ANTIDIABETICELE

ORALE
Asist. Univ. dr. Ariel Florentiu

ADO disponibile
Inhibitori SGLT2
Dapagliflozi
n
CanaglifloziSulfoniluree
n
Rosiglitazo
n
Pioglitazon
TZD

Metformin

Inhibitori DPP
Vildaglipti
n
Sitagliptin

Saxaglipti
n

Meglitinide
Repaglini
d
Nateglini

Glibenclamid
Gliclazid
Glimepiride
Glipizid
Gliquidon

Inhibitori
-glucozidaz
Acarboz

Miglitol

Clase de ADO - Sediul de aciune

Stomac

Inhibitori -glucozidaz

Sulfoniluree i
meglitinide

Intestin
Glucoz (G)
Insulin

Pancreas
Inhib
DPP

Biguanide

esut adipos
Ficat

Tiazolidindione

Muchi scheletic
Adaptat dup Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32S40.

Biguanidele

Substane hipoglicemiante cu structur

biguanidic n extractele de plante cu aciune
hipoglicemiant (Galega officinalis)

Efectul hipoglicemiant
al nucleului guanidinic era cunoscut nc din
1918

Biguanidele au fost introduse n practica

medical n 1957

Biguanidele
Datorit acidozei lactice frecvente la pacienii
tratai cu fenformin, biguanidele au fost
interzise n SUA, Canada, Scandinavia i
Germania
Metforminul i buforminul au fost utilizate n
continuare n unele ri Europene (inclusiv n
Romnia)

Metforminul reintrodus n SUA din 1995

(stimulat i de rezultatele extrem de favorabile
n UKPDS)

Metformin / Mecanism de
aciune
Scderea rezistentei la insulina la nivel hepatic
(aciune
puternic
asupra
hiperglicemiei
bazale):
Creterea sintezei de glicogen/ inhibitia
glicocogenolizei
Reducerea gluconeogenezei

Scaderea rezistentei la insulina la nivelul

muchilor scheletici cu creterea captrii
glucozei

Scaderea HbA1c cu 1-2%

Tratamentul cu metformin /
Avantaje
Evitarea creterii ponderale
Nu determin hipoglicemii
Efect favorabil asupra riscului cardiovascular (tratamentul
pe termen lung scade riscul de IM)
Efect favorabil asupra profilului lipidic

Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 2030%

Evitarea suprasolicitrii
pancreatice

excesive

celulelor

beta-

Ar putea oferi protecie mpotriva unor forme de cancer

A fost aprobat recent n tratamentul DZ tip 2 la copii i

Metformin / Mod de administrare

Iniierea: 500 mg de 1-2 ori/zi
Titrare: cu 500 mg la 3-7 zile
Doza optim: 2000-2500 mg/zi
Doza maxim: 3000 mg/zi
Administrare dup mas
(evitarea reaciilor adverse
digestive)

Metformin / Efecte
secundare
Tulburri digestive (dependente de doz,
tranzitorii la initierea tratamentului)
Anorexie
Grea
Balonare
Diaree

Risc crescut de acidoz lactic (prin

inhibitia gluconeogenezei din lactat)

Acidoza lactica (?)

limita superioar a incidenei reale a

acidozei lactice pentru 100,000 pacieni-ani a
fost de 4.3 cazuri pentru metformin i 5.4
cazuri pentru grupul cu alte ADO.

Nu exist nici o dovad din studiile

prospective comparative sau din studiile
observaionale de cohort c metformin ar fi
asociat cu risc crescut de acidoz lactic, sau
cu niveluri crescute de lactat comparativ cu
alte tratamente anti-hiperglicemice.

Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

Metformin / Contraindicatii
clasice
Intolerana digestiv la biguanide
Insuficiena renal moderata/severa
Afectarea hepatic sever

Toate situaiile susceptibile

creterea acidului lactic

asocieze

Insuficien cardiac decompensata

Insuficien respiratorie
Anemie severa
Ischemie periferica acuta majora
Pacienti critici (sepsis, colaps, oc hemoragic)

 metformin, previously contraindicated in

heart failure, can now be used if the
ventricular dysfunction is not severe, if
patients cardiovascular status is stable ....

Sulfoniluree / Mecanism de
aciune

Stimularea exocitozei granulelor secretorii

insulinice prin legare de canalul KATP cu
nchiderea acestuia

Stimularea insulinosecretiei independent de

nivelul glicemiei

Insulinosecreia fiziologic

2
3
4

Structura diferitelor
sulfoniluree
(Generaia a 3-a)

(Generaia a 3-a)

(Generaia a 3-a)

Gliclazide (Generaia a 3-a)

(Generaia a 2-a)

Sulfonilureice
SULFONILUREE SCDERE MEDIE HbA1c 1-2%
Produs
original

cp (mg)

Adm

Doza
maxima
(mg)

Clorpropamid

100

1/zi

100

Tolbutamid

500

3/zi

1500

1.75, 3.5, 5

1-3/zi

20

80

2/zi

240

60

1/zi

120

3/zi

20

5, 10

1/zi

30

3/zi

120

1, 2, 3, 4, 6

1/zi

Glibenclamid

Maninil,
Manirom,
Gliburide,
Euglucon

5
5
5

Gliclazid

Diaprel,
Esquel
Diaprel MR

Glipizid

Minidiab
Glucotrol XL

Gliquidona

Glurenorm

Glimepirid

Amaryl

Sulfoniluree / Efecte
secundare
Hipoglicemii

Pruden la vrstnici si alte categorii de pacienti la

risc

Creterea ponderal
Suprasolicitarea cronic a celulelor beta poate
duce la epuizarea mai rapid a rezervei lor
funcionale

Sulfoniluree /
Contraindicatii
Deficit absolut de insulin (DZ tip 1)
Insuficiena renal moderata/severa (admisa
gliquidona pn n stadiul IV, glipizid, gliclazid
la doze mici)
Insuficiena hepatic (sever)
Hipersensibilitatea la sulfoniluree

Tranzitor n infecii severe, traumatisme,

intervenii chirurgicale, intoleran digestiv,
etc.

Meglitinide / Mecanism aciune Farmacodinamic

SUR1 are dou situsuri de legare: unul pentru

gruparea
sulfonilureic
(de
care
se
leaga
sulfonilureele) i altul pentru gruparea benzamido (de
care se leag meglitinidele)

Cresc prima faz a insulinosecreiei

Absorbie rapid i complet din tractul digestiv, cu
atingerea unui maxim plasmatic dup o or
Insulinemia ncepe s creasc dup 10-15 minute
Maxim dup 30-60 minute
Durata de aciune: 4-6 ore

Meglitinide
GLINIDE Scdere HbA1c 0,8-2%

Nateglini
da

Starlix

Repaglini Reneos,
da
NovoNor
m

cp (mg)

Adm

Doza
maxim
(mg)

60, 120

3/zi

360

0.5, 1, 2

3/zi

12

Tiazolidindione / Mecanism de
aciune
Activarea receptorilor PPAR
Efect la nivelul tesutului adipos (diferentierea
precursorilor adipocitari cu formarea de adipocite
tinere)
Cresterea preluarii de AGL la nivelul tesutului adipos
Scderea insulinorezistenei periferice, n special
muscular i hepatic
Scderea esutului adipos visceral
Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice
Ameliorarea profilului lipidic
Scderea produciei de citokine i adipokine
Efecte antiinflamatorii

Structura TZD

TZD folosite curent in

clinica
TIAZOLIDINDIONE Scdere HbA1c 0,8-1%
cp (mg)

Troglitazona

Doza
maxima
(mg)

Retras datorit efectelor secundare hepatice

Pioglitazona Actos
Rosiglitazon
a

Adm

15, 30, 45

1/zi

45

Retras datorit riscului crescut de

evenimente CV

Tiazolidindione / Efecte
secundare
Cretere ponderal (2-5 kg n primul an
de tratament)
Retenie hidrosalin (edeme la 2-3%
din pacieni)
Crete riscul insuficienei cardiace

Creterea
osteoporoz/fracturi

riscului

de

Cresterea riscului de carcinom urotelial

Tiazolidindione /
Contraindicaii
Insuficiena cardiaca
Osteoporoz
Afectare hepatica severa, hepatita activa

Inhibitori de alfa-glicozidaz /
Mecanism de aciune
-glucozidaza este o enzim care particip la
procesul de digestie a glucidelor

Mediaz scindarea polizaharidelor

dizaharidelor pn la glucoz

Inhibarea -glucozidazei ntrzie digestia i

absorbia glucidelor

Inhibitori de alfa-glicozidaz
folosii curent n clinic
Inhibitori Glucozidaz Scdere
HbA1c 0.5%

Acarboza

Glucobay

cp (mg)

Adm

Doza
maxim
(mg)

50, 100

3/zi

600

Inhibitori de alfa-glicozidaz /
Efecte secundare
Distensie abdominal
Flatulen
Diaree
Sindrom de malabsorbie n cazul
dozelor foarte mari

Inhibitori de alfa-glicozidaz /
Contraindicaii
Intoleran
Boli gastrointestinale severe asociate
(enterite, enterocolite, rectocolite, etc.)
Ciroza hepatica

Efectul incretinic

Efectele GLP-1 la om
GLP-1 secretat dup
ingestia alimentar
Determin apariia
senzaiei de saietate
i reduce apetitul

Rspunsul
celulelor

Celule beta:
Amplific secreia de
insulin dependent de
glicemie

Solicitarea
funcional a
celulelor

Celule alfa:
secreia
postprandial de
glucagon
Ficat:
Glucagonului reduce
producia hepatic de
glucoz
Stomac:
reglarea evacurii
coninutului
gastric

Adaptat dup Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptat dup Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adaptat dup Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptat dup Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Administrarea GLP-1 la om
Administrarea GLP-1 la pacienii cu DZ tip 2
a dus la:
Reducerea glicemiei a jeun
Scderea excursiilor glicemice postprandiale
Supresia eliberrii exagerate de glucagon
postprandial
Ameliorarea rspunsului celulelor beta la
glucoz i creterea capacitii maximale de
insulinosecreie
GLP-1
nu poate fi administrat dect parenteral

Aciunea dispare rapid dup ncetarea infuziei

cu GLP-1, timpul de fiind de ~ 5 minute

Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza

4

Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradeaz

hormonul incretinic GLP-1

A fost dezvoltat o clasa de inhibitori specifici

ai aciunii DPP4 cu scopul de a crete nivelul
plasmatic de GLP-1
Inhibitorii DPP4 pot fi administrai oral

Efectul
hipoglicemiant
este
(scaderea HbA1c cu 0,6-0,8%)

moderat

Inhibitori DPP4 - Structur

chimic

Inhibitori DPP4 pe pia

Inhibitori DPP4 Scdere HbA1c 0.6%0.8%

Sitagliptin Januvia

cp (mg)

Adm

Doza
maxima
(mg)

100

1/zi

100

Vildaglipti
n

Galvus

50

1x2/z
i

100

Saxaglipti
n

Onglyz
a

1/zi

Alogliptin

Nesina

25

1/zi

25

Linagliptin

Tradjen
ta

1/zi

Analogi GLP-1/ Mecanism de

actiune

Agenti administrati injectabil ce realizeaza

nivele farmacologice de agonist GLP-1

Determina efectele GLP-1 pe tesuturile tinta

Stimularea secretiei de insulina si inhibarea secretiei
de glucagon mediate de glucoza
Intarzierea evacuarii gastrice
Efect central de satietate precoce

Analogi GLP-1
Scdere HbA1c 1-1.5%
(g)

Adm

(mg)

Inj
s.c.

Doza
maxim

Exenatid
e

Byetta

5,10 g

2/zi

20 g/zi

Exenatid
e LAR

Bydureon

2 mg

1/sap
t

2 mg/spt

Liraglutid
e

Victoza

0.6 mg

1/zi

1.8 mg/zi

Lixisenati
de

Lyxumia

10, 20
g

1/zi

20 g/zi

SGLT2 aciune fiziologic

Inhibitori SGLT2 /
Mecanism de aciune
Blocarea transportorului de glucoz de la
segmentului S1 al tubilor contori proximali
Scderea reabsorbiei tubulare a glucozei
Creterea eliminrii urinare de glucoz

Structura SGLT2i

Inhibitori SGLT2 pe pia

Inhibitori SGLT2 Scdere HbA1c 0.5%

Dapagliflo
zin

Forxiga

Canaglifloz
Invokana
in

cp (mg)

Adm

Doza
maxima
(mg)

10

1/zi

10

100

1-3/zi

300

Inhibitori SGLT2 / Efecte

secundare
Polakiurie
Deshidratare, hipotensiune arterial
Creterea riscului de ITU si candidoze
genitale
Lombalgii

Ghidul ADA 2015

Va multumesc!