Aspirina

Acetaminofenul
Antiinflamatoarele
Nesteroidiene
Heather Long, MD
Fellow, Medical Toxicology
New York City Poison Control Center
Dr.Boeriu Cristian
Specialist ATI
UPU-SMURD Mures

Acidul Salicilic
Salcie, mesteacn, mirt

OH
OH

Cum se produce expunerea?

Prescripii medicale:
Percodan (aspirina + codeina)
Fiorinal (aspirina + barbiturice)
Ecotrin (aspirina tamponata)

Supradozare n caz de guturai, tuse,

bataturi, artrit

Farmacocinetic

T1/2 = 2 - 4 ore
Uor acid (pKa = 3.0)
Vd = 0.15 - 0.35 L/Kg
Metabolizare hepatic
Excreie renal a medicamentului liber

Aspirina persistent
O femeie de 40 de ani se prezint cu
tinnitus dup ingestia unei cantiti
necunoscute de aspirin
Nivel la 8 ore = 64 mg/dL
Nivel la 24 de ore = 63 mg/dL
Nivel la 48 de ore = 64 mg/dL
Nivel la 60 de ore = 7 mg/dL

Fiziopatologie

Iniial alcaloz respiratorie

Acidoz metabolic
Acidemie
Deshidratare i dezechilibre electrolitice

Alcaloza Respiratorie Iniial

Stimulare direct a mduvei
Creterea sensibilitii centrului respirator la
pH i pCO2
Acestea duc la creterea frecvenei i
volumului respiraiilor

Acidoza Metabolic

Fosforilarea oxidativ necuplat

Acumulare de acizi organici
Cauzeaz un status acido-bazic mixt
pH seric > 7.4

Fosforilarea oxidativa
H+

NADH
Reductase

H+

Cyt bc1

H+

H+
H+

Cyt aa3

ATP

Na-K
ATPase

ADP

Necuplat
H+

NADH
Reductase

H+

H+

H+

H+
H+

Cyt bc1

Cyt aa3

H+

H+

ATP

Na-K
ATPase

ADP

Acidemia

Semne de toxicitate sever

pH < 7.4
Pierderea capacitii de compensare
Poteneaz toxicitatea

Echilibrul Salicilailor
Creier

Plasm

Urin

H+ + A-

H+ + A-

H+ + A-

Acidemia Ciclu Vicios

Creier

Plasm

Urin

H+ + A-

H+ + A-

H+ + A-

Manifestri Clinice

Greuri, vrsturi, gastrit

Tahicardie i diaforez
Hiperpnee i tahipnee
Edem pulmonar toxic

Manifestri Neurologice
Tinnitus
Confuzie, letargie
Convulsii, com, deces

Toxicitate Cronic
Nivelul seric de salicilai este mai puin util
Pot predomina simptomele neurologice
Aceti pacieni sunt diagnosticai eronat, cu
uurin
adesea beneficiaz de consult neurologic
nainte de a se pune diagnosticul corect

Anderson RJ, Potts DE, Gabow PA et al. Unrecognized adult salicylate

intoxication. Ann Intern Med. 1976 Dec;85(6):745-8.

Evaluare

Clorur feric (test calitativ din urina)

Sumar de urin: cetonurie, glicozurie
Gaze arteriale/gaze venoase cu lactat
Electrolii i gap anionic
Nivel seric de salicilai
dei adesea diagnosticul trebuie pus fr nivel
seric cunoscut

Sumar
Acidoz metabolic cu gap anionic
Cetoz
Uoar cretere a lactatului

Nivelul Salicilailor
Interval terapeutic 10 - 30 mg/dL
Atenie la unitile de msur

Semne i simptome > 30 mg/dL

Hemodializ indicat pentru nivele >100
mg/dL indiferent de simptome
Se repet nivelele serice la 1 2 ore dac
pacientul se simte ru. Altfel se repet la 4
ore

Tratament
Decontaminare gastrointestinal :
Crbune activat
Doze multiple de crbune activat
Atenie la posibilitatea formrii blocurilor de
aspirin

Tratament
Hidratare IV cu ser fiziologic
pierderile insensibile

Asigurarea cilor aeriene - critic

Acidemia Ciclul Vicios

Creier

Plasm

Urin

H+ + A-

H+ + A-

H+ + A-

Alcalinizarea Urinii
Bolus rapid cu 1-2 mEq/kg de NaHCO3 IV
Adaug 3 fiole (122 mEq) de NaHCO3 la
1 litru de G5%; va merge la 2 x viteza de
ntreinere
Foarte important se adaug potasiu (40
mEq)
Eliminare de ioni

Dup Alcalinizare
Creier

Plasm

Urin

H+ + A-

H+ + A-

H+ + A-

Alcalinizarea
Menine pH urinar 7.5 8.0
Menine pH seric < 7.55
Monitorizeaz potasiul

Hemodializa
Salicilat seric > 100 mg/dL
Semne de neurotoxicitate (altele dect
tinnitus) - particular n intoxicaia cronic
Cazuri pediatrice se va considera
exsanguino-transfuzia
Dializa peritoneal este ineficace
Winchester et al. Extracorporeal treatment of salicylate or acetaminophen
poisoning--is there a role? Arch Intern Med 1981; 23;141:370-4.

De Reinut
Acidoz metabolic cu gap anionic i cetoz
cu cretere minim a lactatului
Atenie la acidemie
Consult nefrologic precoce pentru o
posibil hemodializ

Clase de Antiinflamatoare
Nesteroidiene (ANS)

Salicilai: inclusiv diflunisal

Pirazolone: fenilbutazona
Fenamai: acid mefanamic
Acizi Acetici: indometacin, ketorolac
Acizi Proprionici: ibuprofen, naproxen
Oxicami: piroxicam

ANS
Morbiditate i mortalitate sczute
Fenilbutazona i fenamaii asociai cu
morbiditate i mortalitate crescute
Intoxicaiile severe pot fi nsoite de acidoz
metabolic
Nefrotoxicitate: nefrite pre-renal (mediat
de prostaglandine) i interstiial (n
intoxicaiile cronice cu ANS)

ANS

Crbune activat
Se verific nivelul seric de acetaminofen
Hemodializa nu este de obicei eficient
Testul cu clorur feric va fi pozitiv pentru
fenilbutazon i diflunisal
Terapie de suport

Acetaminofen

Farmacocinetic
Absorbie rapid, nivel seric maxim 1-2 ore
la doze terapeutice i n 2-4 ore n caz de
supradozaj
Metabolizare hepatic predominant; 10%
n rinichi

H N C CH3

H N C CH3

H N C CH3

Sulfate

OH

O Glucuronide

Acetaminophen
P450 2E1
O

N C CH3

NAPQI

Glutathione
(GSH)

N C CH3

SG
OH

H N C CH3

H N C CH3

H N C CH3

saturated

Sulfate

saturated

OH

O Glucuronide

Acetaminophen
P450 2E1
O

O
N C CH3

N C CH3

N C CH3
saturated

Macromolecule
OH
Covalent binding to cell proteins,
hepatic injury

NAPQI

SG

GSH
OH

Glutathione conjugate

Structura Hepatic

Haschek, WM, Rousseaux, CG, Handbook of Toxicologic Pathology, Academic Press 1991

Factori care influeneaz

metabolismul
Activitate CYP 2E1 crescut - alcool,
fumat, barbiturice, fenitoin, isoniazid (INH)
Rezerve sczute de glutation - malnutriie,
alcoolism, boli cronice

H N C CH3

H N C CH3

H N C CH3

Sulfate

OH

O Glucuronide

Acetaminophen

P450 2E1
O

O
N C CH3

N C CH3

Macromolecule
OH

N C CH3

SG

GSH
OH

Manifestri Clinice
Faza 1 (0.5 - 24 ore)
Greuri, vrsturi, anorexie
Examen fizic normal
Atenie la alte substane ingerate

Faza 2 (24 - 48 ore)

Dispar simptomele din faza 1
Durere abdominale n cadranul superior drept
Modificri ale analizelor de laborator:
Creterea valorilor transaminazelor i a bilirubinei
(hepatotoxicitate cnd GOT > 1000)
Prelungirea timpului de protrombin (TP)
Creterea valorilor creatininei

Faza 3 (48 - 96 ore)

Disfuncie hepatic major
Valori maxime ale enzimelor hepatice, icter,
acidoz, hipoglicemie
Coagulopatie sngerare spontan
Anurie
Edem cerebral, com
Poate surveni decesul

Faza 4 (ziua 4 2 sptmni)

Dispariia disfunciilor hepatice
Ficat normal din punct de vedere histopatologic
i funcional

Management
Se va determina cantitatea ingerat i timpul scurs
de la ingestie
Se va determina nivelul seric de acetaminofen
Nivelul la 4 ore (sau ct mai rapid posibil, dup 4 ore)

Se vor reine toate cazurile de ingestie n scop de

suicid
Ashbourne et al. Ann Emerg Med Vol. 18, 1989
~ 1 din 500 pacieni cu ingestie voluntar care nu
recunosc c au ingerat acetaminofen au un nivel seric
potenial toxic

Nomograma

Smilkstein, MJ. Knapp, GL. Kulig, KW. Rumack, BH. Efficacy of Oral N-Acetylcysteine in the
Treatment of Acetaminophen Overdose, NEJM 1988, 319:1557 - 1562

Tratament
Decontaminare gastrointestinal
Se va considera spltura gastric n:
Ingestia concomitent a altor medicamente

Ingestia pur de acetaminofen nu necesit

spltur gastric, cu excepia ingestiei unor
cantiti masive

Crbunele Activat
Se vor urmri principiile generale de administrare
a crbunelui activat
Dup ingestie n scop de suicid
Suspiciune de ingestie concomitent a altor
medicamente
Ingestie izolat de acetaminofen dac pacientul se
prezint n primele 4 ore de la ingestie

Crbunele activat interferena cu NAC probabil

nesemnificativ dpdv clinic

N-acetilcisteina (NAC)
Mecanism de aciune
Leaga metabolitul reactiv NAPQI
Previne legarea covalent a NAPQI de hepatocite

H N C CH3

H N C CH3

H N C CH3

NAC

Sulfate

OH

O Glucuronide

Acetaminophen
P450 2E1
O

O
N C CH3

N C CH3

NAC
X

N C CH3

NAC

Macromolecule
OH

NAPQI

SG

GSH
NAC

OH

Cazuri de intoxicaie % vs. Tratament

ntrziat

* p<0.05 Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH, Efficacy of Oral NAcetylcysteine in the Treatment of Acetaminophen Overdose. NEJM,
1988;24:1557-1562

N-acetilcistein (NAC)
Mecanism de aciune
Reduce incidena insuficienei hepatice
fulminante
Imbuntete hemodinamica, eliberarea i
utilizarea oxigenului la pacienii cu insuficien
hepatic fulminant

Reduce sechelele SNC i mbuntete

recuperarea pacienilor cu insuficien
hepatic

Dozare
Dozare oral
Doz de ncrcare - 140 mg/kg
Doz de meninere - 70 mg/kg la 4 ore x 17
doze

Dozare IV (dup protocolul U.S.)

Doz de ncrcare - 140 mg/kg
Doz de meninere - 70 mg/kg

Siguran
Dozare oral
Greuri
Vrsturi (pn la
50%)
Diaree
Toxicitate
nesemnificativ

Dozare IV
Reacii anafilactice
Rash
Bronhospasm
Hipotensiune
Deces (rar)

Administrare
Rcire cu ghea
Se va dilua soluia
Se vor utiliza antiemetice
Metoclopramid
Ondansetron (Zofran)

Administrare prin sond nazogastric

Cnd se administreaz NAC?

Ingestie acut potenial toxic
ex. nivel seric peste valorile nomogramei

Administrare empiric dac valoarea

nivelului seric se poate obtine numai la
peste 8 ore de la ingestie
Prezentare la spital la peste 24 de ore de la
ingestie, cu nivele serice detectabile sau
transaminaze crescute

Ingestie cronic/subacut
n acest caz nu se aplic nomograma
Numeroi factori cu influen incluznd:
Doza total
Intervalul dintre doze
Durata dozajului

Populaie cu risc de hepatotoxicitate prin supradozaj:

Copiii febrili
Alcoolicii
Pacienii care i administreaz inductori de CYP 2E1

Abordarea pacientului cu ingestie

cronic/subacut
Tratament individualizat
Hepatotoxicitate se va trata
Pacieni asimptomatici
Vor fi tratai cei cu GOT crescut
Vor fi tratai cei cu nivelul de acetaminofen
peste limita nomogramei
Introducerea nomogramei se va face ct mai precoce
posibil

Insuficiena hepatic fulminant

Caracterizat de:

Creterea timpului de protrombin (TP)

Deteriorarea funciei renale
Accentuarea acidozei metabolice
Accentuarea encefalopatiei

Encefalopatia hepatic
Stadiul 0
Stadiul I tulburri de somn, modificri ale
personalitii, tremor
Stadiul II - dezorientare, letargie
Stadiul III - stupoare
Stadiul IV - com

Patogenez

detoxificarea hepatic
nivelul substanelor
eliminate de obicei prin ficat:
Amoniac
Opioizi endogeni i substane benzodiazepinelike
Diferii aminoacizi

Creste permeabilitatea barierei hematoencefalice

Insuficiena hepatic acut

fulminant
Edemul cerebral reprezint cauza cea mai
frecvent de deces la pacienii cu
insuficien hepatic acut fulminant

Tratament
Tratament de suport
Va fi evitat creterea tensiunii intracraniene i
suprancrcarea volemic
Scderea nivelului seric de amoniac prin administrare
de antibiotice i lactuloz
Terapii experimentale
Aminoacizi cu lanuri ramificate, antagoniti de opioide, zinc
Detoxificare artificial
Ficat bioartificial

Transplant

Indicatori de prognostic rezervat

pH < 7.30 (dup reanimare volemic i
hemodinamic)
Combinarea urmtoarelor trei elemente:
Timpul de protrombin (TP) > 100 secunde
Creatinin > 3.3
Encefalopatie gradul III sau IV

SUMAR
Supradozare frecvent
Asimptomatic timp ndelungat dup ingestie
Se verific nivelul seric la 4 ore dup ingestie i se
aplic nomograma
Se ncepe tratamentul cu NAC dac nivelul seric
crete peste linia nomogramei sau dac nivelul seric
nu poate fi obtinut in primele de 8 ore postingestie
Tratament individualizat pentru supradozajul
cronic/subacut