PONTFICA UNIVERSIDADE CATLICA DE GOIS

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM VIGILNCIA SANITRIA

Nanomedicamentos e Nanocarreadores de drogas para o uso teraputico de Cncer

Adrielle Veloso Caixeta1
Pedro Canisio Binsfeld2
1

Farmacutica- Aluna de Ps-graduao em Vigilncia Sanitria pelo Instituto de Estudos

Farmacuticos e Universidade Catlica de Gois, GO. E-mail: adrielleveloso@hotmail.com
2

Orientador - Docente do Programa de Ps-Graduao em Vigilncia Sanitria, pelo Instituto de

Estudos Farmacuticos e Universidade Catlica de Gois - GO. E-mail: pedro.binsfeld@terra.com.br

RESUMO
Introduo: Nanomedicamentos so drogas produzidas em escala nanomtricas com propriedades fsicoqumicas diferentes transportadas por nanocarreadores que direcionam essas substncias para clulas alvo
cancergenas, combatendo estas de forma mais seletiva do que os tratamentos atuais. Objetivo: descrever os
principais nanomedicamentos e nanocarreadores utilizados na terapia do cncer, bem como decorrer sobre
questes relacionadas regulao sanitria disponvel atualmente. Metodologia: Para o desenvolvimento deste
trabalho de reviso bibliogrfica foram pesquisados artigos e peridicos, realizados em bases de dados
eletrnicas nacionais e internacionais, tendo como descritor de busca: nanotechnology, drug delivery system,
nanomedicine, cancer, therapy, e ANVISA. A reviso foi concretizada com artigos publicados na base de dados
Bireme, por meio dos servios MEDLINE, SCIELO e LILACS. Tambm foram acessadas as bibliotecas virtuais
da Universidade Catlica de Braslia Braslia, DF. Resultados e Discusso: Esta reviso permitiu verificar que
h vrios nanomedicamentos e nanocarreadores que j so utilizados ou em fase clnicas em terapia do cncer,
com indicadores de resultados positivos para esta finalidade. Inmeras pesquisas ainda esto em
desenvolvimento para esta aplicao teraputica, sendo identificado um frgil mecanismo de regulao
especfica. Concluso: Esta nova tecnologia promissora para a terapia do cncer, contudo estudos sanitrios,
mecanismos normativos e padronizao se fazem necessrios para maior controle desta emergente tecnologia.
Palavras chave: Nanotecnologia, nanopartculas, terapia de cncer, nanoregulao, SUS.

Nanomedications and Nanocarriers of Drugs for Therapeutic use against Cancer

ABSTRACT
Introduction: Nanomedicines are drugs produced in a nanometric scale with different physico-chemical
proprieties that can directly deliver them to target cancer cells, this is a more selective way to battling these cells
than the current treatments. Objective: To describe the main Nanomedication and nanocarriers used in cancer
therapy, as well as ongoing issues related to sanitary regulation currently available. Methodology: For the
development of this literature review were researched articles and journals, conducted in electronic databases
domestic and international, with the descriptor search: nanotechnology, drug delivery system, nanomedicine,
cancer, therapy, and ANVISA. The review was completed with published articles in the database Bireme,
through services MEDLINE, SciELO and LILACS. We also accessed the virtual libraries of Universidade
Catlica de Braslia - Braslia, DF. Results and Discussion: This review shows that there are several
Nanomedication and nanocarriers are already used in clinics or undergoing cancer therapy, with positive
indicators for this purpose and many studies are still under development for this therapeutic application. It was
also identified a weak specific regulatory mechanism. Conclusion: This new technology holds promise for
cancer therapy, however health studies, standardization and regulatory mechanisms are needed to better control
this emerging technology.
Key-words: Nanotechnology, nanoparticles, cancer therapy, nanoregulation, SUS.

1 INTRODUO

A nanocincia e a nanotecnologia so reas do conhecimento e inovao que vem

despertando interesse cada vez maior da comunidade cientfica, dos profissionais, do setor
industrial e da mdia. Pode ser conceituada como um conjunto de tcnicas utilizadas para
manipulao de tomos e molculas para a criao de novos materiais em escala nanomtrica
(10-9 m). (BRASIL, 2011). O grande interesse no estudo destes materiais se deve ao fato de
apresentarem propriedades fsico-qumicas distintas dos materiais base j conhecidos, o que
permite inmeras novas possibilidades de aplicaes, entre os quais os nanomedicamentos e
nanocarreadores, para o uso teraputico, adjuvante teraputico, diagnstico ou em produtos
para a sade. (FALLEIROS et al., 2011).
No Brasil, at a presente data, no h uma definio consolidada sobre
nanomedicamento, e tm sido atribudas diferentes definies em funo do contexto em que
utilizado. Entretanto, para fins da compreenso e consideraes do presente trabalho adotase a seguinte definio:
Nanomedicamento toda a substncia ou combinao de substncias elaborada que
possuem distintas propriedades fisico-qumicas, usada com a finalidade profiltica,
curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. Sendo esta, uma forma farmacutica
terminada que contm um frmaco em nanoescala ou associado a um nanoadjuvante
com ao farmacolgica especfica visando modular funes metablicas e
fisiolgicas. (ANVISA, 2012a).

Um dos grandes objetivos da nanomedicina o desenvolvimento de sistemas racionais

de liberao controlada e dirigida de frmacos em concentrao adequada no tecido alvo
(medicamento inteligente). Razo pela qual, h grande interesse em sistemas de
nanocarreadores (nanodelivery systems) eficazes em escala nanomtrica. Entre as vantagens
deste sistema esto o menor uso do medicamento, reduo da dosagem, seletividade em
relao ao alvo biolgico (tecido ou clulas), reduzidos efeitos colaterais, liberao controlada
evitando os picos de dosagem, tpicos de medicamentos convencionais. (CERIZE, 2012;
ASAI, 2012). Alm disso, cerca de 40% das molculas farmacologicamente ativas
descobertas

so

rejeitadas,

devido,

principalmente,

reduzida

solubilidade

biodisponibilidade. Para contornar tais problemas, carreadores micromtricos e nanomtricos,

capazes de modularem a liberao com alto grau de reprodutibilidade, surgiram como
alternativas eficazes. (VILLANOVA et al., 2010).
J, por nanocarreador entende-se a nanoestrutura associada ou envolta a uma
substncia ativa (nanomedicamento), que seja capaz de transportar e direcionar este
2

nanomedicamento a um alvo especfico do organismo no qual deve agir, executando uma

liberao controlada. Em geral, nanocarreadores possuem dimetro entre 10 e 800 nm. Como
exemplos destes, tem-se: nanopartculas metlicas; nanopartculas de cermica, micelas;
vesculas; lipossomos; dendrmeros, nanopartculas virais, conjugados frmaco-polmero;
conjugado protena-polmero, nanotubos de carbono, entre outros. Esta vetorizao de
frmacos no organismo uma promessa para o tratamento de diversas enfermidades, entre os
quais se destaca o cncer, tendo em conta a possibilidade de reduo da dosagem o que por
sua vez minimiza os efeitos colaterais. (VILLANOVA et al., 2010; CERIZE, 2012). Para a
produo dos nanocarreadores procura-se usar substncias que sejam biocompatveis, ou seja,
que sejam inertes, minimizando assim possveis problemas nas aplicaes em humanos.
(FEITOSA, 2009).
Segundo a Organizao Mundial de sade (OMS), o cncer um termo genrico para
um grande grupo de doenas que pode afetar diversas partes do corpo. Uma caracterstica
definidora do cncer o clere crescimento desordenado de clulas anormais que pode invadir
partes adjacentes dos tecidos e se espalhar para outros rgos. (WHO, 2012). A complexidade
gentica e fenotpica esclarece sua diversidade clnica e resistncia teraputica. Apesar dos
avanos impressionantes na biologia do cncer, esta continua sendo, de alguns anos para c, a
principal causa de mortes no mundo. (JABIR et al., 2012).
Segundo dados da OMS, no relatrio do GLOBOCAN de 2008, o cncer acarretou 7,6
milhes de mortes, aproximadamente 13% do total de mortes em todo mundo. A prpria
OMS estima um ritmo crescente de casos, com previso de 13 milhes de casos no ano de
2030, sendo 70% deste valor em pases menos favorecidos economicamente. Este quadro
global constitui-se em um verdadeiro desafio cientfico, tecnolgico e de inovao com
intensa busca por tratamentos mais eficazes do que os utilizados atualmente como a
radioterapia e a quimioterapia. (WHO, 2012).
Neste sentido, inmeras estratgias vm sendo desenvolvidas e utilizadas na terapia de
cncer, sendo a maioria destas para melhorar a entrega do medicamento no local do tumor,
como o caso dos nanocarreadores. Estes, alm de trazer vrios benefcios teraputicos,
podem tambm superar casos de resistncia a mltiplas drogas pelas clulas cancerosas.
(JABIR et al., 2012).
Quanto a questes sanitrias e regulatrias relativas nanomedicamentos, no h,
todavia, regulamentao especfica definida. (FERRONATO, 2010). E, apesar de intensa
atividade cientfica e desenvolvimento destes novos medicamentos e carreadores
3

nanomtricos, poucos foram aprovados at o momento pelas principais agncias reguladoras

como o FDA (Food and Drug Administration) dos EUA e pela EMEA (European Medicines
Agency), entre outras. (JABIR et al., 2012).
Neste contexto, o objetivo deste trabalho descrever os principais nanomedicamentos
e nanocarreadores utilizados na terapia do cncer, bem como mostrar as questes sanitrias
relacionadas a essa classe inovadora de medicamentos.

2 METODOLOGIA

O presente trabalho uma pesquisa qualitativa, de modalidade terica e com anlise

da bibliografia formal. O mtodo de abordagem indutivo foi escolhido como procedimento
monogrfico, realizando o levantamento das publicaes em bases de dados nacionais,
internacionais e a legislao e normas sanitrias, com o objetivo de compreender o uso de
nanomedicamentos e nanocarreadores de drogas no uso teraputico contra o cncer.
Para o desenvolvimento deste trabalho de reviso bibliogrfica foram pesquisados
artigos cientficos e peridicos, tendo como descritores de busca: nanotechnology, drug
delivery system, nanomedicine, cancer, therapy, e ANVISA e foi realizada no idioma
portugus, ingls e espanhol. A reviso foi concretizada com artigos publicados na base de
dados Bireme, por meio dos servios MEDLINE, SCIELO e LILACS. Tambm foram
acessadas as bibliotecas virtuais da Universidade Catlica de Braslia Braslia, DF.
O perodo da pesquisa foi delimitado do ano de 2003 a 2012. Este recorte temporal foi
escolhido em funo da maior disponibilidade de bibliografia e a crescente evoluo
tecnolgica na ltima dcada. Visa-se tambm avaliar a evoluo do nmero de estudos
cientficos, desenvolvimento tecnolgico e oferta de produtos inovadores para a terapia do
cncer, assim como, a evoluo da regulao de nanomedicamento. Os dados foram tratados,
categorizados e discutidos segundo os objetivos da reviso integrativa. (AZEVEDO et al.,
2010).

3 RESULTADO E DISCUSSO

Para a busca de artigos cientficos em diferentes bancos de dados, usou-se a

combinao dos descritores nanotechnology e cancer, para a qual foram encontrados
2.633 no PubMed, 3 no Scielo e 9 LILACS e 1.126 no MEDLINE. J, utilizando os
termos nanomedicine e therapy, foram encontrados 2.035 no PubMed, 1 no Scielo, 2
no LILACS, e 597 no MEDLINE e para os termos ANVISA e SUS foram encontrados 10
no Scielo. Dos artigos e peridicos selecionados, foram utilizados apenas os que
apresentavam ano de publicao referente ao ano de 2003 a 2012. Os artigos no
apresentados na ntegra, e cuja temtica no contemplava a abordagem desse estudo,
permaneceram fora da seleo.

3.1 NANOMEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TERAPIA DO CNCER

Aproximadamente

150

drogas

baseadas

em

nanotecnologias

foram

desenvolvidas, sendo algumas j aprovadas e outras ainda em estgios de

desenvolvimento. Alguns exemplos de frmacos para fins de terapia oncolgica vm
sendo estudados utilizando os nanomateriais, entre os quais se destacam o 5-fluorouracilo,
dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, paclitaxel, dentre outros. (JABIR et al., 2012;
WHO, 2012). De forma exemplar, sero apresentados 3 dos nanomedicamentos mais
utilizados, paclitaxel, doxorrubicina e docetaxel.

3.1.1 Paclitaxel

um potente agente anticancergeno muito utilizado para tratar inmeros tipos de

cnceres humanos, como tumores slidos de mama, do crebro, ovrio e pulmo. Como
nanomedicamento, possui um tamanho de 100 a 200nm e est entre os primeiros
quimioterpicos clinicamente bem sucedidos aprovado pela FDA. Seus componentes, por
ser insolvel na gua, podem ser solubilizados por duas substncias sendo elas
Cremophor e etanol. (JAIN, 2010; SIDDIQUI et al., 2012).
5

O Cremophor causa inmeros eventos adversos no organismo, dessa forma,

nanopartculas carregadas de Paclitaxel, que podem ser administradas por via intravenosa,
esto sendo preparadas para melhorar o ndice teraputico do frmaco e diminuir os
efeitos adversos causados por seus solubilizantes. Resultados demonstraram que a
utilizao de formulaes de paclitaxel encapsulados em nanopartculas possuem
eficincia 13 vezes maior que a utilizao da droga livre solubilizada. (SIDDIQUI et al.,
2012).

3.1.2 Doxorrubicina

um frmaco anticancergeno de largo espectro anfiflico, ou seja, molcula que

consegue se dissolver tanto em meios polares quanto apolares, no qual administrado por
via intravenosa para o tratamento de muitos tipos de cncer. Sua baixa penetrao e
limitada distribuio em tumores slidos so a principal causa da sua falha como um
agente teraputico, alm de sua afinidade pelos tecidos cardacos, sendo assim uma
substncia txica ao organismo (cardiotxico). Devido ao baixo pH do meio extracelular
do tumor, as drogas fracamente bsicas, tais como a doxorubicina, so protonados e
exibem uma diminuio da absoro celular. (MUSSI et al., 2012).
Contudo a combinao de nanomolculas de cido docosa-hexaenico (DHA) e
doxorrubicina, por exemplo, tem demonstrado aumentar a sensibilidade e a absoro por
clulas cancerosas, diminuindo assim sua toxicidade em clulas sadias e ainda
melhorando sua seletividade celular, ajudando assim na terapia dos pacientes. Diversos
outros estudos tambm tem sido desenvolvidos para avaliar o uso do DOXIL
(doxorrubicina envolvido em um revestimento de polietilenoglicol) em combinao com
outras drogas, como por exemplo, a cisplatina e bevacizumab, para utilizao na terapia
do cncer. (MUSSI et al., 2012).

3.1.3 Docetaxel

um medicamento antineoplsico usado no tratamento de vrios tipos de cnceres,

notadamente no carcinoma da mama, do pulmo, de clulas maiores, da prstata, da
cabea, pescoo e adenocarcinoma gstrico. um taxano semi-sinttico, que possui
6

mecanismo de ao baseado na inibio da mitose e da diviso celular. Pode causar

hipersensibilidade, nefrotoxicidade, reteno de lquido e neutropenia. Contudo sua
encapsulao em carreadores nanoestruturados pode reduzir estes problemas e melhorar
sua eficcia. O tratamento com este frmaco oferece vrios benefcios, como o aumento
da expectativa de vida dos doentes; diminuio do tumor e da sua progresso; diminuio
do risco de recidivas. (KATZUNG, 2007; MARTINS et al., 2010; ZHAO et al., 2012).

3.2 PRINCIPAIS NANOCARREADORES

O desenvolvimento de nanopartculas usadas para a entrega de drogas s clulas

tumorais representa uma tcnica inovadora para terapia do cncer, pois se utiliza como
base a criao de nanopartculas que otimizem a liberao adequada das drogas, sejam
elas isoladas ou em combinao, especificamente nos tecidos ou nas clulas-alvo, sem
sobrecarregar o organismo com doses altas, como o caso dos quimioterpicos, que
danificam clulas sadias

de forma no especfica, causando assim certo grau de

toxicidade e efeitos colaterais secundrios como a supresso da medula ssea. (PAVON et

al., 2007; ASAI, 2012; JABIR et al., 2012).
A miniaturizao dos carreadores de drogas a escala nanomtricas melhora a
estabilidade, a solubilidade e a absoro do frmaco, facilitando o fornecimento da droga
nas diversas barreiras existentes no organismo, como a barreira hemato-enceflica, para
obter desta maneira a atividade farmacodinmica esperada. Alm disso, evita reaes por
corpo estranho, aumentando a tolerncia local e sistmica, ajuda na diminuio da
proliferao da doena e ainda protege as clulas sadias ao redor do tumor, alm de
inclurem maior eficcia, diminuio da toxicidade, menores efeitos colaterais
secundrios, entrega eficiente e a superao da resistncia a mltiplas drogas, que ocorre
principalmente em cncer em estgios avanados. (PAVON et al., 2007; JAIN, 2010;
JABIR et al., 2012).
A entrega de drogas anticancergenas pode ocorrer por meio de dois mecanismos
diferentes. No mecanismo passivo as nanopartculas so levadas por meio de difuso ou
pela vasculatura tumoral. Ocorre o extravasamento das nanopartculas para o interstcio
tumoral, que pelo fato de possuir uma drenagem deficiente, se acumula no tumor
7

exercendo assim seu efeito. J no mecanismo ativo, se utiliza conjugados de

nanopartculas com imunognicos, como por exemplo, anticorpos e aptmeros, que
servem para melhorar a funcionalizao das nanopartculas. (YALLAPU et al., 2010).
J foram descritas vrios sistemas de liberao de drogas, entre os quais se destacam
as nanopartculas: de lipossomas, de lipdeos slidos, de ouro, nanodiamantes, nanovetor
magntico, nanotubo de carbono, nanocarreadores quantum dot, nanopartculas polimricas,
dendrmicas, nanocarreadores mediados por vrus, dentre outros. (JABIR et al., 2012). Esto
descritos abaixo os principais nanocarreadores utilizados na terapia do cncer.

3.2.1 Nanopartculas de lipossomas

Os lipossomas so pequenas vesculas lipdicas dentro do intervalo de 50 a 1000 nm.

So veculos coloidais formados espontaneamente quando determinados lipdeos so
hidratados em meio aquoso, so relativamente estveis, biocompatveis e biodegradveis.
Podem encapsular drogas hidroflicas em seu interior a serem carreadas, como frmacos
antineoplsicos. As drogas hidroflicas podem ser encapsuladas tanto em volume aquoso
retido, quanto na interface da bicamada, sendo protegido dessa forma das reaes extralipossomais que podem vir a alterar as propriedades das drogas encapsuladas. O carreamento
das nanopartculas lipossomais s clulas alvo tumorais no ocorrem de forma direta.
Primeiramente acontecem modificaes de desenho que protegem os lipossomas de interaes
indesejadas com protenas plasmticas e membranas celulares. Posteriormente acontece o
extravasamento das nanopartculas para o tecido do tumor, no qual permanecem dentro do
estroma tumoral como depsito de droga. Em seguida, podem ser degradadas por enzimas ou
ataque fagocitrio, levando liberao direta da droga nas clulas tumorais. Representam uma
das classes mais avanadas dos sistemas de liberao controlada, sendo que j existem vrias
nanopartculas lipossomais no mercado e outras ainda em estudos clnicos. (JABIR et al.,
2012; TIWARI et al., 2012; SIDDIQUI et al., 2012).

3.2.2 Micelas

um grupo de molculas anfiflicas, formadas de maneira espontnea em meio

aquoso, onde possuem propriedades hidroflicas na parte externa e hidrofbicas na parte
interna. Pode apresentar estrutura de caroo ou casca, com tamanhos que variam desde 10 a
8

100 nm. O objetivo primrio da micela proteger e melhorar a solubilidade e estabilidade

hidrofbica (lipoflica) de drogas. Demonstrou-se que a solubilidade aquosa de nanopartculas
micelares podem ser aumentadas em at 30 mil vezes em relao aos tamanhos
macromoleculares. (HOLTZ, 2009; BOULAIZ et al., 2011; KATAOKA et al., 2012;
SIDDIQUI et al., 2012).

3.2.3 Nanotubos de carbono

So nanopartculas formadas de uma ou vrias camadas de carbonos cilndricos,

com uma gama de propriedades diferentes. A estrutura de uma camada simples, ou seja,
de uma nica camada, possui um dimetro em torno de 0,4 a 2,22 nm, j a de mltiplas
camadas pode variar de 1-3 nm a 2-100 nm. A estrutura de carbono simples a mais
utilizada para a entrega direcionada de drogas, pois possui propriedades fototrmicas,
alm de sua facilidade de absoro. Nanotubos de carbono podem ser sintetizados pelo
aquecimento de carbono e grafite, em um ambiente onde a chama possa ser controlada.
Contudo, o principal problema deste mtodo a irregularidade na forma, tamanho,
resistncia mecnica, qualidade e pureza obtidas dessas nanopartculas. A partir da,
outras maneiras de sntese vm sendo sugeridas. Este sistema outro veculo que vem
sendo utilizado para carrear drogas para dentro da clula, no qual as drogas podem se fixar
a superfcie externa ou serem carregadas dentro dos nanotubos de carbono. Sua fraca
solubilidade superada pela funcionalizao das superfcies dos tubos, ou seja, fazendo
mudanas anatmicas em sua superfcie. (FILHO et al., 2007; MADANI et al., 2011;
JABIR et al., 2012).

3.2.4 Nanopartculas de ouro

Nanopartculas de ouro (AuNPs) possuem propriedades fsicas nicas, como rea

de superfcie grande em proporo da massa, reatividade de superfcie elevada,
biocompatibilidade, proprorcionando assim sua utilizao na terapia do cncer. Possuem
vrias vantagens como fcil sintetizao usando mtodos simples e seguros,
economicamente baratos. Seu tamanho pode variar de 2 a 500 nm, alterando assim seus
parmetros de reao, e ainda podem ser feitos em formatos diferentes como esferas,
9

varetas, tubos, fios, fitas, prato, cbica, hexagonal, triangular, pois sua superfcie pode ser
alterada

facilmente

com

revestimentos

como

polietilenoglicol,

por

exemplo.

Nanopartculas de ouro alm de serem encontradas na superfcie do tumor ainda pode ser
encontrada no ncleo do tumor, demonstrando assim uma maior eficcia. (SKRABALAK
et al., 2008; CHEN et al., 2010; PATRA et al., 2010).

3.2.5 Dendrmeros
So macromolculas polimricas ramificadas formadas por trs componentes: o
ncleo, sua ramificao e grupos terminais funcionais. Sua estrutura varia de tamanho entre 2
a 15 nm e permite encapsulao de drogas, conjugao de drogas, devido a sua
multifuncionalidade da rede dendrtica. Alm disso, o direcionamento da droga pode ser
alcanado atravs da Peguilao sobre a superfcie de dendrmeros. (BHARALI et al., 2009;
HOLTZ, 2009).

3.2.6 Magnetohipertermia

Hipertermia um tratamento antineoplsico baseado no aquecimento da rea

acometida pelo cncer, causando a lise deste. Este procedimento tem como fundamento a
destruio de clulas tumorais a uma temperatura que pode variar de 41 C a 46 C,
protegendo assim as clulas normais que so mais resistentes a essas temperaturas. Esse
aumento de temperatura pode ser atingido com a aplicao de nanopartculas magnticas.
(PAVON et al., 2007).
As nanopartculas magnticas se aquecem quando submetidas a um campo magntico
externo de frequncias alternadas. Essas nanopartculas podem estar em meios slidos
(slidos granulares) ou em meios lquidos (fluidos magnticos ou ferrofluidos) e so muito
utilizadas pela sua grande capacidade de absorver energia em comparao s outras
nanopartculas. (FALLEIROS et al., 2011). Geralmente so associadas a anticorpos
monoclonais especficos, para reconhecimento por protenas das membranas das clulas
tumorais, para melhorar sua funcionalizao. Tcnicas como ressonncia nuclear e de
vetorizao de medicamentos, so tambm utilizadas em associao com o tratamento por
hipertermia-magntica. Sua vantagem no tratamento do cncer est relacionada ao seu nvel

10

de alcance intracelular. Magnetolipossomos e fluidos magnticos so usados como

mediadores no tratamento por hipertermia. (PAVON et al., 2007; FALLEIROS et al., 2011).

3.3 ASSOCIAES DE NANOMEDICAMENTOS E NANOCARREADORES

A

administrao

controlada

de

frmacos

busca

conhecer

desenvolver

nanomedicamentos associados nanocarreadores com dimetros entre 1 e 800 nm. As

principais associaes das diversas classes de nanocarreadores que j esto sendo utilizados
com nanomedicamentos em terapias do cncer esto sintetizados no quadro 1.

11

Quadro 1- Principais classes de nanopartculas associadas a carreadores utilizadas em

terapias de alguns tipos de cncer.
NANOPARTCULAS LIPOSSOMAIS
Vrias nanopartculas lipossomais carregadas de antraciclinas, doxorrubicina,
daunorrubincina j esto sendo descritas para tratamento de cncer de estmago, pulmo e
prstata. A doxorrubicina lipossomal preguilada j vm demonstrando eficcia na terapia do
cncer de mama tanto como monoterapia quanto na sua associao com outros agentes
antineoplsicos. As geraes futuras destes sistemas de distribuio incluir outros tipos de
segmentos como imunolipossomas, que tambm permitiram o reconhecimento do tumor
utilizando ligantes dirigidos. (TIWARI et al., 2012).
MICELA
As primeiras formulaes polimricas foram micelas de paclitaxel, Genexol-AM e de
Cremophor-EL-livre. So usadas em pacientes com neoplasias refratrias de estgio
avanado, sendo utilizadas drogas como doxorrubicina carregada. Imunomicelas tambm
esto sendo desenvolvidas, no qual encapsulam drogas insolveis em gua, como o
paclitaxel, que de maneira mais eficaz se ligam a vrias clulas tumorais, nesse sistema.
Algumas desvantagens so observadas nesse grupo de nanopartculas, pois estas permitem
que o frmaco encapsulado possa ser liberado de forma prematura. No entanto, essas
limitaes podem ser contornadas no momento da manipulao dessas micelas com a ajuda
da qumica correta. (SIDDIQUI et al., 2012).
NANOTUBOS DE CARBONO
Nanotubos de carbono podem encapsular diversos tipos de drogas como gemcitabina para
utilizao em cncer de ovrio, daunorrubicina para terapia de leucemia, paclitaxel e
doxorrubicina para cncer de mama. (MADANI et al., 2012).
OURO
Algumas drogas j esto sendo utilizadas para serem entregues por nanopartculas de ouro
rumo s clulas alvo, como o paclitaxel, a gemcitabina, cetuximab, e outras ainda se
encontram em fase de teste, como a utilizao do fator de necrose tumoral, que se encontra
em fase de teste I para ser usado em tumores slidos, e ainda receptor de fator de
crescimento de anticorpos como agentes alvo. Apesar de sua utilizao inmeros estudos
ainda devem ser feitos para avaliar sua eficcia e segurana nos diversos tipos de cncer
existentes. (SKRABALAK et al., 2008; CHEN et al.,2010; PATRA et al., 2010).
DENDRMEROS
Utilizada para entrega de drogas como doxorrubicina, que nessa formulao demonstrou
menor acumulao em rgos vitais em comparao com a droga livre. Com isso esse
frmaco pode permanecer mais tempo na circulao do organismo tendo assim um tempo
de meia vida maior. Muitos investigadores vm explorando tambm a incorporao da
cisplatina a esse sistema. (HOLTZ, 2009; BHARALI et al., 2009).

Na Tabela 1 esto descritas algumas drogas antineoplsicas j aprovadas ou em

desenvolvimento para serem utilizadas para terapia do cncer. Relacionam o nome comercial,
juntamente com o princpio ativo utilizado e os nanocarreadores associados, assim como, o
status ou estgio de desenvolvimento.

12

Tabela 1 Representao de algumas drogas utilizadas na terapia do cncer com a indicao

do carreador usado, da indicao teraputica e estgio de desenvolvimento (Status).
Nome composto/ Nome
comercial

Nanocarreadores

Status

Tipos de cncer

Paclitaxel (Abraxane)

Aprovado

Cncer de mama

Paclitaxel (PTX)

Ligada albumina (ligada a

partculas de protenas para
suspenso injetvel)
Micela

Fase II

Cncer de estmago

Paclitaxel (Genexol-PM)

Micela

Fase II/III

Paclitaxel (Xyotax)

Conjugado de polmero

Fase III

Paclitaxel (PICN)

Nanodisperso

Fase I

FaseII: Pulmo, ovrio,

pncreas e bexiga
FaseIII: Cncer de mama
Cncer de ovrio e
pulmo
Tumores slidos

Doxorrubicina (DOXIL)

lipossoma

Aprovado

Doxorrubicina (Thermodox)

Lipossoma

Fase III

Utilizado em diversos
tipos de cncer
Cncer de fgado

Doxorrubicina (Livatag)

Polialquil-cianoacrilato

FaseI/II

Cncer de fgado

Doxorrubicina (MCC-465)

Imunolipossoma

Fase II

Cncer de estmago

Doxorrubicina e Antraciclina
(PK1)
Doxorrubicina (SP1049C)

Polmero

Fase III

Micela

Fase III

Doxorrubicina (MYOSET)

Lipossomas no peguilhado

Aprovado

Cncer de mama, pulmo

e coloretal
Adenocarcinomas
de
esfago e gastroesofgica
V

Docetaxel (BIND-014)
Aptmeros (Cyclosert)
Daunorrubicina (CPX-351)

Micela
Micela
Lipossoma

Fase I
Fase I
Fase II

Cncer metasttico
Vrios tipos de cncer
Leucemia mielide aguda

Daunorrubicina (Daunoxome)

Lipossama

Aprovado

Sarcoma de Kaposi

Zinostatina (SMANCS)

Polmero-conjugado com protena

Aprovado

Carcinoma hepatocelular

Irinotecano (NKTR-102)

Micela

Fase II/III

Cncer de
coloretral

Irinotecano e Floxuridine
(CPX-1)
Irinotecano (LE-SN38)

Lipossoma

Fase I

Lipossoma

Fase II

Tumores
slidos
avanado e
Cncer colo retal

Vincristina (Marqibo)

Lipossoma

Aprovado

Leucemia
aguda

Nanopartculas de ouro

Fase I

Cncer de vario

Micela
Polmero-conjugado com protena

Fase I
Aprovado

Cncer de estmago
Leucemias

Fator de
(CIT6091)

necrose

tumoral

Cisplatina ( NC-6004/CDDP)
Asparaginase
(Oncaspar /
PEG-L-)

mama

linfoblstica

Fonte: Modificada de JAIN, 2010; LOLLO, 2012; WEI et al., 2012.

13

3.4 ABORDAGEM SANITRIA DOS NANOMEDICAMENTOS

As nanopartculas possuem propriedades fsico-qumicas diferentes das mesmas

partculas em tamanho normal, como j citado. Devido a esse fator, problemas de segurana j
estabelecidos para as partculas em tamanho normal, tem que ser reanalisadas nas
nanopartculas. Contudo padres para avaliar segurana, a eficcia e a toxicidade dessas
nanopartculas ainda esto em discusso. (FERRONATO et al., 2010).
A regulamentao sanitria a forma de se ter um controle social, atravs da criao
de meios legais, sejam eles decretos, leis ou resolues, para que se possam prevenir os danos
causados a sade. A emergncia na criao de regulamentos, para os nanomedicamentos e
nanotecnologias em geral, serve para melhorar o conhecimento das implicaes toxicolgicas
que as propriedades das nanopartculas possam vir a causar no organismo. Alm disso, ajuda
a estimar o impacto ambiental dessas estruturas. Somente dessa forma o risco/benefcio
poder ser avaliado de maneira adequada. Isto feito por meio de fiscalizao de sua
comercializao e produo, e ainda, atravs da gesto de risco que envolva esta nova
tecnologia. (FERRONATO et al., 2010).
A Agncia Nacional de Vigilncia sanitria (ANVISA) o rgo responsvel no
Brasil pelo registro de medicamentos, pela autorizao de funcionamento dos laboratrios
farmacuticos e demais empresas da cadeia farmacutica, e pela regulao de ensaios clnicos.
(ANVISA, 2012a). Dessa maneira preciso criar um arcabouo legal grande para
acompanhar o uso dessa nova tecnologia, pois no Brasil ocorre uma enorme presso
econmica para o avano da nanotecnologia. Para isso, inmeros estudos ainda devem ser
feitos, relacionando e conhecendo a fundo cada nanomaterial manipulado de acordo com a
doena a qual se deseja tratar. (FERRONATO et al., 2010).
Do ponto de vista de controle de qualidade, deve ser observado o seguimento das Boas
Prticas de Fabricao (BPFs). Alguns parmetros para a obteno de nanopartculas
adequadas so analisados, como por exemplo, a rea de superfcie, as propriedades qumicas e
fsicas, a porosidade do revestimento da superfcie, pureza, esterilidade, estabilidade, o
tamanho da partcula e sua distribuio, avaliao se o comportamento in vitro reflete no
comportamento in vivo. Devem ser observados ainda, padres de bioequivalncia, aps o
produto acabado, ou seja, a evidncia de liberao da droga da maneira e na quantidade
adequada. (SADRIEH, 2009).

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Apesar dos produtos farmacuticos e medicamentos serem formulados para prevenir,

aliviar e curar enfermidades, estes podem produzir efeitos indesejveis, malficos e danosos.
Essa relao, s vezes trgica, torna a farmacovigilncia atividade indispensvel regulao
sanitria em qualquer pas. A farmacovigilncia vem para proteger as populaes de danos
causados por produtos comercializados e distribudos por todo o pas, por meio da
identificao precoce do risco e interveno oportuna. A farmacovigilncia o trabalho de
acompanhamento do desempenho dos medicamentos que j esto no mercado, ou seja, que j
foram produzidos e que esto sendo utilizados em larga escala pela populao. As suas aes
so realizadas de forma compartilhada pelas vigilncias dos estados, Municpios e pela
ANVISA, a fim de integrar todos os sistemas de informaes e assim intervir de forma mais
rpida e eficiente, caso necessrio. Dessa maneira, deve-se ter a utilizao da
farmacovigincia no acompanhamento de nanotecnologias, j que existem inmeros produtos
em produo e uso no mercado, para que possam ser identificadas e notificadas reaes, que
no so observadas em fases de teses, e para embasar e criar normas de padronizao e
regulamentao desta rea. (ANVISA, 2012b).

4. CONSIDERAES FINAIS

Para a terapia do cncer foram identificados distintos procedimentos tecnolgicos que

se valem das nanotecnologias. A principal caracterstica que torna essa nova tecnologia
diferente dos outros tratamentos j utilizados so suas propriedades fsico-qumicas, que pelo
fato de serem produzidas em escala nanomtrica, apresentam diferenas em relao s
mesmas estruturas de macromolculas.
Vrios nanomedicamentos so utilizados na terapia do cncer, sendo os principais o
paclitaxel, a doxorrubicina e o docetaxel. Embora as drogas no sejam novas, pela sua forma
de apresentao tornam-se conceitualmente diferenciadas sob o aspecto teraputico, tanto do
ponto de vista de eficcia quanto dos seus efeitos colaterais. Alguns nanomedicamentos j
esto aprovados para uso na terapia em diversos tipos de cncer, como por exemplo, o cncer
de ovrio, de mama, de fgado, gstrico, dentre outros. Alguns ainda esto em distintas fases
de desenvolvimento.
Os nanomedicamentos so encaminhados para seus locais de ao atravs dos
nanocarreadores, que direcionam essas drogas de forma especfica para clulas malignas. Os
15

nanocarreadores mais utilizados so nanopartculas lipossomais, micelares, de ouro, de

carbono, dendrtica e nanopartculas magnticas. Esta ltima associada ainda a outros
procedimentos, como a hipertermia, que ajuda no aquecimento dessas nanopartculas levando
lise das clulas cancerosas. As vantagens observadas nesse novo sistema de entregas de
drogas so diminuio da quantidade da droga administrada, sendo assim um tratamento
menos txico, proteo das clulas sadias, diminuio na resistncia as drogas, obteno de
uma melhor solubilidade das drogas, dentre outros.
As abordagens sanitrias dos nanomedicamentos consistem do registro, BPFs e ainda
farmacovigilncia. Diversas drogas j possuem registro de produo e inmeros estudos vm
sendo realizados na busca de se obter padres de segurana e assim constiturem um
arcabouo legal para assegurar a utilizao adequada desses produtos. Para isso a
farmacovigilncia vem prestando um papel indispensvel, para acompanhamento e
notificao de produtos nanotecnolgicos j usados.
Neste sentido, verifica-se que o sistema de nanocarreadores como um novo sistema de
entrega de drogas uma tecnologia promissora para a terapia do cncer, mostrando uma
eficincia no demonstrada por tratamentos atuais. Assim, presume-se que deve haver mais
investimentos para esta rea de pesquisa e desenvolvimento tecnolgico, a fim de melhorar as
terapias aplicadas atualmente e consequentemente qualidade de vida dos pacientes.

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