturor
parametrilor profilului lipidic ES>1,24), n special asupra trigliceridelor
(ES=2,13) i colesterolului seric (ES=1,56).
Comparativ cu lotul martor, efectul resveratrolului a fost 1,85-1,95 ori
mai mare n cazul HDL-colesterol i LDL-colesterol.
Se impune studierea efectului resveratrolului vis-a-vis de cel al
hipolipemiantelor la pacienii cu dislipidemii severe.
Controlul metabolic. Pentru a determina corect efectul resveratrolului
asupra valorilor glicemiei a jeun am urmrit separat evoluia acestor valori pe
diabetici i nondiabetici, iar evoluia HbA1c doar la pacienii diabetici.
ntr-un studiu efectuat n Ungaria, nivelul glicemiei bolnavilor de diabet
care au primit resveratrol a sczut n mod spectaculos. Cauza primordial a
acestor rezultate a fost faptul c efectul stresului oxidativ care joac un rol
important n dezvoltarea rezistenei la insulin a putut fi neutralizat de efectul
antioxidant al resveratrolului, ceea ce implicit a determinat scderea
insensibilitii organismului la insulin.
Am remarcat c n primele 6 luni de administrare a resveratrolului,
valorile glicemiei scad mai accentuat dect n urmtoarele 6 luni, de unde
rezult c la administrarea pe temen lung al acestui antioxidant se ajunge la un
moment dat la stabilizarea valorilor glicemiei.
Administrarea resveratrolului a avut un efect foarte bun asupra valorilor
glicemiei a jeun la nondiabetici (ES=0,86) i un efect moderat n cazul
pacienilor diabetici (ES=0,55).

n cazul evalurii glicemiei glicozilate la pacienii diabetici, efectul


resveratrolului a fost redus (ES=0,39).
Tensiunea arterial. Studiile demonstreaz c stresul oxidativ este
crescut la pacienii cu hipertensiune esenial, hipertensiune renovascular,
hipertensiune malign, hipertensiune sensibile la sare, hipertensiune indus de
ciclosporin, i preeclampsia. Aceste constatri se bazeaz, n mare parte,pe
nregistrarea nivelurilor crescute de biomarkeri ale peroxidrii lipidelor i a
stresului oxidativ.
Epidemiologic s-a sugerat c polifenolii din fructe, legume, ceai verde i
negru, i unele vinuri pot reduce riscul cardiovascular. Polifenolii din ceai
verde, de exemplu, mbuntesc caracteristicile funcionale ale endoteliului
vascular, sensibilitatea la insulin, reduc tensiunea arterial i protejeaz
mpotriva infarctului miocardic. Polifenolii de interes includ resveratrolul,
naringenina, quercetina, i catechinele. Resveratrolul, probabil, cel mai
cunoscut dintre acestea, pare s-i exercite efectele sale n parte prin stimularea
celulelor SIRT1 endoteliale, care reglementeaz vasodilataia endoteliului.
n studiul nostru efectul resveratrolului asupra tensiunii arteriale
sistolice a fost moderat (ES=0,51), iar n cazul tensiunii arteriale diastolice a
fost modest (ES=0,36).
Se impune un studiu al efectelor resveratrolului la pacienii cu terapie
antihipertensiv.
Indicele de mas corporal. ntr-un studiu efectuat n cadrul
Universitii Harvard, pe dou loturi de oareci crora li s-a administrat un
regim alimentar bogat n calorii, n care grsimile reprezentau un procent de
60% din volumul total administrat, s-au observant dereglri metabolice
caracteristice persoanelor care au un mod de via nesntos, cu regimuri
alimentare bogate n grsimi. S-a observat o tendin de a dezvolta diabet, risc
cardiovascular crescut respectiv probleme de suprapondere la aceti oareci.
Soarecii care au primit zilnic conform unui program bine stabilit resveratrol nu
au crescut n greutate ca cei din lotul fr resveratrol i le-a sczut glicemia,
i au prezentat ficat mai sntos i ritm cardiac bun. oarecii care au primit
acelai regim alimentar cu primul lot, bogat n grsimi, dar nu li s-a administrat
doza de resveratrol nu au avut rezultatele pozitive obinute de primul lot.
Analiza IMC a artat c valorile acestuia au sczut la pacienii crora li
s-a administrat resveratrol, pe parcursul celor 12 luni, chiar dac majoritatea
pacienilor i-au pstrat statusul ponderal, rezultatele artnd o scdere a acestui
indice.
Markerii strasului o oxidativ i a capacitii antioxidante.
Determinarea markerilor stresului oxidativ s-a realizat prin dozarea
malondialdehidei i a ceruloplasminei.

Dup 12 luni, la lotul la care s-a administrat resveratrol remarcm o


scdere a valorilor MDA care s-au apropiat de valoarea normal conform
literaturii de specialitate.
S-a observat o corelaie ntre valorile MDA i modificri ale profilului
lipidic i glucidic,acestea prezentnd o scdere direct proporional cu scderea
valorilor MDA la lotul de studiu care a primit resveratrol.
Ceruloplasmina este markerul care ne arat capacitatea antioxidant a
organismului. Creterea valorilor ceruloplasminei a fost observat la lotul de
studiu cu resveratrol.
S-a observant o corelaie ntre valorile ceruloplasminei i modificri ale
profilului lipidic i glucidic,acestea prezentnd o scdere direct proporional cu
creterea valorilor ceruloplasminei.
Ceruloplasmina se coreleaz negativ cu MDA, adic cu ct valorile
MDA sunt mai mari, cu att valorile ceruloplasminei sunt mai mici.
Calitatea vieii. Pentru evaluarea calitii vieii dup AVC avem
instrumentul Scala SS-QOL (Stroke Specific Quality of Life Scale)cu ntrebri
grupate n 12 itemi, itemii fiind grupai la rndul lor n 3 domenii: psihic, social,
fizic.
ncepnd cu anul 1946 interesul fa de modalitile de trai n lumea
modern a reprezentat o problem deosebit, motiv pentru care n Preambulul
Constituiei Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), sntatea a fost definit
n felul urmtor: Sntatea este starea de complet bunstare fizic, mental i
social, care nu se reduce la absena bolii sau infirmitii.
Smith i colaboratorii consider noiunile de calitate a vieii i starea de
sntate ca fiind dou concepte diferite. Din punctul lor de vedere calitatea
vieii este legat mai mult de sntatea mintal, n timp ce prin stare de sntate
se refer la funcia fizic a omului. Expresia de calitatea vieii legat de
sntate-- health releated quality of life (HRQL) definete impactul sntii i
asistenei medicale asupra calitii vieii.
n urma studiului nostru asupra evoluiei calitii vieii pacienilor post
AVC, am obinut urmtaorle rezultate:
La lotul de studiu, la domeniul psihic i social, majoritatea pacienilor
au avut iniial o funcionalitate redus, iar n domeniul fizic funcionalitatea a
fost n special moderat.
Ameliorarea funcionalitii crete de la o etap la alta n cazul
domeniului psihic i social, dar n domeniul fizic mbuntirea este mai mic n
a doua etap dect n prima.Acest lucru se explic prin faptul c nu toi pacienii
continu procedurile minime prescrise a fi executate acas.
La lotul de studiu,fa de evaluarea iniial, s-a observant o mbuntire
a funcionalitii psihice,mai ales c au fost pacieni care au prezentat iniial
manifestri de depresie dup AVC.

Capitolul VIII. Concluzii


1. Stresul oxidativ este definit ca o producie exagerat n organism,de
radicali liberi oxigenai, nsoit de o delocalizare a agenilor
antioxidani. Delocalizarea agenilor antioxidani determin
declanarea unor serii de reacii distrugtoare la nivelul ntregului
organism.
2. Incidena AVC-ului n funcie de sex este mai mare la brbai fa
de femei att la lotul de studiu ct i la lotul martor conform cu
datele din literatura de specialitate
3. Accidentul vascular cerebral debuteaz la vrsta de 61-65 de ani
att la lotul de studiu ct i la lotul martor n concordan cu datele
din literatura de specialitate.
4. Din punct de vedere al provenienei, incidena AVC-ului este
predominant n mediul urban.
5. Durata de la debutul bolii la nceperea tratamentului a fost la
majoritatea pacienilor din ambele loturi cuprins ntre 3-6 luni.
6. n loturile de studiu i loturile martor tratamentul de recuperare
ocupaional a fost efectuat n mod egal.
7. Aplicarea tratamentelor de recuperare a avut un rol esenial n
procesul de recuperare al bolnavilor din ambele loturi.
8. n ambele loturi au fost pacieni cu factori de risc care au jucat un
rol esenial n declanarea AVC-ului.Cel mai important factor de
risc a fost hipertensiunea arterial,urmat de dislipidemie, obezitate
i diabet. Obiceiurile cotidiene cum ar fi fumatul i consumul de
alcool pot s fie considerate factori de risc n cazul acestei
afeciuni.
9. S-au observat scderi ale valorilor tensiunii arteriale,ale profilului
lipidic i ale profilului glucidic la pacienii care au fost tratai
complementar cu resveratrol fa de lotul martor.
10. La 6 luni dup nceperea administrrii complementare a
resveratrolului s-a observat o scdere semnificativ a colesterolului,
respectiv modificarea profilului lipidic n favoarea pacientului.
Valori semnificative ale modificrii profilului lipidic au fost i mai
vizibile la 12 luni de la nceperea administrrii de resveratrol
11. Pentru definirea profilului lipidic o mare importan a avut
creterea valorilor HDL-colesterolului,respectiv o scdere a LDLcolesterolului dup administrarea complementar a resveratrolului
pacienilor care au suferit un AVC.
12. Valorile trigliceridelor au sczut n mod semnificativ la pacienii
lotului cu administrarea complementar de resveratrol.
13. Valorile IMC s-au modificat pe parcursul celor 12 luni, chiar dac
majoritatea pacienilor i-au pstrat statusul ponderal,rezultatele
artnd o scdere a acestui indice.

14. Determinarea markerilor stresului oxidativ s-a realizat prin dozarea


malondialdehidei i a ceruloplasminei.
15. Malondialdehida este un produs de oxidare care arat statusul
peroxidrii celulare i tisulare.
16. Dup 12 luni, la lotul la care s-a administrat resveratrol remarcm
o scdere a valorilor MDA care s-au apropiat de valoarea normal
conform literaturii de specialitate.
17. S-a observat o corelaie ntre valorile MDA i modificri ale
profilului lipidic i glucidic,acestea prezentnd o scdere direct
proporional cu scderea valorilor MDA la lotul de studiu care a
primit resveratrol,la 6 luni de la nceperea tratamentului i mai
preponderent s-a observant acest lucru la 12 luni de la n- ceperea
tratamentului
18. Ceruloplasmina este markerul care ne arat capacitatea antioxidant
a organismului.
19. Creterea valorilor ceruloplasminei a fost observat la lotul de
studiu cu resveratrol.
20. S-a observant o corelaie ntre valorile ceruloplasminei i
modificri ale profilului lipidic i glucidic,acestea prezentnd o
scdere direct proporional cu creterea valorilor ceruloplasminei
att la 6 luni ct i la 12 luni de la nceperea tratamentului.
21. Ceruloplasmina se coreleaz negativ cu MDA, adic cu ct valorile
MDA sunt mai mari, cu att valorile ceruloplasminei sunt mai mici,
deoarece MDA reprezint un produs de oxidare pe cnd
ceruloplasmina este o structur cu rol antioxidant.
22. La lotul de studiu, la domeniul psihic i social, majoritatea
pacienilor au avut iniial o funcionalitate redus, iar n domeniul
fizic funcionalitatea a fost n special moderat.
23. Ameliorarea funcionalitii crete de la o etap la alta n cazul
domeniului psihic i social, dar n domeniul fizic mbuntirea este
mai mic n a doua etap dect n prima.Acest lucru se explic prin
faptul c nu toi pacienii continu procedurile minime prescrise a fi
executate acas.
24. La lotul de studiu,fa de evaluarea iniial, s-a observant o
mbuntire a funcionalitii psihice,mai ales c au fost pacieni
care au prezentat iniial manifestri de depresie dup AVC.
25. Administrarea resveratrolului ca terapie complementar n cazul
pacienilor cu AVC pe timp ndelungat are un efect benefic pentru
creterea calitii vieii.
26. Avnd n vedere multitudinea de efecte benefice pe toate domeniile
care privesc modul de via i calitatea vieii ar fi indicat
continuarea cercetrii pe linia preveniei declanrii accidentului

vascular cerebral prin administrarea n scop profilactic a


resveratrolului.
Capitolul IX. Originalitatea i contribuiile inovative ale tezei. n
conformitate cu obiectivele propuse,precum i n urma rezultatelor obinute pe
parcursul elaborrii tezei de doctorat,consider c n cazul acestei lucrri am
adus urmtoarele contribuii personale:
1. Sintez adus la zi a datelor referitoare la efectele negative ale stresului
oxidativ asupra organismului uman.
2. Evaluarea influenei factorilor de risc pentru accidentul vascular cerebral.
3. Evaluarea comparativ a profilului lipidic,glucidic i metabolic la lotul de
studiu i lotul martor,pentru monitorizarea efectelor terapiei cu administrare
de resveratrol asupra stresului oxidativ.
4. Evaluarea markerilor de stres oxidativ ceruloplasmina pentru determinarea
capacitii antioxidante a organismului i a malondialdehidei indicator al
peroxidrii celulare i tisulare
5. Determinarea efectului resveratrolului n remedierea distrugerilor celulare,
tisulare i asupra organelor datorate stesului oxidativ.
6. Justificarea propunerii de a se administra resveratrol ca i terapie
complementar n creterea calitii vieii pacienilor afectai de AVC.
Bibliografie selectv
1.

2.
3.

4.

5.
6.

7.

Cezar Th. Niculescu, Radu Carmaciu, Bogdan Voiculescu, Carmen


Salavastru, Cristian Nita, Catalina Ciornei. Anatomia si fiziologia
omului Compendiu:Editura:Corint 2009
Jones DP.Redefining oxidative stress.Antioxid Redox Signal 8:18651879,2006.
Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin M, Mazur M, Telser J., Free
radicals andantioxidants in normal physiological functions and human
disease, The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology, 2007
Denham Harman, M.D., Ph.D.: Pioneering aging research for five
decades". Health. University of Nebraska at Omaha. 2008-2009.
Retrieved 2010-02-13.
Laura Bolojan Caracterizarea radicalilor liberi din sisteme biomedicale
i biofarmaceutice Teza de doctorat Cluj-Napoca 2012
R. V. Bensasson-Flash Photolysis and Pulse Radiolysis in Biology and
Medicine: Contributions to the Chemistry of Biology and Medicine
2009
Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de farmacologie, Editura Medical
Bucurei, 2005

8.

9.

10.

11.
12.
13.

14.

15.

16.
17.

18.

19.
20.
21.
22.

Neacsu Ana - Studiul prin rezonanta electronica de spin(RES) si


calorimetrie diferentiala de baleiaj(DSC) al efectelor radiatiilor gamma
asupra unor aminoacizi 2010 Ianuarie
Tache S. -Oxidanii i antioxidanii; Cap 1 n Murean A, Tache S,
Orsan R (sub red.) Stresul oxidativ n procese fiziologice i patologice,
Ed. Tedesco, Cluj-Napoca, 2006
B. Palmieri, V. Sblendorio Oxidative stress tests: overview onreliability
and usePart IIEuropean Review for Medical andPharmacological
Sciences2007
Italo Richichi, Antiossidanti, radicali liberi e prevenzione
cardiovascolareN. 7/8 luglio/agosto 2012
Khalid Rahman. Studies on free radicals, antioxidants, and co-factors
2007 June
Nikolaos Labrou and Emmanouil Flemetakis Glutathione:
Biochemistry, Mechanisms of Action and Biotechnological Implications
(Laboratory of Enzyme Technology, Department of Agr.
Biotechnology, Agricultural University of Athens, Athens, Greece)
2013- February
Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin
E, Selenium, and Carotenoids. Washington, DC: National Academy Of
Sciences. 2002. Accessed Sept. 14, 2007.
Brigelius-Floh, Regina Galli, Francesco: Vitamin E: A vitamin Still
Awaiting the Detection of Its Biological Function. Molecular Nutrition
& Food Research. 54, 2010
Masaki H. Role of antioxidants in the skin: anti-aging effects. J
Dermatol Sci. 2010 May;58(2):85-90. Epub 2010 Mar 17. Review
Afkhami-Ardekani M, Shojaoddiny-Ardekani A. Effect of vitamin C on
blood glucose, serum lipids & serum insulin in type 2 diabetes patients.
Indian J Med Res. 2007
Travis Leung1, Ramkumar Rajendran1, Subir Singh1, Richa Garva2,
Marija Krstic-Demonacos23 and Constantinos Demonacos1*
Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) regulates the response to oxidative
stress and migration of breast cancer cells Breast Cancer Research 2013
Valentin Stroescu :Farmacologie. Editia a V-a SBN: 973-571-402-7
,2010
Resveratrol: a natural polyphenol with multiple chemopreventive
properties. Brisdelli F, et al. Curr Drug Metab. 10(6):530-46.,2009
Baur JA et al Therapeutic potential of resveratrol : the in vivo evidence.
Nat Rev Drug Discov. 5 (6): 493-506. 2006.
Norbert Latruffe :Notions d'alimentation humaine - Les polyphnols de
la vigne et du vin et leur intrt nutritionnel Rfrence F1060 | Date de
publication : 10 sept. 2010

23.

24.

25.
26.
27.
28.
29.

30.

31.
32.
33.

34.

Parker, T. L., Wang, X-H., Pazmino, J., and Engeseth, N. J.Antioxidant


capacity and phenolic content of grapes, sun-dried raisins, and golden
raisinsand their effect on ex vivo serum antioxidant capacity.J. Agric.
Food Chem., 2007, 55:8472:8477.
Gresele P, Cerletti C, Guglielmini G, Pignatelli P, de Gaetano G, Violi
F. "Effects of resveratrol and other wine polyphenols on vascular
function: an update." J Nutr Biochem. 2011 Mar;22
Le resvratrol du vin rouge, la molcule miracle contre les chutes du
patient g? - actualit publie le 21-08-2012
Resvratrol et longvit: La voie des activateurs de sirtuines nouveau
confirme - actualit publie le 26-03-2013
Ghid de management al accidentului vascular cerebral ischemic i
accidentului ischemic tranzitor 2008
Powers SK., Kavazis AN., McClung JM. Oxidative stress and disuse
muscle atropy.J.Appl.Physiol.102: 2389-2397, 2007.
Lasse Gliemann, Jakob Friis Schmidt, Jesper Olesen, Rasmus Sjrup
Biens, Sebastian Louis Peronard, Simon Udsen Grandjean, Stefan
Peter Mortensen, Michael Nyberg, Jens Bangsbo, Henriette Pilegaard,
and Ylva Hellsten. Resveratrol Blunts the Positive Effects of Exercise
Training on Cardiovascular Health in Aged Men. JPHYSIOL, 2013
Friedewald-Estimated Versus Directly Measured Low-Density
Lipoprotein Cholesterol and Treatment Implications J Am Coll Cardiol.
2013;62(8):732-739. doi:10.1016/j.jacc.2013.01.079
Lazar L.-Balneofizioterapie si kinetologie clinica, Ed. Treira ,Oradea,
2001
Uriu JY, Keen CL. Copper, oxidative stress, and human health. Mol
Aspects Med 2005; 26: 268-98.
World Health Organization. 2006. Constitution of the World Health
Organization - Basic Documents, Forty-fifth edition, Supplement,
October 2006
Kraniukait D., Rastenyt D. Measurement of quality of life in
strokepatients, Medicina (Kaunas) 2006