Y

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Markeri Tumorali

Instabilitate genetic

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Transformare malign
Activare protooncogene (transformarea lor n
oncogene)
nhibarea genelor supresoare 8P53, Rb etc)
Defecte ale c ilor de semnalizare implicate
n apoptoz
Defecte n mecanismul de reparare al ADNului celular
Modific ri epigenetice

Self-sufficiency in growth signals

CANCER CELLS
NORMAL CELLS

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

PROTO-ONCOGENE

Factori de cre tere

Receptorii factorilor de
cre tere
Proteine din semnalul
intracelular
Factori de transcrip ie

Evolu ia tumorilor maligne

- n cursul evolu iei tumorilor maligne sunt parcurse o
serie de etape cu valoare prognostic diferit : astfel,
plecnd de la cancerul strict localizat la esutul sau
organul de origine, prin expansiune i invazie,
procesul se extinde afectnd forma iunile anatomice
vecine.
- Celulele maligne desprinse din locul neoplazic
ini ial se pot implanta n alt zon sau pot p trunde
n vasele limfatice afectnd ganglionii limfatici
regionali.
- n final, p trunznd n sistemul sanguin, celulele
tumorale sunt transportate la distan de locul de
origine, invadnd organe
esuturi i producnd
metastaza la distan .

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Clasificare
dysplasia (the term dysplasia is typically used when the cellular
abnormality is restricted to the originating tissue, as in the case of
an early, in-situ neoplasm.)
carcinoma in situ
malignant carcinoma
Metastasis
Sistemul TNM reprezint expresia extensiei anatomice a bolii
neoplazice i se bazeaz pe definirea a 3 componente:
- T (tumour) extensia tumorii primare;
- N (nodes) absen a sau prezen a invaziei ganglionilor limfatici
regionali;
- M (metastasis) absen a sau prezen a metastazelor la
distan .

Markerii tumorali

Defini ie
ntr-o accep iune general , markerii
tumorali (MT) sunt molecule asociate cu
malignitatea, constituind posibili factori
cheie n prognoza, diagnosticarea
i
tratamentul cancerului.

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Markerii tumorali

Rolul markerilor tumorali

pentru screeningul popula iei

pentru prognostic
pentru diagnosticare
pentru determinarea stadiului bolii
pentru monitorizarea r spunsului
organismului la tratament etc.
ca inte terapeutice pentru tratarea
cancerului.

Markerii tumorali

Specificitate
Pentru a fi specific, un marker tumoral
trebuie s fie exprimat doar de un anumit
tip de celulele tumorale.

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Cnd este un marker util clinic?

n scop predictiv sau de prognostic
Valoarea rezultatului este suficient de mare ca
deciziile clinice s fie acceptabile
Risc sc zut de toxicitate
Metoda este reproductibil
Modelurile de trialuri clinice/ studii de marker este
corespunz tor
Rezultatele sunt validate n studii ulterioare bine
concepute

Tipuri
Glicoproteine
Markeri serici
Receptori de membran celular

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Exemple de markeri tumorali

Glicoconjuga i la suprafa a celulei:
- implica i n adeziune, motilitate,
metastazare
- pot determina r spuns imun
- se exprim timpuriu n transform rile
maligne
- deversat de c tre celulele canceroase n
snge

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Exemple de markeri tumorali

Proteine de fuziune asociate unui proces malign:
o oncogen este translocat i fuzioneaz cu un
promotor activ al unei alte gene, rezultatul fiind
formarea unei proteine de fuziune care se
secret continuu, conducnd n final la
dezvoltarea unei clone maligne (BCR-ABL)
Proteine exprimate sau activate constitutiv
Mutatii genetice care duc la supraactivarea/supraexprimarea oncogenelor
Proteine defecte ob inute n urma unor muta ii
genetice

Exemple de markeri tumorali

Protooncogene: Molecule SEMNAL

1. factori de cre tere i receptorii lor
2. proteine membranare cu activitate
tirozinkinazic , receptori
3. proteine membranare cu activitate
tirozinkinazic , Non-Receptori
- Proteine G intracelulare sau membranare
- Serin-Treonin-Kinaze
- Factori de transcrip ie

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Proteine imlicate n semnalul de transducere

Markeri tumorali uzuali

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Cancerul mamar
Mul i al i markeri sunt nc n faza experimental de
studiu, deocamdat nefiind folosi i n clinic .

Receptorul estrogenic. Este singurul marker tumoral

folosit n clinic n mod uzual, fiind folosit pentru stabilirea
utiliz rii tratamentului adjuvant cu hormoni.
Supraexprimarea HER-2/neu este legat de un prognostic
slab, ceea ce a f cut ca n prezent s fie introdu i n
testele clinice anticorpi direc iona i c tre aceast protein .

Cancerul mamar
Antigenul tumoral CA 27-29 este un anticorp
monoclonal direc ionat c tre glicoproteina MUC1 prezent
pe suprafa a apical a celulelor epiteliale normale.
CA 27-29 este foarte des asociat cu cancerul mamar, de i
nivelul s u este crescut i n alte boli maligne.
Nivelul CA 27-29 este crescut la aproximativ o treime din
cazurile cancerelor de sn n stadiu incipient (stadiul I sau
II) i la dou treimi din cele n stadiul terminal (stadiul III
sau IV).
Antigenul nu poate fi folosit pentru screening sau
diagnostic deoarece nu are capacitate predictiv n
stadiile incipiente ale bolii

10

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Cancerul colonorectal
Antigenul carcinoembrionar (ACE) este o glicoprotein
oncofetal exprimat n mod normal n celulele mucoasei
intestinale.
Acest antigen a fost folosit de foarte mult timp ca marker
tumoral specific pentru detectarea recidiv rii timpurii a
cancerului colonorectal.
ACE poate fi un factor de prognostic al fazei II de cancer
colonorectal.

ACE este supraexprimat n adenocarcinoame, n special n

cancerul de colon, dar i n alte boli maligne.

Bolile hematologice
Formarea proteinelor de fuziune prin translocare este foarte
des ntlnit . Cel mai bun exemplu l constituie cromozomul
Philadelphia din leucemia limfocitar cronic .
Cromozomul Philadelphia din leucemia limfocitar
este un indicator slab de prognosticare.

acut

Pe lng aceste rearanj ri cromozomiale, cteva sute de

schimb ri citogenetice sunt folosite n scopul ob inerii unor
informa ii de prognostic adi ional n diferite cazuri de boli
maligne hematologice.

11

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Exemple de markeri tumorali

Cromozomul Philadelphia din leucemia mieloid

cronic
Ph1: translocarea reciproc ntre
cromozomul 9 i cromozomul 22
t(9;22).
Rezultatul const ntr-un
cromozom 9 mai lung i un
cromozom 22 mai scurt dect
normal.
AND-ul ndep rtat de pe
cromozomul 9 con ine majoritatea
proto-oncogenelor destinate genei
c-ABL. Clivajul ap rut la nivelul
cromozomului 22 este n mijlocul
genei BCR.
Proteina de fuziune rezultat
BCR-ABL este o tirozinkinaz

Limfoame

Rearanj ri cromozomiale, care

deocamdat nu sunt folosite n
clinica uzual , ex: juxtapuneri
i activ ri ale genei c-myc n
limfomul de tip Burkitt.

CD25 solubil este cel mai

sensibil marker seric pentru
limfoame.
CD44 solubil, marker seric
pentru limfoame care n
concentra ii mari nu ofer un
prognostic foarte bun.

Stop: Max/Max and Mad/Max

Start: Myc/Max

12

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Carcinomul hepatocelular
Alfa-fetoproteina (AFP): se folose te pentru evaluarea
afec iunilor hepatice la pacien ii cu risc crescut de a
dezvolta tumori hepatice.
Test ri combinate ale AFP i beta-hCG se folosesc n
monitorizarea r spunsului la terapie.
AFP i beta-hCG se folosesc i pentru determinarea
posibilelor origini ale cancerului metastatic slab diferen iat.

Cancer ovarian
Antigenul tumoral CA 125: este o glicoprotein exprimat n
mod normal n timpul dezvolt rii fetale de c tre epiteliul
celomic care c ptu
te cavit ile organismului i mbrac
ovarele.
Este folosit pentru monitorizarea tratamentului pacien ilor cu
cancer de sn.
n prezent, cancerul ovarian este tratat prin interven ie
chirurgical . Deoarece studiile au demonstrat concordan a
dintre CA125 i gravitatea bolii, oncologii folosesc aceste
valori pentru alegerea tratamentului potrivit.
Datorit faptului c acest antigen n concentra ii ridicate indic
recuren a bolii se obi nuie te ca dup terminarea definitiv a
tratamenului cancerului ovarian, s se determine concentra i
CA125 la fiecare 3 luni pentru o perioad de 2 ani, urmnd ca
dup acest perioad
se determine mult mai rar.

13

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Al i markeri tumorali
Tirozinaza, se folose te n diagnosticarea melanoamelor.

hCG (Gonadotropina corionic ) (markerii embriologici) i

alfa-fetoproteina se folosesc n diagnosticarea pacien ilor
cu cancer testicular.

Tiroglobulina
i hormonul paratiroidian (expresia
tisular ) este folosit n mod curent pentru diagnosticarea i
monitorizarea pacien ilor cu cancer tiroidian.

Tipul de cancer

Marker tumoral

Localizare

Tumori solide (pancreas, pulmonar, mamar)

EGFR

Tesut

Cancer mamar

Receptorul Estrogenic
Receptorul Progesteronic
Her-2/Neu

Tesut

Cancer mamar

Antigenul tumoral CA 27-29

Ser

Carcinom hepatocelular, cancer pulmonar,

Alfa-fetoproteina (AFP)

Ser

Mielom si limfom

B2M (Beta-2 microglobulina)

Ser

Canver ovarian, mamar, pulmonar

Antigenul tumoral CA-15-3

Ser

Cancer pancreatic

Antigenul tumoral CA 15-3

Ser

Cancer ovarian

Antigenul tumoral CA-72-4

Antigenul tumoral CA-125

Ser

Cancer tiroidian

Tiroglobulina, hormonului paratiroidian, calcitonina

Ser

Cancer pancreatic, tiroidian, cervix, de vezica, colorectal,

pulmonar,

Antigen carcinoembrionic (ACE)

Ser

Neuroblastoma, cancer pulmonar (celule mici)

Enolaza neuro specifica (ENS)

Ser

Prostata

Antigen specific prostatic (ASP)

Antigenul specific prostatic membranar

Ser

Melanom

Tirozinaza.

Melanom-metastaza

S-100,

Ser

Melanom-metastaza

TA-90

Ser

Cancer tiroidian

Tiroglobulina

Ser

Cancer testicular

Gonadotropina chorionica

Ser, urina

Mielom

Imunoglobuline monoclonale

Ser, urina

Leucemie

Alterari citogenice numeroase

Ser, urina

Cancer de vezica

NMP22

Urina

Cancer de vezica

Antigen tumoral vezicular BTA (Bladder tumor antigen)

Urina

14

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Markeri tumorali
Beta HCG
Alfa fetoproteina
Lactat dehidrogenaza

Cum descoperim intele moleculare?

Metode
Genomica
Proteomica

15

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

n interiorul celulei toate procesele

sunt determinate de proteine

protein

N
P
R
O

mRNA

DNA

I
E

Protein

Protein

protein
Active protein

protein

Function in cell

Bolile i tratamentul acestora afecteaz

proteinele
Disease

protein

N
P
R

DNA

mRNA

I
O

E
T

Protein

Protein

protein
Active protein

protein

Function in cell

16

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Etapele procesului de descoperire

de noi medicamente
Necesitate
Idee
Substan e chimice

Model
Ini iere
Teste
Farmacocinetic

Toxicologie
Trialuri clinice

Modelul cutiei negre Black Box

Medicament

Protein tin
necunoscut

Efect

int
efect

Model
Experimente pe animale
esut
Celule
Prepararea de celule

17

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

Aceast abordare a fost, istoric vorbind, de foarte mare succes,

dar, succesul abord rii black box este dependent de un model
relevant.
Probleme poten iale:
- Greu de g sit modele relevante de boal
- Principalele substan ele identificate ca avnd efect numai pe
modelul animal pot fi soldate cu e ec n cazul modelului uman
din cauza diferen elor modelului proteinelor int pe care acestea
ac ioneaz
- Efectele acestor substan e sunt nespecifice determinnd
probleme toxicologice

Modelul molecular

Efect
Medicament

int
efect

int cunoscut
a
medicamentului

18

om

F T ra n sf o

bu
to
re
he

he
A B B Y Y.c

lic

lic

4/24/2012

C
w.

om

rm

ABB

PD

re

to

2.0

2.0

bu

rm

er

F T ra n sf o

ABB

PD

er

w.

A B B Y Y.c

n elegerea bazei moleculare a mecanismului

acestei boli va permite:
- Selectarea intei optime (proteina)
-Tipul de medicament pentru efectul specific
- Dezvoltarea de modele animale transgenice

19

om