Diabetologie curs- 3

Etiopatogenia diabetului zaharat tip I

-

factori genetici
factori de mediu
factori imunologici

1. Factori genetici
- agregare familiala a bolii ruda grad I cu diabet zaharat risc pentru DZ I de 6 %
fata de prevalenta bolii in populatia generala 0,4%
- studii pe gemeni univitelini exista rata de concordanta pentru DZ I 35-70%
(aparitia si la membrul neafectat al perechii)
Sunt implicate 20 gene genice:
- zona bratului scurt al cromozomului 6 zona genica de 1000 gene = complexul major de
histocompatibilitate
genele implicate: gene relationate cu Ag legate de transplant
(HLA)
Ag cele mai importante DP, DQ, DR DR3, DR4, DQ2, DQ8
riscul crescut cu asociatia de AG
o DR3- risc crescut de DZ de8 ori
o DR4- de 3,5 ori
o Dr 3+4- de 50 de ori
o DR3, DR4, DQ2, DQ8 de 70 de ori
-

molecula MHC II 2 lanturi grele , cu cate doua domenii

intre ele = fanta de prezenta Ag
o configurare particulara a fantei de prezenta Ag favorizeaza raspunsul imun
impotriva celuelor pancreatice
DQ2, DQ8 spre deosebire de cei ce nu au aceste Ag si in pozitia 56 al
lantului au Asp (aspartam) , nu au acest Asp in pozitia 56
-

Asp punte cu alt aminoacid siuat pe lantul in pozitia 76

In lipsa Asp pe lantul modifica incarcatura electrostatica ,
aminoacidul de pe lantul floteaza in fanta de prezenta configuratie favorabila pt captarea
auto Ag

2. Factori imunologici
-

Leziuni particulare: infiltratia cu celule mici mononucleare a insulelor pancreatice

asociatia cu alte boli , autoimune
auto-Ac-ICA Insult Cell Antibody- pe cupe de pancreas uman de gr 0
GAD ( celule pancreatice, nervoase)
insulina in conditiile in care nu exista tratament anterior cu insulina

asociatia Ag de histocompatibilitate implicate in raspunsul imun

inducerea remisiei de un tratament de supresie imuna
reaparitia diabetului in situatia in care s-a efectuat un transplant de la geaman identic
Asp histopatologic al pancreasului ( variaza in functie de moment)
Pacientul decedat dupa multi ani de evolutie a DZ lipsa totala si
selectiva a celulelor pancreatice ( 1% din totalitatea pancreasului, 70% din insulina), insule
mici pseudoatrofice ( ocupa majoritatea insulelor) (celule , D, PP normale ca numar si
aspect)
Atrofie moderata a pancreasului exocrin
Un grad moderat de fibroza
Pacientul decedat in scurt timp de la debutul clinic al bolii
Insule ce contin celule pancreatice insule cu aspect
normal / cu infiltrat limfocitar ( insulita limfocitara), cu predominante CD8
Insule ce nu contin celule pseudoatrofice
insulita limfocitara

Doar in insule ce contin celule

probabil duce la distrugerea celulelor
-

factorul trigger (infectie virala)- agresiune la nivelul celulelor secreta factor ce

duce la hiperexpresia MHC (= TNF ) pe celulele
- Pe fondul predispozitiei genetice celulele exprima si MCH II (normal doar la
nivelul celulelor imunocompetente) inducere a autoimunitatii ditrugerea celulelor
-

Principalele auto Ag:

o Insulina
o GAD
o Tirozin fosfataze insulare pancreatice Ac al celulelor insulare
o Phogrina
o Carboxipeptidaza II

Ac generati la aceste auto Ag valoare predictiva, markeri ca procesul autoimun

evolueaza :
3 auto Ac risc la 3 ani sa dezvolte DZ de 90%
2 auto Ac- risc la 3 ani sa dezvolte DZ de 44%
1 auto Ac risc la 3 ani sa dezvolte DZ de 15%
0 auto Ac risc la 3 ani sa dezvolte DZ de 0,5%

auto Ac nu sunt incriminati in distrugerea celulelor pancreatice

imunitatea celulara distrugerea Celulele : elaboreaza CK cu rol in

distrugerea celulelor

3. Factori de mediu
-

virusuri
factori alimentari
stres
factori toxici

A. Virusuri
-

urlian
coxsackie B3, B4
retrovirusuri
rubeolic

- coxsackie B4 ar putea sa exercite efect in inductia DZ I, este putin probabil ca efectul sa

fie major
in anumite cazuri de deces prin coma cetoacidotxica- s-a izolat virusul din
pancreas
-

virusul rubeolic 20% din cazuri cu infectie congenitala

B. Factori alimentari
-

albumina serica bovina dintre copii alimentati artficial in primele 3-4 luni de viata,
nr semnificativ > ce dez DZ I
raspunsul imun indreptat impotriva acestor Ag cu omologie structurala cu Ag
propriu R autoimun

C. Stres hormonii se stres- factori precipitanti , un proces ce se desf deja

D. Toxine celulare
-

vacor
streptozolocina
alloxan
produsi de nitrozouree cu efect toxic pe celulele

- factorii alimentari ce contin nitrati nitriti produsi de nitrozouree celulele

pancreatice distruse revansare Ag ce in mod normal exista IC exista posibilitatea
raspunsului autoimun

Evolutie stadiala
1. Stadiu de predispozitie genetica
- masa pancreatice < 100%
2. daca intervine un factor trigger declansarea procesului de agrsiune autoimun in
citculatie para auto Ac
3. un timp variabil prezenta auto Ac = toleranta normala la glucoza si raspunsul secretor
este normal, desi procesul de distrugere este continuu masa pancreatice ajunge la un
minim unde nu mai poate secreta insulina sugicienta
OGTT normal
Glucoza i.v. prima faza a raspunsului insulino-secretor este deficitar
0,5 g/kgc in 3 min
Normal: nivelul insulinei creste rapid, peak, tinde sa revina la nivelul de baza
dupa 10 min, apoi creste si tinde sa ramana in platou
In diabet: in fazele precoce faza I incepe sa scada pana la 0
Cand prima faza scade sub a 10- a percentila - risc sa evolueze spre DZ I
Cand prima faza creste mai mult de a 10- a percentila , desi exista
predispozitie genetica si auto Ac risc scazut sa evolueze spre DZ la 1 an
Cand prima faza scade sub prima percentila- 80% Dz la 1 an
4. cu timpul si nivelul tolerantei la glucoza scade, crete glicemia bazala
- glicemia >110 a jeun
- indivizi la risc ( rude grad I, MHC I )
risc de DZ intre un an de 100%
5. Diabet clinic manifestat hiperglicemie, sete, poliurie, scadere ponderala, cetoacidoza
( > 80% celule distruse)
- in timp se mai conserva capacitatea de a secreta insulina
- - peptid C prezent (legatura intre lantul A si B precursor)
- Peptidul C nu este captat de ficat indicator al secretiei de insulina
- In dozarile radioimunologice se poate diferentia de insulina
6. dupa un numar de ani procesul de distrugere autoimun aproape toate insulele cu
aspect
pseudotrofic insulina lipseste
- proces etiopatogenic
- certitudine ca va evolua spre DZ procese de preventie (nu exista mijloace de
preventie)

DIABET ZAHARAT TIP II

-

boli cardiovasculare
75% din pacienti mor prin cauze cardiovasculare
Mai vulnerabili la factorii de risc cardiovascular decat nediabeticii
Factori de risc crescuti creste mortalitatea
Hiperglicemie complicatii vasculare, dar si indivizii fara diabet, prediabetici sau
cu scaderea tolerantei la glucoza prezinta o progresie accelerata a aterosclerozei
factorii de risc pentru complicatiile cardiovasculare inainte de debutul clini DZ

factorii de risc asociati cu rezistenta la insulina = sindrom metabolic

Factorii de risc
1. - obezitate abdominala (circumferinta taliei)
barbati: >102 cm
femei: > 88 cm
2. - TG >/= 150 mg/dl
3. - HDL

barbati: < 40 mg/dl

femei: <50 mg/dl

4. - TA >/= 130/>/= 85 mmHg

5. - glicemia bazala >/= 110 mg/dl
-

diagnostic- >/= 3 factori de risc prezenti

- criterii obligatorii- obezitate abdominale ( IDF: barbati- 94, femei-88)+ 2 din cele de mai sus
DZ amplifica efectele adverse ale sindromului metabolic

ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT II

-

disfunctia celulelor
rezistenta la insulina

1. Disfunctia celulelor
- fiziologic secretia insulinei discontinua, rar ondulant, periodic 13 min
- scaderea tolerantei la glucoza/ diabet pulsuri mai mici si mi rare semnul cel mai
precoce
-

DZ pierderea fazei I a secretiei de insulina element comun cu DZ I pierdere

masa

celulara
- disfunctia celulelor observata si la rudele de gradul I ale pacientilor cu DZ II
- inducerea si mentinerea hiperglicemiei in platou la 180 mg/dl pancreas solicitat :
faza I a raspunsului secretor este semnificativ scazuta la rudele de gradul I ale unui pacient cu
DZ
- DZ este o boala progresiva capacitatea de secretie a insulinei scade indifferent de
tratamentul administrat
- momentul in care secretia de insulina este normala = 12 ani inainte de debutul clinic
al bolii
Adaptare
- creste sensibilitatea la insulina prin cresterea hexokinazei
- modificari ale sistemului enzimatic mitocondrial
- modularea masa celulara in functie de nevoi = plasticitatea pancreasului
endocrin (la stimul) studii pe soareci
- la oameni: dovezi pe studii necroptice masa celulara este cu 40% mai mare la
obezi
-

obezitate cu IFG/ DZ masa celulara < la obezi nediabetici datorita cresterii

apoptozei

- DZ II obezi apoptoza 3X obezi

- apoptoza 10X nediabetici slabi
- deficientul major ce duce la scaderea masei celulare din DZ II = apoptoza = nu pot creste
suficient secretia
- IFG cu 40% mai putine celule decat obezii nediabetici

2. Insulino-rezistenta = starea in care nivelul insulinemiei, eficiente la subiectii normali nu

produc efecte biologice obisnuite
- muschi stimuleaza transportul glucozei
- ficat scade productia glucozei
- tesutul adipos inhiba lipoliza
- celulele pancreatice exprima receptori pentru insulina secretia insulinei este
importanta in functionalitatea si mentinerea masei celulare
-

rezistenta la insulina este determinate genetic

25% din populatie generala este rezistenta la insulina

Factorii de mediu care influenteaza rezistenta:

- obezitatea gradul adipos si mai ales distributia ei
- sedentarism .
Metode de masurare a rezistentei :
- glucose clamp
- ITT
- Isulin suppression test
- HOMA

Glucose clamp:
- mentine nivelul bazal normal al glicemiei in conditiile clamp englicemic sau
crescuta
- rata de infuzie fixa a insulinei insulinemie la valoare fixa
pt mentinerea glicemiei ct administrat glucoza val in fct de glicemie.
Steady state glicemia si insulinemia constante, rata de infuzie a glucozei ct.
In aceasta situatie constanta de glucoza administrata este crescut sau scazut in functie de
sensibilitatea la insulina.
- sensibilitate crescuta la insulina cantitatea glucozei administrate crescuta
- rezistenta la insulina cantitatea glucozei administrate scazuta.
-cant de glucoza mg/kg/min
Avantaje:
- posibilitatea de a asocia EC cu alte investigatii:
- calorimetria indirecta
- RMN
- PET

- biopsie musculara.
Muschii striate scheletici sediul major al rezistentei la insulina.
- incusul testului EC -majoritatea cantitatii de glucoza captata in
muschi (doar 1 % in tesutul adipos)
- glucoza captata in muschi:
- cale oxidativa CO2+H2O
- cale neoxidativa lactat plus glycogen
s-a constatat ,- glucoza este utilizata neoxidativ, incorporata in glicogenul muscular.
Spectroscopia: - RMN a nucleului 13C din glicogenul muscular masurare invivo a cant
glicogenului in muschi
-

DZ captarea glucozei
Rata de sinteza a glicozei.

Rezistenta la insulina = deficit de inglobare a glucozei in glicogenul muscular.

Pt evaluarea deficitului dozare:
- glicogen scazut
- GGP
- Glucoza libera IC
Spectroscopie RMN :
- glicogenul si GGP scazute cu 80% la diabetici
- glucoza nu este crescuta.
deficit la nivel de transportor.
Transportor sinteza in citoplasma, incorporate in veziculele citoplasmatice, ce migreaza
nivelul membranei celulare, fuzioneaza cu membrana exteriorizeaza de transport.
Mecanisme celulare in rezistenta la insulina ascociata cu obezitatea:
- obezitatea factor important de risc pt DZ II.
1. rezistenta a insulina accelerate de lipide ( TG) in tesuturile neadipoase ( ficat, muschii
scheletici, cardiac, pancreatice) utilizarea metabolitilor toxici ( nu au echipament
enzimatic pentru oxidarea TG)
- ficat gras nealcoolic
2. nivelul AG cresc in obezitate, dibet
- TG IC intracelulare care nu sunt destinate sa stocheze TG este in corelatie cu nivelul
AGL
3. receptorii pentru insulina recrutare IRS citoplasmatic transmit semnal IC pe 2 cai:
MAPK efectul proliferarii si proaterogen ( stimuleaza proliferarea si
migrarea f. M. A)
PI3-K NO transportul glucozei ( GLUT)
AGL in celule sunt utilizati pe cale neoxidativa

o DAG
o CERAMID
DAG inhiba transmiterea semnalului insulinic pe cale IP3-K blocheaza trasportul glucozei
AG in exces in celule stimuleaza calea sintezei proteinelor proinflamatorii inhiba
IK ( factor de transcriptie nucleara) ramane nereprimat
MFK ( factor de transcriptie nucleara proteine proinflamatorii) inflamatie
(proaterogena)
-

4 indivizi cu DZ si obezitate au mitocondrii mai putine si mai mici in tesutul

muscular excesul de AG EC nu este necesar pt producerea efectului toxic
cellular .mitoc scazute nu pot procesa cant de AG se acumuleaza
- rudele de gradul I normoglicemice ale pacientilor cu DZ II au mitocondrii scazute si
mai mici
- rudele de gradul I normoglicemice, normoponderale dar cu IGT creste cantitatea
TG IC probabil Incapacitatea de metabolizare a AG determinati genetic
- exista asocieri de DZ/ anomalii ale raspunsului secretiei de insulina si o variabilitate in
expresia PG-C-1 implicati in biogeneza si troficitatea mitocondriei
Factori de mediu:
-sedentarism
-obezitate
- exces de nutrienti