Sunteți pe pagina 1din 35

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.

POPA IAI
FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL

PRIMUL REFERAT TIINIFIC DE ETAP N CADRUL DOCTORATULUI


IMPLICATII CLINICO-DIAGNOSTICE ALE DETERMINARII BIOMARKERILOR
EXPUNERII LA FUMUL DE TUTUN

COORDONATOR TIINIFIC:
PROF. DR. TRAIAN MIHESCU

DOCTORAND:
DR. RAMONA MIRON

IAI 2012
1

1. Date generale despre consumul cronic de tutun


Fumatul este o cauz major de mbolnvire i moarte pe glob, tiut fiind c sperana
de via a unui fumtor este cu 5 - dac nu dezvolt o afeciune cauzat de fumat, pn la 1520 de ani mai mic - dac se mbolnvete datorit fumatului (1). Fumatul este o boal, care
trebuie tratat de ctre medic. Factorul etiologic al acestei boli este nicotina, un drog coninut
n tutun, care determin dependen la cei care consum cronic produse din tutun.
Aadar, fumatul se definete ca boala de a consuma timp ndelungat i ntrun ritm
zilnic produse pe baz de tutun (igri, pip, trabuc, bidis, narghilea, tutun mestecat, etc) fr
ca subiectul s posede capacitatea de a putea opri fumatul oricnd, atunci cnd dorete acest
lucru. n termeni medicali, fumatul se definete mai concis ca: dependen tabagic sau
dependen nicotinic.
Prin consumul voluntar de tutun, individul se expune pe de o parte la introducerea de
nicotin n organism i implicit la dezvoltarea unei boli psihiatrice numit dependen
nicotinic, iar pe de alt parte aportul de constitueni toxici provenii din tutun creeaz riscuri
pentru numeroase boli grave, multe dintre ele mortale.
Dependena de nicotin sau de tutun prezint multe trsturi ale unei boli cronice:
majoritatea fumtorilor persist n consumarea tutunului ani muli sau zeci de ani, recidiveaz
la fumat chiar dac au reuit sl opreasc pentru intervale mai mult sau mai puin scurte i
necesit terapii specifice i urmrire periodic(2).
2. Compoziia chimic a tutunului

Dintre toate variantele de produse din tutun, cele mai nocive sunt produsele care se
administreaz prin aprinderea/arderea tutunului, genernd fum de tutun. Dintre cei 4000
constitueni toxici care se formeaz prin arderea tutunului - 50 sunt cancerigeni dovedii, cei
mai agresivi fiind hidrocarburile aromatice policiclice i nitrosaminele (2). Pe lng acestea,
amintim ali civa constituieni toxici precum monoxidul de carbon (responsabil de apariia
plcilor de aterom i a numeroaselor boli cardio-vasculare), acidul cianhidric, alturi de
fenoli, crezoli, bioxid de azot ( modific clearance-ul mucociliar i au efect iritant asupra
mucoasei respiratorii), ali toxicani pecum arsenicul, substante radioactive (poloniul),
amoniacul, cadmiul, acetona, etc.

Nicotina, responsabil de producerea dependenei de fumat, provenit din frunzele de


tutun - un lichid incolor, solubil n ap, uor absorbit n piele i mucoase- este nelipsit din
orice produs obinut din tutun.

3. Consecine ale fumatului asupra aparatului respirator

Efectele nocive ale fumatului la nivelul tractului respirator sunt materializate n


urmtoarele afeciuni i condiii patologice: bronita cronic, bronhopneumopatia obstructiv
cronic (BPOC), astmul bronic, predispoziia la infecii respiratorii i scderea imunitii,
cancerul

bronhopulmonar,

unele

boli

pulmonare

interstiiale

rare

interaciuni

medicamentoase (3).
3.1. Bronita cronic
n lichidul de lavaj bronhiolo-alveolar provenit de la fumtori s-a constatat o reducere
a raportului CD4/CD8 i a fost demonstrat o legtur semnificativ ntre procentul de CD8
supresoare din lichidul de lavaj i consumul de tutun exprimat n numrul de pachete-ani. La
indivizii sntoi nefumtori i fumtori, limfocitele T-CD8 izolate din sngele periferic i n
special din LBA, elibereaz predominant interferon gama i IL6, spre deosebire de fumtorii
cu bronit cronic obstructiv, la care n profilul de secreie al acestor celule predomin IL4
i IL5. Astfel, s-a concluzionat c fumatul poate fi asociat att cu scderea raportului
CD4/CD8, ct i cu alterarea fenotipului limfocite T-CD8 prezent n cile aeriene la pacienii
cu bronit cronic (4).
3.2. Bronhopneumopatia obstructiv cronic
Bronhopneumopatia cronic obstructiv este atribuit n peste 90% din cazuri
fumatului. Mecanismele prin care tutunul acioneaz asupra componentelor aparatului
respirator sunt multiple i complexe, trei procese fiind fundamentale : agresiunea oxidativ,
inflamaia i creterea activitii elastazice, aceasta din urm responsabil de degradarea
esutului conjunctiv n condiiile unei diminuri a activitii antiproteazice(5).
Dac n 1990, BPOC era pe locul 12 printre cauzele de invaliditate i reducere a
duratei medii de via, n prezent, ea ocup un privilegiat loc 5 n Europa i SUA, fiind
devansat doar de bolile cardiace, depresiile majore i accidentele de trafic, i se apreciaz c
va reprezenta a treia cauz de moarte pe glob n 2020(6).

Fumatul este principala cauz a BPOC. Pn la 50% din fumtorii cronici dezvolt
BPOC, iar 80-90% din mortalitatea prin aceast boal se datoreaz fumatului(6,7). i fumatul
pasiv este o cauz a bronhopneumopatiei cronice obstructive. Mai mult de 900 de nefumtori,
din 27% expui n populaia general, mor anual ca urmare a BPOC datorit fumatului
pasiv(6).
Date despre evaluarea efectului renunrii la fumat la fumtorii cu BPOC fat de
fumtorii cu funcie pulmonar normal pledeaz pentru meninerea inflamaiei aeriene la
fotii-fumtori. Chiar i dup ce opresc fumatul, candidaii la BPOC nregistreaz o
inflamaie aerian persistent i creterea celulelor inflamatorii din sput. Studii recente au
sugerat c BPOC poate avea o component autoimun, care contribuie la inflamarea cilor
respiratorii chiar i dup renunarea la fumat. Aceti auto-anticorpi pot fi ndreptai mpotriva
antigenelor prezente n tutun sau mpotriva auto-antigenilor endogeni care rezult din
modificrile inflamatorii i oxidative pulmonare produse de fumat(7,8).
Agresiunea tabagic la nivelul aparatului respirator se manifest prin scderea
motilitii cililor vibratili i modificri ale funciei macrofagului, hipersecreie de mucus n
cile aeriene prin hipertrofie i hiperplazia glandelor submucoase, bronhospasmul prin
activarea receptorilor vagali i acumularea unei cantiti importante de enzime proteolitice de
ctre polimorfonucleare, alterarea calitii surfactantului. La originea modificrilor de mai sus
se afl doi dintre constituenii fumului de tutun: gudroanele i substantele cu rol iritant de
tipul acidului cianhidric. Dac la toate acestea se adaug i expunerea la alte noxe respiratorii,
efectul toxic devine cumulativ i evoluia BPOC se accelereaz.
S-a observat c pacienii cu BPOC, care continu s fumeze i dup ce se
mbolnvesc, au anumite particulariti. Ei fumeaz mai mult dect alte categorii de fumtori
i au o dependen mai sever de nicotin. Riscul de a dezvolta BPOC poate s nu fie crescut
doar de numrul mediu zilnic de igri fumate, ci i mai mult de efectul cumulativ al
numarului de pachete-ani. Mai mult, un studiu spaniol a artat c fumtorii cu BPOC au un
consum mai mare de tutun si un nivel mai ridicat de monoxid de carbon (CO) n aerul expirat
fa de fumtorii sntoi (6,7).
Date despre evaluarea efectului renunrii la fumat la fumtorii cu BPOC fat de
fumtorii cu funcie pulmonar normal pledeaz pentru meninerea inflamaiei aeriene la
fotii-fumtori. Chiar i dup ce opresc fumatul, candidaii la BPOC nregistreaz o
inflamaie aerian persistent i creterea celulelor inflamatorii din sput. Studii recente au
sugerat c BPOC poate avea o component autoimun, care contribuie la inflamarea cilor
4

respiratorii chiar i dup renunarea la fumat. Aceti auto-anticorpi pot fi ndreptai mpotriva
antigenelor prezente n tutun sau mpotriva auto-antigenilor endogeni care rezult din
modificrile inflamatorii i oxidative pulmonare produse de fumat(7).
3.3. Astmul bronic
Relaia dintre fumat i astmul bronic, mult vreme controversat, este astzi
indubitabil dovedit de studii epidemiologice dup cum a putut fi probat i o cretere a
gravitii suferinei astmatice la fumtori. Printre argumentele aduse n favoarea acestei relaii
se numr i constatarea hipersensibilitii bronice n cazul fumatului pasiv. De asemenea
copiii nscui din mame fumtoare prezint un risc semnificativ crescut de apariie al
astmului. Exist actualmente explicaii ale modului n care tutunul induce astmul i acestea se
fundamenteaz pe modificri ale eliberrii de citokine din macrofage, pe scderea nivelului
interleukinei 6 i pe o cretere a celularitii.
n general, prevalena fumatului la pacienii astmatici este redus, sub 10%. Totui, un
studiu din Coreea a gsit 18,8% fumtori ntr-o populaie de astmatici. Consumul de igarete
este un factor important asociat cu un control redus al simptomelor astmului i o rezisten a
mai mare la tratament la aceasta categorie de bolnavi. De asemenea, pacienii astmatici care
fumeaz au exacerbri mai frecvente care necesit spitalizare, un declin mai accelerat al
funciei pulmonare i rate mai mari ale mortalitii, comparative cu nefumtorii cu astm. La
fumtorii astmatici se descriu: un necesar mai mare de medicaie de criz, un status al
sntii mai precar, un rspuns terapeutic mai slab la corticosteroizi i o inflamaie aerian
mai pronunat(9, 10).
Statusul fumatului, precum i durata fumatului sunt legate ntr-o manier dozdependent de gradul de severitate al astmului i de lipsa controlului acestuia(11). Posibilitata
dezvoltrii astmului la pacienii cu teren alergic a fost identificat ntr-o proporie mai mare la
persoanele expuse la tutun. Fumul de igar poate induce o inflamaie predominant
neutrofilic a cilor aeriene cu impact negativ asupra rspunsului terapeutic in astm. n plus,
expunerea persistent la fumul de tutun crete inflamaia alergic mediat de celule Th2, dar
i rspunsul inflamator mediat de Th1. ntruct acest rspuns mixt inflamator Th1/Th2 este un
eveniment cheie n apariia fenotipului astmului mai sever, se poate anticipa c acei indivizi
alergici care fumeaz regulat vor putea dezvolta forme mai severe de astm (12).

3.4. Fumatul a fost corelat cu creterea frecvenei infeciilor respiratorii i cu o imunitate


redus.
Susceptibilitatea crescut la infecii respiratorii este explicat prin efectul
componentelor fumului de igar asupra epiteliului cilor respiratorii dar i prin modificri ale
imunitii mediate deopotriv celular ct i umoral. Att fumatul activ ct i cel pasiv sunt
incriminate n creterea riscului i frecvenei infeciilor respiratorii bacteriene i virale. La
fumtori, s-au constatat doua aspecte eseniale: fie infecii respiratorii (pneumonia
comunitar, gripa, tuberculoza, infeciile atipice, bronita cronic), mai frecvente dect la
nefumtori, fie exacerbri infecioase ale BPOC mai numeroase i mai severe.
.

Fumatul per se induce inflamaie, dar i efecte asupra mduvei osoase transpuse n

modificri ale leucocitozei sanguine periferice, chiar schimbri ale celulelor predominante ale
raportului limfocitar: din CD4 (T helper), n CD8 (T-supresor). Aceste modificri se
regsesc n lichidul recuperat prin lavaj bronhiolo-alveolar (LBA) prin fibrobronhoscopie, n
biopsii bronice i fragmente tisulare obinute prin rezecii intraoperatorii. n LBA, numrul
total de celule i concentratul alveolar de macrofage, limfocite, neutrofile i eozinofile este
mai mare la fumtori, iar acestea revin la normal dup 9 luni de la renunarea la fumat(13).
Expunerea de scurt durat la fum de tutun a demonstrat scderea eozinofilelor i
macrofagelor din LBA la oareci, comparativ cu un lot de nefumtori. Nicotina din fumul de
tutun ar avea un efect secundar imunomodulator asupra funciei eozinofilice, prin inhibarea
eliberrii de citokine proinflamatorii din macrofage.
Examinarea sputei induse i a aspiratului bronic la fumtorii asimptomatici a relevat
nivele crescute de neutrofile i macrofage comparativ cu indivizii care nu au fumat niciodat.
Totodat, la fumtorii sntoi s-a observat un nivel crescut al 8-Isoprostanului, sugerat a fi
unul din cei mai fideli markeri ai existenei stresului oxidative (14, 15).
Tuberculoza este considerat astzi i ea ca o infecie corelat cu fumatul att n ceea ce
privete riscul dezvoltrii ct i vindecarea mai lent. Un argument indubitabil al acestei
relaii nocive l reprezint rata mult mai mare a deceselor la fumtorii bolnavi de tuberculoz.
Exist i o alt lung list de afeciuni respiratorii legate de fumat cum ar fi:
broniolitele din cadrul pneumopatiilor interstiiale, pneumonita interstiial descuamativ,
histiocitoza cu celule Langerhans, alveolita fibrozant i pneumonia cu eozinofile.
3.5. Cancerul bronhopulmonar
Cancerul pulmonar este o cauz principal de deces n multe ri ale lumii. n SUA,
aproximativ 50% dintre pacienii cu cancer pulmonar sunt fumtori cureni la momentul
6

diagnosticului. Fumul de igar este responsabil de circa 90% dintre cancerele pulmonare. Doi
din trei/100 brbai i una din dou/100 femei ajuni la vrsta de 60 de ani i avnd un status
de fumtor vor contracta un cancer pulmonar n urmtorii 10 ani de via, dac nu opresc la
timp fumatul. Rata supravieuirii la 5 ani a pacienilor cu cancer pulmonar este sczut, ea
nedepind 60% pentru formele cele mai uoare (6).
S-a dovedit c numeroase componente ale fumului de tutun exercit un efect mutagen
asupra ADN-ului i s-a putut chiar demonstra o asociere ntre cancerele cu celule scuamoase
i modificri la nivelul genelor P53 i K-ras.
Efectul nociv al tutunului poate fi potenat de anumite asocieri cum sunt substane
minerale radioactive, nichelul, cromul sau de lipsa unor factori considerai protectori cum ar fi
vitamina A, sczut dup cum se tie i n carenele alimentare. Efectul carcinogenetic este cu
att mai mare cu ct numrul de igri fumate este mai ridicat i durata consumului tabagic
mai mare.
Un alt factor de risc este reprezentat de cantitatea de gudron din fumul de igar.
Socotim util s reamintim c prin gudron nelegem reziduul condensabil al fumului de igar,
care se depoziteaz pe filtrul mainilor de testat igrile. Cu ct coninutul n gudron este mai
mare cu att riscul carcinogenetic crete.

4. Evaluarea fumtorilor
Evaluarea complex a fumtorilor n scopul opririi fumatului are n vedere un
diagnostic clinic i biologic (biomarkerii expunerii la fum de tutun) al dependenei nicotinice,
precum i o evaluare a profilului psihocomportamental al acestora.
4.1. Diagnosticul clinic al dependenei nicotinice
Diagnosticul clinic al dependenei nicotinice/tabagice se stabilete n funcie de :
Statusul fumatului Acesta este esenial n stabilirea strategiei optime de abordare a
pacientului.
Tipul de produs din tutun consumat permite aprecierea orientativ a gradului de addicie,
dat fiind c dependena de nicotin este mai sever la consumatorii de igarete, comparativ
cu cei de trabuc, respectiv pip i narghilea.
Consumul tabagic definit prin numrul de pacheteani (nr. de PA). Acesta reprezint
produsul dintre numrul de pachete de igri fumate/zi i numrul de ani de fumat. Indivizii

care au un consum mai mare de 20 PA se numesc mari fumtori (fumtori nrii) i


reprezint un grup de pacieni dificil de tratat.
Dependena de nicotin justificat n prezena a cel puin 3 din cele 7 criterii OMS care o
definesc, dac au fost prezente la un moment dat n ultimele 12 luni(2).
Scorul de dependen nicotinic se determin cu ajutorul testului de dependen
Fagerstrom. (v. Fig.1). Acesta permite aprecierea exact a severitii dependenei de
nicotin, calculat printrun scor de dependen, n baza cruia se va elabora o indicaie
terapeutic corect (scor 0 3: dependen uoar; scor 4 6: dependen medie; scor 7
10: dependen sever). Informaiile relevante se obin prin discuia cu pacientul sau prin
completarea direct a chestionarului (un set de 6 ntrebri) de ctre acesta. ntrebrile cheie
se refer la numrul de igarete fumate zilnic, momentul primei igri de dimineaa, fumatul
nocturn. Dependena de nicotin este cu att mai mare, cu ct scorul obinut este mai mare.
Un scor mare indic necesitatea administrrii terapiei farmacologice i prezice un sindrom
de sevraj mai sever.

1. Ct de repede dup ce v trezii fumai prima igar?


Sub 5 minute
(3)
630 minute
(2)
3160 minute
(1)
Dup 60 minute
(0)
2. Vi se pare dificil s v abinei de la fumat n locuri unde acesta este interzis (de ex. Biseric,
cinematograf, tren, restaurant etc)?
Da
(1)
Nu
(0)
3. La care igar var fi cel mai greu s renunai?
La prima igar de diminea
(1)
La toate celelalte
(0)
4.Cte igri/zi fumai?
10 sau mai puin
(0)
1120
(1)
2130
(2)
31 sau mai mult
(3)
5.Fumai mai frecvent n primele ore dup trezire dect n restul zilei?
Da
(1)
Nu
(0)
6.Fumai i dac suntei att de bolnav nct suntei imobilizat la pat n mare parte a zilei?
Da
(1)
Nu
(0)

Figura. 1. Testul de dependen FAGERSTROM


(dup ghidul GREFA 2008, www.srp.ro)

Motivaia de a renuna la fumat poate fi evaluat de ctre orice medic care asist fumtori,
n cel mai simplu mod, prin ntrebri directe, precum: Dorii s renunai la fumat
(acum)?, Dac vai hotr s renunai credei c ai reui?/ Ce ans de a reui v
acordai?, Care este motivul pentru care dorii s renunai la fumat?, Ct de important
este pentru dv. s renunai la fumat?
De la caz la caz i n funcie de posibiliti, evaluarea clinic a fumtorului poate fi
completat cu o evaluare psihologic i cu un interviu motivaional, instrumente de lucru care
vor aduce elemente n plus despre profilul psihocomportamental al pacientului, crescnd
ansele de succes n direcia renunrii la fumat.
- Istoricul medical al pacientului este relevant pentru alegerea opiunii terapeutice, cu
respectarea eventualelor contraindicaii i precauii impuse de unele comorbiditi. Cele mai
frecvente condiii patologice ntlnite la marii fumtori sunt depresiile i sindroamele
anxioase. Ele pun cele mai numeroase probleme n privina precauiilor i efectelor adverse
ale medicaiei pentru renunarea la fumat.
i alte afeciuni (cardiovasculare, traumatice, dermatologice, infecioase, etc.) pot
impune contraindicaii i menajamente de administrare a terapiei farmacologice antifumat,
motiv pentru care este necesar consemnarea lor n fia de consultaie a fumtorului (2).
4.2. Diagnosticul de laborator al dependenei nicotinice
Evaluarea complex a fumtorilor n scopul opririi fumatului are n vedere un
diagnostic clinic i biologic (biomarkerii expunerii la fumul de tutun) al dependenei
nicotinice, precum i o evaluare a profilului psiho-comportamental al acestora. Biomarkerii de
expunere sunt n curs de dezvoltare ca instrumente de evaluare a expunerii la tutun la om.
Acestea ofer posibilitatea de a msura constituent ii din fumul de t igar i expunerea la
toxice independent de comportamentul subiecilor fumtori. Se pare ca utilizarea unui
biomarker unic nu va satisface complet evaluarea fumatorilor, de aceea sunt necesare
asocierea mai multora, conform studiilor de actualitate.
Statusul fumatului stabilit pe criteriile clinice se confirm prin teste biochimice de
determinare a biomarkerilor expunerii organismului la fumul de tutun. Principalii biomarkeri
utilizati sunt monoxidul de carbon din aerul expirat i cotinina (un metabolit al nicotinei) care
poate fi determinate la nivel plasmatic, salivar, urinar, pr i nazal. Cercetrile de actualitate
au studiat i ali biomarkeri ai expunerii la tutun cum ar fi anatabina, anabasina (prezente in
tutun alturi de nicotin), tiocianatul, acidul uric i oxidul nitric. Cei implicai n
carcinogenez

au fost abordai n numeroase studii: 1 hidroxipiren, NNAL

49

(metilnitrosamino)-1- (3-piridil)-1-butanol, NNAL-glucuronida, 4-(metilnitrosamino)-1-(3piridil)-1-butanona (NNK), 8 oxi 7,8 dihidro 2 deoxiguanozina(8oxod G) n urin(17,18,19)
Statusul de fumtor poate fi confirmat prin declararea lui de ctre pacient, ceea ce
comport un grad de subiectivism, motiv pentru care el trebuie obiectivat de ctre terapeut
prin determinarea acestor biomarkeri ai expunerii la fum de tutun si de aceea in continuare
vom discuta despre cei mai utilizai n practica medical i implicat iile lor clinicodiagnostice.
4.2.1. Monoxidul de carbon (CO) poate fi monitorizat cel mai uor i reprezint un
indicator cert al consumului de tutun. Concentraia de CO din organismul unui fumtor poate
fi determinat dac pacientul expir ntr-un analizor al monoxidului de carbon. Unitatea de
msur a CO este reprezentat de ppm (pri per milion), parametru ce poate fi uor convertit
n echivalent de carboxihemoglobin, cu aparatele aflate n uz n prezent. (fig.1)

Figura 2. Micro Smokerlyzer


Monoxidul de carbon este un gaz poluant, legat de combustie. CO este extrem de
toxic, fr culoare i fr miros, poreclit ucigaul invizibil. Din sutele de constitueni toxici
ai fumului de igar, CO este n mod particular duntor. El ptrunde n organism prin
plmni i fixarea oxigenului prin atomul central de Fe al hemoglobinei (HbCO): puterea sa
de fixare este de 240 de ori mai important decat cel al oxigenului. Nivelul de otrvire
depinde de saturat ia sanguin, de cantitatea de CO din aer i de volumul respirat. Nivelul de
eficien cardiac scade, riscul formrii de cheaguri de snge crete i exist riscuri reale n
dezvoltarea fetuilor la femeile nsrcinate (1).
n condiii normale de mediu, la un nefumtor, valoarea CO n aerul expirat nu trebuie
s depeasca 4 ppm. Determinarea CO n aerul exhalat de un fumtor va evidenia valori mai
mari, de 10-20 ppm (care echivaleaz cu 2-5 % carboxihemoglobin). Prin urmare, dac
pacientul aflat n tratament pentru renunare la fumat afirm la vizita de control c nu a mai
fumat, dar testul indic o concentraie de CO mai mare de 1-3 ppm, acest lucru atest
10

expunerea recent la fum de tutun i astfel se poate stabili dac pacientul spune sau nu
adevrul la vizitele de control ale tratamentului (1). Trebuie tiut ns c timpul de
injumtire al monoxidului de carbon este de aproximativ 4 ore. Acest lucru constituie un
dezavantaj, deoarece persoanele fumtoare se pot abt ine de la fumat anterior monitorizrii,
iar valorile vor iei n limite normale. Astfel s-a dovedit c n 24 de ore de la ultima igar
fumat, CO va atinge valori normale n aerul expirat (1). Aa se explic de ce msurtorile
CO n cursul dimineii, (dup un numr de ore de somn cnd nu s-a fumat) indic n general
valori mai mici ale monoxidului de carbon. De aceea este recomandabil determinarea acestui
parametru dup amiaza, cnd CO se va dovedi un marker mai fidel al expunerii la tutun (1).
n practica clinic, valorile crescute ale CO vor fi explicate pacientului ca o dovad a
impactului fumatului asupra funciei cardiovasculare, n timp ce valorile normale ale CO vor
fi dovada c organismul fumtorului se purific de acest toxic. Revenirea rapid a CO la
valori normale este stimulativ pentru fumtorul aflat sub supraveghere i astfel demonstrarea
valorilor mici ale CO la fiecare vizit de monitorizare va conferi un bun suport tentativei de
sevrare.
Un factor de confuzie suplimentar ar fi faptul ca exist i alte surse de expunere la CO
precum poluarea atmosferic (inclusiv gazele de evacuare), fumatul pasiv, i expunerea
profesional, determinand astfel niveluri crescute de CO fr s fie fumtor activ. Dei aceste
alte surse pot crete nivelul CO, tot fumatul activ determin nivelurile cele mai crescute.
Deveci et al. au raportat niveluri semnificativ mai mari de CO la fumtorii sntoi n
comparaie cu nefumtorii sntoi(17.138.50 ppm vs 3.612.15 ppm, p < 0,001) i n
comparaie cu fumtorii pasivi (17.138.50 ppm vs 5.203.38 ppm, p < 0,001). Fumtorii
pasivi au avut niveluri mai ridicate de CO n comparaie cu cele ale nefumtorilor, dar
diferena nu a fost semnificativ statistic (p > 0.05). De asemenea, s-a gsit o corelaie
pozitiv ntre nivelurile de CO i numrul de igri fumate zilnic. A fost aleasa valoarea 6.5
ppm pentru a putea distinge fumtorii de nefumtori, avand o sensibilitate de 90% i de
specificitate de 83% (20). Alte studii au constatat, de asemenea o corelaie pozitiv ntre
consumul de igri zilnic i nivelurile CO (21,22).
Jarvis et al. a raportat ca nivel optim valoarea de 8 ppm, cu o sensibilitate de 90% i
specificitate de 89% (23). Crowley, de asemenea, a concluzionat c nivelul de CO > 8 ppm a
fost asociat cu fumtorul curent (24). Cercettorii au demonstrat corelaii semnificative ntre
CO i cotinina urinar n grupul fumtorilor (25).
Murray et al. a folosit nivelul optim de 10 ppm pentru a distinge ntre fumtori i
nefumtori (n Lung Health Study) i a avut o sensibilitate de 93.7% i specificitate de
87.2%(26).
11

Mai exist i alte situaii cnd CO poate nregistra o valoare mai mare dect ne-am
atepta, aa cum este cazul fumtorilor cu BPOC. La acetia, fie este vorba despre producia
de monoxid de carbon rezultat din procesele inflamatorii din maladia obstructiv, fie pur i
simplu este vorba de fumatul mai intens care se descrie la aceast categorie de pacieni. Se
pare c de cele mai multe ori, ei au tendina de a fuma mai mult cantitativ, i au un mod
particular de a inhala, ceea ce conduce la nivele crescute de CO n aerul expirat.
Studiile au relevat faptul c nivelurile medii de CO din aerul exhalat la fumtori,
fotii fumtori, i fumtorii curent i cu astm stabil au fost de 6.1 2.4 ppm, 7.7 3.2 ppm i
19,9 17,3 ppm, iar la cei cu BPOC au fost 7.7 4.3 ppm la fotii fumtori i 13.5 6.5 ppm
la fumtorii curent i. Nivelul cut-off optim de CO capabil s diferent ieze fumtorii de
nefumtori a fost de 10 ppm la pacienii cu astm bronic i 11 ppm la pacienii cu BPOC,
avnd o sensibilitate i specificitate de 85.0% i 73.1%, respective 85,8% i 84.7%. La
pacienii cu astm bronic i BPOC, nivelurile de CO sunt influenate i de procesele
inflamatorii existente n aceste boli, astfel c CO nu este un biomarker att de fidel al
statusului de fumtor la aceste categorii de pacient i (27).
4.2.2. Tiocianatul este un alt marker al expunerii de tutun care a fost msurat n ser,
urin, saliv. Fumul de t igar cont ine, de asemenea, cantitati semnificative de cianura de
hidrogen, care este detoxifiat n organism prin conversia sa n tiocianat. Cianurile sunt
absorbite rapid din stomac, plmni i de pe suprafetele mucoase sau tegumentele fr solut ii
de continuitate. In stomac react ioneaza cu acidul clorhidric, rezultand acidul cianhidric, care
se absoarbe sub forma ionului de cianura. Cianura se leaga n proport ie de 60% de proteine,
se concentreaz n hematii si are un volum de distribut ie de 1,5 l/kg corp. Este metabolizat
de ctre o enzima mitocondrial (rodanaza), care mediaz transferul sulfului de pe tiosulfat pe
ionul de cianur, producnd tiocianat, excretat urinar (28,29).
Tiocianatul are o valoare estimat a timpului de njumtire de aproximativ o
sptmn (Junge 1985). Mai muli factori, alt ii dect fumul de tutun pot influent a nivelul
seric de tiocianat i anume expunerea industrial la cianuri. Cianura de hidrogen este folosit n
deratizri (rodenticid) i n industria chimic. Srurile sale se utilizeaz n prelucrarea foto, n
metalurgie, electroliza industrial, curat area metalelor i n prelucrarea minereurilor.
Compusii organici care cont in cianuri sunt folosit i n industria maselor plastice, ca
deratizante etc. Este un compus unic care, datorita caracteristicilor sale deosebite, este folosit
n industria chimic, alimentar i metalurgic. Astfel se vor elimina pacient ii care au istoric
de expunere la cianuri, pentru a se obtine date de mare acuratet e.
12

O alt surs de tiocianat ar fi din consumul de legume: varz, broccoli, conopid,


hrean, usturoi, migdale i bere. Vegetarienii au nivelul de tiocianat uor mai mare n ser fat
de non-vegetarieni, dar creterea nu este la fel de mare ca cea observat la fumtori (30).
Totui acest factor nu influent eaz rezultatele in studiile realizate, deoarece tiocianatul se
gsete n cantitt i mult mai mici n mncare, fat de cantitatea produs de fumul de t igar.
Nivelul seric al tiocianatului la fumtori fat de nefumtori i fumtori pasivi este mai
mare, datorit faptului c cianura de hidrogen n curentul primar al fumului de t igar atinge
valori de 40-70 ppm, care este dincolo de valoarea limit prag stabilit pentru expunerea
profesional 10 ppm (31, 32). Nivelul de cianur de hidrogen este mai mic de 5ppm n
curentul secundar al fumului de t igar (fumul emanat de captul aprins al t igrii), iar studiile
au demonstrat c nivelul de tiocianat este mai mic fat de fumtori, dar mai mare fat de
nefumtori (33).
Aceast lips de specificitate limiteaz utilizarea de rutin a tiocianatului, n evaluarea
expunerii la fumul de tutun, dei majoritatea studiilor recente au raportat un nivel semnificativ
mai crescut de tiocianat printre fumtori fat de nefumtori i fumtorii pasivi (33).
Majoritatea studiilor recomand ca valoarea s fie > 60mol / L pentru a se face distincie
ntre fumtori i nefumtori.
Zil-a-Rubab et al. au raportat concentrat ii medii serice de tiocianat de 112 36.6
mol/L la fumtori (p <0.001) comparativ cu fumtorii pasivi cu 55 16.1 mol/L i la
nefumtori 41 6.6 mol/L. Nivelul seric al femeilor fumtoare (133 + 28.7 mol/L) a fost
mai mare (p<0.05) fat de brbat ii fumtori (103 36.3mol/L). Astfel in acest studiu
sensibilitatea a fost de 91% , specificitatea de 80% i o acuratet e de 84% la valori > 60
mol/L pentru fumtori. Concentraiile serice de tiocianat s-au dovedit a fi utile, n studiile
privind renunarea la fumat (34).
n funcie de natura donatorului sulf, cianura poate fi transformat n tiocianat, iar
principalul metabolit este 2-amino-2-tiazolino-4- acid carboxilic sau proteina tiocianatului
(PB-SCN) aduci. Deoarece aceste proteine sunt n general stabile n sistemele biologice, s-a
sugerat c PB-SCN poate avea avantaje distincte fiind un bun marker de expunere la cianur.
ntr-unul din studii a fost analizat PB-SCN seric la 25 fumtori i 25 nefumtori. Nivelul
seric de PB-SCN gsit la fumtori a fost de 1,35 M, semnificativ crescut (p < 0,0001) n
comparaie cu nefumtori cu 0,66 M (35).
Se recomand asocierea testului cu CO n aerul expirat, pentru o mai bun acuratet e.
n multe studii, msurarea monoxidului de carbon n aerul expirat n asociere cu analiza
tiocianatului n ser au indicat o specificitate mai mare pentru monoxidul de carbon i o
sensibilitate mai mare pentru msurarea tiocianatului n ser (36, 37).
13

4.2.3. Cotinina
Cotinina este considerat biomarkerul gold standard al expunerii la fumul de tutun,
fiind cel mai util pentru a distinge ntre fumtori i nefumtori, pentru a estima nicotina
inhalat i pentru a verifica expunerea pasiv la fumul de tutun (ETS).
Nicotina ptrunde n organism pe cale digestiv, respiratorie i cutanat. Pe msur ce
nicotina intr n organism este rapid distribuit n snge, de asemenea poate trece bariera
hematoencefalic.
Nicotina se gsete n produsele de tutun cum sunt t igaretele i tutunul de mestecat i
n cantitt i reduse n legume cum ar fi cartofi, roii, conopid i varz, precum i n ceaiul
negru i cafea. Mai multe alimente conin cantiti mici de nicotin. S-a sugerat c nicotina
din alimente ar putea indica o fals expunerea la fumul de t igar. Davis et al. (38) estimeaz
faptul c un consum zilnic mediu de tomate, cartofi, conopid i ceai negru mpreun ar putea
duce la un aport zilnic de 8.8 g nicotin. Se estimeaz c un consum maxim din toate aceste
alimente n aceeai zi, ar putea ajunge pn la 99,9 g de nicotin pe zi. Trebuie notat c mai
mult de 50% din pacient ii selectat i n acest studiu au consumat ceai negru. Aportul de 8,8 g
nicotin pe zi din produsele alimentare echivaleaz cu 0,7 ng/ml, fiind astfel sub nivelul de
expunere la fumul de tutun.
Metabolizarea nicotinei are loc n ficat (circa 80-90%). Eliminarea are loc mai ales pe
cale renal, dar se poate elimina mai ales prin plmni, transpiraie, lapte, saliv; circa 1020% se elimin ca atare, restul sub form de metabolii (cotinin, ca atare sau hidroxilat).
Urina acid accelereaz eliminarea, n cazul urinei alcaline are loc o reabsorbie la nivelul
rinichiului. Acioneaz la nivelul receptorilor colinergici centrali la numai 7 secunde de la
inhalare, se pare c influeneaz n mod pozitiv activitatea adrenalinei.
Cotinina este un metabolit al nicotinei poate fi utilizat drept indicator al expunerii
unor persoane datorit faptului c rmne n snge mai mult de 24 de ore.
Msurtorile biochimice ale nicotinei i metabolitului su major cotinina se utilizeaz
i ca indicatori ai dependenei (39). Nicotina are un timp de njumtire de aproximativ 2 ore,
astfel nct concentraia de nicotin gsit variaz, depinznd de momentul din zi cnd a fost
fumat ultima igar (40).
La rndul ei, cotinina are un timp de injumtire de 15-20 de ore. Ea poate fi
determinat din snge, pr, saliv i urin. O concentraie a cotininei plasmatice < 15 ng/ml
este considerat doveditoare a unui nivel de nefumtor. Nivelul de cotinin la fumtori este in
jur de 200 ng/ml, dar poate s ajung la valori de pn la 1000 ng/ml, n funcie de
intensitatea fumatului (1). ncercarea de a utiliza monitorizarea acestor biomarkeri i n alte
14

situaii, precum reducerea fumatului, impune nite remarci. Nivelul de cotinina urinara la
fumtori este > de 50 ng/ml conform studiilor(1).
Astfel, analiza a 13 trialuri n care s-a urmrit reducerea numrului de igri fumate pe
zi, utiliznd n majoritatea cazurilor terapia de substituie nicotinic, a observat c nivelul de
monoxid de carbon i cotinin din organism nu se diminueaz proporional cu numrul de
igri reduse/zi. Aceast concluzie preteaz la o dubl judecat: reducerea fumatului nu se
poate monitoriza coerent prin CO i cotinin, iar n cazul folosirii de substitute nicotinice,
interpretarea valorilor cotininei n procesul de monitorizare a sevrajului fumatului este
ambigu, avnd n vedere aportul adiional de nicotin de uz medicinal via substituenii
nicotinici (1,2).
4.2.3 a) Cotinina din pr
Cotinina este biomarker des utilizat privind expunerea la tutun; cu toate acestea,
nevoia de colectare, depozitare i transportul de snge, urin sau saliv pot limita utilizarea sa
n studiile cu loturi mari de pacient i. Cotinina prelevat din pr este bun biomarker al
expunerii la tutun, pe termen lung att la fumtori ct i la nefumtori, necostisitor i noninvaziv. n ultimul deceniu, cotinina din pr a fost folosit din ce n ce mai mult, dar au fost
studii limitate n care s-a examinat utilitatea sa ca biomarker al expunerii la tutun.
Intr-unul din studii s-au comparat avantajele i dezavantajele utilizrii acestui
biomarker comparativ cu cotinina salivar(42). La peste 295 de pacient i din Baltimore,
Maryland (115 fumtori activi, 103 fumtori pasivi i 77 nefumtori) s-a prelevat att cotinina
urinar ct i cea salivar, pe o perioad de 2 luni. n rezultatele preliminare, concentraiile
medii pentru fumtorii activi, pasivi i nefumtori erau 17,3 (4.3, 43,9), 0.35 (0.16, 2,66) i
respectiv 0.23 ng/mg (0,08, 0.36 ng/mg) i cotinina salivar 0.26 ng/ml (0.03-0.61) la
nefumtori, 0.27 ng/ml (0.035-0.79) la fumtori pasivi i 181.0 ng/ml (75.3-291.3) la
fumtorii activi (41).
Cotinina prelevat din pr
Evaluare pe termen lung 1-3 luni
Uor de colectat
Uor de manipulat
Test n general acceptabil
Unele incertitudini

Cotinina salivar
Evaluare pe termen scurt 1-2 zile
Uor de colectat
Mai dificil de manipulat
Test acceptabil
Utilizat des i acceptat

(culoarea prului, tratamentele utilizate)


Limita de detect ie utilizat 0.05 ng/mg la

0.05 ng/mL la 0.5 mL saliva

30 mg de pr utilizat

Tabel nr. 1 Comparat ie ntre cotinina salivar i cotinina din pr


Intr-un studiu efectuat la gravide, valorile cut-off pentru cotinina din pr au fost
stabilite pentru a distinge fumtorii activi de cei pasivi sau neexpui (0,8 ng / mg pentru femei
15

nensrcinate i 0,2 ng / mg pentru femeile gravide). O valoare cut-off de 0,2 ng / mg a fost


stabilit pentru a diferenia copiii expui i fat de neexpui. Aceste valori noi ar trebui s
faciliteze diagnosticul clinic al expunerii active i pasive la fumul de tutun.(42).
Studii recente au comparat cotinina urinar fat de cea prelevat din pr, pe 322 de
copii de la care s-au recoltat 297 mostre din pr i 158 urinare. Cotinina prelevat din pr s-a
dovedit a fi mai precis dect cea urinar, privind expunerea involuntar la fumul de tutun,
avnd ca referint un chestionar privind fumatul pasiv la aceti copii(43).
Noi cercetri arat c la copiii afro-americani cu astm bronic, care sunt expui la
fumul de t igar au un nivel semnificativ mai mare al cotininei din pr fat de copiii de ras
caucazian.
Dr. Wilson i colegii si de la Spitalul de Pediatrie Cincinnati au examinat 220 de
copii cu astm bronic. Tot i copiii cu vrsta ntre 5 12 ani au fost diagnosticat i cu astm
bronic i au fost expusi la cel put in cinci t igri pe zi acas sau nafara domiciliului (44).
Cercettorii au testat nivelurile de cotinin, prin colectarea lor seric i mostre de pr
la momentul init ial, la 6 luni i la 1 an. Probele serice au evaluat practic expunerea de scurt
durat la fumul de tutun la loturile alese de pacient i, iar mostrele de pr au fost utilizate
pentru expunerea de lung durat. Rezultatele au artat c cotinina avea niveluri semnificativ
mai mari la copiii afro-americani, dei au fost mai put in expui la fumul de t igar, n
comparat ie cu copiii caucazieni. In medie, nivelurile serice de cotinin la afro-americani au
fost cu 32% mai mari dect la participant ii caucazieni, precum i nivelurile de cotinin din
pr au fost de 4 ori mai mari fat de caucazieni. Studiile anterioare realizate la fumtori
precum i la nefumtori au demonstrat diferent e rasiale similare ale nivelurilor de cotinin
seric, iar n ceea ce privete cotinina din pr au fost diferent e rasiale semnificative (45).
4.2.3. b) Cotinina salivar
O multitudine de studii au analizat i au demonstrat corelat ii importante ntre
expunerea la fumul de t igar i nivelurile de cotinin salivar.
In Romania s-a efectuat un studiu la Constant a, pe 362 persoane pentru evaluarea
corelat iei dintre concentrat ia cotininei salivare i starea de sntate parodontal la fumtorii
cu vrste ntre 15 i 19 ani. Saliva fumtorilor activi a fost testat pentru evaluarea
concentrat iei de cotinine, utiliznd testele NicAlert Saliva. Aceste teste sunt destinate
pentru a evalua dac o persoan a fost expus la produse din tutun (igri, pip sau tutun
mestecat) n ultimele 48 de ore, fiind o determinare semicantitativ a cotininei salivare.
Nivelul cut-off pentru NicAlert este de 10 ng/mL(46).
16

Figura 3. Nic Alert Saliva test


Principalele avantaje ale acestui test ar fi urmtoarele:
-

Surs de eantionare cert: elimin alterarea probei

Elimin necesitatea colectrii i manipulrii urinei

Nu necesita neaprat personal calificat pentru a putea fi efectuat

Nu necesit accesorii sau echipamente speciale de colectare a probei

Elimin complet posibilitatea unei contaminri a eantionului

Testul poate fi utilizat fie pentru probe salivare sau urinare

Interpretarea rezultatelor se va face dup ce s-a ateptat 20 de minute, este rapid dar
costisitor(39$ -2 teste). Rezultatul testului este negativ dac banda roie cea mai mic este n
regiunea marcat zero(47).

Fiecrei benzi i corespunde o anumit valoare a cotininei

salivare, iar rezultatul final este stabilit n funct ie de limita cea mai mic a bandei marcat cu
rou (vezi figura 4).

17

Figura 4. Interpretare rezultate Nic Alert- test cotinin salivar

Nivel
0
1
2
3
4
5
6

Concentrat ie cotinin salivar(ng/ml)


0-10
10-30
30-100
100-200
200-500
500-1000
>1000

Interpretare
Nefumtor i fumtor pasiv
Fumtor ocazional sau
fumtor moderat
Fumtor activ
zilnic

Tabel nr 2. Corelat ii cotinin salivar cu statusul de fumtor


In studiul realizat la Constant a, concentrat ia medie a cotininei salivare a nregistrat
valori mai ridicate la fumtorii zilnici dect la cei ocazionali (p<0.05). Concentrat ia
individual a cotininei salivare a fost corelat att cu status-ul de fumtor, ct i cu scorul
individual CPITN( pentru evaluarea starii de santate parodontal). Studiul a demonstrat o
corelat ie semnificativ ntre concentrat ia cotininei salivare i scorul CPITN al fumtorilor,

18

sugernd c evaluarea concentrat iei cotininei salivare poate furniza informat ii utile pentru
aprecierea riscului la boala parodontal la fumtori (46).
Alt studiu realizat n 2000, a demonstrat c la fumtori, concentraiile cotininei
salivare au variat de la 0 la 838 ng/ml (o medie de 166 ng/ml). Asocierea dintre numrul de
igri fumate pe zi i cotinin salivar a fost aproape liniar. Fiecare igar fumat suplimentar
pe zi a fost asociat cu o cretere de 14 ng/ml a cotininei salivare. Concentra ia cotininei
salivare a fost mai mare la brbai dect la femei, n special pentru fumtorii > 5 de igri pe
zi, cu 46 ng/ml mai mare la fumtorii n faza de contemplare fat

de cei n faza de

precontemplare (p - 0,04) i cu 96 n ng/ml mai mare n faza de contemplare fat de faza de


schimbare (p-0.02).(48) n acest studiu, nivelurile concentraiei cotininei salivare care au
separat fumtorii de nefumtori au fost de 7-13 ng/ml, oarecum mai mici dect n alte studii
publicate, n care cut-off a variat ntre 10 i 44 ng/ml sau chiar de 100 ng/ml (48).
Intr-un studiu realizat in Spania cu 1245 de participant i s-a utilizat o valoare de 146.5
ng/ml pentru a putea diferent ia fumtorii de nefumtori. Concentraia median a cotininei
salivar difer semnificativ n funct ie de sex 172.6 ng/ml pentru brbai i pentru femei 120.7
ng/ml. In acest studiu cotinina salivar este semnificativ corelat cu numrul de igri fumate
i sex, dar nu i cu alte variabile legate de fumat (49).
4.2.3. c) Cotinina urinar
Cotinina urinar are cteva avantaje fat de cuantificarea seric: nu este la fel de
invaziv, exist o diferent semnificativ ntre fumtori i nefumtori. Exist, de asemenea i
unele dezavantaje n utilizarea cotininei urinare. Folosirea de substituent i nicotinici ca i
terapie de renunt are la fumat influent eaz nivelurile de cotinin urinar, astfel acest
biomarker nu este la fel de fiabil n cazul acestor pacient i. Alte dezavantaje ar fi reprezentate
de cerint ele de colectare i de depozitare ale probelor urinare. n cele din urm este mai
costisitoare comparativ cu msurarea CO, iar rezultatele nu le obt inem imediat, ceea ce ar
putea ntarzia intervent iile terapeutice atunci cnd sunt necesare (50).
Nivelul optim propus pentru a putea diferent ia fumtorii activi de nefumtori a fost de
100 g/g (51). Haufroid et al., consider c nivelurile cotininei urinare ale nefumtorilor vor
fi ntotdeauna mai mici de 100 ng/ml, chiar i la pacienii expui pasiv la fumul de t igar
(51).
Heinrich-Ramm et al. au demonstrat faptul c nivelurile de cotinina urinar au fost
direct proport ionale cu numrul de igri fumate zilnic (p < 0,0001). O igar fumat
suplimenteaz cu aproximativ 41g/g de creatinin la nivelul cotininei urinare. Ei, de
asemenea, au raportat doar ct i va fumtori ce au avut valori ale cotininei urinare mai mici
19

de 100 g/g creatinina i majoritatea erau fumtorii ce utilizau n medie 2 igri pe zi.
Valoarea medie a cotininei urinare pentru nefumtori a fost 200 ori mai mic dect la
fumtorii activi (5.0 g/g creatinin).(52)
Alt i factori care pot influent a att CO ct i cotinina sunt: durata de timp de la ultima
t igar fumat, modul de inhalare, tipul de t igar, marimea produsului de tutun (26). Cum am
precizat i anterior nicotina este prezent n unele alimente, motiv pentru care au fost
calculate valorile de cotinin urinar, care corespund consumului mediu (0.6 ng/ml) i maxim
zilnic (6,2 ng/ml) din aceste alimente. Avnd n vedere consumul zilnic mediu de aceste
alimente, aceste interferene rmn neglijabile, cu excepia vegetarianilor (51). Cu toate
acestea, nu au fost studiate toate alimentele sau alte surse de nicotin, mai sunt necesare studii
suplimentare.
De obicei, sunt utilizate pentru a corecta efectele de diluare a urinei i rapoartele
concentrat iei cotinin/creatinin (53-55). Totui studiile mai recente dovedesc ca aceste
rapoarte ar fi inutile. Jatlow et al. a demonstrat c nivelurile de cotinina urinar necorectat
au avut o corelaie mult mai puternic cu concentraiile serice (r = 0.69; p < 0.0005) dect
raporturile de cotinin-creatinin urinare (r = 0,41; p<0.0005)(56). Concentraia cotininei
urinare n relat ie cu concentrat ia plasmatic, poate fi afectat totui de mai muli factori,
inclusiv rata fluxului urinar, ph-ul urinar i funct ia renal. Relaia dintre rata fluxului urinar i
concentrat ia cotininei exte complex, deoarece cotinina este filtrat i reabsorbit de rinichi.
Filtrarea renal a drogurilor este independent de rata fluxului urinar, dar reabsorbt ia renal
este dependent de aceasta. Dac un medicament este doar filtrat, atunci corecia pentru
creatinin este util. Cu toate acestea, dac drogul este reabsorbit n cantitate mare, la rate ale
fluxului urinar sczute, gradul de reabsorbt ie poate s creasc, astfel nct concentrat iile de
cotinin urinar vor fi reduse, iar corecia pentru creatinina nu mai este necesar i ar putea
chiar nruti corelaia dintre cotinina urinar i cea plasmatic (57). Totui Benowitz n 2009
demonstreaz c msurarea cotininei urinare corectat cu creatinina, pare a fi cel mai bun
predictor al concentrat iei de cotinin plasmatic (57).
Aa cum am menionat anterior, msurtorile cantitative ale cotininei urinare sunt
costisitoare n comparaie cu CO (cel mai utilizat biomarker pentru abstinent a la fumat). Pe
lng echipamentele necesare pentru testare, este important s avem un tehnician bine instruit
i cu experien, pentru a avea rezultate ct mai fiabile. n plus, costul de stocare poate fi
destul de mare i transportul probelor urinare este deseori necesar. Aceste lucruri fac
procedura s fie i mai costisitoare. Sunt i teste urinare calitative mai put in costisitoare i
mai rapide, care sunt asemntoare cu testele de sarcin, afind un rezultat pozitiv sau
20

negativ(citire dup 5 minute), care se pot realiza cu uurint i sunt disponibile n mai multe
laboratoare din t ar(vezi figura 5).

Figura 5. Interpretarea rezultatelor cotininei urinare( http://www.cotininetest.com)


Studii recente au evaluat i nivelurile de cotinin urinar la femeile gravide
nefumtoare la natere, pentru a evalua expunerea involuntar la fumul de t igar. Din 108
femei gravide nefumtoare, 54 au fost fumtoare pasive. Au fost prelevate probe de urin la
mame n sala de natere i probe de snge (dup natere) au fost prelevate din cordonul
ombilical. Fumatul pasiv a fost evaluat printr-un chestionar, nivelul cotininei sanguine i
urinare. Media geometric a concentrat iei urinare i serice din cordonul ombilical erau 27.4
29.96 ng/mL i respectiv 3.71 1.22 ng/mL n grupul expus la fumul de t igar (P < 0,001)
i 0,75 2.29 i respectiv de 0,40 0,63 ng/ml n grupul fr expunere la fumul de t igar(P <
0,001). S-a gsit astfel o corelaie semnificativ statistic ntre nivelurile de cotinin urinar i
seric din cordonul ombilical (P < 0,001, r = 0,58) (58).
Intr-un studiu mai de actualitate, s-au determinat nivelurile de cotinin plasmatic,
nicotina, cotinina, 3-hidroxicotinina urinare i fenotipul CYP2A6, ntr-o populaie de 92
brbat i fumtori japonezi cu o vrst medie de 37 de ani, cu o medie de 23 de igri pe zi,
timp de 16 ani. Nivelul mediu de nicotin, cotinin i 3-hidroxicotinin i suma acestor trei
niveluri, la o or dup ce au fumat prima igar au fost de 20.1, 158, 27.7 i 198 ng/mL n
plasm i 846, 1020, 1010 i 2870 ng/mL n urin la fumtorii zilnici (59). Nivelurile
plasmatice ale 3 hidroxicotininei pasmatice i nicotina i 3 hidroxi cotinina urinare au fost
dependente n grupul cu fenotip CYP2A6. Nivelurile plasmatice ale cotininei au fost corelate
semnificativ cu numrul de igri fumat din ziua dinainte de prelevare (r = 0.71), numrul
mediu de igri fumate zilnic (r = 0,58) i indicele Brinkman (nr. igri zilnice ani, r = 0.48)
n condiiile actuale. Astfel s-a dovedit i n acest studiu c nivelul de cotinin urinar este un
21

biomarker fiabil i se coreleaz i cu nivelul seric (59). Au mai fost efectuate cercetri care au
ncercat s demonstreze practic influent a factorilor genetici asupra nivelurilor de cotinin att
urinare ct i plasmatice, dar sunt necesare studii suplimentare pentru o mai bun acuratet e.
4.2.3.d) Cotinina plasmatic
Aceast metod cantitativ fiind preferat de mult i, dar este invaziv i colectarea
probelor de la copii poate fi dificil. Cum am precizat mai sus, o concentraie a cotininei
plasmatice < 15 ng/ml este considerat doveditoare a unui nivel de nefumtor(1). Nivelul de
cotinin la fumtori este in jur de 200 ng/ml, dar poate s ajung la valori de pn la 1000
ng/ml, n funcie de intensitatea fumatului(1).
Au fost efectuate numeroase studii care au ncercat s gseasc corelat ii ntre
nivelurile de cotinin plasmatic i alt i biomarkeri ai expunerii la tutun. Intr-unul din ele s-a
analizat CO comparativ cu cotinina plasmatic, pe un lot de 207 participant i. Nivelurile de
CO msurate la 6 sptmni, 3 i 6 luni au supraestimat semnificativ ratele de abstinent
tabagic comparativ cu cotinina seric. Aceste date sugereaz faptul c n timp ce monoxidul
de carbon expirat este un marker util i bine stabilit n anumite contexte, atunci cnd testm
abstinent a tabagic pe termen lung se prefer cotinina plasmatic, dac nu se utilizeaz
substituent i nicotinici (60).
ntr-un studiu prospectiv, pe un eantion de 2.997 femei gravide s-au determinat
concentrat iile plasmatice ale cotininei, fiind 9% fumtoare zilnice, 4% fumtoare ocazionale
i 86% nefumtoare. Concentrat iile cotininei plasmatice au fost 30 nmol/l la 94% dintre
fumtoarele zilnice, 66% dintre fumtoarele ocazionale i la 2% dintre nefumtoare.
Sensibilitatea i specificitatea pentru fumtoarele zilnice, folosind valoarea cut-off de 30
nmol/l drept era de 82 i respectiv 99% (61).
Studii de actualitate au evaluat expunerea pasiv la fumul de t igar la 496 de sugari i
copii i s-au constatat niveluri semnificativ mai mari ale cotininei serice la cei cu expunere
comparativ cu ceilalt i neexpui. Dei era declarat o rat sczut a fumatului n locat ia unde
s-a realizat studiul (12%), s-a documentat o expunere pasiv la 55 % dintre sugari i copii
folosindu-se ca biomarker cotinina plasmatic, n comparaie cu 13% cea raportat de ctre
prini. Deoarece expunerea pasiv este asociat cu numeroase boli respiratorii i nu numai,
iar print ii nu raporteaz corect datele, autorii au concluzionat c acest biomarker ar trebui
utilizat ca metod de screening, pentru a putea identifica i reduce la timp fumatul pasiv (62).
Fumatul este un factor de risc pentru cancerul pancreatic, motiv pentru care s-a
realizat un studiu, care a analizat important a utilizarii cotininei plasmatice ca biomarker al
expunerii la tutun, la aceast categorie de pacient i . Cotinina plasmatic a fost analizat cu 8
22

ani (n medie), anterior instalrii cancerului pancreatic. Fiecare cretere a cotininei serice cu
350 nmol/L a mrit semnificativ riscul de cancer pancreatic (OR: 1.33, 95% CI: [1.11-1.60]).
Persoanele cu un nivel de cotinin seric peste 1187.8 nmol/L( nivel comparabil cu 17 t igri
fumate pe zi), au un risc crescut de cancer pancreatic, comparativ cu pacient ii cu niveluri sub
55 nmol/L (OR: 3,66, 95% CI: 1.44-9.26). Persoanele care fumau mai mult de 30 de igri pe
zi, au riscul cel mai mare de cancer pancreatic comparativ cu nefumtorii (OR: 4.15, 95% CI:
1,02-16.42). Acest studiu este primul care arat c nivelurile cotininei plasmatice sunt
semnificativ corelate cu riscul de cancer pancreatic (63).
4.2.3.e) Cotinina din lavajul nazal
Mucoasa nazal este expus direct la fumul de t igar att la fumtori ct i la fumtorii
pasivi. Fumatul reduce funct i a olfactiv, iar folosirea de spray nazal cu nicotin determin ca
efecte secundare iritat ie nazal, senzat ie de arsur, afectarea mirosului. Exist un singur
studiu care a determinat nivelurile de cotinin din lavajul nazal, pentru estimarea expunerii la
fumul de tutun. Rezultatele acestui studiu indicau faptul c nivelurile cotininei din lavajul
nazal au fost semnificativ mai mari la fumtori dect la nefumtori. Nivelul optim cut-off
utilizat a fost de 1.0 ng/ml pentru diferent ierea fumtorilor de nefumtori, avnd o
sensibilitate de 91% i o specificitate de 99% . n timp ce cotinina salivar este mai uor de
obt inut, cotinina prelevat din lavajul nazal poate fi folosit pentru indicarea precis a
expunerii la fumat i mai mult reflect expunerea direct a mucoasei nazale la fumul de
t igar (64).
4.2.4. Acidul uric seric
Acidul uric este produsul de degradare al acizilor nucleici i produsul final al oxidrii
purinelor. Este produsul final al degradrii purinelor libere: adenina, hipoxantina, guanina.
Acidul uric este transportat prin plasm de la ficat la rinichi, unde este filtrat i apoi excretat
n procent de 70%. Restul de acid uric este eliminat i degradat n tractul gastrointestinal.
Valoarea acidului uric variaza n funct ie de alimentat ie, sex, vrsta, factori genetici, diferite
stri fiziologice (efort fizic, menopauz) (65).
Acidul uric este un important antioxidant cu greutate molecular mic, din lichidele
biologice. La pH fiziologic normal pH=7.38-7.42 aproape tot acidul uric este convertit n
urai. Rolul antioxidant al acidului uric a fost raportat pentru prima dat n 1960, iar primele
dovezi experimentale certe cu privire la puterea antioxidant a acidului uric apar dup 1980.
Ca antioxidant i, derivaii acidului uric sunt n msura s protejeze structurile biologice de
act i unea radicalilor liberi, n calitate de donori de electroni(65). Se tie c fumul de t i gar
23

cont ine specii reactive de oxigen, fiind o important surs de stress oxidativ, determinnd
disfunct ii endoteliale (1).
Au fost cteva studii care au vrut s demonstreze efectele posibile ale fumatului asupra
acidului uric. Hanna et al. a selectat 2 grupuri de nefumtori i fumtori, fiecare cu 60
voluntari de sex masculin, din aceeai clas social i aceleai obiceiuri dietetice, fr istoric
de consum de alcool, diabet zaharat, hiperuricemie i gut, insuficient renal cronic, boli
pulmonare sau boli cardiace. Nu au fost diferent e semnificative privind vrsta, creatinina
seric i urinar, precum i raportul acid uric urinar/creatinina urinar i fract ia de excreie a
acidului uric ntre cele dou grupuri, dar acidul uric seric a fost diminuat seminificativ la
fumtori. Dup excluderea ceilorlalt i factori care afecteaz nivelul de acid uric, s-a putut
concluziona c nivelul de acid uric seric este mai sczut la fumtori, pentru a reduce astfel
stresul oxidativ rezultat din expunerea cronic la fumul de igar. Aceast reducere a fost
proporional cu statusul fumatului i recomandau s introduc acest test de rutin, deoarece
este ieftin, simplu i reflect nivelul su antioxidant.
Si alte studii au dovedit niveluri sczute ale acidului uric la fumtori, demonstrnd astfel
c stresul oxidativ crete cu fiecare t igar fumat (67,68). Intr-un studiu din 2011s-a
demonstrat de asemennea niveluri de acid uric seric mai mici la fumtori fat de nefumatori.
O corelaie negativ semnificativ statistic a fost observat ntre parametrii statusului
fumatului, incluznd numrul de igri fumate/zi (F (3-161) = 12.063; r =-0.9968; p = 0,0001)
i ct i durata fumatului (F (3-161) = 1.305; r =-0.9406; p = 0.0274), i acidul uric plasmatic.
La fumtori, s-a dovedit o corelaie negativ ntre acidul uric, tiocianatul seric (r =-0.437; p <
0,05) i cotinina urinar (r =-0.580; p < 0,05)(69).
De asemenea au fost cercetri care au demonstrat niveluri mai crescute ale acidului uric
la fotii fumtori (6,18 mg/dL), urmat de nefumtori(6.10 mg/dL), iar la fumtorii curent i
(5.98 mg/dL). Fotii fumtori cntreau cu 0,6 kg mai mult dect nefumtorii i cu 1,5 kg
mai mult dect fumtorii curent i. Nivelul de acid uric seric era sczut n toate grupurile,
dup ajustri pentru vrsta, indice mas corporal i consumul de alcool, dar nivelurile la
fotii fumtori erau mai mari dect la fumtori cu 0,2 mg/dl (70). A fost totui un studiu din
2006 care a demonstrat contrariul, nivele crescute de acid uric seric i CRP, la fumatorii activi
fat de fumtorii pasivi i nefumtori(71).

24

4.2.5 NO(oxidul nitric) expirat


NO sau factorul de relaxare endotelial este produs n celula endotelial de NO sintetaza
din L-arginin i este un vasodilatator puternic al muchiului neted. Enzima n cauz prezint
trei izoforme respectiv, sintetaza neuronal, sintetaza endotelial, care sunt responsabile de
producerea continu de NO la nivel bazal i sintetaza indus de ctre citokine respectiv
interleukina-1 sau factorul necrozei tumorale (TNF-) prezent n fagocitele mononucleare.
NO difuzeaz rapid din alveole spre musculatura neteda vascular, stimuleaz activitatea
guanilat-ciclazei care crete concentrat ia GMP ciclic i determin vasodilatat ie. Fumatul
cronic afecteaz funcia endotelial, scade formarea oxidului nitric i crete degradarea
monoxidului de azot prin generarea de radicali liberi de oxigen(72).
Fumul de igar inhalat are efecte acute i cronice asupra NO. Cercettorii au observat
niveluri sczute de NO la fumtori (73). Nivelul su crete dup renunt a rea la fumat(74, 75).
Concentraiile mici de NO expirat la fumtori au condus la implicarea acestuia n patogeneza
bolilor legate de fumat (76). Fumul de t igar cauzeaz deteriorarea epiteliului aparatului
respirator (care este responsabil pentru product ia de NO). n plus, declinul nivelurilor de NO
poate fi un marker al distrugerii epiteliale respiratorii(77, 78). Exist cteva mecanisme prin
care nivelurile de NO sunt reduse la fumtori. Fumul de igar conine concentraii mari de
NO 74.5-1008 (ppm), care determin scderea NO sintetaz (78). Alternativ, fumul de t igar
poate inhiba product ia NO prin mecanisme genetice, nc neidentificate. Alte explicaii
propuse ar fi c nivelul crescut de CO n cile respiratorii, la fumtori poate determina
scderea NO expirat, deoarece NO sintetaza este o hemoprotein de tip citocrom P-450, care
ar putea fi inhibat de concentraiile mari de CO (79).
Astfel s-au efectuat numeroase studii care au demonstrat niveluri sczute de NO la
fumtori i crescute dupa renunt area la fumat. Travers et al., n 2007, au

constatat la

nefumtori niveluri de NO cu 1.18 (95% CI, 0.921.51; p = 0.20) mai mari dect la fumtorii
curent i i cu 1.13 (95% CI, 0.971.31; p = 0.11) mai mari dect la fotii fumtori. Ei au
stabilit ca valori de referint pentru NO la subiect ii normali de 7,8 - 41.1 ppb (80).
Robbins et al au msurat NO expirat la 14 fumtori, dup 1 sptmn de abstinent
tabagic i nivelul su a crescut la tot i subiect ii. Cu toate acestea, prin metoda nazal, NO
expirat, ajunsese la un nivel care nu a fost modificat semnificativ fat de nefumtori.
Diferent e semnificative statistic au fost obt inute prin metoda oral ( NO expirat) i nu prin
determinarea nazal. In ciuda faptului c acest studiu s-a realizat pe un lot mic de
participant i, s-a demonstrat c efectele fumului de t igar asupra NO expirat sunt
reversibile(81). In 2010, Tramontini et al. a demonstrat niveluri de 2 ori mai crescute ale NO
25

expirat la nefumtori 20.1 ppb (17.7-27.8) (p<0.001), fat de fumtori 10.8 ppb (7.8-15.3)
(76).
Un alt grup de cercettori au ncercat s abordeze aceast problem la pacient ii
fumtori cu astm i bronit cronic/BPOC. Ei au descoperit c NO expirat este foarte
variabil la fumtorii astmatici. Aceast variabilitate a fost dependent de intensitatea
fumatului,

de severitatea variabil a astmului bronic i utilizarea inhalatorie a

corticosteroizilor (CSI). Cu toate acestea, NO expirat a avut o variabilitate moderat la


fumtorii cu bronit/BPOC. Dup 3 luni de follow-up de la stoparea fumatului, NO expirat a
rmas neschimbat n ambele grupuri, cu astm i cu bronit/BPOC. Comparat iile au fost
dificil de evaluat ntruct pacient ii cu astm utilizau ca tratament majoritatea CSI, dar cei cu
BPOC nu aveau tot i inclus aceast terapie. Cercettorii au concluzionat c

nivelurile

neschimbate ale NO sugereaz c stresul oxidativ nu se schimb semnificativ timp de 3 luni


dup renunt area la fumat, la aceast categorie de pacient i, dei simptomele s-au ameliorat
dupa 1 lun (82).
Astfel s-a concluzionat c NO expirat poate fi folosit ca biomarker n renunt area la
fumat i n cazul recidivelor (76). NO se poate msura rapid i se poate utiliza n consilierea
antifumat i ajut la deciziile de prescriere a tratamentului. Spre deosebire de msurtorile CO
care se schimb la cteva ore, nivelurile de NO expirat se modific mai degrab la cteva
zile, sptmni i astfel pot fi mai exacte. In cazul pacient ilor cu terapie de substitut ie
nicotinic se prefer utilizarea NO expirat, fiind determinat rapid i nu preteaz la confuzii,
spre deosebire de testarea cotininei(76).
4.2.6. Biomarkeri ai expunerii la tutun implicati n carcinogenez
Dintre agent ii cancerigeni ai fumului de t igar, cei mai important i sunt:
hidrocarburile aromatice policiclice, N-nitrozaminele, aminele aromatice, metalele, aminele
heterociclice i aldehidele. Hidrocarburile aromatice policiclice sunt componente reactive
care formeaza epoxizi prin metabolizare, care sunt genotoxici, init iind formarea tumorilor.
Dintre acestea, cea mai studiata a fost benzopirena avnd efect potent ial mutagen. Nnitrozaminele din tutunul fumat, prizat sau mestecat sunt nalt carcinogene, producnd tumori
pulmonare, ale cavitatii bucale, esofagului, pancreasului i ficatului.
Biomarkerii cei mai implicai n carcinogenez i care au fost abordai n numeroase
studii sunt: 1 hidroxipiren, NNAL 4-(metilnitrosamino)-1- (3-piridil)-1-butanol, NNALglucuronida, 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), 8 oxi 7,8 dihidro 2
deoxiguanozina(8oxod G) n urin(17,18,19). Utilizarea acestor biomarkeri s-a extins rapid n
ultimii ani i sunt disponibile date noi. Sunt teste sensibile, cantitative i fiabile, dar i
26

costisitoare, iar aceti biomarkeri sunt aproape constant crescut i la fumtori, n majoritatea
studiilor. Metodele sunt folosite de rutin n straintate, pentru identificarea persoanelor cu
risc crescut de cancer, att la fumtorii activi ct i la cei pasivi(17). S-a elaborat astfel un
panel de biomarkeri ce pot fi utilizat i n practic: NNAL, NNK, NNN(N-nitrosonornicotina),
1-HOP( 1-hidroxipirena) provenit din benzopiren, MHBMA, SPMA(din benzeni), HPMA
(din acrolein), HBMA (din crotonaldehid), HEMA, 8-epi-PGF2d, PGE etc. n acest studiu
s-au relatat valorile de referint a acestor biomarkeri, att la fumtori ct i la nefumtori.
Hecht et al. a studiat doi dintre aceti biomarkeri compui, 4-(metilnitrosamino)-l-(3piridil)-l-butanon (NNK) i V nilrosonornicotina, care sunt implicat i ca ageni cauzali n
cancerul pulmonar, cancerul cavitt ii orale, de esofag i cancerul pancreasului, boli asociate
cu consumul cronic de tutun. NNAL 4-(metilnitrosamino)-1- (3-piridil)-1-butanol, NNALglucuronida au fost identificate i cuantificate n urina pacient i lor inclui n studiu (17).
Diferene semnificative au fost gsite n funct ie de sex(p = 0,003) i etnie/ras (p = 0.022) la
fumtori. Femeile i populat ia non-hispanic( fumtoare) au avut niveluri crescute de NNAL
urinare (353 i respectiv 336 pg/mL). Rezultatele din acest studiu demonstreaz relaii
semnificative ntre NNAL urinare i cotinina seric (p < 0,001) i creatinina urinar.(p <
0,001)(84).
S-a evaluat i expunerea pasiv la fumul de t igar i rolul acestor biomarkeri, n
numeroase studii. S-a demonstrat c riscul de cancer pulmonar este cu 20% mai mare la
femeile expuse la fumul de t igar, fat de cele neexpuse. Astfel nivelurile de NNAL i
NNAL-glucuronid urinare la femeile expuse la fumul de t igar a fost cu aproximativ 5,6%
mai mare ca la partenerii(sot ii) lor fumtori (84). Tot panelul de biomarkeri care evalueaz
expunerea secundar la fumul de t igar comparativ cu expunerea primar, sunt prezentate
detaliat n articolul realizat de Hecht et al. n 2010 (figura 6).

27

Figura 6. Biomarkeri ai expunerii la tutun implicat i n carcinogenez(19)


Acrilonitrilul este un alt carcinogen clasa 2B prezent n fumul de igar. 2- acid
cianoetilmercapturic (CEMA) este un metabolit al acrilonitrilului i un potent ial biomarker
al expunerii la tutun. Cercetrile de actualitate au artat niveluri mult mai crescute ale CEMA
urinar la fumtori fat de nefumtori. Expunerea la acrilonitril din fumul de t igar poate fi
evaluat prin acest biomarker nou, conform constatrilor autorilor acestui studiu (84).
5.Concluzii
Biomarkerii expunerii la tutun sunt multipli i n curs de dezvoltare. Aa cum am
relatat la punctele anterioare, exist numeroase studii n literatura de specialitate, menite s
clarifice o serie de ntrebri privind aceti biomarkeri i rolul lor n practica medical. Acetia
ofer posibilitatea de a msura constituent ii din fumul de t igar i expunerea la toxice
independent de comportamentul subiecilor fumtori. Se pare c utilizarea unui biomarker
unic nu satisface complet evaluarea fumatorilor, de aceea sunt necesare asocierea mai
multora, conform studiilor de actualitate. De aceea o buna monitorizare, prin determinarea de
rutin a anumitor biomarkeri ar putea conduce la creterea ratei de succes a interveniilor
pentru renunarea la fumat i astfel riscurile legate de fumat vor fi evitate, n beneficiul cert al
pacientului.
28

BIBLIOGRAFIE
1. Trofor A. Mihaltan F., Mihaicuta S., Pop M., Todea D. i colab., Ghid de renunare la
fumat i asisten a fumtorului (GREFA) a-2-a ediie - revizuit i adugit, Editura
Tehnopres Iai 2010, www.srp.ro
2. Trofor A., Noiuni generale de tabacologie supliment al ghidului GREFA,
Tehnopress Iai, 2008, www.srp.ro
3. Trofor A., RaduLoghin C., Fumatul de la obicei la boala 101 ntrebri despre fumat
ediia a 2a revzut i adugit, Editura Tehnopress 2005.
4. Saetta M., Baraldo S., Corbino L., et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 711717.
5. Andreas S., Hering T., Muhlig S., Nowak D., Raupach T., Worth H., Smoking
Cessation in COPD-a Clinical Practice Guideline, Dtzch. Arzetbl. Int. 2009, 106 (16) : 276-82
6. Trofor A., Miron R., Relatia fumat BPOC : cauzalitate si eficienta renuntarii la fumat
in terapia BPOC, Exigenta si excelenta in BPOC Bucuresti: editura Estafalia 2011: 31-38
7. Trofor A., Ciobanu M.G., Miron R., Repere de actualitate n tratamentul
medicamentos al bronhopneumopatiei obstructive cornice, Medic.ro, Anul VII, nr. 65, nr.
5/2010.
8. Gan WQ, Man SF., Senthilselvan A., Sin DD.: Association between chronic
obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004
9. Thomson N.S., Chaudhuri R., Livingston E. Asthma and cigarette smoking, Eur
Respir J 2004 1.
10. Polosa R., Russo C., Kaponnetto P., Bertino G., Sarva M., Antic T., Mancuso S., AlDelaimy W.K., Greater severity of new on set asthma in allergic subjects who smoke: a tenyear longitudinal study, Respiratory Research 2011, 12:16
11. An-Soo Jang, Sung-Woo Park, Do-Jin Kim, SooTaek Uh et. al., Effects of smoking
cessation on airflow obstruction and quality of life in asthmatic smokers, Allergy Asthma
Immunol. Resp., 2010, October; 2(4): 254-259
12. Polosa R., Russo C., Kaponnetto P., Bertino G., Sarva M., Antic T., Mancuso S., AlDelaimy W.K., Greater severity of new on set asthma in allergic subjects who smoke: a tenyear longitudinal study, Respiratory Research 2011, 12:16
13. Neurohr C., Lenz N.-G., Ding I., Leuchte H., Kolbe T., Behr J. Glutamate-cysteine
ligase modulatory subunit in BAL alveolar macrophages of healthy smokers Eur Respir J
2003.
29

14. Kinnula V.L., Ilumets H., Myllarniemi M., Sovijarvi A. and Rytila P.,8-Isoprostane as
a marker of oxidative stress in nonsymptomatic cigarette smokers and COPD, Eur Respir J
2007.
15. Rennard SI, Daughton D., Fujita J., Oehlerking MB, Dobson JR, Stahl MG, Robbins
RA,Thompson AB Short-term smoking reduction is associated with reduction in measures of
lower respiratory tract inflammation in heavy smokers Eur Respir J 1990
16. Cataldo J.K.Dubey S.,Prochaska J.J.Smoking Cessation: An Integral Part of Lung
Cancer Treatment, Oncology 2010
17. Hecht S. et al., Carcinogen derived biomarkers: applications in studies of human
exposure to secondhand tobacco smoke, Tobacco Control 2003;13(Suppl I):i48i56.
18. Paolo Boffetta et al., Biomarkers in cancer epidemiology: an integrative approach
Carcinogenesis, Advance Access publication December 3, 2009, 31(1): 121126.
19. Hecht S. et al., Applying Tobacco Carcinogen and Toxicant Biomarkers in Product
Regulation and Cancer Prevention Chem Res Toxicol. 2010 June 21; 23(6): 10011008.
20. Deveci SE, Deveci F, Acik Y, Ozan AT. The measurement of exhaled carbon monoxide
in healthy smokers and non-smokers. Respir Med 2004 June;98(6):551-6.
21. Cunnington AJ, Hormbrey P. Breath analysis to detect recent exposure to carbon
monoxide. Postgrad Med J 2002 April;78(918):233-7.
22. Gonzalez Ruiz JM, Barrueco M, Cordovilla R, Hernandez-Mezquita MA, Rivas P,
Gomez F. Usefulness of CO measurement in expired air in the study of tobacco consumption
by youths and adolescents]. Rev Clin Esp 1998 July;198(7):440-2.
23. Jarvis MJ, Tunstall-Pedoe H, Feyerabend C, Vesey C, Saloojee Y. Comparison of tests
used

to

distinguish

smokers

from

nonsmokers.

Am

Public

Health

1987

November;77(11):1435-8.
24. Crowley TJ, Andrews AE, Cheney J, Zerbe G, Petty TL. Carbon monoxide assessment
of smoking in chronic obstructive pulmonary disease. Addict Behav 1989;14(5):493-502.
25. Secker-Walker RH, Vacek PM, Flynn BS, Mead PB. Exhaled carbon monoxide and
urinary cotinine as measures of smoking in pregnancy. Addict Behav 1997 September;
22(5):671-84.
26. Murray RP, Connett JE, Lauger GG, Voelker HT. Error in smoking measures: effects
of intervention on relations of cotinine and carbon monoxide to self-reported smoking. The
Lung Health Study Research Group; Am J Public Health 1993 September; 83(9):1251-7.
27. Susumu S., Koichi N.,et al. Optimal Cutoff Level of Breath Carbon Monoxide for
Assessing Smoking Status in Patients With Asthma and COPD, Chest. 2003;124:1749-1754
30

28. Kouichiro T, Mieko K, Yasuso S. Cyanide and thiocyanate levels in blood and saliva
of healthy adult volunteers. J Health Sci 2000;46:343-50.
29. Ngogang J, Eben E, Raisonnier A. Salivary, urinary and plasma thiocyanate in
smokers and non-smokers. Pathol Biol (Paris) 1983; 31:155-60.
30. Michigani Y, Frugiik, Ueda K. Determination of thiocyanate in human saliva and urine
by ion chromatography. Analyst 1992;117:1855-8.
31. Dastur DK, Quadros EV, Wadia NH, Desai MM, Bharucha EP. Effect of vegetarianism
and smoking on vitamin B12 thiocyanate and folate levels in the blood of normal subjects.
BMJ 1972;3:260-63.
32. Hauth JC, Hauth J, Drawbaughr B, Glistrap LC 3rd, Pierson WP. Passive smoking and
thiocyanate concentrations in pregnant women and newborns. Obstet Gynecol, 1984;63:51922.
33. Bottoms SF, Kuhnert BR, Kuhnert PM, Reese AL. Maternal passive smoking and fetal
serum thiocyanate levels. Am J Obstet Gynecol 1982;144:787-91.
34. Zil-a-Rubab, M. Ataur Rahman, Serum Thiocyanate Levels in Smokers, Passive
Smokers and Never Smokers, J Pak Med Assoc, Vol. 56, July 2006, 7: 323-326
35. Stephanie L. Youso, Gary A. Rockwood, Brian A. Logue, The Analysis of ProteinBound Thiocyanate in Plasma of Smokers and Non-Smokers as a Marker of Cyanide
Exposure, J Anal Toxicol (2012) 36 (4): 265-269.
36. Vasli LR, Foss OP. Serum Thiocyanate, smoking habits and smoking cessation trial in
patients with peripheral atherosclerosis. Scand J Clin Lab Invest, 1987;47:399-403.25.
37. Morabia A, Bernstein SM, Curtin F, Berode M. Validation of self-reported smoking
status by simultaneous measurement of carbon monoxide and salivary thiocyanate. Prev Med
2001;32:82-8
38. Davis RA, Stiles MF, deBethizy JD, Reynolds JH. Dietary nicotine: a source of
urinary cotinine. Food Chem Toxicol 1991, 29:821-827.
39. Etter JF, Duc TV, Perneger TV. Saliva cotinine levels in smokers and non-smokers.
Am J Epidemiol 2000; 151: 251258
40. Fagerstrom K.O., Assesment of the patient, in Smoking Cessation European
Respiratory Monograph, 2008,42 : 44-50
41. Kim S., Apelberg B, Hepp L., Avila-Tang E, Breysse P, Samet J, Comparison of Hair
Nicotine with Salivary Cotinine as Biomarker of Tobacco Exposure, Johns Hopkins
Bloomberg School of Public Health 2009

31

42. Florescu A, Ferrence R, Einarson , Reference values for hair cotinine as a biomarker
of active and passive smoking in women of reproductive age, pregnant women, children, and
neonates: systematic review and meta-analysis. Ther Drug Monit. 2007 Aug; 29(4):437-46
43. Al-Delaimy W.K., Crane J, Woodward A, Is the hair nicotine level a more accurate
biomarker of environmental tobacco smoke exposure than urine cotinine?,J Epidemiol
Community Health 2002;56:6671
44. Stawarz J, Race affects tobacco absorption in children, Tobacco toxicants significantly
higher in African Americans, Chest, 12-Mar-2007
45. Kalkbrenner A et al, Determinants of serum cotinine and hair cotinine as biomarkers
of childhood secondhand smoke exposure, J Expo Sci Environ Epidemiol. 2010 November ;
20(7): 615624.
46. Nuca I. C., Amariei I.C, Badea V., Jipa T. I, Studiu privind corelat i a dintre
concentrat ia cotininei salivare i indicele CPITN la tinerii fumtori din Judet ul Constant a,
Revista Romn de Medicin de Laborator , 2010, 18(3) : 61-70
47. NicAlert

Saliva

Nicotine

Test,

Interpretation

of

results

http://www.craigmedical.com/Nicotine_Saliva_tests.htm
48. Etter J.F., Trinh Vu Due,Thomas V. Perneger T.V., Saliva Cotinine Levels in Smokers
and Nonsmokers, Am J Epidemiol 2000;151:251-8.
49. Marcela Fu1, Fernandez E., Martnez-SnchezJ., Pascual J.A, Schiaffino A, Antoni
Agudo A, Ariza C, Salivary cotinine concentrations in daily smokers in Barcelona, Spain: a
cross-sectional study BMC Public Health 2009, 9:320
50. Stevens KR, Munoz LR. Cigarette smoking: Evidence to guide measurement. Res
Nurs Health 2004 August;27(4):281-92.
51. Haufroid V, Lison D. Urinary cotinine as a tobacco-smoke exposure index: a
minireview. Int Arch Occup Environ Health 1998 May;71(3):162-8.
52. Heinrich-Ramm R, Wegner R, Garde AH, Baur X. Cotinine excretion (tobacco smoke
biomarker) of smokers and non-smokers: comparison of GC/MS and RIA results. Int J Hyg
Environ Health 2002 October;205(6):493-9.
53. Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE, Neveux LM, Chilmonczyk BA. Replacing
creatinine measurements with specific gravity values to adjust urine cotinine concentrations.
Clin Chem 1994 April;40(4):562-4.
54. Sepkovic DW, Haley NJ. Biomedical applications of cotinine quantitation in smoking
related research. Am J Public Health 1985 June;75(6):663-5.

32

55. Thompson SG, Barlow RD, Wald NJ, Van VH. How should urinary cotinine
concentrations be adjusted for urinary creatinine concentration? Clin Chim Acta 1990 March
15;187(3):289-95.
56. Jatlow P, McKee S, O'Malley SS. Correction of urine cotinine concentrations for
creatinine excretion: is it useful? Clin Chem 2003 November;49(11):1932-4.
57. Benowitz N. L, Dains K.M , Dempsey D., Herrera B. , Yu L et al, Urine nicotine
metabolite concentrations in relation to plasma cotinine during low-level nicotine exposure.
Nicotine & Tobacco Research, Volume 11, Number 8 (August 2009) 954960
58. Baheiraei A, Banihosseini SZ, Heshmat R, Mota A, Mohsenifar A. Association of selfreported passive smoking in pregnant women with cotinine level of maternal urine and
umbilical cord blood at delivery, Paediatr Perinat Epidemiol. 2012 Jan;26(1):70-6.
59. Nagano T., Shimizu M., et al., Biomonitoring of Urinary Cotinine Concentrations
Associated with Plasma Levels of Nicotine Metabolites after Daily Cigarette Smoking in a
Male Japanese Population Int. J. Environ. Res. Public Health 2010, 7, 2953-2964;
60. Jatlow P., Toll B.A., Leary V., Suchitra Krishnan-Sarin, Malley S.O, Comparison of
Expired Carbon Monoxide and Plasma Cotinine as Markers of Cigarette Abstinence, Drug
Alcohol Depend. 2008 December 1; 98(3): 203209.
61. Kvalvik LG, Nilsen RM, Skjrven R, Vollset SE, Midttun O, Ueland PM, Haug K.,
Self-reported smoking status and plasma cotinine concentrations among pregnant women in
the Norwegian Mother and Child Cohort Study, Pediatr Res. 2012 Jul;72(1):101-7.
62. Dempsey D., Meyers. M, Sam S. Oh., Nguyen, E., Fuentes-Afflick E., Wu A.H.B,
Peyton J., . Benowitz N. L, Determination of Tobacco Smoke Exposure by Plasma Cotinine
Levels in Infants and Children, Attending Urban Public Hospital Clinics, Arch Pediatr
Adolesc Med., publicat online 7 mai 2012, www.archpediatrics.com
63. Leenders M, Chuang SC et al, Plasma cotinine levels and pancreatic cancer in the
EPIC cohort study, Int J Cancer. 2012 Aug 15;131(4):997-1002.
64. Mehmet Hakan Ozdener, Yee K., McDermott R., Cowart B, Vainius A., Dalton P.,
Rawson N, Assessment of smoking status based on cotinine levels in nasal lavage fluid, Tob
Induc Dis. 2009; 5(1): 11.
65. Ames B., Catchcart R, et al., Uric acid provides an antioxidant defense in humans
against oxidant and radical caused aging and cancer: A hypothesis, Proc. NatL Acad. Sci.
USA, November 1981, 78( 11): 6858-6862
66. Hanna B., Hamed J., Touhala L., Serum Uric Acid in Smokers, Oman Medical Journal
2008, 23(4):269-273
33

67. Dietrich M, Block G, Norkus EP, Hudes M, Traber MG, Cross CE, et al. Smoking and
exposure to environmental tobacco smoke decrease some plasma antioxidants and increase
gamma-tocopherol in vivo after adjustment for dietary antioxidant intakes. Am J Clin Nutr
2003 Jan;77(1):160-166.
68. Goraca A, Skibska B. Plasma antioxidant status in healthy smoking and nonsmoking
men. Bratisl Lek Listy 2005;106(10):301-306.
69. Haj Mouhamed H. D., Ezzaher A, Neffati F, Douki W, Gaha L, Najjar MF, Effect of
cigarette smoking on plasma uric acid concentrations 2011 Sep;16(5):307-12
70. Tomita M, Mizuno S., Yokota K., Increased Levels of Serum Uric Acid among Exsmokers, Epidemiol 2008; 18(3): 132-134
71. Boshtam M., Abbaszadeh M, Rafiei M, Shahparian M., Comparision of serum levels
of CRP and uric acid in active, passive and non-smokers, ARYA Journal 200; 2(1):3-6
72. Toda N, Toda H., Nitric oxide-mediated blood flow regulation as affected by smoking
and nicotine, Epub 2010 Sep 21. 649(1-3):1-13
73. Kharitonov SA, Robbins RA, Yates D, Keatings V, Barnes PJ. Acute and chronic
effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1995
August;152(2):609-12
74. Hogman M, Holmkvist T, Walinder R, Merilainen P, Ludviksdottir D, Hakansson L,
Hedenstrom H. Increased nitric oxide elimination from the airways after smoking cessation.
Clin Sci (Lond) 2002 July;103(1):15-9.
75. Malinovschi A, Janson C, Holmkvist T, Norback D, Merilainen P, Hogman M. Effect
of smoking on exhaled nitric oxide and flow-independent nitric oxide exchange parameters.
Eur Respir J 2006 August;28(2):339-45.
76. Tramontini R., Barreto M., Nitric Oxide as a Marker of Smoking Abstinence,
University of Toronto, 2010, 11-96
77. Sundy JS, Hauswirth DW, Mervin-Blake S, Fernandez CA, Patch KB, Alexander KM,
Allgood S, McNair PD, Levesque MC. Smoking is associated with an age related decline in
exhaled nitric oxide. Eur Respir J 2007 December;30(6):1074-81.
78. Hoyt JC, Robbins RA, Habib M, Springall DR, Buttery LD, Polak JM, Barnes PJ.
Cigarette smoke decreases inducible nitric oxide synthase in lung epithelial cells. Exp Lung
Res 2003 January;29(1):17-28.
79. White KA, Marletta MA. Nitric oxide synthase is a cytochrome P-450 type
hemoprotein. Biochemistry 1992 July 28;31(29):6627-31.

34

80. Travers J, Marsh S, Aldington S, Williams M, Shirtcliffe P, Pritchard A, Weatherall M,


Beasley R. Reference ranges for exhaled nitric oxide derived from a random community
survey of adults. Am J Respir Crit Care Med 2007 August 1;176(3):238-42.
81. Robbins RA, Millatmal T, Lassi K, Rennard S, Daughton D. Smoking cessation is
associated with an increase in exhaled nitric oxide. Chest 1997, August;112(2):313-8.
82. Louhelainen N, Rytila P, Haahtela T, Kinnula VL, Djukanovic R. Persistence of
oxidant and protease burden in the airways after smoking cessation. BMC Pulm Med
2009;9:25.
83. Xia Y, Bernert JT, Jain RB, Ashley DL, Pirkle JL., Tobacco-specific nitrosamine 4(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) in smokers in the United States:
NHANES 2007-2008 ;2011 Mar;16(2):112-9.
84. Minet E., Cheung F., Errington G., Sterz K., Scherer G. Urinary excretion of the
acrylonitrile metabolite 2-cyanoethylmercapturic acid is correlated with a variety of
biomarkers of tobacco smoke exposure and consumption Biomarkers, 2011; 16(1): 8996

35