Sunteți pe pagina 1din 28

ORIGINEA GENETICA A

CANCERULUI

Dr. LIGIA BRBRII


Facultatea de Medicina
Curs Genetica anul I, ian 2015

Cancerul o boala genetica


Cancerul este boala genetica care
afecteaza 1 din 4 indivizi umani.
> 100 de gene din genomul uman pot
determina aparitia unui cancer atunci
cand sufera mutatii

Bazele genetice ale cancerelor


sporadice sau ereditare sunt confirmate
prin studii moleculare.
1. Genetics of Cancer - ABC OF CLINICAL GENETICS (Third edition), 2002, Helen M Kingston, by BMJ
Books, BMJ Publishing group, London,UK, www.bmjbooks.com
2. Color Atlas o Genetics (Third edition) 2007, Passarge E., by Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart,
Germany; www.thieme.de

Cancerele sunt clasificate dupa originea


celulelor din care provin:
-carcinoame din celulele de tip epitelial
-sarcoame tesuturile conjuctive si
musculare
-leucemii -celulele hematopoietice

-limfoame celulele limfoide.


Rata estimativa a mutatiilor spontane: ~
10-6 per gena si per diviziune celulara
~ 1016 diviziuni celulare in corpul uman
1000 de situatii in care potsurveni mutatii.
(Alberts et al.,2002, citat de Passarge).

Proliferarea celulara este controlata genetic


Majoritatea mutatiile genice au efecte asupra
diviziunii celulare.
Celulele tumorale precursoare/potentiale sunt
recunoscute, reparate, si eliminate celulele prin
apoptoza (moarte celulara) .
Daca insa se acumuleaza un numar semnificativ
de alterari genetice, mecanismele reparatorii
/anihilare sunt depasite si celulele vor prolifera
necontrolat intr-o TUMORA MALIGNA.

Exista tesuturi care necesita o reinoire continua:


celulele stem sunt rezervorul de celule noi.

Principalele categorii
de alterari genetice prezente in
celulele tumorale

1.modificari ale secventei de ADN


2.translocatii cromosomiale reciproce

3.alterari grosiere ale formei si/sau numarului


de cromosomi
4.amplificarea unei gene (gene responsabile de
controlul cresterii)

1. Modificari ale secventei de ADN


Ex: deletia in gena TGFBR2 (gena receptorului tip 2
a factorului beta de transformare a cresterii):

Pierderea a 2A dintr-o serie de 10A produce schimbarea


codonului AAG (lysine) in GCC (alanine), apoi converteste
codonii urmatori in TGG (tryptophan) si TGA (stop codon);
rezulta oproteina incompleta caractristica pentru CRC

2.Translocatii cromosomiale
reciproce
- > 100 de translocatii chr asociate cu
carcinogeneza
- leucemii si limfoame cel mai frecvent
observate
- expresia proteinelor rezultate prin fuziune
este cea ce determina proliferarea
canceroasa
- sunt indicatori prognostici

2.Translocatii cromosomiale
reciproce (continuare)

- > 100 de translocatii chr asociate cu


carcinogeneza
- obs. cel mai frecvent in leucemii si limfoame
- expresia proteinelor rezultate prin fuziune
este cea ce determina proliferarea
canceroasa
- sunt indicatori prognostici

2.Translocatii cromosomiale
reciproce (continuare)
Cromosomul Philadelphia (Ph)
- pacientii cu LMC ~90% si LAL ~ 30%
- bratul lung al chr 22 se transloca pe bratul lung al
chr 9 t(9;22) (q34;q11) - punctul de rupere pe
chr 22 e gena BCR (breakpoint cluster region) cu
relocare pe gena ABL a chr 9.

- Ph= indicator prognostic + ptr LMC; dar ptr LAL


- Gleevec molecula ce seinsera in transcriptul
leucemic BCL/ABL si ii anuleaza efectul de
proliferare tumorala necontrolata

2.Translocatii cromosomiale
reciproce (continuare)

Limfomul Burkitt

- intalnit la copii din Africa tropicala, cauzat de


infectia cu virusul EpsteinBarr (EB).
- caracteristica e translocatia 8;14; punctul de
rupere e la nivelul oncogenei MYC de pe chr 8
(8q24) cu relocarea fragmentului de chr la
nivelul unei gene de pe chr 14 responsabila de
codificarea lantului greu al imunoglobulinelor

3. Alterari grosiere ale formei


si/sau numarului de cromosomi
= pierderea chr 3 si 12 in CRC
- aspect intalnit frecvent in progresia tumorala

4. Amplificarea unei gene


(gene responsabile de controlul cresterii)

o anumita secventa de ADN se


replica de un nr anormal de ori regiunile amplificate de pe chr care
se coloreaza omogen (aceeasi gena)
-

Categorii de gene ce predispun la cancer


clasificare dupa efectele mutatiilor ce se produc
la nivelul acestor gene
1. (proto-)oncogenele activitate in exces
2.genele supresoare tumorale activitate
insuficienta
3.genele responsabile cu stabilitatea
genomica (implicate in repararea
mismatch) disruperea acestor gene

Categorii de gene ce predispun la cancer


clasificare dupa efectele mutatiilor ce se produc
la nivelul acestor gene
1. (proto-)oncogenele activitate in exces
2.genele supresoare tumorale activitate
insuficienta
3.genele responsabile cu stabilitatea
genomica (implicate in repararea
mismatch) disruperea acestor gene

1. Oncogenele

mutatia provoaca genei o actvitate in exces (gain-offunction mutations)


- c-onc (cellular oncogenes) secvente din genomul uman
omologe cu v-onc (viral oncogenes);

Expl.: functia lor normala a c-onc este de a promova cresterea


si diferentierea celulara; mutatiile determina diviziunea unei
celule cand in mod normal nu ar face aceasta, prin modificrea
fie a expresiei genice, fie a sintezei de produsi genici (alterati)

1. Oncogenele

(continuare)

joaca un rol in initierea, transformarea maligna a


celulelor si progresia tumorilor.
- mutatiile oncogenei RAS sunt intalnite ~30% din
tumorile neoplazice (K-RAS)
- pot fi activate de mutatii punctiforme, dar si
mutatii care aparent nu altereaza secventa
codanta a genei : ex. : amplificarea genei,
translocarea genei pe un alt chr
-mutatiile proto-oncogenelor se produc de regula
la nivel somatic si determina aparitia de cancere
sporadice
-

2. Genele supresoare

(TS=tumour suppressor gene- loss-of-function mutations)


In mod normal: au rol inhibitor al proliferarii celulare prin intreruperea
diviziunii celulare, initierea de fenomene apoptotice si de implicare in
mecanismele dereparare a ADN.
Pierderea functiei TS prin mutatie conduce la tumorigeneza.

2. Genele supresoare

(TS=tumour suppressor gene- loss-of-function mutations)


Necesita 2 evenimente mutationale succesive ptr a determina
dezvoltarea tumorala (= pierderea activitatii a ambelor copii ale genei)

Mutatia initiala prin inactivarea unei alele genice predispune la cancer


Mutatia a doua prin inactivarea si celei de a doua alelele genice
determina cancer (se pierde controlul asupra diviziunii celulare).

2. Genele supresoare

(TS=tumour suppressor gene- loss-of-function mutations)

Mutatiile care inactiveaza TS se intalnesc deopotriva in


cancerele sporadice si ereditare.
TP53 gena tip supresor care codifica proteina p53 (factor de transcriptie) proteina p53 este instabila si mod normal nu stimuleaza transcriptia
-mutatiile acestei gene sunt intalnite ~70% din toate tumorile neoplazice

BRCA1 gena tip supresor (descop in 1994) care in mod


normal produce o proteina ce previne cresterea celulara
si diviziunea lor necontrolata
-anumite modificari/variatii in gena BRCA1 conduc la
cresterea riscului de cancer mamar ereditar;
- > 100 mutatii raportate ptr BRCA1 ca fiind asociate cu
un risc crescut de neo-mamar si ovarian la femei.

Concluzii:
Dezvoltarea unui cancer este o consecinta a unei
predispozitii mostenite, a unor mutatii somatice si
a unor factori mutageni extragenici ( carcinogeni din

mediu: chimici, infectii virale - hepatita B si C, etc., radiatii)


Cancere cu agregare familiala.
Sindroame cu predispozitie la cancere unele mostenite de
o maniera mendeliana.

Cancer

Gene
Gene
symbol type*

Chromosomal
localisation

Familial common cancers


Familial adenomatous polyposis

APC

TS

5q21

HNPCC

hMSH2

Mis

2p16

hMLH1

Mis

3p21.3-23

hPMS1

Mis

2q31-33

hPMS2

Mis

7p22

MSH6

Mis

2p16

BRAC1

TS

17q21

BRAC2

TS

13q12-13

Retinoblastoma

RB1

TS

13q14

Wilms tumour

WT1

TS

11p13

Renal cell carcinoma

MET

Onc

7q31

Familial breastovarian cancer

Cancer syndromes

TS_tumour suppressor; Onc_oncogene; Mis_mismatch repair

Farmacogenomica si oncogenetica
de la science fiction la science facts

Farmacogenomica
2050, Scenariu: O vizita la medic.
Te simti rau, ai febra si mergi la
medicul tau de familie. Medicul te
consulta si apoi iti prescrie un
medicament. Dar, mai intai ,arunca
o privire pe secventa ta de ADN.
Concluzia= Medicina viitorului va
fi adaptata la conformatia
genetica a fiecarui individ =
medicina personalizata

Farmacogenomica
In prezent, medicii prescriu la pacienti un anume
medicament, intr-o doza considerata doza
uzuala,/obisnuita se ia inconsideratie doar
varsta, talia pacientului si alte afectiuni.
one size fits all
In viitor, prin valorificarea informatiei
genetice (genetic make-up ) prescriptia
mediccala va putea fi personalizata:
pacientii vor primi medicamentul potrivit si
in doza adecvata, minimizandu-se aparitia
unor efecte adverse
best-fit drug

Farmacogenomica
Medicul nu va mai recurge la tratamentul
pin tatonare - prescrie o serie de
medicamente, care daca se dovedesc
potrivite, atunci se continua cu ele; in caz
contrar (ineficient/efecte adverse), se
incearca cu un alt medicament din aceeasi
clasa de produse/alte clase.

the right dose, of the right drug, to


the right patient, at the right time.
Aplicarea in practica a principiului save time and money

Aplicatii curente din domeniul


farmacogenomicii
- HIV; prescrierea antiviralului Abacavir (Ziagen) trebuie
precedata de un test genetic .....
- Cancerul mamar: chimioterapicul Trastuzumab
(Herceptin) se prescrie doar pacientelor care prezinta un
profil genetic particular al tumorii celulele tumorale
supraexprima receptorul HER2.
- Leucemia limfoblastica acuta: chemotherapia cu
Mercaptopurine (Purinethol) capacitatea de
metabolizarea a medicamentului in dozele standard e
scazuta la unii pacienti apar efecte adverse severe - risc
de infectii secundare grave
- Cancerul de colon: chemotherapia cu Irinotecan
(Camptosar) metabolizare greoaie diaree severa, etc.

Aplicatii curente din domeniul


farmacogenomicii
- anticoagulantele: warfarin (ptr dozare), clopidogrel
bisulfate (Plavix efecte adverse ptr anumite variante
genetice)
- chimioterapicele: in cancerul pulmonar beneficiu la
tratamentul cu gefitinib (Iressa) si erlotinib (Tarceva) au
doar pacientii cu anumit profil tumoral; in cancerul de
colon: chimioterapia cu cetuximab (Erbitux) and
panitumumab (Vecitibix) esueaza in 40% cazuri ptr ca
profilul tumoral e particular
- antidepresivele: unii pacienti raspund primul medicament
prescris; testarea genetica permite detectia pacientilor
ce nu vor raspunde la medicam - utilizate in mod curent din clasa inhibitorilor neselectivi de serotonina: citalopram
(Celexa).

Testele genetice
pentru prescrierea medicamentelor

Semnatura genetica a individului =


personalizarea tratamentului medical!
U.S. Food and Drug Administration (FDA)
obliga ca informatiile de farmacogenomica
sa apara pe etichetele a 106 de
medicamente aflate pe piata in prezent.

Va multumesc !

Contact: ligia.barbarii@legmed.ro
ligia.barbarii@gmail.com
Laboratorul de Genetica - INML Bucuresti