Sunteți pe pagina 1din 47

Farmacologie Lucrri

practice

Facultatea de MedicinaDentara

FARMACOLOGIE - Lucrari practice


Lucrarea practic nr.1
Farmacopeea. Criterii de individualizare a
planului terapeutic. Riscul terapeutic.
Instruirea i norme de protecia muncii
FARMACOPEEA :reprezinta cadrul oficial specific unei tari prin care se stabilesc denumirile
- conditiile de calitate
- reguli de preparare
- controlul medicamentelor
- conservarea medicamentelor
- prescrierea medicamentelor.
Prima FARMACOPEE ROMANA a aparut in anul 1863 redactata de farmacistul
Constantin Hepites in limba latina si romana
Farmacopeea este lucrarea principala ce ghideaza activitatea farmaceutica ,unele
din prevederile ei interesand in egala masura pe medici si farmacisti.
In Farmacopee sunt cuprinse substante folosite in farmacie pentru prepararea
medicamentelor:
# oficinale

Farmacologie Lucrri
practice

# tipizate doar cele ce contin o singura substanta activa


care are o utilizare mai larga in tara noastra
Farmacopeea cuprinde monografii ale :
- substantelor medicamentoase simple organice sau anorganice
- produselor vegetale si animale
- formelor farmaceutice
- preparatelor oficinale sau galenice.
Aceste monografii asezate in ordine alfabetica au ca titlu principal denumirea in
limba latina urmat de titlu tradus in limba romana si eventualele sinonime :
1. ACIDUM ACETILSALICILICUM
2. ACID ACETILSALICILIC
3. ASPIRINA.

Farmacopeea mai contine :


- monografii generale ce trateaza liniile generale privind
prepararea formelor farmaceutice in farmacii si industrie
si stabilirea conditiilor generale de calitate .
- metode generale folosite in controlul medicamentelor
- conditiile de calitate ale reactivilor folositi pentru
controlul calitatii medicamentului
- indicatii asupra toxicitatii medicamentului ;doze maxime
ce pot fi prescrise.
Farmacopeele se tiparesc la cativa ani . Actualmente utilizam FR X .Din cauza
editarii rare a acestora apar anual suplimente ce completeaza editia.
Anual se elaboreaza cu caracter de lege Nomenclatorul de medicamente si
produse biologice de uz uman in care sunt cuprinse toate substantele

Farmacologie Lucrri
practice

medicamentoase si specialitatile farmaceutice din tara si din import admise a fi folosite


in practica medicala precum si substantele si preparatele farmaceutice scoase din uz.

NOTIUNI INTRODUCTIVE

DEFINITII
Cea mai generala definitie a farmacologiei este aceea de
stiinta ce se ocupa cu studiul medicamentului
Denumirea de Farmacologie deriva de la grecescul
pharmaken =medicament (remediu)

FARMACOLOGIA:stiinta care studiaza toate aspectele interactiunii dintre biosisteme si substantele chimice ,cuprinzand
notiuni privind originea ,structura chimica,proprietati fizico-chimi
ce ,utilizarile terapeutice si modul de administrare a substantelor studiate .
Medicamentul a aparut de la inceputul medicinii si a avut drept scop suprimarea
durerii si ameliorarea unor procese ce puteau duce la moarte. Medicamentele erau
utilizate ca atare sau ca extracte naturale .
Studiul medicamentului si a efectelor sale s-a perfectionat mult in timp ,ajungand
ca acestea sa joace rolul unei adevarate
sonde moleculare in explorarea organismului si a mecanismelor vietii.(pompa de
ioni,receptori)

Farmacologie Lucrri
practice

MEDICAMENTUL
Se admite in general ca medicamentul este o substanta care ajuta la : vindecarea care reprezinta scopul final al terapiei
- ameliorarea ce este realizata de majoritatea
medicamentelor
- prevenirea bolilor (vaccinurile,vitaminele)
- diagnosticarea bolilor (in anii `70,`80 a fost o
epoca de aur a diagnosticarii radiologice prin
utilizarea substantelor de contrast actualmente se
mai utilizeaza pentru CT)
DEFINITIA OMS : orice substanta sau amestec de substante ,biologic active care
potrivit datelor stiintei medicale ,atunci cand este folosita conform regulilor ,permite:
a) recunoasterea
- prevenirea
- indepartarea
- atenuarea unor simptome patologice
b) - identificarea sau influientarea structurilor unor organe ,
a unor functii organice sau a comportamentului in
masura in care toate acestea servesc unui scop medical

FARMACOTERAPIA
Studiaza indicatiile medicamentului In scopul prevenirii vindecarii sau ameliorarii
bolilor sau pentru stabilirea diagnosticului. Ea poate fi :
# etiologica se trateaza cauza bolii
# patogenica tratament care are la baza reechilibrarea
mecanismelor fiziopatologice implicate in manifestarile
morbide

Farmacologie Lucrri
practice

# simptomatica tratamentul se adreseaza acuzelor subiecti


ve ale bolnavului(algeziologia)
Terapia prin medicamente se poate face prin:
- monoterapie adica folosirea in tratament a unui singur
medicament
- terapie complexa combinarea mai multor tipuri de terapie
(terapie medicamentoasa ,dietoterapie,fizioterapie)pentru
aceeasi boala dischinezia biliara
- polipragmazia utilizarea mai multor medicamente sau
tipuri de terapie pe baza unor criterii nestiintifice

Terapia poate fi : - de baza folosita in mod curent pentru o mare


parte din bolnavii cu acelasi diagnostic
- de atac
- de intretinere ultimile doua tin de momentul
administrarii si de doze

PLANUL TERAPEUTIC
Intotdeauna terapia se va efectua dupa un plan de actiune.
El trebuieste a fi individualizat dar obligator se urmaresc cateva
obiective :
1. PRIMUM NON NOCERE
2. bilantul sa fie pozitiv adica tratamentul sa aduca beneficii
terapeutice
3. eficacitatea maxima a medicamentului folosit
4. tratamentul sa aiba ca efect ameliorarea starii generale a
bolnavului
5. sa se realizeze o concentratie plasmatica eficienta a

Farmacologie Lucrri
practice

camentului ales in conditiile in care momentul ,locul


administrarii si perioada de tratament sunt cele mai
adecvate pentru bolnavul respectiv.(cronoterapia)
6. efectele secudare sa nu puna in pericol viata bolnavului
7. tratamentul sa poata fi supravegheat de bolnav
8. tratamentul sa fie economic.
RISCUL TERAPEUTIC
- inevitabil (imprevizibil) caracterisic oricarui medicament,
indiferent de calea de administrare sau forma medicamentoasa.
- acceptat in cazul substantelor active dar cu efecte toxice
-

(citostaticele)
calculat care insumeaza riscul administrarii medicamentului respectiv ,forma de boala ,afectiunile asociate pe care le prezinta
bolnavul
Terapia medicamentoasa poate fi utilizata in scop :
curativ tratamentul afectiunilor de baza si a complicatilor
profilactic pentru prevenirea declansarii diferitelor
forme de boala (vaccinarile ,vitaminoterapia ,antibiotico
terapia profilactica)
diagnostic pentru precizarea diagnosticului a diagnosticului diferential ,stabilirea
stadiilor evolutive ale bolilor.
Trebuie facuta diferentierea dintre medicament si toxic

TOXIC sau OTRAVA se intelege in general orice substanta conceputa sau aleasa in
scopul de a provoca tulburari functionale ,leziuni organice sau moartea organismului
care vine in contact cu ea .
De retinut ca orice medicament administrat in cantitate mai mare decat cea
permisa sau in conditii necorespunzatoare poate deveni toxic.
De asemenea substante folosite in procesul de productie daca sunt introduse
in cantitati mai mari decat normele de securitate a muncii devin toxice.

Farmacologie Lucrri
practice

L2 -Doze i uniti de msur utilizate n


farmacologie.
DOZE
1. n funcie de efectul therapeutic:
-

doza minim terapeutic


doza maxim terapeutic
doza toxic
doza letal
doza optim

Diferena dimtre doza minim i maxim terapeutic= latitudine terapeutic


2. n funcie de modul de administrare:
- doza parial
- doza pe zi (pro die)
- doza total
- doza de atac
- doza de ntreinere
+ doza unic
-

doza de deposit
La copii doza se calculeaz dup formula:
Greutatea copilului
x doza adultului x factor de corecie
75

Farmacologie Lucrri
practice

Factorul de corecie este:


-

0 1 an: 1,8
1 6 ani: 1,6
6 10 ani: 1,4
10 14 ani: 1,2
Adult: 1

La btrni:
-

Peste 60 ani doza se calculeaz la o treime sau la jumtate din doza adultului

Experimental se utilizeaz urmtoarele tipuri de doze:


-

DE50 eficace 50%


DL05 letal minim
DL50 letal medie
DL100 letal absolut

Indicele terapeutic
IT =

DL 50
10
DE 50

UNITI DE MSUR
-

Precise:
-

Gramul
Miligramul
Pictura
1g ap distilat
1g tinctur
1g alcool absolut
1g alcool 95
1g eter

aproximative:
- linguria:

- 5 g ap
- 6,5 g sirop
- 4,5 g ulei
Lingura de sup:

XX picturi
L picturi
LXVIII picturi
LXIV picturi
XC picturi

Farmacologie Lucrri
practice

- 15 g ap = 15 ml soluie apoas
- 20 g sirop
- 13 g ulei
Phrelul de lichior = 25 30 ml
Ceaca de cafea = 50 ml
Paharul de vin = 75 100 ml
Paharul de ap = 150 200 ml
O linguri ras = 1,5 2,5 g pulbere
O linguri cu vrf = 2,5 5 g pulbere
Un vrf de cuit = 0,5 1g

FARMACOGRAFIE
L8 Principiile prescrierii raionale a
medicamentelor. Redactarea reetei
medicale.
Reeta medical
Reeta reprezint un document legal, uneori cu importan
medico-judiciar, de coresponden ntre medic i farmacist referitor la
eliberarea medicamentelor.
Reguli generale de prescriere a reetelor

1. Reetele se prescriu n limba oficial a rii sau n limba latin. Se scriu


cu pix, cerneal. Se vor scrie cite, far tersturi sau adausuri ulterioare.
2. Dozele se prescriu ca doze terapeutice, cantitatea se scrie cu cifre
arabe iar unitatea de masur este gramul. Dozele se scriu una sub alta
de preferin aliniate.

Farmacologie Lucrri
practice

3. Dac se folosesc doze mai mari dect dozele maxime admise de


farmacopee, n dreptul acestora se trece expresia "sic volo!" din latin,
adic "aa vreau!".
4. Dac dou substane se prescriu n aceeai doz se bareaz vertical
iar n dreapta se trece "aa" i doza din fiecare o singur dat.
5. Dac dorim ca excipientul s fie completat pn la o anumit
cantitate se va folosi cuvntul "ad" adic "pn la". Dac vrem ca
farmacistul s completeze att ct tie el, folosim prescurtarea "q.s."
adic "n cantitate suficient".
6. Pe acelai exemplar de reet folosim notaia Rp./ n dreptul fiecrui
medicament.
Denumirile
medicamentelor
i
substanelor
medicamentoase se noteaz cu liter mare fr prescurtri sau folosirea
formulelor chimice.
7. Prile unei reete medicale nu se despart. Dac se dorete scrierea
reetei i pe a doua fa, atunci pe prima fa, jos, se scrie "verte!" adica
"ntoarce!" n limba latin, i se continu scrierea reetei i pe a doua
fa. Medicamentele se separ ntre ele prin simbolul "#" sau "-//-" iar
spaiul ramas liber pe reet se umple cu un semn de forma lui "Z",
pentru a nu permite adugarea de alte medicamente.
8. Dac reeta este scris pentru uzul medicului, la instrucie se poate
scrie "Pro me" adic "pentru mine" iar farmacistul va ti c reeta este
scris pentru uzul medicului i nu mai trebuie s transcrie pe ambalaj
modul de administrare al medicamentului.
9. Cantitatea total de doze, la subscripie, se trece n reet cu cifre
romane.
10. Doza substanelor toxice se scrie n cifre i litere, iar n plus, pentru
stupefiante, se folosete un formular special de reet, imprimat cu
timbru sec. Pe acest formular se poate prescrie numai un medicament
stupefiant. Cantitatea maxim prescris obinuit este doza maxim pe 3
zile. Excepie n durerile din neoplasme, infarct miocardic, arterita
obliterant. Reetele cu reducere sau cu gratuitate se scriu n dublu
exemplar, maxim trei medicamente pe un formular de reet.
11. Orice reet se ncheie cu data eliberrii, semntura i parafa
medicului. Dac se dorete repetarea reetei, de un numr de ori, se va

Farmacologie Lucrri
practice

scrie "Repetatur Nr.", urmat de numrul de repetri cu cifre romane,


dac nu se dorete repetarea reetei se va scrie "Non repetatur".

Prescurtri din limba latin folosite la redactarea reetei


aa = ana = din fiecare
ad. = pn la
D.I.D. aeq. = divide in doses aequale = mparte n doze egale
D.S. = detur signetur = d i eticheteaz
D.T.D. = detur tales doses = d asemenea doze
M.f. = misce fiat = amestec i f
m.f.p. = amestec i prepar pulbere
m.f.s. = amestec i prepar soluie
m.f.supp. = amestec i prepar supozitoare
m.f.ung. = amestec i prepar unguent
p.c. = post cibum = dup mese
p.r.n. = pro re nata = ocazional, dup mprejurri
pro me = pentru mine
q.s. = quantum satis = n cantitate suficient
repetatur = a se repeta
Rp. = recipe = ia, primete
sic volo = aa vreau

Redactarea reetei medicale


Putem mpari didactic reeta, n forma ei integral, n urmatoarele
pari:

Farmacologie Lucrri
practice

1 - Inscripia
2 - Invocaia
3 - Prescripia
4 - Subscripia
5 - Instrucia
6 - Adnotaia.
Distingem trei tipuri de reet: (1) magistral, (2) oficinal si (3)
tipizat, ce difer ntre ele doar prin prescripie i subscripie (prile 3 i
4), celelalte pari fiind identice la toate cele 3 tipuri de reet.
Vom ncepe prin a descrie aceste pri la reeta magistral:
1. Inscripia (sau antet) denumit uneori i superscripie,
cuprinde:
a) Informaii referitoare la unitatea de unde se elibereaz reeta:
- denumirea i tampila unitii de unde s-a eliberat reeta,
b) Informaii referitoare la pacient:
- numele i prenumele bolnavului
- vrsta pacientului
- sexul pacientului
- adresa pacientului
- numarul fiei pacientului, sau cel din registrul de consultaii sau
al foii de observaie
- diagnosticul bolii pacientului
c) date referitoare la medic (n partea de jos sau la sfiritul retetei):
- semntura i parafa medicului, uneori i numrul de cod al
medicului
d) data eliberrii reetei

Farmacologie Lucrri
practice

Observaie: toate acestea sunt absolut necesare, pentru evitarea


oricror erori ce s-ar putea ivi, n legtura cu predarea reetei, sau cu
concordana dintre vrsta pacientului i doza indicat, sau concordana
dintre diagnostic i medicamentele recomandate etc.
Aceste date sunt importante pentru securitatea pacientului,
medicului i n anchetele medico-judiciare. Ele permit evitarea unor
ncercri de fraud, i dau posibilitatea farmacistului s sesizeze
eventualele erori n tratamentul prescris (ex.: n caz de dubiu,
farmacistul poate lua legtura cu medicul ce a emis reeta sau poate
sesiza prezentarea tardiv a pacientului, cu reeta la farmacie, cnd
boala a evoluat, iar medicamentele prescrise iniial nu mai corespund
etc).
2. Invocaia este reprezentat de prescurtarea Rp./ a cuvntului
latinesc "recipe" care nseamn "ia" sau "primete" i care marcheaz
nceputul reetei propriu - zise. Prin acest cuvnt medicul se adreseaz
farmacistului solicitnd onorarea reetei.
3. Prescripia. La reeta magistral, este partea n care se indic
substanele ce intr n componena medicamentului i cantitile
necesare din fiecare.
Dup rolul pe care l au n tratament, substanele se scriu ntr-o
anumit ordine:
a) Substana activ de baz sau "remedium cardinale" n limba
latin, cu rol principal n tratament i care se afl obligator n orice reet
magistral.
Doza uzual, obinuit a substanei active ce se trece n reet
este DozaTerapeutic/1dat = 1/2 din DozaMaxim/1dat, aceasta din
urm fiind trecut n Farmacopee.
b) Adjuvantul (ajuttorul) sau "remedium adjuvans" n limba
latin, este substana activ care completeaz sau ntarete efectele
medicamentului de baz, sau atenueaz unele efecte nedorite; el poate
lipsi din retet.
Doza uzuala ce se trece n reet pentru substana cu rol adjuvant
este de obicei cuprins ntre 1/3 -1/5 din DozaMaxim/1dat.

Farmacologie Lucrri
practice

Observaie:
La asocierea a doua substane medicamentoase (ex. substana A
si substana B) putem obine urmatoarele situaii:
- efectul final C este egal cu efectul substanei A plus efectul
substanei B (C = A + B), este efectul de sumaie sau adiie simpl.
- dac efectul final C este mai mare dect suma simpl a efectelor
celor dou substane A si B luate separat, atunci efectul este de
potenare (C>A+B) i este de obicei un efect dorit, atunci cnd asociem
dou substane medicamentoase.
- dac efectul C este mai mic dact efectul substanei A plus
efectul substanei B (C<A+B), atunci efectul este de inhibiie
reciproc, efect nedorit n tratament.
c) Corectivul (corectorul) sau "remedium corigens" n limba
latin, se include n reet pentru a corecta unele proprieti nedorite ale
substanelor active n ceea ce priveste gustul, mirosul, culoarea,
aciunea iritant; de asemenea, poate avea rol n solubilizarea,
omogenizarea, emulsionarea unor soluii; poate lipsi din reet. n cazul
medicamentelor sub form de soluie volumul corectorului este de 20%
sau 1/5 din volumul final al soluiei. Corectivul este inactiv din punct de
vedere farmacodinamic.
d) Excipientul sau vehicolul este substana care determin
consistena formei farmaceutice (lichid, semisolid, solid) i este n
mod obinuit lipsit de activitate farmacodinamic; de regul nu
poate lipsi din reet. n ceea ce privete ocuparea ultimului loc n
prescripie, exist i excepii cum ar fi infuzia si decoctul.
Observaii:
- Substanele se scriu unele sub altele, cu liter mare la nceput,
n denumirea romna sau latin, far prescurtari i nu n formule chimice
(ex.: scriem Clorur de sodiu i nu NaCl). Cantitile de substane se
exprim n grame (simbolul pentru gram n reete este un g simplu, far
punct) iar la cele n doze foarte mici, se trece doza n cifre i litere

Farmacologie Lucrri
practice

pentru a evita erorile. Cantitile trecute n reet reprezint fie doza


parial fie doza total, pentru toat durata tratamentului.
- Cnd dou sau mai multe substane medicamentoase se prescriu
n doze egale, nu se va trece de dou ori aceeai cantitate, ci se va trage
o linie verticala n dreptul acelor substane, iar n dreapta liniei, la
mijloc, se va scrie prescurtat "aa", de la cuvntul latinesc "ana" care
nseamn "din fiecare". Apoi doza se va scrie o singur dat; reiese c
din fiecare substan se va lua doza indicat, o singur dat.
- Indicarea cantitii de excipient se face n funcie de forma
farmaceutic; n unele cazuri se specific exact cantitatea de excipient
necesar; n alte cazuri n dreptul excipientului se indic greutatea sau
volumul total al formei farmaceutice, precedat de cuvntul "ad" din
limba latin, adic "pn la" (exprimare frecvent folosit n reet, i
care permite medicului s nu mai calculeze efectiv cantitatea exact de
excipient). Cnd se prescriu forme medicamentoase pe care bolnavul le
primete sub form divizat (ex.: supozitoare, comprimate, capsule etc.)
n loc de cantitatea prescris de excipient se poate scrie "qs"
prescurtare de la latinescul "quantum satis" i care nseamn "cantitate
suficient". n acest din urm caz, ne bazm pe experiena farmacistului,
care va ti s completeze reeta cu att excipient ct cere forma
farmaceutic respectiv.
- Scrierea dozelor se face cu cifre arabe cnd unitatea de masur
este gramul i cu cifre romane cnd unitatea de masur este mililitrul
sau pictura (aceast ultim regul este frecvent nclcat, n practic,
folosindu-se doar cifrele arabe).
- Cantitile se scriu unele sub altele, de preferin aliniate, pentru
estetica reetei.
4. Subscripia la reeta magistral este partea de reet n care
medicul indic farmacistului:
a) forma farmaceutic dorit
b) numrul dozelor pariale necesare ntregului tratament i care
se noteaz cu cifre romane
c) multiplicarea sau divizarea dozei indicate la prescripie

Farmacologie Lucrri
practice

Aceste indicaii se dau n reet sub forma unor prescurtri:


- termenul convenional de introducere a subscripiei este
prescurtarea M.f. de la latinescul "misce fiat" adic "amestec s fie",
urmat imediat de forma farmaceutic (ex.: pulbere, soluie, unguent,
supozitoare, clism etc.)
- cnd medicamentul trebuie preparat ntr-un numr de doze
pariale (ex. n 15 doze), iar la prescripie s-a trecut doza pentru o dat,
se va specifica acest numr cu cifre romane ntotdeauna (ex. XV) i se va
folosi formula: "D.T.D. Nr." de la latinescul "detur tales doses" adic "da
aceste doze" urmat de numrul de doze scris cu cifre romane.
Dac la prescripie cantitile de substant reprezint doza total,
pentru toat perioada tratamentului, la subscripie se va indica n cte
doze pariale trebuie s fie mprit acea cantitate, folosind formularea
"D.I.D. aeq. Nr." de la latinescul "divide in doses aequales" adic
"mparte n pri egale" urmat de numrul de doze scris cu cifre
romane.
Cnd la subscripie nu avem ceva deosebit de indicat (situaie
frecvent ntlnit la scrierea reetelor oficinale) se poate folosi o
formulare general, ca de exemplu F.s.a. de la latinescul "fiat secundum
artem" adic "s fie dup regulile artei" (profesiunii), prin care se arat
toat ncrederea medicului n farmacist c va ti s efectueze reeta
corect, fr a mai avea nevoie de alte indicaii.
5. Instrucia cuprinde indicaiile ce se dau bolnavului pentru
urmarea corect a tratamentului. Aceast parte ncepe cu iniialele D.S.
de la latinescul "detur signetur" adic "d i eticheteaz", ceea ce
implic responsabilitatea farmacistului, ca n cazul n care a acceptat
reeta s o efectueze, s o elibereze i s transcrie pe eticheta de pe
ambalaj modul de administrare al medicamentului.
Indicaiile la instrucie se trec ntr-o anumit ordine:
Astfel dup iniialele D.S. se va trece calea de administrare ex.:
oral, extern (pe tegumente i mucoase), injectabil, inhalaii, intrarectal,
intravaginal, instilaii (administrare prin picurare) etc., apoi doza
parial, de cte ori pe zi i cte zile.

Farmacologie Lucrri
practice

Cifrele vor fi notate cu cifre arabe, iar toate indicaiile se dau ct


mai pe nelesul pacientului.
Dup aceste date se dau, n continuare, indicaiile ct mai clar,
pentru administrarea corect a medicamentului (ex.: nainte de mas,
seara la culcare, se va agita nainte de ntrebuinare etc.).
Dac tratamentul medicamentos trebuie repetat, se va scrie pe
reet n partea de sus "Repetatur Nr." urmat de numrul de repetri,
scris cu cifre romane, iar dac tratamentul nu trebuie repetat i se
dorete reinerea reetei pacientului la farmacie, se va scrie n partea de
sus "Non repetatur", adic "Nu se va repeta".
Reeta se ncheie cu data, semntura i parafa medicului.
6. Adnotaia este partea ce apare pe reet cnd aceasta a fost
executat la farmacie i cuprinde:
- tampila farmaciei;
- calculul preului medicamentelor;
- eventualele adausuri fcute de farmacist, pentru prepararea
corect a reetei (farmacistul poate face modificri sau nlocuiri doar ale
corectivului i excipientului, substanele inactive farmacodinamic din
reet);
-

semntura farmacistului.

DEMONSTRAREA EXPERIMENTAL A
ACIUNII MEDICAMENTELOR

Farmacologie Lucrri
practice

L13-Demonstrarea experimental a aciunii neurolepticelor i


tranchilizantelor asupra capacitii de explorare la oareci

1. Testul plcii perforate


Se folosete o plac cu dimensiunile de 40-40 cm i
groas de 2 cm cu 16 guri avnd fiecare diamentrul de 3
cm dispuse regulat.
Placa se aeaz pe un taburet rsturnat nct gurile s
apar fr fund.
Marginile planetei trebuie s fie la 30 cm de orice
obstacol.
Experiena se execut la lumina artificial i n linite.
Se folosesc trei animale tratate cu :
- diazepam 10 mg/kg.c. intraperitoneal
- clorpromazin 5mg/kg.c. intraperitoneal
- ser fiziologic 0,5 ml/kg.c. intraperitoneal
Dup 10-15 minute se plaseaz cte un animal pe
planet i se numr cte guri exploreaz n 5 minute.
Martorul cu ser fiziologic exploreaz toate gurile, cel cu
diazepam este mai puin activ, iar cel cu clorpromazin este
complet dezinteresat.
2. Testul evaziunii
Experiena se face pe oareci.

Farmacologie Lucrri
practice

ntr-o cutie paralelipipedic se introduce un plan nclinat


(o scndur), acoperit cu o sit fin.
Se trateaz 3 animale ca la experiena anterioar.
Se plaseaz apoi pe fundul cutiei i se menin 10
secunde fiind separate de planul nclinat timp de 5
minute.
Ceilali doi sunt mai leni, iar cel cu clorpromazin nu
exploreaz aproape deloc.

Farmacologie Lucrri
practice

L14- Demonstrarea experimental a


aciunii neurolepticelor asupramotilitii
spontane
TESTE DE INCAPACITATE MOTORIE
1. Testul traciunii ( JOLOU- COURVOISIER)
Este nevoie de un dispozitiv simplu dintr-un fir metalic
cu diametrul de 2 - 3 mm fixat pe 2 supori la o distan
de 25 cm i la 30 cm de planul mesei.
Experiena se face pe oareci care se trateaz astfel :
- primul cu clorpromazin de 5mg/kg.c. intraperitoneal
- al 2-lea cu ser fizilogic 0,5 ml intraperitoneal
Animalul ( oarecele ) prins de pielea spatelui i de
ceaf se plaseaz pe acest fir cu labele anterioare i lsat
liber.
Animalul normal va efectua o redresare rapid n 5
minute i anume se prinde cu cel puin o lab posterioar
de fir.
Animalul cu clorpromazin nu se mai poate redresa.
Testul indic fie o deprimare a unor reflexe normale , fie o
miorelaxare.
2. Testul emineului ( BOISIER )

Farmacologie Lucrri
practice

Se folosete un tub de sticl de 30 cm lungime i 22-28 mm


diametru ( n funcie de mrimea oarecelui ) care la 20 de cm de
unul dintre capete are un reper marcat
n tubul orizontal introducem un oarece care este mpins
cu o vergea de lemn sau de sticl pn la cellalt capt.
n acest moment tubul se aeaz n poziie vertical nct
animalul se afl cu capul n jos.
Animalul normal urc cu spatele i ajunge la reper n mai
puin de 30 secunde.
oarecele tratat cu clorpromazin nu mai are putere s
urce.

Farmacologie Lucrri
practice

L15- Demonstrarea experimental a


aciunii anticonvulsivante.
Se

poate face urmrind efectul protector fa de

convulsii care pot fi produse din variate substane sau


administrare de ocuri electrice.
Vom arta modul de evideniere a efectului protector fa
de convusiile induse de :
- stricnin
- pentetrazol
- ocuri electrice
MATERIAL I METODA
Se lucreaz pe loturi de oareci albi 10 20 de ambele
sexe.
Lotul 1 primete stricnin 0,1 mg / kg.c. intraperitoneal
Lotul 2 primete stricnin 0,1 mg / kg.c. intraperitoneal

Farmacologie Lucrri
practice

fenobarbital 50 mg / kg.c. intraperitoneal


cu or nainte de stricnin.
Lotul 3 primete pentetrazol 100mg / kg.c. subcutan.
Dozele administrate de stricnin i pentetrazol sunt 100%
convulsivante la oarece.
Animalele din Lotul 1 i 3 care au primit numai substane
convulsivante fac n totalitate convulsii tonico-clonice i mor.
Animalele din Lotul 2 care au primit i substan
anticonvulsivant sunt protejate i pot face uneori contracii
clonice slabe, dar nu tonico-clonice generalizate.
Pentru evidenierea efectului protector fa de convulsiile
induse de ocurile

electrice se utilizeaz dou loturi de

oareci :
Lotul 1 - primete fenobarbital 50 mg / kg.c. intraperitoneal
cu o 1 or nainte de oc.
Lotul 2 - nu primete nici o substan.
ocurile electrice se aplic pe urechile oarecilor cu ocuri
rectangulare cu durat i intensitate reglabil.
Lotul 2 - va face convulsii tonico-clonice n totalitate
mortale.

Farmacologie Lucrri
practice

Lotul 1 protejat face uneori convulsii clonice dar niciodat


mortale.
Convulsiile la oareci se mai pot produce cu :
- picrotoxin
- nicotin
- convulsii audiogene

L16-Evidenierea aciunii anestezicelor


locale
Efectul anestezic local se poate evidenia prin oricare din
urmtoarele metode de administrare :
- topic
- intrarahidian
- troncular
- intravascular
MATERIAL I METODA
A. PE MUCOASE ( testul REGNIER)
Se utilizeaz iepuri aduli.

Farmacologie Lucrri
practice

Acestora li se instileaz n unul din sacii conjunctivali a


unui ochi cteva picturi dintr-o soluie de xilin 1%.
Dup cteva minute cu ajutorul unui tampon de vat
efilat se atinge mucoasa conjunctival ( tamponul se
manevreaz din lateral pentru a nu speria animalul )
La ochiul unde nu s-a instilat anestezic se observ
apariia reflexului de clipire.
La ochiul care a fost anesteziat se observ absena
reflexului

de

clipire

ceea

ce

denot

anestezierea

terminaiilor nervoase libere la acest nivel.

B.PE TEGUMENTE
Se utitlizeaz broate decapitate care sunt atrnate de
un stativ cu ajutorul unui crlig ascuit ( de manibul ).
Dup cteva minute se introduce una din labele
posterioare ntr-un pahar Berzelius care conine un acid tare
( clorhidric sau sulfuric ).
Se constat apariia unor contracii ample ale membrelor
i trunchiului animalului ce caut reflex s nlture agentul
nociv (contraciile se produc n relaie cu intensitatea
excitantului dup legile lui Pflger ).

Farmacologie Lucrri
practice

Dup aceea se spal bine laba broatei de mai multe ori


cu ser fiziologic pn la ndeprtarea complet a acidului de
pe tegumentul labei.
Laba se introduce apoi ntr-o soluie de xilin i se
repet

introducerea

soluie

de

acid

la

aceeai

concentraie ).
Se observ c nu se mai produc contracii ale
musculaturii labei introduse n acid ( sau dac se produc sunt
mai slabe ) .
Se poate efectua experimentul i cu cocain, dar
efectul este mult mai bun ( anestezic ).
Se observ deci c anestezicul protejeaz prin blocarea
receptorilor periferici ai durerii.
Efectul anestezic este mult mai evident pe mucoase.
Lipsa sau scderea amplitudinii contraciilor musculare ( sub
anestezic ) arat c efectul local asupra terminaiei libere
tegumentare mpiedic receptarea stimulilor nociceptivi.

Farmacologie Lucrri
practice

L17-Demonstrarea aciunii miorelaxante


pe ileonul izolat n baia de organ (vezi
video simulare)

L18- Utilizarea sistemului Biopac MP 100


pentru validarea unui model experimental
de hipertonie cu ketamin
UTILIZAREA SISTEMULUI BIOPAC MP 100 PENTRU VALIDAREA UNUI MODEL EXPERIMENTAL DE
HIPERTONIE CU KETAMIN

Sistemul BIOPAC MP100 este un sistem de achiziionare de date bazat pe


ordinator (PC) care ndeplinete dou funcii simultane: nregistrare de date i sistem de
afiaj electronic, dar care depete limitele fizice ale unui sistem uzual.
Achiziia datelor implic preluarea semnalelor (de obicei analogice) i trimiterea
lor la ordinator, unde sunt afiate pe ecran i nmagazinate n memoria calculatorului
pentru examinri ulterioare. Reprezentrile grafice sau numerice ale datelor pot fi de
asemenea reproduse n vederea utilizrii cu alte programe.

Farmacologie Lucrri
practice

Sistemul MP100 este alctuit din mai multe componente majore clasificate n
hardware i software.
Softul inclus AcqKnowledge permite editarea datelor i afiarea grafic sau
numeric a datelor pe ecran i are patru funcii generale:
-

controleaz procesul de achiziie de date;

efectueaz calcule n timp real (cum ar fi determinarea ratei, filtrarea i


medierea analogic sau digital n timp real: on-line sau dup achiziie: offline);

efectueaz transformri postachiziie (funcii matematice);

efectueaz comenzi de management a documentelor (salvare, printare


etc.).

Hardul are ca i component esenial unitatea de achiziie de date MP100A


care preia semnalele de la electrozi i le convertete n semnale digitale care pot fi
procesate de ordinator.
Sistemul se conecteaz la ordinator printr-o interfa inclus: cardul ISA.

Fig. 13: Sistemul BIOPAC MP 100


Sistemul mai include un modul de interfa universal UIM 100A utilizat pentru
conectarea unor alte dispozitive externe. Acest modul se conecteaz la unitatea
MP100A prin dou cabluri: unul analogic i altul digital, care au conectori diferii (36).

Farmacologie Lucrri
practice

Tot din hard face parte i transformatorul curent alternativ/curent continuu care
asigur i protecia n utilizarea sistemului.
Ordinatorul (PC) utilizat de sistem ndeplinete condiiile:
-

este echipat Windows,

are minimum 50 MBii spaiu liber pe hard disc plus nc 4 MBii pentru
programul AcqKnowledge,

procesorul are frecvena minim 66 MHz, cu coprocesor matematic,

conine cel puin 8MB RAM memorie,

slot ISA pe 8 sau 16 Bii,

mouse, tastatur, monitor color, imprimant color.


Dac se dorete stocarea de date complexe pentru perioade mai lungi poate
fi necesar mai mult spaiu liber pe hard disc.

Pentru modelul animal s-au utilizat obolani albi Wistar n greutate de 20020 g,
pstrai n condiii standard de hran, cu ap ad libidum i cu un ciclu lumin ntuneric
de 12 ore.
Animalele au fost mprite pe loturi i injectate cu Ketamin folosindu-se
preparatul Vetased, soluie injectabil, Ketamin clorhidrat 10%, produs de A&S
International pentru uz veterinar. S-au utilizat doze de 2 - 4 mg/100g.
S-au ales astfel loturile ca s se poat compara efectul hipertonizant al
Ketaminei utilizat ca anestezic comparativ cu alte anestezice barbiturice (Methohexitone
sodium). Celelalte loturi verific efectul miorelaxantelor pe hipertonia produs de
Ketamin, validnd astfel modelul de spasticitate propus de noi.

n mod special s-au studiat loturile de animale anesteziate cu ketamin, n


condiiile descrise, demonstrndu-se potenarea efectului miorelaxant prin combinarea
unor ageni farmacologici ce acioneaz la diferite nivele (Diazepam + Baclofen i
Baclofen + Dantrolen).

Dup anestezia cu Ketamin s-a executat, pe animalul fixat pe un suport, o

Farmacologie Lucrri
practice

incizie oblic pe faa intern a coapsei, punndu-se n eviden muchiul gracilis. S-a
procedat apoi la izolarea nervului femural printr-o disecie atent a aponevrozei i a
muchiului gracilis pentru a evita sngerrile masive. Dup izolare nervul a fost ncrcat
pe ansa electrodului de stimulare, la aproximativ 5mm profunzime n grupul muscular
format din muchii vastus lateralis i rectus femori (fig. 14).

Fig. 14: Modelul animal


S-au folosit electrozi de culegere:
culegere
- aciculari - au fost inserai la 2 - 3 mm profunzime n grupul muscular format de
vastus lateralis i rectus femori,
- de suprafa - utilizai pentru electromiograma global, electrozii au fost plasai
pe suprafaa aceluiai grup muscular,
- pentru potenialele evocate corticale au fost confecionai, n acest scop,
electrozi de suprafa concentrici, focali, din argint.
n cazul culegerii electromiogramei globale, electrozii (confectionai special) au fost
plasai pe suprafaa aceluiai grup muscular (fig.15).
10.0000

0.05924

5.00000

m
V

M
agnitude

E
M
G
1

m
V

0.03949

0.00000

0.01974

-5.00000

0.00000

1.0000

2.0000

3.0000
seconds

4.0000

0.0000

122.50

245.00
Hz

367.50

Fig. 15: Tonus muscular crescut evideniat pe traseul EMG nregistrat cu electrod coaxial
monofilar; anestezie cu Ketamin. Analiza spectrala a semnalului arata creterea numrului de

Farmacologie Lucrri
practice

componente de frecven.

nregistrarea electrofiziografic a modificrilor contraciei musculare s-a fcut


simultan: a potenialului evocat periferic - PEM i a potenialului evocat central PEC
(fig.16, 17)
0.88751

0.00000

V olts

A nalog input

0.44375

-0.44375

A nalog input

0.51001

V olts

0.00000

-0.51001

-1.02003
50.000

100.00
milliseconds

150.00

200.00

Fig. 16: nregistrarea simultan a potenialului evocat muscular (PEM) i a potenialului


evocat central (PEC) tehnica medierii on-line. PEM : latena 2.5 ms . Potenialele cu
laten de 45 ms ar putea fi poteniale H declanate pe calea arcului reflex

6.23996

0.00000

m
V

C
hannel 1

3.11998

-3.11998

0.0000

6.5000

13.000
milliseconds

19.500

Fig. 17: Potenial evocat muscular mediat: laten 2,1 ms, amplitudine 7,2 mV. Tehnica
medierii off line

Pentru a putea valida modelul experimental s-au urmrit strict diferenele dintre
civa parametri n hipertonia produs de ketamin i modificrile acestora dup
administrarea de miorelaxante (fig. 18 i 19):
nregistrarea activitii spontane arat o cretere a acesteia n cazul
anesteziei cu ketamin, n timp ce dup administrarea de diazepam, arat o
activitate spontan diminuat.

Farmacologie Lucrri
practice

Indicele de integrare a semnalului (aria cuprins de semnal) arat o


diferen: n anestezia cu ketamin de 0,0553 mV/s, iar dup administrarea de
diazepam scade pn la 0,0404 mV/s.
Puterea medie a componentelor de frecven pentru primul semnal
(ketamin) este de 1,2 x 10-3, iar dup administrarea de diazepam, puterea medie
a componentelor de frecven din spectru scade la 1,22 x 10-5.
2.00000

0.01123

1.00000

mV

Magnitude

mV

EMG1

0.00749

0.00000

0.00374

-1.00000

0.00000

A.

14.500

15.000
seconds

15.500

16.000

B.

0.0000

122.50

245.00
Hz

367.50

Fig. 18:
A. Electromiograma dup anestezia cu ketamin (cretere a activitii spontane).
Indicele de integrare al semnalului este 0.0553 mV/s
B. Spectrul de putere frecven al acestui semnal: puterea medie a
componentelor de frecven este de 1.2 x 10 3.

2.00000

0.01033

1.00000

mV

Magnitude

E
M
G
1

m
V

0.00688

0.00000

0.00344

-1.00000

0.00000

28.000

28.500

29.000
seconds

29.500

0.0000

122.50

245.00
Hz

367.50

Fig. 19:
A. Dup administrarea de diazepam: activitate spontan diminuat - scderea indicelui
de integrare pn la 0,0404 mV/s.
B. Puterea medie a componentelor de frecven din spectru scade la 1,22 x 10-5.
***

Farmacologie Lucrri
practice

n concluzie, programele de calculator ofer astzi o larg palet de aplicaii


n cercetarea farmacologic, de la producerea de noi medicamente i
simularea mecanismelor intime de interaciune medicament-receptor la
procesarea seriilor de date obinute din studiul experimental i clinic din
farmacocinetic, farmacodinamic i toxicologie.
Dei facilitile oferite de aceste programe sunt numeroase, ele trebuie
utilizate n cunotin de cauz, avnd permanent n vedere mai ales limitele
utilizrii computerului n cercetare; orice folosire neadecvat sau n exces
poate masca fenomenele reale sau poate duce la interpretri eronate.
Principalul scop al utilizrii programelor de computer este de a ptrunde n
intimitatea proceselor de interaciune medicament-receptor care reprezint un
mare pas spre obiectivul major al farmacologiei - tratamentul intit.

Farmacologie Lucrri
practice

L19-Interaciuni i incompatibiliti
medicamentoase. Farmacovigilena.
Interaciuni medicamentoase
Curent, n terapie se asociaz medicamentele:
- separate (tipizate 3 4 tipuri de medicamente)
- fie cuprinse n aceeai form farmaceutic
Interaciunile pot aprea:
- naintea ptrunderii n organism ca urmare a unor fenomene
de ordin fizico-chimic
- dup ptrunderea n organism prin:
- interferene de ordin farmacocinetic
- interferene de ordin farmacodinamic
Interferene de ordin farmacocinetic
1. Asupra procesului de absorbie:
- Modificarea cantitii (fraciei F) din doza total D
- Scderea F duce la scderea biodisponibilitii
- Creterea F duce la creterea cantitii absorbite,
creterea efectului i a riscului de toxicitate
Exemplu:
- digoxina
- anticoagulantele orale
(au indicele terapeutic mic i
latitudinea terapeutic mic i pot
deveni repede toxice)

- Modificarea procesului de absorbie a unui medicament de


ctre alt medicament se poate datrora:

Farmacologie Lucrri
practice

- Inactivrii
- Complexe neabsorbabile
- Modificrii motilitii gastro-intestinale
- Modificarea pH ului sucului gastric sau intestinal care
favorizeaz ionizarea, deci scade absorbia (forma ionizat
este neliposolubil, deci trece greu prin membrane)

Exemplu: acidul
acetilsalicilic se absoarbe
mai bine cnd pH-ul este
mai ridicat deoarece se
dizolv mai bine n mediu
alcalin

- Medicamentele se pot combina n tubul digestive formnd


complexe ce influeneaz pozitiv sau negative absorbia
tetraciclina

Trisilicatul de magneiu

Hidroxidul de magneziu

Formeaz chelai cu calciu, fier,


magneziu i aluminiu
-nu se administreaz concomitant c
antiacide i cu preparate de fier
Absoarbe digoxina mpiedicnd
dizolvarea i diminundu-I
biodisponibilitatea
Formeaz cu furosemidul un comple

Farmacologie Lucrri
practice

neresorbabil
-Formeaz cu dicumarolul un
complex mult mai nuor absorbabil
dect anticoagulantul singur
- Flora intestinal influeneaz unele medicamente (ex.
Salazopirina este inactivat, iar unele antibiotic ce distrug
flora intestinal au efecte dimunuate)
- Modificarea motilitii intestinale influeneaz absorbia (ex.
Metoclopramida prin accelerarea golirii stomacului face ca
alcoolul, acidul acetil salicilic, paracetamolul administrate
concomitant s se absoarb mai repede(effect imediat).
- Interaciunile medicamentoase pot modifica absorbia
medicamentelor administrate pe alte ci dect cea oral (ex.
Lidocaina + vasoconstrictor Adrenalina se combin pentru
a ntrzia preluarea anestezicului de la locul injeciei
prelungindu-I efectul local)
2.Interaciunile asupra distribuirii medicamentelor se datoreaz:
- modificrii distribuiei regionale a fluxului sangvin
- deplasrii de pe proteinele plasmatice, exemple:
Propranololul

Acidul
acetilsalicilic
Digoxina

Scade fluxul sangvin hepatic,


Micoreaz metabolizarea lidocainei, deci crete
riscul de reacii toxice
Deplaseaz ADO ccrescndu-le efectul
Poate fi deplasat de la locul de fixare pe esuturi
de chinidin, verapamil, nifedipin, mrind
concentraia sa plasmatic

3. Interaciuni asupra metabilizrii medicamentelor


- unele medicamente inhib enzimele metabolizante (cel mai
des enzimele microsomale hepatice.

Farmacologie Lucrri
practice

L20-Teste de comportament pentru studiul


durerii. Evaluarea capacitii de explorare la
oarece; influena comportamentului spontan;
parametric fiziologici modificai de durere
(respiraia, temperatura)

Farmacologie Lucrri
practice

D. TESTE IN VIVO
D.1. Evaluarea experimental a algeziei i analgeziei prin
mecanism periferic
D. 1.a. Introducere
Multe din aa numitele analgezice periferice prezint proprieti antiinflamatoare, iar n unele cazuri prezint i efect antipiretic,
pe lng efectul analgezic. Pentru multe dintre ele, a fost elucidat mecanismul de aciune ; acesta const n inhibarea
ciclooxigenazei din calea de sintez a prostaglandinelor. Fr ndoial, noile analgezice periferice trebuie s fie testate nu numai
pentru activitatea in vitro asupra ciclooxigenazei, dar i pentru activitatea in vivo. Cele mai comune metode de msurare a
activitii analgezice periferice sunt testele writhing la oarece, cu diferite modificri, i testul Randall-Selitto la obolan.

D.1.b. Testul contorsionrii (writhing test)


Durerea este indus prin injectare de substane iritante n cavitatea peritoneal la oareci. Animalele reacioneaz cu o modificare
caracteristic a comportamentului, de ntindere, numit contorsionare.
Testul este potrivit pentru detectarea activitii analgezice, dei unii ageni psihoactivi au efecte asemntoare. Un agent
iritant, cum ar fi fenilquinona sau acidul acetic, este injectat intraperitoneal la oareci, dup care se evalueaz reacia de
ntindere. Reacia nu este specific pentru substanele iritante.
Experienele se efectueaz prin observarea i contorizarea numrului de contorsiuni la lotul tratat, cu un eventual analgezic,
fa de lotul de control i calcularea procentului de inhibiie obinut la momentul cu numr maxim de manifestri. De regul, nu
sunt considerai utili ca analgezice produii ce determin inhibiie sub 70%. Testul nu este deosebit de specific pentru
analgezicele periferice, deoarece i unele analgezice centrale determin rspuns pozitiv. Metoda a fost adaptat i la obolani.
Observaiile se pot face i prin tehnici video cuplate la computer.

D. 1.c. Testul evalurii durerii n esutul inflamat (Randall-Selitto)


Aceast metod pentru msurarea activitii analgezice este bazat pe principiul creterii sensibilitii la durere n inflamaie i a
modificrii sensibilitii sub aciunea analgezicelor. Inflamaia scade pragul de reacie la durere i acest prag de reacie sczut
poate s creasc uor, att sub aciunea analgezicelor nenarcotice de tipul salicilai-amidopirin, ct i sub aciunea analgezicelor
narcotice. Drojdia de bere a fost utilizat ca inductor al inflamaiei, prin care durerea crete dup compresia zonei inflamate.
Experienele se fac pe obolani, care primesc intraplantar substana inductoare a inflamaiei i per os sau sc, substana
potenial analgezic. Evaluarea se face cu un algezimetru (analgimetru) pe intervale bine definite de timp, iar gradul de inhibiie
este apreciat comparativ fa de valorile maxime din lotul de control. Prin acest test sunt discriminate analgezicele periferice,
care influeneaz pragul durerii numai n laba inflamat, de analgezicele centrale (tip morfinic) care influeneaz pragul durerii i
n
adjuvant Freund, prostaglandine, interleukine etc.).

D.1.d. Evaluarea durerii viscerale


Modelele animale, desemnate s testeze eficacitatea agenilor analegezici mpotriva durerii viscerale, se bazeaz n mod tipic pe
iritaia chimic nociceptiv a peritoneului de exemplu, testele bazate pe acid acetic i fenilquinon.
Considerente de ordin etic mpiedic repetarea evalurii la un singur animal, aceste constituind o dificultate n evaluarea
apariiei toleranei la agenii analgezici. Pentru a depi aceste constrngeri, a fost pus la punct un model de durere mecanic
viscerala bazat pe distensia repetat i reversibil a duodenului la obolan (Coburn i colab., 1989) Se utilizeaz un balona cateter
introdus n duoden prin gastrostomie la un obolan anesteziat. Cateterul este tunelizat la piele i poate fi cuplat la dispozitive de
msurare presiunii n urmtoarele zile dup intervenie. Se aplic o distensie calibrat asupra duodenului, prin umflarea
balonaului, i se urmresc modificrile comportamentale ce trdeaz durerea, dup un scor standard. Se apreciaz, comparativ,
loturi de control (cu ser fiziologic i/sau cu indometacin), fa de lotul cu substana de cercetat. Testul s-a dovedit a fi pozitiv la
indometacin i morfin i negativ la aspirin.

D.1.e. Antagonizarea efectelor locale la bradikinin


Bradikinina poate fi utilizat ca stimul nociceptiv, dac este administrat intraarterial. De trei decenii, acest test ce se poate efectua
pe obolani (dar i pe oareci, ip ; cobai, id; iepuri, pisici i cini, ia) a fost utilizat prin testarea unor produi potenial analgezici.
Substana de cercetat se administreaz sc sau ip, cu 15 minute nainte de injectarea dozei prag de bradikinin (testat anterior).
Rspunsuri pozitive se nregistreaz att la opiacee, ct i la derivaii salicilici sau pirazolonici.

Farmacologie Lucrri
practice

D.1.f. Efectele unor analgezice periferice la nivel spinal


Pentru analgezicele sus-menionate, n ultimii ani, s-au adunat date care tind s arate si mecanisme spinale i supraspinale de
aciune. Aceast ipotez a fost verificat prin metode electrofiziologice ce culegeau informaii de la pisici i obolani anesteziai,
la care se provocase artrit acut, animalele fiind stimulate mecanic. Potenialele de aciune erau culese de la nivelul neuronilor
spinali (dup laminectomie), amplificate, filtrate si analizate pe PC. Aa s-a pus n eviden o aciune antinociceptiv la nivelul
spinal a metamizolului (Algocalmin). S-a mai descris i un model ce utiliza preparate cuprinznd mduva spinrii - coada la
obolani nou-nscui. Stimularea se fcea cu bradikinina, capsaicin sau ser fiziologic cald (50 C).

D.2. Evaluarea experimental a algeziei i analgeziei prin


mecanism central
D.2.a. Introducere
Sunt numeroase testele care evideniaz aciunea analgezic, obinute prin mecanisme centrale. Nu se poate face ns o
discriminare uoar (net) ntre diferitele tipuri de analgezice i de aceea au fost imaginate teste ce pot nuana n cadrul acestor
mecanisme.
laba intact. Au fost utilizai i ali ageni proinflamatori, n afar de drojdia de bere (carrageenan, adjuvant Freund,
prostaglandine, interleukine etc.).

D.1.d. Evaluarea durerii viscerale


Modelele animale, desemnate s testeze eficacitatea agenilor analegezici mpotriva durerii viscerale, se bazeaz n mod tipic pe
iritaia chimic nociceptiv a peritoneului de exemplu, testele bazate pe acid acetic i fenilquinon.
Considerente de ordin etic mpiedic repetarea evalurii la un singur animal, aceste constituind o dificultate n evaluarea
apariiei toleranei la agenii analgezici. Pentru a depi aceste constrngeri, a fost pus la punct un model de durere mecanic
viscerala bazat pe distensia repetat i reversibil a duodenului la obolan (Coburn i colab., 1989) Se utilizeaz un balona cateter
introdus n duoden prin gastrostomie la un obolan anesteziat. Cateterul este tunelizat la piele i poate fi cuplat la dispozitive de
msurare presiunii n urmtoarele zile dup intervenie. Se aplic o distensie calibrat asupra duodenului, prin umflarea
balonaului, i se urmresc modificrile comportamentale ce trdeaz durerea, dup un scor standard. Se apreciaz, comparativ,
loturi de control (cu ser fiziologic i/sau cu indometacin), fa de lotul cu substana de cercetat. Testul s-a dovedit a fi pozitiv la
indometacin i morfin i negativ la aspirin.

D.1.e. Antagonizarea efectelor locale la bradikinin


Bradikinina poate fi utilizat ca stimul nociceptiv, dac este administrat intraarterial. De trei decenii, acest test ce se poate efectua
pe obolani (dar i pe oareci, ip ; cobai, id; iepuri, pisici i cini, ia) a fost utilizat prin testarea unor produi potenial analgezici.
Substana de cercetat se administreaz sc sau ip, cu 15 minute nainte de injectarea dozei prag de bradikinin (testat anterior).
Rspunsuri pozitive se nregistreaz att la opiacee, ct i la derivaii salicilici sau pirazolonici.

D.1.f. Efectele unor analgezice periferice la nivel spinal


Pentru analgezicele sus-menionate, n ultimii ani, s-au adunat date care tind s arate si mecanisme spinale i supraspinale de
aciune. Aceast ipotez a fost verificat prin metode electrofiziologice ce culegeau informaii de la pisici i obolani anesteziai,
la care se provocase artrit acut, animalele fiind stimulate mecanic. Potenialele de aciune erau culese de la nivelul neuronilor
spinali (dup laminectomie), amplificate, filtrate si analizate pe PC. Aa s-a pus n eviden o aciune antinociceptiv la nivelul
spinal a metamizolului (Algocalmin). S-a mai descris i un model ce utiliza preparate cuprinznd mduva spinrii - coada la
obolani nou-nscui. Stimularea se fcea cu bradikinina, capsaicin sau ser fiziologic cald (50 C).

D.2. Evaluarea experimental a algeziei i analgeziei prin


mecanism central
D.2.a. Introducere
Sunt numeroase testele care evideniaz aciunea analgezic, obinute prin mecanisme centrale. Nu se poate face ns o
discriminare uoar (net) ntre diferitele tipuri de analgezice i de aceea au fost imaginate teste ce pot nuana n cadrul acestor
mecanisme.

Farmacologie Lucrri
practice

D2b Testul compresiei COZII Metoda tail-clip Haffner)


Aceast venerabil metod mecanoanalgezic, publicat acum 70 de ani, se bazeaz pe principiul scderii sensibilitii la
durere a cozii oarecelui, dup administrarea de analice opioide. Se utilizeaz o pens arterial pe treimea superioar a cozii
oarecelui la baza cozii). Se compar timpul de reacie (mucarea pensei) la animalele pretratate fat de lotul de control. Testul
este caracteristic pozitiv pentru opioizi i negativ pentru derivaii salicilici. O variant tardiv a testului s-a realizat prin
clamparea lbuei de cobai (Collier, 1965).

D2 c, Testul retragerii cozii la temperaturi ridicate (tail-flick)


Este un test util pentru difereniere ntre analgezicele opioide i neopioide i const n proiectarea pe coada animalului (oarece,
obolan) a unui fascicol concentrat de lumin, generator de cldur, care determin animalul s retrag coada n interval de
secunde. Testul este foarte fidel pentru opioizi i aproape nesemnificativ la derivaii fenilacetici sau salicilici.

El a fost modificat n timp i adaptat i la alte zone ale corpului (suprafaa plantar, ureche) sau la alte surse de cldur
(laser).

D.2.d. Testul plcii nclzite (hot plate)


oarecii sau obolanii plasai pe o plac nclzit la temperatura de 55-56 C tind s sar i s-i ling lbuele posterioare, dei
temperatura aceasta nu d leziuni cutanate.
Timpul de reacie este mult prelungit dup administrarea de analgezice centrale" i mult mai puin afectat n
preadministrarea de analgezice de tip periferic.
Animalele sunt urmrite timp de 90 de minute, comparndu-se cu lotul de control. Rezultatele fals pozitive pot s apar la
utilizarea de substane cu proprieti sedative, miorelaxante sau psihotomimetice.

D.2.e. Testul imersiei

Se msoar timpul de retragere a cozii obolanului plasat cu ultimii 5 cm n apa de 55 C, timp de 15 s. n mod obinuit,
animalul retrage coada n cteva secunde. Animalele sunt testate periodic, timp de 6 ore, comparndu-se lotul tratat cu lotul
martor. Testul este pozitiv pentru derivaii opioizi cu aciune central. S-au ncercat i variante ale testului: a) de specie (oarece,
maimu); b) de temperatur (58C sau - 10 C ; ap + etilenglicol).

D2.f. Testul electrostimulrii cozii


O pereche de electrozi plasai pe coada unui oarece, electrozi prin care se transmite curent electric (sub form de ocuri sau
prin amplificare) determin o reacie de rspuns in 3-4 secunde. Analgezicele de tip opioid prelungesc n mod
semnificativ acest interval, fa de cele neopioide. O variant a metodei utilizeaz ultrasunetele n locul curentului
electric.
P.2.g. Testul electrostimulrii labelor (testul grilajului - Grid shock test)
Camerele de plastic prevzute cu un perete inferior sub form de grilaj de srm, prin care circul un curent electric reglabil, sunt
folosite ca spaiu pentru experimentele pe oareci sau obolani. Curentul electric determin tresriri de durere sau tendina de a
sri, reacii nregistrate pe osciloscop.
Timpul de reacie apare mrit la opioizii agoniti i la acidul acetilsalicilic. O alt variant ce utilizeaz benzi metalice n loc
de srm (Charlier, 1961), n vederea stimulrii dureroase a labelor, a fost numit pododolometrie".

D.2.h. Testul electrostimulrii pulpei dentare


Metoda, aplicat iniial la iepuri, a fost apoi adaptat pentru cini i obolani i se bazeaz pe stimulri electrice ale pulpei
dentare dup plasarea de electrozi la acest nivel (sub anestezie). Fiecare animal este propriul su martor. Dup determinarea
pragului de rspuns (lingere, muctur, retragerea capului), se administreaz substana de cercetat i se apreciaz diferena la
timpul de reacie, ntr-un interval de 120 minute, la administrri orale, i 60 minute, dup administrare iv. Derivaii opioizi

dau un rspuns intens pozitiv, dar testul apare pozitiv i pentru ketamin i pirazolone.
D.2.i. Testul electrostimulrii progresive la maimu
Maimua este aezat pe un scaun electric i primete 29 de ocuri electrice progresive, cuprinse ntre 0 i 4 mA. Animalul este
condiionat s opreasc ocul prin apsarea unui levier. Dup o testare martor n ziua urmtoare, acelai animal este testat dup
administrarea substanei de cercetat. Testul este utilizat pentru stabilirea eficacitii unui nou analgezic,
nainte de a fi administrat la om. Acest test este sofisticat i scump.

D.2.j. Testul cu formalin la obolan

Farmacologie Lucrri
practice

Este un test chimic, bazat pe activitatea iritant dat de soluia de formalin 5-10%, injectat intraplantar la obolan. Animalele
sunt observate timp de 60 de minute, urmrindu-se un scor ce traduce modificrile comportamentale ce nsoesc durerea (lins,
muctur, ridicarea labei etc.).
Se consider aciunea analgezic, situaia n care animalul nu ridic lbuele de la sol. Testul este pozitiv Ia
analgezicele centrale i negativ pentru cele cu mecanism periferic. El este un model de durere cronic
i permite disocierea ntre durerea inflamatorie i neinflamatorie. Unii autori insist asupra rspunsului bifazic, tipic pentru acest
test, i arat c, n timp ce morfina inhib ambele faze, analgezicele neopioide inhib numai faza tardiv.

E. EVALUAREA DURERII LA OM
Dou aspecte principale vor fi tratate n acest capitol, i anume : evaluarea durerii provocate la voluntari sntoi i aprecierea
caracteristicilor acesteia la bolnavul cu dureri.
Metodologia pentru voluntarii sntoi include teste asemntoare cu cele utilizate uneori la animale, doar c aici intervine
factorul psihic, ceea ce deplaseaz investigaiile n domeniul psihofiziologiei. Deoarece, de regul, experimentul se efectueaz
dup ce s-au obinut date de la alte specii, inclusiv primate, devine necesar de a corobora aceste date cu experienele senzoriale
exprimate de fiine umane la care se aplic acelai tip de stimul. O astfel de investigaie are valoare:
_ teoretic - permite acumularea de cunotine privitoare la sistemele nociceptive; _ practic - acumuleaz date fiziologice i
psihologice privitoare la eficiena terapeutic a unor noi ageni analgezici.

E.1. Pragul durerii. Tolerana la durere


Iniial, s-a considerat important a se determina doar pragul dureros, adic doar acel minim nivel de stimulare
care determin subiectul s confirme durerea. Ulterior, s-a introdus i conceptul de toleran Ia durere,
care traducea fie tipul n care putea fi suportat un stimul dureros continuu, fie intensitatea
maxim tolerabil a unui stimul. Cu toate c aceti parametri sunt relativ simplu de determinat, totui metoda are
limite care in att de aprecierea subiectiv, ct i de dificultatea de a discrimina sensibilitile supraliminale.
Aprecierea unidimensional se face cu urmtoarele metode:
- metoda limitelor (Fruhstofer, 1976). Se utilizeaz un stimul termic care pleac dintr-o zon neutr, fie n ordine
cresctoare, fie descresctoare, pn se termin pragul dureros la cldur sau la frig;
- teoria deciziei senzoriale (SDT) st la baza unor metode de scalare a comportamentului la durere mai sofisticate, n care
analiza se face att asupra pragului dureros, ct i asupra senzaiilor observate la stimulii supraliminali. Se apreciaz astfel
att criteriile subiective de apreciere a durerii, ct i capacitatea de discriminare ntre doi stimuli;
- procedeul dozrii stimulului (sus-jos"). n acest procedeu de determinare a pragului dureros se procedeaz interactiv,
i anume un rspuns pozitiv determin scderea intensitii stimulului urmtor i invers. Exist mai multe tipuri de scri
utilizate:
- scara vizual analog (VAS) - const ntr-o rigl care la un capt are marcat un punct reprezentnd lipsa de durere", iar la cellalt
capt, durere insuportabil" (unele scale evolueaz de la alb la rou intens). Subiectul apreciaz cu ajutorul unui cursor
intensitatea durerii percepute. Reversul riglei este prevzut cu o scar numeric pe care observatorul poate citi cifra de
control, ce va permite cuantificarea i ulterior analiza statistic (vezi anexele). Aceste tipuri de scri au fost utilizate nu numai
pentru studiul intensitii senzaiilor dureroase, ci i pentru evaluarea eficacitii unor ageni farmacologici sau
nefarmacologici. Ele au nlocuit foarte limitatele scri verbale cu patru trepte (durere uoar, moderat, intens, foarte
intens).
- estimarea magnitudinii este un procedeu n care subiectul apreciaz magnitudinea
senzaiei evocate de ctre primul stimul printr-un numr i a stimulilor urmtori
printr-un coeficient aplicat acestora (de exemplu, este de dou ori mai intens sau de
dou ori mai slab). Metoda este util n cazul stimulilor negradai.
1.
2.

Aprecierea bidimensional se bazeaz pe scri concepute pentru a rspunde la urmtoarele ntrebri:


Ct de intens este senzaia de durere pe care o simii ?
Ct de mult v deranjeaz aceast senzaie ?
S-a introdus astfel noiunea de scar hedonic", ce funciona pe baza senzaiilor de plcere-neplcere, investigndu-se astfel
componenta afectiv prin introducerea de aprecieri ca: disconfort, extenuare, suferin etc.

Farmacologie Lucrri
practice

Acest tip de apreciere are avantajul de a utiliza un limbaj comun pentru diversele tipuri de durere, precum i faptul c poate
fi aplicat att n modelele de durere acut, ct i cronic.
Aprecierea multidimensional se realizeaz cu diferite scri ce apreciaz nu numai pragul durerii, ci i diversele reacii
motorii, vegetative, verbale i psihoafective. Iniial conceput pentru a investiga multiplele faete ale personalitii
subiectului (n psihiatrie), testul Minessotta Multiphasis Personality Inventory (MMPY) a fost apoi adaptat la evaluarea
durerii. Sunt cuprinse n acest chestionar cele 550 de ntrebri, grupate pe domenii, ce includ starea somatic, starea psihic i
comportamentul social. Este mai puin folosit n studiile pe voluntari, fiind util n analiza durerilor cronice.
Mai utilizat a fost chestionarul McGill (McGill Pairi Questionnaire - MPQ) propus de Melzack i Torgerson (1978), ce
urmrete 20 de categorii generale de caracterizare a durerii n care sunt cuprinse 78 de itemuri, toate aceste permind aspectele
de evaluare, caracteristicile senzoriale i cele afective. Chestionarul a fost utilizat pentru caracterizarea durerii acute i cronice.
Ulterior, autorii (McGill i Melzack) au elaborat i o form mai redus a chestionarului, care permite n clinic o economie de
timp.
Acest chestionar are avantajul de a permite o difereniere mai fin ntre diferitele tipuri de senzaii ce caracterizeaz variate
sindroame dureroase i de a obine i un index de clasificare.

Evaluarea durerii acute


si cronice la bolnavi
*

Principiile i metodologia descrise anterior pentru evaluarea experimental a durerii sunt utilizate i n clinic, dar trebuie
menionat c aici este necesar s se ia n calcul i aspectele subiective, cognitive, motivaionale, aspecte care uneori includ
raportri false, discordante, exagerate. De aceea metodologia folosit, bazat pe teste psihologice de finee, este astfel conceput
nct s poat reduce sau exclude exagerrile, devierile psihice, stimularea etc..
Se utilizeaz sistemele de scalare (vizual analog, numeric, verbal, descriptiv de tonalitate, pictural sau mixte) - vezi
anexele - dar i sistemele de evaluare comporta mental sau chestionarele menionate (MMPY sau MPQ), precum i altele
alctuite anterior.
O astfel de scar este DDS (Decriptor Differential Scale), care cuprinde tehnic sofisticate care s elimine deficienele
celorlalte metode. DDS are dou pri, una
ALGEZIOLOGIE GENERAL

apreciind intensitatea durerii i cealalt, dimensiunea hedonic"(senzaia de neplcere). Bolnavul are posibilitatea de a urmri
12 caracteristici ale durerii pe care le apreciaz, pentru fiecare, pe o scar cu 21 de puncte de la minus la plus (0-20), valoarea 10
reprezentnd aprecierea intensitii i suferinei la debutul investigaiei.
Determinri fcute de autori (Gracely, 1988) n cazul durerii postoperatorii au confirmat valoarea de obiectivare i
reproductibilitate a metodei.
Dincolo de aceste metode ce evalueaz aspectele comportamentale sau intensitatea durerii, exist metode clinice i
paraclinice care pot da informaii asupra procesului dureros. Astfel, menionm:
frecvena cardiac;
presiunea arterial;
frecvena i amplitudinea respiraiilor;
diametrul pupilar;
electrocardiograma;
termografia electronic n infrarou;
cervicotomografia (numai pentru evaluarea mobilitii cervicale la durere);
dozare endorfinelor n LCR (acestea scad n durerea acut i cronic).
Ne exprimm convingerea c nceputul mileniului urmtor i va nzestra pe algeziologi cu metodologii mai selective pe
msur ce cunotinele despre fiziologia sistemului nervos se vor completa i mecanismul complex al producerii i evoluiei
fenomenului algezic se va clarifica.

Farmacologie Lucrri
practice

L21-Demonstrarea experimental a aciunii


analgezice a unor substane.
Aciunea analgetic att a analgeticelor narcotice ct i a celor
nenarcotice se poate evidenia prin urmtoarele teste :
1. TESTUL PLCII FIERBINI ( hot-plate; Woolfe- Mc Donald)
Se utilizeaz o incint metalic cu pereii dubli ntre care
circul

ap

fierbinte

cu

ajutorul

unei

rezistene

electrice

termostatate.
Temperatura este meninut la 56-580.
Se lucreaz cu trei loturi de oareci albi de ambele sexe.
Lotul 1- martor i nu primete nici o substan
Lotul 2- primete morfin 20 mg / kg.c. intraperitoneal
Lotul 3- primete noraminofenazon adic algocalmin 100 mg /
kg.c.-

intraperitoneal
Testarea se face la o or dup administrarea celor dou

substane.

Farmacologie Lucrri
practice

Se cronometreaz timpul de la introducerea animalului n incinta


metalic i pn cnd se ridic pe labele posterioare i i linge
labele anterioare semn c a perceput o senzaie dureroas acut.
Rezultate
Lotul martor : oarecii reacioneaz
Loturile pretratate au o durat de toleran mai mare, iar cel
tratat

cu

morfin

mult

mai

mare

dect

cel

tratat

cu

noraminofenazon.
2. TESTUL PERIOADEI DE LATEN LA DURERE
Pentru a msura timpul de laten pn la apariia durerii atunci
cnd coada unui oarece este inut n ap fierbinte se plaseaz
animalele tratate ca la experiena anterioar astfel nct numai
coada animalului s rmn afar.
Ea se va introduce n ap la 580C.
n funcie de intensitatea durerii exist trei faze de micare a
cozii:
- prima faz format din 1-3 micri lente
- a doua faz din cteva micri rapide
- a treia faz micare brutal i intens a cozii nsoit sau
eventual precedat de un ipt.
Animalele care au fost tratate cu analgezice suport mult mai
bine i au o perioad lung de laten la durere.

Farmacologie Lucrri
practice

3.TESTUL DE TOLERAN LA STIMULII MECANICI


Se utilizeaz 3 loturi de obolani pretratai ca n experienele
anterioare.
Coada oarecelui se introduce ntr-un dispozitiv ce permite
comprimarea gradat cu ajutorul unui piston asupra cruia se
exercit o presiune ce poate fi mrit sau micorat cu ajutorul unui
aparat de tip tensiometru dotat cu manometru ( se poate efectua
experiena i cu o clem simpl cu sistem de cremaliere).
Se determin presiunea cea mai mic aplicat asupra cozii obolanului la
care
el scoate un ipt de durere.
La animalele cu medicamente analgetice se constat c scot
iptul la o presiune superioar celei la care percep durerea
animalele martori.
n cazul n care sunt inute la presiunea la care lotul martor
scoate imediat iptul de durere, suport un timp mai ndelungat
aceast presiune fr a resimi durerea.

Farmacologie Lucrri
practice

Demonstrarea experimental a aciunii


antiinflamatoare nesteroidiene
Vom

evidenia

aciunea

antiinflamatoarelor

unor

substane asupra edemului inflamator acut al labei de obolan.


MATERIAL I METODA
Se lucreaz pe dou loturi de obolani albi de ambe sexe,
aduli cu greutatea de 150 - 160 gr.
La ambele loturi se provoac un edem inflamator acut la una
din labe

prin injectarea subcutan n partea lipsit de pr a labei

GARAGENINA

( soluie 1% ) 0,1 0,2 ml sau terebentin sau drojdie de bere


suspensie 20% n ap 0,1 0,2 ml.
La toate animalele se produce edemul cu aceeai cantitate de
substan inflamatorie.
La unul dintre loturi se administreaz parenteral de regul
intraperitoneal:
1. Indometacin sodic 15 mg / kg.c.
2.

Fenilbutazon 40 mg / kg.c.
Volumul labei obolanului se determin pletismometric prin

introducerea labei piciorului ( pn la articulaia gleznei ) ntr-un

Farmacologie Lucrri
practice

rezervor cu mercur aflat n legtur cu un sistem tubular gradat (


se poate determina modificarea de volum a labei obolanului).

Se determin volumul labei la fiecare obolan nainte i dup


administrarea substanei cu aciune antiinflamatorie ( imediat dup
producerea edemului).
Se determin apoi la o or, 2 ore, 3 ore, etc., 24 ore dup producerea
edemului.
Se determin volumul labei att la lotul tratat ct i la cel netratat
(martor). Rezultatele sunt interpretate statistic :
- se observ c dup o or, dar mai ales dup dou, trei ore apar
diferene semnificative de volum la lotul martor i la lotul tratat cu
antiinflamatoare.
-

reducerea volumului labei semnific o aciune antiinflamatoare de

diminuare a

extravazrii de lichid ( ce are loc ca urmare a creterii

permeabilitii vasculare).