Mediatorii celulari in alergologie

Stiglet Diana
Medicina dentara an II
prof. indrumator:
Sinitchi Georgeta
-Alergologie-

Sistemul imun
Sistemul imun, format din limfocite si
anticorpi, are abilitatea unica si scop principal
de a distinge intre self si non-self, adica intre
macromoleculele produse de genele proprii
ale individului si cele diferite de acestea.

Specificitate
O macromolecula patrunsa in
organism actioneaza ca antigen si
stimuleaza sistemul imun exclusiv
impotriva acesteia sau a unei parti
numite epitop.

Limfocitele B si T

Limfocitele care nu au venit in contact cu antigenele

lor sunt numite naive.
Limfocitele B naive se transforma in plasmocite care
sintetizeaza anticorpi in cazul stimularii antigenice.
Stimularea antigenica a limfocitelor T le induce
diferentierea in celule T activate. Prototipul
raspunsului imun umoral este polinoza, iar a celui
celular reactia la tuberculina.

Limfocitele T helper

Limfocitele T helper si proteinele lor de

semnal, citokinele, controleaza intregul raspuns
imun. Acestea joaca un rol important in sinteza
IgE si in recrutarea si activarea celulelor
inflamatorii din reactia alergica IgE-mediata.

Limfocitele T citotoxice
Limfocitele T citotoxice sau
efectoare distrug celulele care
contin antigenul prin contact
direct si eliberarea de citokine.

Protectia imunologica si boala

imunologica.
Termenul de hipersensibilitate indica
un raspuns specific amplificat anormal,
dependent de reactia dintre antigen si
anticorp sau limfocitele sensibilizate.
Practica clinica este importanta
datorita distinctiei dintre protectia
immunologica (impotriva infectieI) si
boala imunologica (alergie si boli
autoimune).

Definitia alergiei

Termenul de alergie este folosit in cazul in

care antigenul, care nu este nociv in sine,
cauzeaza un raspuns si reactie imuna. Acestea
duc la aparitia simptomelor si a bolii numai
intr-o proportie redusa a indivizilor
predispusi. In acest curs este tratata in
special alergia IgE-mediata.

Antigenul care induce un raspuns IgE se

numeste alergen.
Stimularea antigenica a sistemului imun
duce la un raspuns imun integrat cu implicarea
atat a limfocitelor cat si a anticorpilor.

Tipurile I-IV ale reactiilor de

hipersensibilitate:

Tipul I sau reactia IgE-mediata

Alergenul se cupleaza cu IgE fixat pe
suprafata mastocitului si bazofilului. Acestea
se degranuleaza si elibereaza histamina si alti
mediatori chimici. Simptomele apar in cateva
minute, de aceea tipul I de reactie este
denumita si imediata.
Reactia imediata este urmata de inflamatia
eozinofilica, cauzata de secretia de citokine de
catre limfocitele T si mastocite. Rinita alergica
este un exemplu de boala de tip I.

Tipul II sau reactia citotoxica

Tipul II sau reactia citotoxica are
loc intre antigenul fixat de celule si
anticorpii circulanti de tip IgG si IgM.
Reactiile transfuzionale, anemia
hemolitica indusa-medicamentos sunt
exemple de reactie de tip II.

Tipul III sau boala

complexelor imune

Tipul III sau boala complexelor imune

are loc intre antigenul circulant si
anticorpi de tip IgG. Se mai numeste
fenomen Arthus. Exemple clasice sunt
boala serului si vasculitele imune .

Tipul IV sau reactia

mediata-celular

Limfocitele T activate reactioneaza cu celulele ce

contin antigenul si induce tipul clasic de
hipersensibilizare intarziata in care simptomele apar
la 24-48 ore dupa expunere la antigen.
Reactia de tip tardiv apare ca o consecinta a unei
infectii microbiene persistente, un exemplu cunoscut
al acestui tip fiind reactia la tuberculina: mantoux si
un alt exemplu : eczema alergica de contact.

Celulele prezentatoare de antigen

Limfocitul T nu poate recunoaste antigenul in

solutie. Are nevoie sa fie prezentat de o celula
prezentatoare de antigen (CPA) ca de exemplu
macrofagele, celulele dendritice si celulele Langerhans.
La nivelul pielii si cailor respiratorii cele mai
importante sunt celulele Langerhans. Acestea capteaza
antigenul, scindeaza molecula proteica in fragmente
peptidice mici ce pot fi recunoscute de limfocitele T.
Activarea limfocitelor T are loc in nodulii limfatici
regionali .

Receptorii celulari
Receptorii celulari sunt necesari pentru
ca limfocitele sa recunoasca specific
antigenele. Receptorul de suprafata al
limfocitelor T care recunoaste antigenul este
numit receptor antigenic limfocitar T, iar cel
de pe suprafata limfocitelor B este o
imunoglobulina de membrana.

Markerii CD
Fiecarui receptor celular i s-a atribuit un numar
CD, care este utilizat si pentru identificarea
diferitelor tipuri celulare.
De exemplu, limfocitele T sunt numite CD3+
fiindca au receptori CD3. Limfocitele B sunt numite
CD20+, limfocitele citotoxice CD8+. Limfocitele
CD4+ sunt cel mai bine cunoscute fiindca markerul
CD4 este din nefericire receptor si pentru infectia
cu HIV.

Citokinele

Citokinele sunt molecule de proteine solubile produse

de o celula care modifica comportamentul sau proprietatile
unei alte celule.
Terminologie: Unele citokine mai sunt denumite interleukine (de la IL-1 la IL-7), altele granulocyte-macrophage
colony stimulating factor (GM-CSF), interferoni (IFN) si
factorul de necroza tumorala (TNF).

Citokinele sunt substante de natura proteica

care transmit informatii intre diferite celule. Exista
numeroase citokine in organismul uman.
Primele citokine descoperite au fost cele care
transmiteau informatii intre celulele sistemului
imun - leucocite. Ulterior a fost dovedit ca si alte
celule au capacitatea de a sintetiza citokine - celule
epiteliale, fibroblasti, etc.
Citokinele au capacitatea de a influenta
sistemului imun, dar pot influenta si alte organe
sau sisteme - pielea, osul, maduva hematogena,
hipotalamusul, ficatul, metabolismul
lipidic.Citokinele sunt indispensabile pentru
comunicarea intre sistemul nervos, sistemul
endocrin si sistemul imun.

Citokinele se leaga de receptorii

membranari specifici si declansaza la
nivel intracelular o serie de
evenimente, care au ca efect actiunea
asupra nucleului. In acest fel
influenteaza metabolismul termic,
resorbtia si sinteza osoasa, fenomenele
de cicatrizare, cresterea celulara si
hemostaza, activitate imuna.

Citokinele intervin si in mecanismele

inflamatiei si in apararea contra
agentilor infectiosi, in apararea
antitumorala, in socul septic.
Cele mai importante citokine sunt:
- interleukinele - care se noteaza de la
1 la la 13
- factorii de stimulare a hematopoiezei
- interferonii
- factorii de necroza tumorala
- factorii de crestere
- factori supresori

Tegumentul are capacitatea de a secreta mai

multe citokine, care sunt produse de celulele
epiteliale si de keratinocite
- interleukine - epiteliul are capacitatea de a
sintetiza interleukina 1, interleukina 3, interleukina
6 si interleukina 8
- epiteliul poate sintetiza factorul de necroza
tumorala alfa, precum si factorul de necroza
tumorala beta
- epiteliul sintetizeaza urmatorii factori de crestere
- interleukina 3, factorul de crestere si stimulare a
coloniilor granulocitare si monocitare, factorul de
crestere si stimulare a coloniilor monocitare,
factorul de crestere si stimulare a coloniilor
granulocitare
- factorii supresori secretati de catre epiteliu sunt factorul de transformare si crestere alfa (TGF alfa),
factorul de crestere si transformare beta (TGF
beta).

Interleukina 1
Interleukina 1 este o citokina care are
mai multe roluri. Poate fi sintetizata de
catre celulele epiteliale care se gasesc la
nivelul tegumentului sub influenta radiatiei
ultraviolete, sinteza este crescuta de catre
prezenta unor structuri bacteriene sau
tumorale sau in urma actiuni stimulante a
altor citokine (interleukina 6, factorul de
necroza tumorala alfa, si interleukina 1 mecanism de feedback pozitiv).

Efectele interleukinei 1 sunt

numeroase:
- asupra limfocitelor T - stimuleaza activitatea metabolica
si diviziunea acestora, are efect chemotactic pentru aceste
celule, pe care le stimuleaza sa sintetizeze interleukina 2,
interleukina 4, interferon si factori de stimulare a coloniilor
- asupra limfocitelor B - le stimuleaza sa se transforme in
plasmocite si sa produca anticorpi
- asupra monocitelor - stimuleaza transformarea acestora
in celule Langerhans, stimuleaza sinteza de interleukina 1
si interleukina 6
- la nivelul ficatului - stimuleaza hepatocitele sa produca
proteine de faza acuta
- la nivelul osului - stimuleaza osteoclastele si fibroblastele
- stimuleaza activitatea celulelor endoteliale si determina
aparitia moleculelor de adeziune pe suprafata celulelor
endoteliale, ceea ce stimuleaza trecerea leucocitelor in
tesuturi
- regleaza hematopoieza
- la nivelul hipotalamusului - determina aparitia febrei si
stimuleaza eliberarea de hormoni hipotalamici
- la nivelul tegumentului - stimuleaza activitatea
melanocitelor si secretia glandelor sudoripare

Interleukina 6

La fel ca si interleukina 1, interleukina 6 are mai multe roluri.

Sintezei este realizata de catre leucocite, celule epiteliale,
fibroblaste, celule endoteliale, ca raspuns la diferiti stimuli. La
nivelul tegumentului secretia ei este stimulata de catre
radiatia ultravioleta sau de catre diverse traumatisme ale
epiteliului si pielii.
Interleukina 6 are urmatoarele actiuni:
- determina aparitia febrei prin actiune la nivelul
hipotalamusului
- este cel mai important mediator al inflamatiei
- stimuleaza transformarea limfocitelor B in plasmocite si
sinteza de anticorpi
- activeaza limfocitele T
- stimuleaza hematopoieza
Actiunile interleukinei 6 se suprapun, in buna masura, peste
actiunile interleukinei 1.

Interleukina 8
Interleukina 8 are in principal roluri
chemotactice - este un factor chemotactic
pentru polimorfonucleare si pentru
limfocitele T. Sintezei este stimulata de
catre interleukina 1 si factorul de necroza
tumorala alfa. Este sintetizata de catre
monocite, fibroblasti, celule endoteliale.

Interleukina 3

Interleukina 3 are roluri de factori de

crestere pentru celulele suse primitive si
stimuleaza formarea de celule
imunocompetente la nivelul maduvei.
TGF - alfa - stimuleaza angiogeneza si
favorizeaza procesele de vindecare.
TGF - beta - blocheaza sinteza de interleukina
1 si interleukina 2, inhiba cresterea tumorala
si inhiba proliferarea celulelor normale,
inhiba proliferarea si diferentierea celulelor
precursoare hematopoietice.

Factorii de necroza tumorala (TNF alfa,

beta)
Acesti factori au rol important in inflamatie si
aparare imuna. au numeroase roluri:
- rol in apararea antitumorala prin efect citostatic
pe multe celule tumorale, blocheaza celulele
leucemice
- stimuleaza secretia de interleukina 1 si
interleukina 6
- impreuna cu interleukina 1 si interleukina 6
actioneaza asupra hipotalamusului si determina
aparitia febrei
- activeaza polimorfonuclearele si macrofagele
- stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale
- stimuleaza expresia moleculelor MHC 1 si 2
precum si expresia moleculelor de adeziune pe
suprafata keratinocitelor, celulelor endoteliale si
fibroblastelor
- stimuleaza limfocitele B pentru a se transforma in
plasmocite si cresc sinteza de anticorpi
- prezinta activitate antivirala
- stimuleaza activitatea celulelor T

Rolul citokinelor:
Citokinele au rol in comunicarea
intercelulara. Intr-un sistem imun functional
celulele trebuie sa-si coordoneze activitatea
similar cu sistemul nervos. Aceasta
coordonare este efectuata de citokine, care
actioneaza ca proteine-semnal.
O serie de citokine actioneaza in
colaborare, formand o retea de citokine,
indispensabila derularii raspunsului imun si
inflamatiei.
Citokinele au un rol crucial in
mecanismele de baza ale bolilor alergice.

Efecte ale citokinelor:

Citokinele actioneaza ca factori hematopoetici

de crestere si factori chemotactici (chemokinE). Au
rol regulator al raspunsului imun, efecte
proinflamatorii si citotoxice.
Celulele generatoare de citokine: Citokinele
importante in bolile alergice sunt produse de
limfocitele T (subclasa Th2), mastocite, eozinofile,
celule epiteliale, dar si de alte tipuri de celule.

Limfocitele Th1 si Th2

Limfocitele Th1 si Th2 au profile citokinice diferite.
Limfocitele Th1 sunt stimulate preferential de
antigeni microbieni, iar limfocitele Th2 .de alergene
(si parazitI). Limfocitele Th1 produc IL-2 si IFNLimfocitele Th2 produc IL-4, IL-5 (IL-10 si IL-13),
iar amandoua IL-3 si GM-SCF.
In timp ce profilul citokinic al limfocitelor Th1 duce
predominent la hipersensibilitate de tip intarziat si
la siteza IgG, citokinele Th2 induc sinteza IgE si
hipereozinofilia.

IgE
Imunoglobulinele
IgE este produsa de limfocitele B si
plasmocitele din caile respiratorii, tractul gastrointestinal si nodulii limfatici regionali.
Concentratia lor este foarte mica, sub 0.0001%
din imunoglobulinele circulante.
Formarea initiala a IgE depinde de semnalele
de la limfocitele Th2 si , produs de limfocitele
Th1, poate antagoniza acest IL-4.

Receptorii de IgE

Injectarea IgE poate sensibiliza pielea la

alergen pentru perioade mai lungi. Aceasta
capacitate de sensibilizare cutanata este
datorata faptului ca IgE se leaga de
mastocite si bazofile, care au receptori cu
R1). Receptorii cu afinitate scazutaafinitate
ridicata pentru IgE (Fc R2) sunt prezenti pe
suprafata altor celule (limfocite T,(Fc
eozinofile, CPA), dar rolul lor in reactia
alergica este incert.
Secventa exacta a aminoacizilor IgE si a
receptorilor este cunoscuta.

Mastocitele si bazofilele

Aceste celule intra primele in reactia alergica

mediata de IgE avand receptori cu afinitate
ridicata pentru IgE si fiind capabile de a sintetiza si
elibera histamina si alti mediatori. Rolul lor este
foarte important in declansarea simptomelor rinitei
alergice si urticariei, dar in astm si dermatita
atopica rolul lor pare sa fie mai putin semnificativ.

Caracteristici celulare
Mastocitul este o celula tisulara,
localizata preponderent la nivelul pielii,
cailor respiratorii si tractului gastrointestinal. Caracteristica lor principala este
densitatea mare de granule care contin
histamina, leucotriene si prostaglandine.
Bazofilul actioneaza ca un `mastocit
circulant`, care mediaza reactiile alergice
sistemice.
Hematopoeza. Precursorii mastocitelor si
bazofilelor sunt formate in maduva osoasa
sub influenta citokinelor IL-3 si GM-CSF.

Degranularea
Alergenele cauzeaza activarea si degranularea celulelor R1.
Degranularea prin interactiunea cu IgE, fixat de receptorii
Fc eliberarea mediatorilor se poate produce si prin factori nonimunologici. Mai importanti sunt: trauma mecanica si termica,
veninuri, activarea cascadei complementului, unele citokine,
medicamente si substante bioactive (plasma-expanderi,
miorelaxante, morfina, substante iodate de contrast, codeina).
Degranularea mastocitara are loc nu numai in afectiuni
alergice, dar si in astmul si rinita non-alergice, polipoza nazala
si urticarie. Mecanismului principal de declansare este
necunoscut.

Concluzie
Mediatorii celulari au rol important in
ALERGOLOGIE!

Bibliografie:
www.sfatulmedicului.ro
www.dictionarmedical.ro
www.google.com
www.wikipedia.org/citokine
Imagini-www.google.ro