Eicosanoizii (prostaglandine, tromboxani i leucotriene)

n aceast categorie de compui sunt cuprinse lipidele ce cuprind 20 de atomi de carbon,

derivate din acizi grai nesaturai.
Denumirea de "eicosanoizi" deriv de la alcanul corespunztor cu 20 de atomi de carbon
(C20H42) denumit eicosan.
Aceste lipide sunt sintetizate, n general, n organismul tuturor mamiferelor, a rspuns la
diferii stimuli.
Efectele biologice pe care le produc eicosanoizii se ncadreaz n categoria efectelor produse
de hormonii paracrini (sunt secretai de o celul i acioneaz asupra celulelor nvecinate, fr a
ajunge n torentul circulator). Trei categorii de eicosanoizi derivai se pot obine din cei trei acizi
grai nesaturai, cu 20 de atomi de carbon, cu trei, patru sau cinci duble legturi n molecul:
- acidul 8, 11, 14 eicosatrienoic (acid dihomo-- linolenic)
- acidul 5, 8, 11, 14 eicosatetraenoic (acid arahidonic)
- acidul 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentaenoic
Cel mai abundent precursor la om este acidul arahidonic.
Eicosanoizii se clasific, dup structura chimic i efectele pe care le produc n:
- prostaglandine (PGA2, ... PGF2) "clasice"
- endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 i PGH2)
- prostaciclina (PGI2)
- tromboxanii (TX)
- leucotrienele (LT)
Prostaglandinele (PG) pot fi sintetizate la nivelul tuturor esuturilor.
Efectele produse de prostaglandine sunt extrem de diverse, unele fiziologice altele
fiziopatologice, cum sunt: tromboza, reproducerea, transmisia influxului nervos, inflamaia, etc.
Structura chimic a prostaglandinelor poate fi uor neleas, dac se consider c deriv
de la un acid gras cu 20 de atomi de carbon, compus ipotetic denumit acid prostanoic:

Termenul de prostaglandine deriv de la cuvintele "gland prostat" i a fost introdus n

urm cu mai mult de 60 de ani.
Termenul de prostaglandin era folosit pentru a descrie materialul lipidic extras di fluidul
seminal i care produce contracia miometrului. Ulterior s-a demonstrat c prostaglandinele pot fi
sintetizate n multe esuturi.
Din punct de vedere structural diferitele tipuri de prostaglandine se deosebesc prin natura
i poziia substituenilor fa de ciclul de cinci carboni. Prostaglandinele pot fi identificate cu o
liter (PGA,..., PGI) caracteristic pentru substituenii ciclului i printr-un numr scris ca indice
(subscript) (PGA1, PGA2, PGA3) care indic numrul dublelor legturi din molecul.
Dup poziia i tipul dublei legturi prostaglandinele pot fi mprite n:
- subseria 1 (PG1) conin o dubl legtur n poziia C13 forma trans;
- subseria 2 (PG2) conin dou duble legturi cis C5 i trans C13
- subseria 3 (PG3) coniin trei duble legturi cis C5, cis C17 i trans C13.

Toate prostaglandinele au o grupare OH n poziia C15 cu excepia PGG care are n aceeai
poziie o grupare hidroperoxid (-OOH).
Notaia cu i (ex. PGF2..) se refer la configuraia substituenilor de la carbonul C9 (este
valabil aceeai convenie de notare ca la steroizi). Prostaglandinele naturale sunt forma .
La om precursorul fiind acidul arahidonic, cea mai abundent este subseria 2. Folosind o
structur prescurtat a acidului prostanoic, prin punerea substituenilor i a dublelor legturi,
structura PG1, este:

Prostaglandina
PGA
PGB
PGC
PGD
PGE
PGF
PGG
PGH

Poziia substituenilor i/sau a dublelor legturi

9 ceto, 15 hidroxi 10,13
9 ceto, 15 hidroxi 12,13
9 ceto, 15 hidroxi 11,13
9, 15 dihidroxi, 11 ceto 13
9 ceto, 11, 15 dihidroxi 13
9, 11, 15 trihidroxi 13
9, 11 endoperoxi 15 hidroperoxi 13
9, 1 i endoperoxi 15 hidroxi 13

Pentru om prostaglandinele cele mai importante sunt PGE2 i PGF2. Numele

tromboxanilor deriv de la trombocite (de unde au fost izolai prima dat) i oxan (de la
heterociclul cu oxigen)
Prostaciclina (PGI2) are structura urmtoare.

Tromboxanii (Tx) au n structura lor un heterociclu cu oxigen (piranic):

Structura TxA2
TxA2 este instabil, trecnd prin hidroliza puniii interne eterice n TxB2, care are structura:

Structura TxB2

Leucotrienele (LTA, LTB, LTC, LTD, LTE) au n molecul trei duble legturi conjugate. Cea
mai activ este LTB4.

Structura LTA4
Biosinteza eicosanoizilor
Eicosanoizii se sintetizeaz la nivel celular i dup sintez sunt eliberai i acioneaz
imediat producnd o serie de efecte.
Stimulii (fizici, chimici, homonali sau neuronali) care declaneaz sinteza eicosanoizilor
ajung la nivelul membranei celulelor sintetizatoare unde produc o serie de modificri a "strii"
fosfolipidelor membranare activnd fosfolipazaA2, care faciliteaz hidroliza legturii esterice din
poziia 2 a glicerofosfolipidelor elibernd un acid gras care este de regul acidul arahidonic. n
continuare acidul arahidonic poate fi prelucrat pe 2 ci biosintetice dup cum asupra sa
acioneaz ciclooxigenaza sau lipooxigenaza.

n categoria prostanoizilor sunt de obicei cuprinse prostaglandinele (PGA, . PGH),

prostaciclina (PGI) i tromboxanii (Tx).
Prostanoizii se formeaz din acidul arahidonic pe calea pe care se activeaz
ciclooxigenaza, iar prin activarea lipoxigenazei din acid arahidonic se formeaz leucotrienele.
Calea de degradare a acidului arahidonic depinde de: prezena inhibitorilor, natura stimulului
(ischemie, traum, etc) echipamentul enzimatic disponibil, etc. Ciclooxigenaza prezint att
activitate dioxigenazic (ncorporeaz molecula de O2 n substrat) ct i peroxidazic
(descompune peroxidul).

COX1
constitutiva
n toate esuturile
Rol n
-protecia mucoasei gastrice
-agregarea trambocitelor
Inhibiia COX1 e responsabil de
riscul de hemoragii
gastrointestinale asociat aspirinei

COX2
Inductibila (mediatori
proinflamataori)
Macrophage, fmn, endoteliu,
neuroni
Rol n
- inflmaie
- ovulaie
- diviziune celular
Inhibiia COX2 e responsabil de
efectul antiinflmator al aspirinei

Sinteza prostanoizilor din acid arahidonic, decurge astfel:

Biosinteza prostaglandinelor i tromboxanilor din seria 2

Etapele mai importante n procesul de biosintez a prostanoizilor sunt:

1. transformarea acidului arahidonic n endoperoxizii PGG2 i PGH2, n prezena O2 i
ciclooxigenazei.
2. PGH2 poate fi la rndul su transformat n 3 direcii:
a. transformarea n TxA2 n prezena tramboxan sintazei, iar TxA2 n prezena unei
molecule de ap trece n TxB2 (neenzimatic)
b. poate fi transformat n prezena endoperoxid izomerazei n PGD2, PGF2, PGE2)
c. n prezena prostaciclin sintazei trece n prostaciclin (PGI2).
PGE2 format anterior se transform n prezena dehidratazei n PGA2 care la rndul su n
prezena izomerazei se transform n PGC2 i mai departe aceasta n prezena altei izomeraze
trece n PGB2.

Fiecare esut avnd un profil enzimatic propriu va orienta biosinteza ctre o direcie sau
alta. n esuturile: pulmon, inim, creier, trombocite, leucocite, etc. este activ tromboxan
sintaza.
Prostaciclina este sintetizat mai ales n miocard, endoteliu vascular, etc.
Prostaglandinele clasice se pot sintetiza practic n majoritatea esuturilor. Corticosteroizii inhib
fosfolipaza A2, ntrerupnd practic toat succesiunea de transformri ulterioare acestei etape.
Corticosteroizii acioneaz la nivel celular inducnd sinteza de proteine.
Trombocitele ies din sfera aciunii corticosteroizilor deoarece nu pot sintetiza proteine.
Acidul acetil-salicilic (aspirina) inhib ciclooxigenaza. Multe medicamente acioneaz la
nivelul unora din enzimele cascadei arahidonatului, producnd efecte benefice organismului.
Tipul prostaglandinei sintetizate difer de la un esut la altul. Exist situaii n care la
nivelul aceluiai tip de esut n celule diferite se sintetizeaz prostaglandine diferite (unele cu
efecte antagoniste). De exemplu celulele parenchimului pulmonar produc TxA2, iar celulele
endoteliului vascular pulmonar produc PGI2. Sinteza tromboxanilor este inhibat de compuii cu
nucleu imidazolic.
PGE2
Relaxare fmn TD
Relaxare fmn bronhii
Relaxare fmn vase
Inhibitor al secreiei suc gastric
(Misoprostol-analog PGE-agent
antiulcerogen)
Scade GMPc n SN
- tranchilizant
- anticonvulsivant

PGF2
Contracie fmn TD
Contracie fmn bronhii
Contracie uter
(Carboprost-analog PGF2induce travaliul)

Crete GMPc n SN

Aciunile biologice ale eicosanoidelor clasice

Leucotrienele
Se biosintetizeaz tot din acid arahidronic dar enzima care acioneaz este lipooxigenaza.
Etapele importante n biosinteza leucotrienelor sunt:
- acidul arahidonic este transformat de ctre lipooxigenaz n acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic (5-HPETE)
- 5-HPETE poate fi transformat neenzimatic n acid 5-hidroxi-eicosatetraenoic (5-HETE)
sau din 5-HPETE n prezena dehidratazei se formeaz leucotriena LTA4.
- LTA4 n prezena unei hidrolaze se transform n LTB4 sau LTA4 n prezena
glutationului i a glutation S-transferazei se formeaz LTC4.
- LTC4 prin pierderea restului de acid glutamic (din structura glutationului legat anterior n
LTC4) se transform n LTD4, Enzima, ce catalizeaz aceast transformare este glutamil-transpeptidaza.
- LTE4 se formeaz din LTD4 prin ndeprtarea restului de glicin (n prezena
dipeptidazei).

LTF4 se formeaz din LTE4 prin introducerea unei molecule de acid glutanic (ce se leag
prin pozilia -COOH de gruparea -SH a cisteinei). Enzima acestei tranformri este glutamil transpeptidaza.

Biosinteza leucotrienelor din acid arahidonic:

Leucotrienele se sintetizeaz intens n: leucocite, trombocite, pulmon, miocard, endoteliu

vascular etc.
Numele de leucotriene provine de la leucocite (leuco) unde au fost descoperite prima dat i triene ce
desemneaz c n molecul au 3 duble legturi conjugate.