Cromoproteinele

Proteine complexe constituite din:

Partea proteic
Heterocicluri tetrapirolice neproteice
(Hem) i ioni ai metalelor

Reprezentanii principali:

Hemoglobina (Hb),
Mioglobina,
Sistemul citocromic
Catalaza
Peroxidaza

Biosinteza Hemului
Succinil CoA + Glicina

-Aminolevulinat
sintaza
piridoxal fosfat
dependent

-Aminolevulinat

Fe2+

HEM

Protoporfirina IX
Ferrohelataza

Coproporfirinogen III

MITOCONDRIA

CITOPLASMA
-Aminolevulinat
(dou molecule)
Aminolevulinat dehidrataza
Enzima conine zinc

Porfobilinogen
4 molecule
combinate

Uroporfirinogen III

Coproporfirinogen III

Biosinteza Amino-levulinatului
ALS este o enzim mitocondrial piridoxal fosfat i Mg++
dependent cu masa molecular de 400000 D.

amino -ceto adipat

Amino-levulinat dehidrataza

este o enzim citoplasmatic, constituit de opt subuniti

identice a cte 35000D ce are ca cofactor ionul de Zinc i
piridoxalfosfatul.
Catalizeaz condensare a dou molecule de
-aminolevulinat cu formarea unui ciclu pirol, substituit de
trei lanuri laterale: metilamina, acetil i propionil.
Produsul este porfobilinogen.
Este inhibat alosteric de hem i hemoproteine.
Activitatea sa este diminuat n saturnism (intoxicaie cu
Plumb) i n alcoolism (acut sau cronic).

Patru molecule de porfirinogen se condenseaz cu

formare de uroporfirinogen III

este prezent n citoplasma hepatocitelor.

este termolabil (se denatureaz la 60C).

Decarboxilarea uroporfirinogenului III

Uroporfirinogen decatboxilaza - este o enzim
citoplasmatic.
ce transform doi radicali propionil n vinil.

Oxidarea Coproporfirinogenului III

Coproporfirinogen
oxidaza - este o
enzim mitocondrial
ce utilizeaz Oxigen
pentru oxidarea
Carbone a
radicalului propionic.

Oxidarea protoporfirinogenului
Protoporfirinogen oxidaza catalizeaz formarea
legturilor duble n inelul porfirin

Adiionarea Fe
Ferohelataza fixeaz la porfirin atomul de Fer cu
formare de hem.
Acioneaz n prezena unui cofactor donator de Fer
Exist mai multe izoenzime a ferohelatazei n
mitocondrii sau n citoplazm care conduc la
hemoglobin, citochromi sau alte enzimes heminice.

REGLAREA SINTEZEI DE HEM

I GLOBIN:
Hemul:
inhib activitatea -ALA sintazei pre-existente
diminueaz transportul -ALA sintazei din citoplasm n
mitochondrie dup sinteza enzimei.
represia produciei de -ALA sintaz prin reglarea transcripiei
genei.
stimuleaz sinteza globinei.

Porfiriile
Sunt boli metabolice produse de defectele
enzimatice n procesul de biosintez a
hemului
Sunt: 1. nnscute
2. dobndite
Se caracterizeaz prin supraproducia,
acumularea i eliminarea precursorilor de
hem

Mitochondria

GLICINa + SuccinilCoA
-aminolevulinat(ALA)

PORFIRIILE
Agent Orange

ALA sitaza

3p21/Xp11.21

ALA dehidrataza

Porfobilinogen(PBG)
hidroximetilbilan
uroporfirinogen III
coproporfirinogen III
Protoporfirinogen IX
protoporfrin IX
Hem

9q34

PBG dezaminaza

Porfiria deficienei
ALA-dehidratazei
Porfiria Acut intermittent

11q23

Uroporfirinogen III
cosintaza 10q26

Porfiria eritropoietic
congenital

Uroporfirinogen
decarboxilaza

Propyria
cutanea tarda

Coproporfirinogen
oxidaza 9

coproporfiria
erediatar

Protoporfirinogen
oxidaza 1q14

porfiria
Variegat

Ferrohelataza

protoporfiria
eritropoietic

1q34

18q21.3

Porfiriile sunt:
Primare (dependente de defectul
enzimelor).
Secundare survin n alte boli i n
intoxicaii
Cele primare dup localizare pot fi:
- eritropoetice
- hepatice

Porfiriile eritropoetice
n care metabolismul porfirinic este perturbat
preponderent la nivelul eritroblatilor din
mduva osoas sunt:
- Porfiria eritropoetic congenital (Gunther)
- Coproporfiria eritropoetic
- Protoporfiria

Porfiria eritropoetic congenital

(Gunther)
-

- afeciune rar
- autosomal recesiv
- se instaleaz un dezechilibru ntre
activitatea uroporfirinogen III sintetazei i
uroporfirinogen III cosintetazei
- se supraproduce uroporfirinogenIul

Coproporfiria erotropoetic
Se supraproduce coproporfirina III
eritrocitar

Porfiriile hepatice
nnscute:
Porfiria cutanea tarda
Dobndite: hepatite i ciroze.

Tipul

Enzima defect

Simptomul
major

Porfiria acut
intermitent

Uroporfirinogen
sintaza

Dereglri
abdominale
Neuropsihitrice

porfobilinogen urinar

Prfiria
congenital
eritropoietic

Uroporfirinogen
Cosintaza

Fotosensibilitate

uroporfirina urinar

Porfiria cutanea tarda Decarboxilaza

Porfiria
Variegat

Protoporpiria
eritropoietic

Oxidaza

Ferohelataza

Testul de laborator

porfobilinogen

F
Fotosensibilitate

uroporfirina urinar

Ftosensibililite
Dereglri
abdominale i
neuropsihiatrice

uroporphyrin urinary

Fotosensibilitate

protoporfirina fecal

porfobilinogen

coproporfirina fecal
protoporfirina fecal

protoporfirina eritrocitelor

Eritrocit

Stercobilin
excreted in feces

Hemoglobina
Globin
Heme

O2
Heme oxygenase
CO

Urobilinogen
formed by bacteria
INTESTIN

Biliverdina IX

Excreia cu
urina Urobilin

RINICH
Reabsorbia inI
snge

Cu bila spre intestin

NADPH
Biliverdin
reductaza

Bilirubin diglucuronat
(solubil n ap)

NADP+
Bilirubina
(insolubil n
ap)

Prin snge
spre ficat

Ficat

2 UDP-glucuronat
Bilirubin
(insolubil n
ap)

Catabolismul hemoglobinei

La scindarea hemului se formeaz bilirubina liber

Bilirubina liber

este un catabolit circulant

este constituit ca i porfirinele din patru inele pirol, dar are ntre ele
doar trei legturi.
Degradarea de hem are loc n sistemul reticuloendotelial i asigur
85 % din producia de bilirubin libr. Restul provine de la
degradarea altor cromoprote citocromi, catalaza)
Bilirubina liber est insolubln ap. Ca consecin, ea este legat la
o lizin din serumalbumin pentru transportul su prin plasm.
Nivelul bilirubinei libere este de la 5 la 17 mol/L (3 - 10 mg/L).
Bbilirubina este captat de hepatocite unde este conjugat n
prezena UDP-glucuronil transferaz i excretat cu bila.

Conjugarea Bilirubinei

Bilirubina conjugat

SINDROMUL ICTERIC
noiunea de icter are dou nelesuri:
icterul-simptom, reprezentat de culoarea
galbena a tesuturilor, i icterul-afeciune,
cuprinznd totalitatea tulburrilor care
condiioneaz diferite stri icterice. Icterele
sunt caracterizate clinic prin colorarea n
galben a tegumentelor i a mucoaselor, iar
umoral, prin creterea bilirubinei n snge.

Tipuri de ictere
A. hemolitic

B. Hepatic

C. Obstructiv

Exces de
hemoliz

bilirubina neconjugat
(n snge)
bilirubina conjugat
(se elimon cu bila)

bilirubina neconjugat
(n snge)
bilirubina conjugat
(n snge)

bilirubina neconjugat
(n snge)
bilirubina conjugat
(n snge)

Icterul hemolitic

creterea hemolizei (mari distrugeri de eritrocite) are doua consecine principale:

- cantitatea crescut de bilirubin
- anemia.
Bilirubina mult crescut va depi capacitatea celulelor hepatice de a o
excreta, iar excesul de pigment biliar ramne n sange, constituind icterul.
n acest icter, celula hepatica este normala, iar caile biliare sunt libere.
Anemia importanta va avea drept consecinta hipoxia hepatocitelor, si dac
dureaza mai mult timp, le va afecta.

Astfel, icterul - care la nceput a fost pur hemolitic -incepe sa capete o patogenie
mixta, adaugandu-se factorul hepatocelular. Pe de alta parte, excesul de
pigment biliar excretat duce, cu timpul, la formarea unor trombi biliari si a unor
calculi de bilirubina in caile biliare. in acest mod, la patogenia icterului se mai
adauga un factor mecanic. in icterul hemolitic este crescuta numai bilirubina
indirecta, iar bilirubina directa va creste abia mai tarziu, datorita unor factori
etiopatogenici supraadaugati: factorul obstructiei si factorul hepatocelular. O alta
consecin a excreiei crescute de bilirubin const n creterea urobilinei i a
urobilinogenului n urin.

Icterul hepatocelular
Cauzele:virale hepatice (virus A,B,C.a)
cu virui nehepatici
bacteriene ,
toxine,
nutriionale
dismetabolice.
Celula hepatic lezat nu mai poate conjuga bilirubina
din sange; pe de alt parte, o cantitate din bilirubina
direct (conjugata de hepatocitele nc snatoase) va
trece din capilarele biliare n snge.
Astfel va crete att bilirubina direct, cat i cea indirect.
Acelai mecanism explic i creterea sarurilor biliare n
sange.

Defecte Genetice ale Metabolismului Bilirubinei

Sindromul

Defect

Bilirubina

CriglerNajjar

defect sever al UDPglucuroniltransferazei

Neconjugat

Gilberts

reducerea activitii de
UDP-glucuroniltransferaz

Neconjugated

Clinic
Icter profund

Icter moderat n
timp de agravri

DubinJohnson

Dereglare de transport al
bilirubinei conjugate inspre
sistema biliar

Conjugat

Icter moderat

Icterul obstructiv sau mecanic

este provocat de un obstacol situat pe cile
biliare, care impiedic scurgerea bilei,
provocnd staz i hipertensiune pn la
canaliculele acinilor hepatici. Canaliculele biliare
supuse mult timp unei presiuni crescute se rup
i se creaz comunicri cu capilarele sanguine
i cu spaiile limfatice. Astfel, elementele
componente ale bilei ptrund n snge, unde le
vom gsi n cantitti crescute: hiperbilirubinemie
directa, hipercolalemie (crestere a sarurilor
biliare), hipercolesterolemie. Urobilina i
urobilinogenul vor fi normale sau scazute.
Cauzele: calculoza coledocian,
cancerul capului de pancreas,

Icterele cu patogenie mixta

n afar de faptul c un icter mecanic poate
duce la leziuni hepatocelulare, ca un icter prin
hepatita poate determina trombi biliari sau ca un
icter hemolitic poate avea si cauze inflamatorii
hepatice si elemente obstructive, exista unele
ictere care de la bun inceput au o patogenie
mixta. Asa este cazul in toxiinfectiile grave
(septicemia cu B. perfringens, spirochetoza
icterohemoragica, pneumonia grava etc), in care
icterul este hepatic si totodata hemolitic.