PRACTICA MEDICAL

REFERATE GENERALE

Manifestri extrahepatice n hepatita viral B

Extrahepatic manifestations in viral B hepatitis
Conf. Dr. CRISTIN CONSTANTIN VERE, Asist. Univ. Dr. ION ROGOVEANU, Dr. COSTIN TEODOR STREBA,
Dr. ALIN GABRIEL IONESCU, Dr. LILIANA STREBA
Spitalul Clinic Judeean de Urgen, Universitatea de Medicin i Farmacie, Craiova

REZUMAT
Virusul hepatitic B (VHB) este implicat n patogenia hepatitei cronice, cirozei hepatice i a carcinomului
hepatocelular. n paralel cu leziunile hepatice, VHB poate determina un spectru larg de manifestri
extrahepatice. Aproximativ 20% dintre subiecii infectai cu VHB prezint manifestri extrahepatice, care
au o importan deosebit, deoarece pot influena negativ durata i calitatea vieii bolnavilor. Determinrile
extrahepatice sunt mai frecvente n hepatita acut viral B comparativ cu infecia cronic cu VHB. Patogenia
determinrilor extrahepatice din infecia cu VHB nu este pe deplin elucidat, ns se consider c majoritatea
manifestrilor sunt mediate imunologic, prin intervenia autoanticorpilor sau a complexelor imune
circulante sau formate in situ, care determin leziuni de tip vasculitic ce intereseaz tegumentele, articulaiile,
arterele mici, arteriolele i glomerulii. Nu este exclus nici ipoteza unei aciuni directe a VHB la nivelul
esuturilor extrahepatice. Pintre manifestrile extrahepatice cele mai severe se numr poliarterita nodoas
i glomerulonefrita. Determinrile extrahepatice asociate hepatitei virale B beneficiaz n prezent de terapie
cu ageni antivirali. Tot acum, sunt n studiu o serie de noi ageni antivirali care ar putea mbunti
rspunsul la tratament.
Cuvinte cheie: virus hepatitic B, hepatit acut viral B, hepatit cronic viral B, manifestri
extrahepatice

ABSTRACT
Hepatitis B virus (HBV) is involved in the pathogenesis of chronic hepatitis, liver cirrhosis and
hepatocellular carcinoma. In parallel with liver damage, HBV can cause a wide spectrum of extrahepatic
manifestations. Approximately 20% of subjects infected with HBV have extrahepatic manifestations, which
are particularly important since they may adversely aect duration and quality of life of patients. Extrahepatic
symptoms are more frequent in acute viral hepatitis B compared with chronic HBV infection. Pathogenesis
of extrahepatic manifestations of HBV infection is not fully elucidated, however it is believed that most
events are immunologically mediated, with the involvement of autoantibodies or circulating immune
complexes, or formed in situ, which causes vasculitis lesions that interest skin, joints, small arteries,
arterioles and glomeruli. Any hypothesis of a direct action of HBV in extrahepatic tissues is also not ruled
out. Among the most severe extrahepatic manifestations are polyarteritis nodosa and glomerulonephritis.
Hepatitis B virus associated extrahepatic determinations have current therapy with antiviral agents. A
range of new antiviral agents that could improve the response to treatment are currently under study.
Key words: Hepatitis B virus, acute viral B hepatitis, chronic viral B hepatitis, extrahepatic
manifestations

Adres de coresponden:
Conf. Dr. Cristin Constantin Vere, Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova, St. Petru Rare, Nr. 2-4, Craiova

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

99

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

GENERALITI
Infecia cu virus hepatitic B (VHB) ridic probleme serioase de sntate la nivel mondial datorit incidenei crescute i complicaiilor sale.
Astfel, VHB este implicat n patogeneza hepatitei
cronice, cirozei hepatice i a carcinomului hepatocelular. n paralel cu leziunile hepatice, VHB
poate determina un spectru larg de manifestri
extrahepatice.
Aproximativ 20% dintre subiecii infectai cu
VHB prezint manifestri extrahepatice, care au
o importan deosebit, deoarece pot influena
negativ durata i calitatea vieii bolnavilor (1).
Studiile efectuate au artat c, att n infecia
acut, ct i n cea cronic, nu exist nici o legtur ntre genotipul VHB i prezena manifestrilor extrahepatice. De asemenea, s-a constatat
c manifestrile extrahepatice asociate infeciei
cu VHB au o distribuie geografic inegal, iar
anomaliile biologice au o inciden crescut la
pacienii infectai cu VHB mutant pre-core (2).
Astfel, poliarterita nodoas (PAN) este mai frecvent la adulii europeni, la cei din regiunea mediteranean i la nord-americanii infectai cu
VHB, n timp ce glomerulonefrita asociat VHB
se ntlnete mai des la copiii din regiunile endemice pentru infecia cu VHB, cum sunt Asia i
America de Sud, unde transmiterea perinatal
sau pe orizontal a VHB favorizeaz evoluia
spre hepatit cronic (3,4).
Majoritatea manifestrilor extrahepatice apar
n hepatita acut cu VHB sau n primele luni de
la infecie. Determinrile extrahepatice asociate
hepatitei cronice virale B sunt mai puin frecvente dect n infecia acut cu VHB. Aceasta
s-ar explica, parial, prin faptul c intensitatea
replicrii virale i cantitatea de virus circulant,
elemente care intervin n producerea leziunilor
extrahepatice, sunt reduse n infecia cronic cu
VHB comparativ cu hepatita acut cu VHB (5,6).
Dintre pacienii cu hepatit cronic cu VHB
peste 16% prezint manifestri extrahepatice
(2,5). Cu excepia leziunilor glomerulare, determinrile extrahepatice asociate infeciei cronice
cu VHB sunt mai puin severe dect cele aprute
n cursul infeciei cu VHC (3,4,7).
Conform unui studiu multicentric efectuat n
Frana pe un numr de 190 pacieni cu hepatit
cronic viral B, cele mai frecvente manifestri
clinice extrahepatice au fost: neuropatia senzitivo-motorie (5%), mialgiile (3%), artralgiile
(3%), sindromul Sjgren (3%), glomerulonefritele
(3%), uveita (2%), sindromul Raynaud (2%),
psoriazisul (1%) i pruritul (1%). De asemenea,
au fost evideniate o serie de anomalii biologice,
100

cum sunt prezena autoanticorpilor anti-fibr

muscular neted, antinucleari, anti-nucleosom,
anti-microzomali hepatici i renali, a crioglobulinemiei i a factorului reumatoid (1).
Patogenia determinrilor extrahepatice din
infecia cu VHB nu este pe deplin elucidat, ns
se consider c majoritatea manifestrilor sunt
mediate imunologic, prin intervenia autoanticorpilor sau a complexelor imune circulante sau
formate in situ. Nu este exclus nici ipoteza unei
aciuni directe a VHB la nivelul esuturilor extrahepatice (8,9).
n prezent sunt vehiculate n special dou
ipoteze cu privire la patogeneza leziunilor extrahepatice asociate infeciei cu VHB.
Conform primei ipoteze, manifestrile extrahepatice din infecia cu VHB s-ar datora formrii
i depunerii la nivel tisular de complexe imune
care conin antigene HBs sau HBe. Aceste complexe imune determin activarea excesiv a cascadei complementului i recrutarea celulelor
inflamatorii. Formarea complexelor imune solubile poate fi iniiat de rata nalt de replicare
viral sau de persistena infeciei cu VHB. Complexele imune se depun n locuri specifice, cum
sunt pereii arterelor de calibru mediu i mic, de
la nivel renal i cutanat. Acest mecanism este
implicat n apariia vasculitei sistemice din PAN
i a glomerulonefritei membranoase (GNM). Totui, prezena complexelor imune circulante nu
este ntotdeauna patogenic, unele manifestri
extrahepatice asociate infeciei cu VHB putnd
fi prezente i n absena complexelor imune.
A doua ipotez sugereaz c apariia leziunilor extrahepatice ar fi determinat de replicarea viral la nivel tisular. Astfel, s-a evideniat
replicarea VHB n endoteliul vascular al esuturilor int. n sprijinul acestei ipoteze este
adus argumentul c supresia replicrii virale,
spontan sau indus de terapia antiviral, este
nsoit frecvent de rezoluia manifestrilor
extrahepatice (1).

CLASIFICAREA MANIFESTRILOR
EXTRAHEPATICE ASOCIATE INFECIEI CU
VIRUSUL HEPATITIC B
Sistemice
Sindrom prodromal preicteric;
Poliarterit nodoas.
Renale
Glomerulonefrit membranoas;
Glomerulonefrit membranoproliferativ;
Nefropatie cu depozite de IgA.
Reumatismale
Poliartralgii;
Poliartrite

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

Cutanate
Acrodermatita papular infantil (Sindromul Gianotti-Crosti);
Urticaria acut;
Lichenul plan oral;
Keratoliz punctat;
Vasculita leucocitoclastic;
Purpura reumatoid;
Porfiria cutanat tardiv
Vasculare
Crioglobulinemia mixt esenial
Neurologice
Poliradiculonevrite
Sindrom Guillan-Barre
Neuropatie senzitivo-motorie
Oftalmologice
Uveit
Hematologice
Anemie aplastic
Limfom Non-Hodgkin
Metabolice
Diabetul zaharat
Endocrine
Disfuncii tiroidiene
Digestive
Pancreatit acut
Anomalii imunologice
Anticorpi anticardiolipinici
Anticorpi anti-fibr muscular neted
Anticorpi antinucleari
Anticorpi anti-nucleosom
Anticorpi anti-microzomali hepatici i renali

MANIFESTRI SISTEMICE
Sindromul prodromal preicteric apare la
peste 30% dintre pacienii aduli cu hepatit
acut viral B n faza preicteric (1,10) i la un
procent redus din copiii cu infecie acut cu virus
hepatitic B (5). Datorit simptomelor caracteristice predominante, mai este numit i prodromul artrit-dermatitit. Din punct de vedere
imunologic, acest prodrom este similar cu boala
seric acut sau one-shot serum sickness (3,4).
Manifestrile clinice sunt determinate de
exacerbarea rspunsului imun n condiiile unei
replicri virale intense, cu formare de complexe
imune circulante, care se depun la nivelul esuturilor int i se asociaz cu activarea complementului (10). Iniial sunt detectai antigenul
HBs i ADN HVB. Anticorpii anti-HBc de tip IgM
apar la debutul simptomatologiei, iar antigenul
HBe este evideniat cu cteva zile nainte de
apariia icterului (5). Titrurile crescute de antigen
i de complexe imune solubile scad odat cu
creterea titrurilor anticorpilor, fenomen asociat

cu reducerea solubilitii complexelor imune i

eliminarea acestora. Faza activ este caracterizat prin niveluri sczute de complement, care
revin la normal n perioada de recuperare. Dei
majoritatea pacienilor prezint complexe imune circulante n timpul acestui sindrom, manifestrile clinice sunt prezente doar la un numr
redus de pacieni (3,4).
Sindromul apare dup perioada de incubaie,
cu aproximativ 1-6 sptmni anterior debutului
clinic al hepatitei, i se caracterizeaz prin apariia de simptome nespecifice cum sunt greaa,
astenia i anorexia, dar i prin febr, afectarea
coloanei vertebrale exprimat prin cervicalgii i
lombalgii (11), manifestri la care se pot asocia
artralgii, mialgii i, uneori, urticarie. Pot aprea
i glomerulonefrite, n special la copii, i/sau
afectarea sistemului nervos central i/sau periferic. Fiecare dintre aceste manifestri poate
aprea izolat sau n asociere cu celelalte semne
clinice (1). Simptomatologia este de obicei
tranzitorie, cu rezoluie spontan dup 3-8 zile,
i dispare odat cu apariia icterului, fr recurene (1,3,4).
Pacienii pot prezenta poliartralgii sau artrit
cu edem i inflamaie asociate care, de cele mai
multe ori, nu pot fi difereniate, pn la apariia
icterului, de forma acut a artritei reumatoide.
Durerea este disproporionat fa de inflamaie.
Poate fi prezent redoarea matinal. n general,
artrita este generalizat i simetric, afectnd
articulaiile mici ale minilor i picioarelor, dar
poate fi, uneori, asimetric i monoarticular,
afectnd cteva articulaii mari, cum sunt genunchiul, articulaia pumnului i gleznele, fiind
posibil i afectarea coloanei vertebrale. Leziunile articulare sunt nedestructive i nu au un
caracter permanent (3,4). Analiza lichidului sinovial poate evidenia aspecte variabile. Astfel,
polimorfonuclearele (PMN) pot varia ntre 465
i 90.000/mm3 (3,4,12). Lichidul sinovial poate
s nu prezinte caractere inflamatorii (13). n
timpul fazei acute, lichidul sinovial prezint Atg
HBs i nivele sczute ale complementului (13,
14, 15). Examenul histologic evideniaz proliferarea celular, congestia vascular i, ocazional,
limfocite (3,4,15).
Manifestrile cutanate pot varia de la erupii
discrete la rash i sunt prezente n mai mult de
50% dintre cazuri, nsoind sau debutnd la
puin timp dup manifestrile articulare (16).
Leziunile pot fi maculopapulare, purpurice sau
peteiale. Alte manifestri includ purpura palpabil, purpura Henoch-Schonlein, eritem multiform, eritem toxic i dermatita lichenoid
(17,18). Examenul histologic al acestor leziuni
101

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

evideniaz o vasculit cutanat cu depozite de
imunoglobuline, complement i Atg HBs n
pereii vaselor sanguine (3,4,18). Urticaria poate
fi prezent inconstant (11,19). Se datoreaz
aciunii complexelor imune care mediaz producerea de anafilatoxine C3a i C5a (17). Adesea,
urticaria poate fi asociat cu hipocomplementemia (3,4,18,20,21). Examenul histologic al leziunilor constat: urticarie leucotaxic cu un infiltrat perivascular de PMN, ocluzie fibrinoid i
hemoragie, edem endotelial i al dermului, vasculit leucocitoclastic (17,18).
Afectarea renal este rar i se manifest
prin proteinurie i hematurie (3,4,17,22). Unii
pacieni pot prezenta febr, iar n 4% dintre
cazuri poate aprea angioedem (17).
Sindromul prodromal nu poate prezice hepatita fulminant sau cronicizarea infeciei cu
HVB (23). Artralgiile i/sau artritele pot persista
uneori timp ndelungat, fr a determina distrucii articulare (4,11), ns pot indica, n unele
cazuri, evoluia spre cronicizare (5).
Poliarterita nodoas
Poliarterita nodoas (PAN) este o vasculit
necrotic care afecteaz vasele de calibru mediu
i mic. Asocierea dintre VHB i PAN a fost constatat n anii 70 (1,24,25) i confirmat de mai
multe studii (26). n acea perioad PAN era
descris la 50% dintre pacienii cu VHB, ns
aplicarea programelor de imunizare a determinat
reducerea incidenei acesteia pn la 7-10% n
prezent (11). Este mai frecvent la sexul masculin,
incidena maxim fiind evideniat sub vrsta de
40 de ani (5).
Patogenia PAN asociat VHB nu este complet
elucidat. n majoritatea cazurilor PAN se
asociaz cu VHB slbatic i se caracterizeaz
prin replicare viral nalt, cu antigen HBe prezent, ceea ce sugereaz c leziunile vasculitice
par a fi produse de depunerea complexelor
imune antigen-anticorp, care conin antigen
HBe n exces, generat de procesul de replicare
viral activ. Complexele imune circulante se
pot depune n pereii vaselor i pot activa cascada complementului, cu apariia ulterioar a
leziunilor endoteliale. Apariia PAN la cazurile cu
mutaie pre-core, dei este extrem de rar (27),
aduce n discuie posibila implicare a antigenului
HBs n patogeneza PAN asociat VHB (5,6). Este
important de remarcat c forma viral a PAN
pare a se individualiza ca o entitate distinct, iar
identificarea ei este indispensabil unei terapii
corecte (6).
Examenul histopatologic evideniaz vasculit cu distribuie segmentar, predominant la
102

nivelul bifurcaiei arterelor (5). Vasculita se

caracterizeaz prin necroz fibrinoid i infiltrat
inflamator perivascular, ce conine limfocite,
plasmocite, histiocite i rare neutrofile, care
intereseaz vasele de calibru mic i mediu. n
faza acut, leucocitele polimorfonucleare (PMN)
infiltreaz peretele vascular, iar n evoluie poate
determina ocluzie vascular, tromboz, ischemie
i, n final, necroz. Angiografic se evideniaz
microanevrisme arteriale, stenoz si ocluzie.
Microanevrismele sunt prezente n special la
nivelul arterelor renale i celio-mezenterice
(28). Afectarea vascular sever determin frecvent infarcte viscerale, predominant la nivelul
antrului gastric, intestinului subire, colonului,
rinichilor, colecistului, ficatului, splinei, pancreasului, creierului, inimii, testiculelor i prostatei. Pot aprea, de asemenea, pancreatita i
colecistita. Infarctul visceral poate duce la hemoragii i perforaie intestinal n 16% dintre
cazuri. Tomografia computerizat (TC) poate
evidenia infarcte viscerale la nivelul hepatic,
renal, splenic i cerebral (3,4).
PAN asociat VHB apare de obicei n primele
ase luni de evoluie a infeciei. Pacienii pot
prezenta un prodrom ce poate dura cteva
sptmni, dar n aproximativ 50% dintre cazuri
debutul PAN este brusc. Evoluia PAN este de
obicei de lung durat, afectarea fiind multiorganic (1).
PAN se manifest n special prin: scdere
ponderal, febr, mialgii, artralgii, astenie, leziuni cutanate, afectarea sistemului nervos (central i periferic), leziuni abdominale (5), afectare
hepatic (3,4,26, hipertensiune arterial, afectare renal i ocular (5).
Manifestrile dermatologice din PAN apar n
10-15% dintre cazuri i sunt reprezentate de
noduli subcutanai dureroi (ntlnii de obicei
de-a lungul arterelor extremitilor inferioare),
livedo reticularis i ulceraii (5).
Afectarea nervoas este reprezentat predominant de neuropatia periferic, n special mononevrita multiplex, care este prezent n 83,5%
dintre cazuri (29).
Manifestrile abdominale sunt evideniate
n 53% dintre cazurile cu PAN asociat VHB i se
caracterizeaz prin dureri abdominale nespecifice i diaree. Complicaiile gastrointestinale
(hemoragii, infarcte intestinale, perforaii) i
pancreatice (pancreatit necrotic) reprezint o
cauz important de deces la aceti pacieni
(22,26,30,31).
Manifestrile hepatice sunt variate. Transaminazele sunt de obicei moderat crescute, dar
pot avea valori normale la o treime din pacieni

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

(26), n timp ce colestaza este n general uoar
sau absent (5). Examenul histopatologic poate
evidenia aspecte diverse, de la uoar inflamaie
periportal la ciroz hepatic (22).
Hipertensiunea arterial i afectarea renal
sunt frecvente la pacienii cu PAN asociat VHB.
Hipertensiunea arterial malign a fost observat n 29,6%, dintre cazuri, n timp ce infarctul
renal i orhiepididimita au fost descrise la 26%
din pacieni. Manifestrile renale se datoreaz
afectrii arterei renale cu apariia ischemiei
renale i, uneori, a infarctului renal (5).
Manifestrile oftalmologice determinate de
PAN asociat VHB sunt reprezentate de ischemia
retinian (32), sclerit, keratit ulcerativ periferic, uveit non-granulomatoas, ocluzia arterei centrale a retinei i disfuncie a nervului
optic (33,34).
Diagnosticul PAN asociat VHB se stabilete
pe baza datelor clinice, explorrilor radiologice,
n special angiografia (la pacienii cu dureri abdominale ce sugereaz ischemia mezenteric),
biopsiei din esuturile afectate (n special nervi
i muchi n caz de neuropatie, dar i din leziunile
cutanate), precum i prin identificarea viremiei.
n absena tratamentului prognosticul este
nefavorabil, ntre 30% i 50% dintre pacienii cu
PAN-VHB decednd ca urmare a complicaiilor
vasculitei (35).
Tratamentul convenional al PAN, care include asocierea de corticoizi i ciclofosfamid,
este contraindicat n PAN asociat VHB deoarece
favorizeaz replicarea viral i, prin urmare,
faciliteaz cronicizarea infeciei (5).
n PAN-VHB se opteaz pentru o terapie n
trepte:
Dac pacienii prezint manifestri severe
de boal, se iniiaz terapia cortizonic de
scurt durat (echivalentul a 1 mg/kg-c/zi
prednison, timp de 1-2 sptmni), cu ntrerupere brusc, ceea ce favorizeaz
clearance-ul imunologic al hepatocitelor
infectate cu VHB i seroconversia antigenului HBe;
Pentru ndeprtarea complexelor imune
circulante i ameliorarea evoluiei bolii se
efectueaz plasmaferez (60 ml/kg-c de
3-4 ori/sptmn, apoi de 2-3 ori/sptmn, cu reducerea progresiv i discontinu a edinelor odat cu detectarea
anticorpilor anti-HBe, pentru a evita epurarea imunoglobulinelor nou sintetizate;
Agenii antivirali se administreaz ulterior,
timp de cteva luni, pn la obinerea rspunsului virusologic, caracterizat prin
realizarea seroconversiei i obinerea remisiunii complete (26,36). n terapia PAN
asociat VHB se utilizeaz aceiai ageni

antivirali prescrii n tratamentul hepatitei

cronice virale B (vidarabina, interferonulalfa i lamivudina), dozele fiind identice.
Vidarabina se administreaz pe termen
scurt datorit efectelor adverse neurologice i hematologice, care sunt frecvente i severe (5). Lamivudina crete rata
seroconversiei la peste 60% dintre pacieni (26), dar nu amelioreaz rata de
supravieuire la 18 luni comparativ cu terapia convenional.
La pacienii cu manifestri severe de
boal care nu rspund la terapia menionat anterior sunt indicate imunosupresoarele.
Pentru mbuntirea rspunsului la tratament se preconizeaz utilizarea terapiei combinate. Astfel, asocierea interferonului pegylatalfa-2 i/sau lamivudinei i/sau unor ageni
terapeutici noi, cum sunt entecavirul, emtricitabina sau adefovir dipivoxilul, pare s creasc
probabilitatea obinerii unor rezultate terapeutice superioare monoterapiei cu interferonalfa-2 sau lamivudin (5,37).

MANIFESTRI RENALE
Glomerulonefrite
Asocierea dintre afectarea renal i infecia cu
VHB a fost semnalat prima dat de Combs i colab.
n anul 1971 (1,38). Ulterior, mai multe studii epidemiologice au confirmat aceast asociere (39, 40,
41). n infecia acut cu VHB poate aprea insuficien renal uoar tranzitorie, n timp ce hepatita
cronic viral B se asociaz cel mai frecvent cu glomerulonefrita membranoas (GNM), urmat de
glomerulonefrita membranoproliferativ (GNMP)
i, mai rar, cu nefropatia cu imunoglobulina (Ig) A
(39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47).
Patogenia glomerulonefritei asociate VHB nu
este pe deplin elucidat. Sunt luate n consideraie mai multe mecanisme implicate n producerea leziunilor glomerulare: efect citopatic
direct al VHB; depunerea la nivel tisular de complexe imune; aciunea VHB prin stimularea
limfocitelor T; efect indirect al virusului prin
intermediul citokinelor sau mediatorilor proinflamatori (40). n GNMP s-a observat c depozitele mezangiale i din pereii capilarelor glomerulare conin antigen HBs, n timp ce n GNM
depozitele din pereii capilarelor glomerulare
au n componen antigen HBe. Majoritatea studiilor au evideniat, n membrana bazal a capilarelor glomerulare, complexele imune antigen
HBs anticorpi anti-HBs i, mai rar, antigen Hbe
anticorpi anti-HBe, precum i componente ale
103

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

complementului. Se consider c depunerea de
complexe imune la nivelul membranei bazale a
capilarelor glomerulare i la nivel mezangial
reprezint principala cauz a apariiei glomerulonefritei asociate VHB (7,8,42).
Examenul histopatologic al fragmentelor obinute prin biopsie renal evideniaz cel mai
frecvent leziuni distincte, caracteristice GNP,
GNMP sau nefropatiei cu Ig A, dar pot fi prezente
i leziuni asociate, ntlnite n diverse tipuri de
afectare glomerular (42). n microscopia optic
i electronic se pot observa leziuni membranoase i membranoproliferative, iar n imunofluorescen se evideniaz depozite granulare
de Ig G izolate sau asociate cu Ig A, M i complement, cu localizare focal sau difuz la nivelul
membranei bazale glomerulare. n depozitele
granulare s-a demonstrat existena antigenelor
HBs, HBe i HBc (7).
Manifestarea clinic cea mai frecvent este
proteinuria. Unii bolnavi au sindrom nefrotic, iar
n unele cazuri este prezent hematuria (7).
GNM asociat VHB este mai frecvent la
copii, predomin la sexul masculin i se manifest
prin proteinurie variabil pn la sindrom nefrotic, funcia renal fiind n general normal.
Majoritatea subiecilor care dezvolt GNM sunt
antigen HBe pozitivi. Severitatea bolii hepatice
nu se coreleaz cu apariia GNM (1).
Evoluia glomerulonefritei asociate VHB este
de cele mai multe ori favorabil la copii, cu
remisiune spontan ntr-un interval de 4 ani n
64% din cazuri. Progresia spre insuficien renal
este foarte rar (1,48). Depozitele membranare
dispar dup remisiunea spontan a sindromului
nefrotic (49), iar seroconversia HBe acompaniaz
frecvent remisiunea.
La aduli, evoluia glomerulonefritei asociat
VHB este de obicei nefavorabil, progresia spre
insuficien renal fiind frecvent (1).
Terapia cu imunosupresoare i corticosteroizi
este contraindicat deoarece crete riscul
replicrii virale i exacerbeaz boala hepatic
(1,42,50). n prezent, tratamentul glomerulonefritei asociate VHB se efectueaz cu ageni
antivirali. S-au utilizat interferon- i lamivudin,
rezultatele fiind, n general, promitoare. Deoarece nu exist date suficiente referitoare la
eficiena agenilor antivirali n terapia manifestrilor renale asociate VHB, sunt necesare noi
studii care s clarifice acest aspect (1,3,4,5,42).

MANIFESTRI REUMATISMALE
n hepatita acut viral B, poliartralgiile i
poliartrita pot aprea n faza preicteric (1).
104

Poliartrita asociat VHB intereseaz de obicei

articulaiile interfalangiene ale minilor i poate
mima artrita reumatoid, mai ales c factorul
reumatoid poate fi uneori prezent. Spre deosebire de artrita reumatoid, examenul radiologic nu evideniaz, n majoritatea cazurilor,
distrucii articulare.
Se consider c poliartrita asociat VHB se
datoreaz activrii cascadei complementului ca
urmare a depunerii la nivelul sinoviei articulare
de complexe imune ce conin antigen HBs i
anticorpi anti-HBs (1,51,52).
n hepatita cronic viral B pot aprea artralgii asimetrice, nsoite de leziuni cutanate
eritematoase (3,4,15). La pacienii cu hepatit
cronic viral B a fost demonstrat prezena n
sinovia articular a unor complexe imune care
conin antigen HBs anticorpi anti-HBs, imunoglobuline i fraciuni ale complementului.
Wands i colab. au evideniat la nivelul sinoviei
articulare a pacienilor cu artrit asociat infeciei cronice cu VHB crioprecipitate ce conin
concentraii crescute de antigen HBs, precum i
imunoglobuline M, G, A i fraciunile C3, C4 i
C5 ale complementului. Aceste crioprecipitate
nu au fost evideniate la pacienii cu hepatit
cronic viral B fr manifestri articulare
(3,4,53).
Artrita poate aprea intermitent sau poate
persista indefinit. Remisiunea manifestrilor
articulare are loc n paralel cu clearance-ul antigenului HBs (3,4). Nu exist date suficiente privind evoluia sub tratament a manifestrilor
articulare asociate VHB. Scully i colab. au raportat un caz cu artrit persistent asociat infeciei cu HVB n care s-a obinut remisiunea
complet a manifestrilor articulare dup 14
sptmni de terapie cu interferon- (54).

MANIFESTRI CUTANATE
Acrodermatita papular infantil (sindromul
Giano -Crosti) apare la copii cu vrste cuprinse
ntre 1 i 6 ani i se caracterizeaz prin eritem
nepruriginos, erupii papulare cu diametrul de
2-3 mm localizate n special la nivelul feei i
extremitilor, limfadenopatie inghinal i axilar, hepatosplenomegalie, fatigabilitate, anorexie, scdere ponderal i diaree (1,3,4,5).
Sindromul Gianotti-Crosti are o prevalen
crescut n bazinul mediteranean (3).
Acrodermatita papular infantil este n
general de etiologie viral, iar VHB reprezint
una dintre cele mai frecvente cauze (55,56,57).
Sindromul poate aprea n timpul infeciei acute
cu VHB, ns asocierea cu VHB nu este specific,

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

afeciunea fiind descris i n asociere cu virusul
Epstein Barr, virusul sinciial respirator, enterovirusul sau virusul herpetic uman 6, n unele
infecii bacteriene sau dup vaccinare mpotriva
virusului hepatitic A (5). De asemenea, sindromul
Gianotti-Crosti poate aprea, ntr-un numr
semnificativ de cazuri, n infecia cu VHB asociat
cu bolile eruptive ale copilriei, dar i la cei
infectai cu VHB care sunt vaccinai mpotriva
virusurilor care determin bolile eruptive ale
copilriei (58). Sindromul a fost observat i dup
vaccinarea mpotriva VHB (59). Asocierea cu
VHB este foarte rar n prezent i a sczut
semnificativ n ultimele decenii, fr a exista o
explicaie satisfctoare pentru acest fapt (5).
Examenul histopatologic relev prezena
unui infiltrat superficial perivascular limfofagocitic cu edem endotelial redus, fr a evidenia
leziuni specifice de vasculit i nici nu poate
identifica prezena antigenului HBs la nivel cutanat (3,19,55).
Patogenia este complet cunoscut, dar se
consider c sindromul poate fi determinat de
formarea de complexe imune circulante n faza
acut a infeciei. Studiile recente arat c nici un
serotip nu se asociaz preferenial cu apariia
sindromului (5,60).
Manifestrile cutanate se remit spontan n
1-6 sptmni, de obicei n paralel cu clearance-ul
antigenului HBs (1,5,51).
Urticaria acut, izolat sau asociat cu cefale
i artralgii (triada Caroli), poate aprea n faza
preicteric la 15-20% dintre bolnavii cu hepatit
acut cu VHB. Urticaria apare cu 1-6 sptmni
nainte de instalarea icterului i se remite n faza
icteric (5).
Examenul histopatologic al fragmentelor
tisulare obinute prin biopsie cutanat evideniaz leziuni de vasculit asociate cu depozite de
C3, IgM i antigen HBs n pereii vasculari, ceea
ce sugereaz intervenia complexelor imune ce
conin antigen HBs n patogenia bolii (20,61).
Urticaria nu este specific hepatitei virale B,
putnd aprea n faza preicteric i n alte tipuri
de hepatit viral (5).
O serie de studii clinice au demonstrat c
lichenul plan oral, n special forma eroziv, se
asociaz cu hepatita cronic viral B (62,63,64,
65,66). Lezinile cutanate sunt determinate de
aciunea direct a anticorpilor indui de VHB
asupra celulelor bazale ale epidermului (66, 67,
68, 69).
Alte manifestri cutanate asociate VHB sunt:
keratoliz punctat (62), vasculita leucocitoclastic (70,71,72), purpura reumatoid (73,
74,75) i eritemul nodos (76).

Porfiria cutanat tardiv este o afeciune

relativ rar, care se ntlnete sub dou forme:
familial i sporadic (80-90%).
Se caracterizeaz prin existena de leziuni
cutanate i, n majoritatea cazurilor, prin afectare
hepatic, care este prezent mai ales n forma
familial.
Este determinat de tulburrile metabolice
produse de reducerea activitii uroporfirinogen
decarboxilazei hepatice (77).
Manifestrile cutanate includ: fragilitate
tegumentar, bule subepidermice, pigmentarea
zonelor expuse la soare (de exemplu, pe faa
dorsal a minilor) i hipertricoz, n special la
nivelul poriunii superioare a feei (5).
Markerii serologici ai infeciei cu virus
hepatitic C (VHC) i VHB sunt prezeni n forma
sporadic ntr-un procent care variaz ntre 21%
(78) i 41% (79). Porfiria cutanat tardiv se
asociaz mai frecvent cu VHC comparativ cu
VHB (80).
Terapia antiviral este indicat numai n
hepatita cronic viral B, ns nu exist suficiente
date cu privire la efectul agenilor antivirali
asupra leziunilor cutanate (5).

MANIFESTRI VASCULARE
Crioglobulinemia mixt esenial
Crioglobulinele sunt imunoglobuline care
precipit reversibil la temperaturi sczute. Pot fi
prezente ocazional la pacienii cu hepatit viral
B, dar se asociaz mai frecvent cu infecia cu
VHC (8,17).
Hepatita cronic viral B se asociaz cu tipurile
II (IgM policlonal i IgG policlonal) i III (IgM
policlonal i IgG policlonal) de crioglobuline.
Crioglobulinemia mixt esenial poate afecta
pn la 15% din subiecii infectai cu VHB (8,48).
Crioglobulinele precipit n vasele mici
(venule, capilare, arteriole) i pot determina
vasculit, care este responsabil de manifestrile
clinice (8).
Simptomatologia este prezent n special la
bolnavii cu durat mare a infeciei cu VHB, cu
nivele crescute de imunoglobuline i ciroz
hepatic (8,81,82).
Cele mai frecvente manifestri clinice sunt
purpura, artralgiile, astenia fizic, glomerulonefrita i fenomenul Raynaud (8).
Spre deosebire de PAN, vasculita indus de
crioglobuline intereseaz numai vasele mici, nu
se nsoete de eozinofilie i nu produce microanevrisme (8).
Formele fr afectare renal au evoluie prelungit dar benign, n schimb cazurile cu
105

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

glomerulonefrit au evoluie nefavorabil, cu
progresie rapid spre insuficien renal (3,16).
Efectul terapiei virale asupra manifestrilor
induse de crioglobulinemia mixt esenial nu a
fost suficient evaluat. Se pare c tratamentul cu
interferon- aduce unele beneficii (8,83). De
asemenea, a fost raportat un caz care a rspuns
favorabil la tratamentul cu lamivudin dup eecul terapiei cu prednison (84).

MANIFESTRI NEUROLOGICE
Poliradiculonevrita acut a fost descris ntr-un
numr extrem de redus de cazuri cu hepatit
viral B, att n forma acut, ct i cronic, fiind
posibil ca VHB s fie implicat n producerea
leziunilor neurologice (1,85,86,87,88). Un argument n favoarea interveniei VHB n patogenia
poliradiculonevritei l constituie identificarea
antigenului HBs n serul i lichidul cefalorahidian
al bolnavilor n timpul episodului acut, ceea ce
sugereaz leziunile neurologice s-ar datora depozitrii complexelor imune ce conin antigen
HBs la nivelul structurilor nervoase (1,85,86,
87).
Dei a fost raportat asocierea VHB cu sindromul Guillan-Barre, nu a fost demonstrat
intervenia virusului n patogenia afeciunii neurologice (3,89). De asemenea, n literatura de
specialitate au fost raportate cteva cazuri cu
neuropatie senzitivo-motorie asociate cu VHB.
La aceti pacieni a fost exclus PAN, fiind posibil intervenia VHB n producerea leziunilor
neurologice (1,2,90).

MANIFESTRI OFTALMOLOGICE
Uveita, n special forma acut anterioar, se
poate asocia cu infecia cu VHB. Prevalena
antigenului HBs la pacienii cu uveit variaz,
conform rezultatelor diverselor studii publicate
n literatura de specialitate, ntre 2% i 13%
(1,2,91,92).

MANIFESTRI HEMATOLOGICE
Asocierea dintre infecia acut sau cronic cu
VHB i anemia aplastic a fost semnalat la un
numr sczut de pacieni (8,93). ntr-un numr
redus de cazuri s-a observat prezena anemiei
aplastice severe n faza precoce a hepatitei acute
virale B (93).
O serie de studii au evideniat asocierea
dintre limfomul malign non-Hodgkin cu celule
B i hepatita cronic viral B, ceea ce constituie
un argument de ordin epidemiologic cu privire
106

la implicarea VHB n patogenia bolii hematologice (94,95,96,97).

MANIFESTRI METABOLICE
Asocierea dintre VHB i diabetul zaharat a
fost observat n special n zonele endemice
pentru hepatita viral B (5,98). Legtura dintre
VHB i diabetul zaharat este controversat. Unii
autori consider c incidena crescut a VHB la
pacienii diabetici insulinodependeni s-ar datora igienei deficitare, VHB fiind transmis prin
acul de sering (5,99,100). Ali autori sugereaz
c prevalena crescut a VHB la pacienii diabetici s-ar putea datora altor mecanisme. Astfel,
diabeticii pot prezenta infecii subclinice cu VHB
i au o capacitate redus de eliminare a virusului,
iar VHB sau unii constitueni serici ai pacienilor
respectivi pot juca un rol n apariia diabetului la
aceti subieci. n plus, replicarea extrahepatic
a VHB ar determina leziuni pancreatice, ducnd
la apariia diabetului zaharat (5,101).

MANIFESTRI ENDOCRINE
Disfuncii tiroidiene
n 60% din cazurile cu hepatit acut viral B
s-a evideniat creterea concentraiei serice a
tiroxinei, n paralel cu creterea nivelului transaminazelor. Aceasta s-ar datora eliberrii n
circulaie a globulinei responsabile de legarea
tiroxinei de la nivelul hepatocitelor lezate n
cursul infeciei cu VHB (5,102). Nivelul tiroxinei
revine de obicei la normal dup vindecarea
afeciunii hepatice (5,103).
Datele cu privire la concentraia seric a
triiodotironinei sunt controversate. Astfel, unii
autori raporteaz creterea nivelului triiodotironinei n infecia acut cu VHB n 10% din
cazuri (102), n timp ce alii semnaleaz o scdere a concentraiei serice a acesteia (104), ns
n ambele situaii nivelul seric al triiodotironinei
se normalizeaz dup eliminarea VHB (5).
Kansu i colab. au observat c unii copii
infectai cu VHB prezint anticorpi antitiroidieni.
Concentraia hormonilor tiroidieni este normal,
ns testul de stimulare cu TRH (thyrotropinreleasing hormone) a evideniat la aceti copii
existena unui hipotiroidism subclinic (105).
Dei tratamentul cu interferon- poate determina disfuncii ale glandei tiroide la pacienii
cu hepatit cronic viral, un argument n
favoarea interveniei directe a VHB n patologia
tiroidian este oferit de Gregorio i colab., care
au artat c anticorpii anti-tiroid peroxidaz i
anti-tireoglobulin sunt prezeni la peste 5%,

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

respectiv 3%, dintre pacienii infectai cu VHB
nainte de terapia cu interferon-, iar nivelul lor
seric nu pare a fi influenat de tratamentul antiviral (106). n momentul de fa, nu se cunoate
mecanismul prin care tiroxina i triiodotironina
se leag de particulele sferice asociate cu antigenul HBs (5,107).

MANIFESTRI DIGESTIVE
Pancreatita acut poate aprea n PAN asociat VHB, n exacerbarea hepatitei cronice
virale B (108), sau dup transplant hepatic (5).
Pacienii cu pancreatit acut determinat de
PAN-VHB au o rat a mortalitii foarte mare
(80%) comparativ cu bolnavii cu alte cauze de
pancreatit acut (12%) sau de cei la care
afectarea pancreatic apare n contextul exacerbrii hepatitei cronice cu VHB (2%) (109).
Posibilitatea interveniei VHB n patogenia
pancreatitei acute este susinut prin evidenierea la nivel pancreatic a virusului sau a unor
particule virale. Astfel, prin tehnici imunohistochimice i de hibridizare in situ efectuate pe
fragmentele pancreatice prelevate la necropsie
de la subieci cu pancreatit acut necroticohemoragic s-a observat prezena antigenului
HBs i ADN VHB n citoplasma celulelor acinare,
iar microscopia electronic a relevat particule
core-like n nucleul i citoplasma celulelor pancreatice (5,110,111).

ANOMALII IMUNOLOGICE
Anticorpii anticardiolipinici de tip IgG, IgM
i/sau IgA au fost evideniai la un procent cuprins ntre 14% i 21,5% dintre pacienii infectai
cu VHB, n special la cei cu hepatit cronic viral
B (5,112,113,114). Titrul anticorpilor anticardiolipinici este mai mare la bolnavii cu coinfecie
VHB VHD (virus hepatitic D) comparativ cu cei
infectai numai cu VHB (114). Anticorpii anticardiolipinici nu determin la pacienii infectai cu
VHB manifestrile clinice caracteristice sindromului antifosfolipidic, dar se asociaz cu unele
determinri extrahepatice cum sunt angeita
leucocitoclastic sau GNMP, iar la bolnavii cu
hepatocarcinom cresc riscul apariiei trombozei
de ven port (112).
La aproximativ 15% dintre pacienii cu hepatit
cronic viral B au fost evideniai o serie de ali
autoanticorpi: anticorpi anti-fibr muscular
neted (7%), anticorpi antinucleari (3%), anticorpi anti-nucleosom (2%), anticorpi anti-microzomali hepatici i renali (2%) (1, 113, 115). Prevalena autoanticorpilor la copiii infectai cu VHB
este mai mare dect la aduli, n special a celor
anti-fibr muscular neted i antinucleari, putnd fi depistai n peste 34% dintre cazuri (106).
Virusul mutant pre-core pare a se asocia mai frecvent cu apariia anomaliilor imunologice, ns nu
s-a observat nici o corelaie ntre genotipul VHB i
prezena autoanticorpilor (2).

BIBLIOGRAFIE
1. Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-Related
Autoimmune Manifestations. Rheum Dis Clin N
Am 35 (2009) 125137.
2. Cacoub P, Saadoun D, Bourliere M, Khiri H,
Agnes Martineau A,Benhamou Y, Varastet
M, Pol S, Vincent Thibault V,Rotily M,
Philippe Halfon. Hepatitis B virus genotypes
and extrahepatic manifestations. Journal of
Hepatology 43 (2005) 764770.
3. Shim M, Han SH B. Hepatitis B Annual.
2010,Volume 3, Issue 1, 128-154.
4. Han SH. Extrahepatic manifestations of chronic
hepatitis B. Clin Liver Dis 2004;8(2):403.
5. Pagnoux C, Guillevin L. Systemic and
Autoimmune Manifestations of Hepatitis B
Virus Infection.In Handbook of Systemic
Autoimmune Diseases, Volume 8. Digestive
Involvement in Systemic Autoimmune Diseases
Josep Font, Manuel Ramos-Casals and Juan
Rodes, editors, 2008, 191-208.
6. Tnsescu C. Manifestri extrahepatice n
hepatitele cronice virale. n Tratat de

Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu,

Editura Medical Naional, 2004, 475-486.
7. Amarapurkar D.N, Amarapurkar A.D.
Extrahepatic manifestations of viral hepatitis.
Annals of Hepatology 2002; 1(4): OctoberDecember: 192-195.
8. Pischke S, Vogel A, Jaeckel E, Manns M.P.
Immunopathogenesis of Extrahepatic
Manifestations in HAV, HBV, and HCV
Infections. Importance of Recognition and
Therapy.In Liver Immunology:Principles and
Practice Edited by: M.E. Gershwin, J.M.
Vierling, and M.P. Manns, Humana Press
Inc., Totowa, NJ,209-217.
9. Dienstagles J.L. Immunopathogenesis of the
Extrahepatic Manifestations of Hepatitis B
Virus Infection. Springer Semin. Immunopathol.
3, 461-472 (1981).
10. Caroli J. Serum-sickness-like prodromata in
viral hepatitis: Carolis triad. Lancet
1972;1:964965.
11. Trepo C, Guillevin L. Polyarteritis nodosa and
extrahepatic manifestations of HVB infection:

The case against autoimmune intervention in

pathogenesis.J Auto Immun 2001;16:269-274.
12. Duffy J, Lidsky MD, Sharp JT, Davis JS,
Person DA, Hollinger FB et al. Polyarthritis,
polyarteritis and hepatitis B. Medicine
(Baltimore) 1976 ;55:19-37.
13. Onion DK, Crumpacker CS, Gilliland BC.
Arthritis of hepatitis associated with Australia
antigen. Ann Intern Med 1971;75:29-33.
14. Alpert E, Isselbacher KJ, Schur PH. The
pathogenesis of arthritis associated with chronic
active hepatitis: Complement activation and
characterization of circulating immune complexes.
Gastroenterology 1975;69:1286-1291.
15. Schumacher HR, Gall EP. Arthritis in acute
hepatitis and chronic active hepatitis.
Pathology of the synovial membrane with
evidence for the presence of Australia antigen
in synovial membranes. Am J Med
1974;57:655-664.
16. Mirise RT, Kitridou RC. Arthritis and hepatitis.
West J Med 1979;130:12-17.

107

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

17. McElgunn PS. Dermatologic manifestations of
hepatitis B virus infection. J Am Acad Dermatol
1983; 8:539-548.
18. Popp JW, Harrist TJ, Dienstag JL, Bhan AK,
Wands JR, LaMont JT et al. Cutaneos
vasculitis associated with acute and chronic
hepatitis. Arch Intern Med 1981;141:623-629.
19. Roger RB, Smith JR, Chalker DK. Hepatitis
and skin. J Am Acad Dermatol 1982;7:552-554.
20. Dienstag JL, Rhodes AR, Bhan AK, Dvorak
AM, Mihn MC Jr, Wands JR. Urticaria
associated with acute viral hepatitis type B:
Studies of pathogenesis. Ann Intern Med
1978;89:34-40.
21. Gammon WR, Wheeler CE Jr. Urticarial
vasculitis: Report of a case and review of the
literature. Arch Dermatol 1979;115:76-80.
22. Sergent JS, Lockshin MD, Christian CL,
Gocke DJ. Vasculitis with hepatitis B
antigenemia; Long-term observation in nine
patients. Medicine (Baltimore) 1976;55:1-18.
23. Krugman, S., Overby, L.R., Mushahwar, I.K.,
et al. 1979. Viral hepatitis, type B. Studies on
natural history and prevention re-examined. N.
Engl. J. Med. 300, 101106.
24. Trepo C, Thivolet J. Antigene Australia,
hepatite virale et periarterite noueuse. Presse
Med 1970;78:1575.
25. Gocke DJ, Hsu K, Morgan C, et al.
Association between polyarteritis and Australia
antigen. Lancet 1970;2:11491153.
26. Guillevin L, Mahr A, Callard P, et al. Hepatitis
B virus-associated polyarteritis nodosa: clinical
characteristics, outcome, and impact of
treatment in 115 patients. Medicine (Baltimore)
2005;84:313322.
27. Miguelez, M., Bueno, J., Laynez, P. 1998.
Polyarteritis nodosa associated with precore
mutant hepatitis B virus infection. Ann. Rheum.
Dis. 57, 173.
28. Darras-Joly, C., Lortholary, O., Cohen, P., et
al. 1995. Regressing microaneurysms in 5
cases of hepatitis B virus related polyarteritis
nodosa. J. Rheumatol. 22, 876880.
29. Moore, P.M. 1995. Neurological manifestation
of vasculitis: update on immunopathogenic
mechanisms and clinical features. Ann. Neurol.
37 (Suppl. 1), S131S141.
30. McMahon, B.J., Heyward, W.L., Templin,
D.W., et al. 1989. Hepatitis B-associated
polyarteritis nodosa in Alaskan Eskimos:
clinical and epidemiologic features and
long-term follow-up. Hepatology 9, 97101.
31. Pagnoux, C., Mahr, A., Cohen, P., et al. 2005.
Presentation and outcome of gastrointestinal
involvement in systemic necrotizing
vasculitides: analysis of 62 patients with
polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis,
wegener granulomatosis, ChurgStrauss
syndrome, or rheumatoid arthritis-associated
vasculitis. Medicine (Baltimore) 84, 115128.
32. Akova, Y.A., Jabbur, N.S., Foster, C.S. 1993.
Ocular presentation of polyarteritis nodosa. Clinical
course and management with steroid and cytotoxic
therapy. Ophthalmology 100, 17751781.
33. Cusnir, V., Slepova, O., Dumbrava, V., et al.
1997. Ocular manifestations of hepatitis B.
Oftalmologia 41, 2527.
34. Morgan, C.M., Foster, C.S., DAmico, D.J., et
al. 1986. Retinal vasculitis in polyarteritis
nodosa. Retina 6, 205209.
35. Willson RA. Extrahepatic manifestations of
chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol
1997; 92: 3-17.

108

36. Gupta, S., Piraka, C., Jaffe, M. 2001.

Lamivudine in the treatment of polyarteritis
nodosa associated with acute hepatitis B. N.
Engl. J. Med. 344, 16451646.
37. Krastev, Z.A. 2006. The return of hepatitis B.
World J. Gastroenterol. 12, 70817086.
38. Combes B, Shorey J, Barrera A, et al.
Glomerulonephritis with deposition of Australia
antigen-antibody complexes in glomerular
basement membrane. Lancet 1971;2:234237.
39. Johnson RJ, Couser WG. Hepatitis B
infection and renal disease: clinical,
immunopathogenetic and therapeutic
considerations. Kidney Int 1990;37:663676.
40. Bhimma R, Coovadia HM. Hepatitis B
virus-associated nephropathy. Am J Nephrol
2004;24:198211.
41. Kleinknecht C, Levy M, Peix A, et al.
Membranous glomerulonephritis and hepatitis
B surface antigen in children. J Pediatr
1979;95:946952.
42. Pyrsopoulos N.T, Rajender K.R. Extrahepatic
Manifestations of Chronic Viral Hepatitis. Current
Gastroenterology Reports 2001, 3:7178.
43. Ozdamar SO, Gucer S, Tinaztepe K.
Hepatitis-B virus associated nephropathies: a
clinicopathological study in 14 children. Pediatr
Nephrol 2003;18:2328.
44. Lai KN, Lai FM, Chan KW, et al. The
clinico-pathologic features of hepatitis B
virus-associated glomerulonephritis. Q J Med
1987;63:323333.
45. Lai KN, Ho RT, Tam JS, et al. Detection of
hepatitis B virus DNA and RNA in kidneys of
HBV-related glomerulonephritis. Kidney Int
1996;50:19651977.
46. Wang NS, Wu ZL, Zhang YE, et al. Role of
hepatitis B virus infection in pathogenesis of
IgA nephropathy. World J Gastroenterol
2003;9:20042008.
47. Lai KN, Lai FM, Tam JS. IgA nephropathy
associated with chronic hepatitis B virus
infection in adults: the pathogenetic role of
HBsAg. J Pathol 1989;157:321327.
48. Lai KN, Li PK, Lui SF, et al. Membranous
nephropathy related to hepatitis B virus in
adults. N Engl J Med 1991;324:14571463.
49. Gonzalo A, Mampaso F, Barcena R, et al.
Membranous nephropathy associated with
hepatitis B virus infection: long-termclinical and
histological outcome. Nephrol Dial Transplant
1999;14:416418.
50. Lai KN, Tam JS, Lin HJ, et al. The therapeutic
dilemma of the usage of corticosteroid in
patients with membranous nephropathy and
persistent hepatitis B virus surface
antigenaemia. Nephron 1990;54:1217.
51. Gueroult N, Dorfmann H, Etienne JP.
Larthrite au cours de lhepatite virale. Ann Med
Interne (Paris) 1972;123:561571.
52. Inman RD. Rheumatic manifestations of
hepatitis B virus infection. Semin Arthritis
Rheum 1982;11:406420.
53. Wands JR, Alpert E, Isselbacher KJ. Arthritis
associated with characterization of circulating
immune complexes. Gastroenterology
1975;69:1286-1291.
54. Scully LJ, Karayiannis P, Thomas HC.
Interferon therapy is effective in treatment of
hepatitis B-induced polyarthritis. Dig Dis Sci
1992;37:1757-1760.
55. Gianotti F. Papular acrodermatitis of
childhood. An Australia antigen disease. Arch
Dis Child 1973;48:794799.

56. De Gaspari G, Bardare M, Costantino D. AU

antigen in Crosti-Gianotti acrodermatitis.
Lancet 1970;1:11161117.
57. Konno M, Kikuta H, Ishikawa N, et al. A
possible association between hepatitis-B
antigen-negative infantile papular
acrodermatitis and Epstein-Barr virus infection.
J Pediatr 1982;101:222224.
58. Andiran, N., Senturk, G.B., Bukulmez, G.
2002. Combined vaccination by measles and
hepatitis B vaccines: a new cause of
GianottiCrosti syndrome. Dermatology 204,
7576.
59. Karakas, M., Durdu,M., Tuncer, I., et al. 2007.
GianottiCrosti syndrome in a child following
hepatitis B virus vaccination. J. Dermatol. 34,
117120.
60. Michitaka, K., Horiike, N., Chen, Y., et al.
2004. GianottiCrosti syndrome caused by
acute hepatitis B virus genotype D infection.
Intern. Med. 43, 696699.
61. Neumann HA, Berretty PJ, Folmer SC, et al.
Hepatitis B surface antigen deposition in the
blood vessel walls of urticarial lesions in acute
hepatitis B. Br J Dermatol 1981;104:383388.
62. Dogan B. Dermatological manifestations in
hepatitis B surface antigen carriers in east
region of Turkey. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2005;19:323325.
63. Denli YG, Durdu M, Karakas M. Diabetes and
hepatitis frequency in 140 lichen planus cases in
Cukurova region. J Dermatol 2004;31:293298.
64. Jorge J Jr, Lopes MA, de Almeida OP, et al.
Oral lichen planus and chronic active hepatitis B:
a salutary tale. Dent Update 1994;21:335337.
65. Rebora A, Robert E, Rongioletti F. Clinical
and laboratory presentation of lichen planus
patients with chronic liver disease. J Dermatol
Sci 1992;4:3841.
66. Rebora A. Hepatitis viruses and lichen planus.
Arch Dermatol 1994;130:13281329.
67. Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in
Dermatologia (GISED). Lichen planus and
liver diseases: a multicentre case-control study.
Br Med J 1990;300:227230.
68. Bokor-Bratic M. Lack of evidence of hepatic
disease in patients with oral lichen planus in
Serbia. Oral Dis 2004;10:283286.
69. Rebora A, Rongioletti F, Grosshans E.
Syndrome lichen plan-hepatite. Revue
generale a`propos dun cas. Ann Dermatol
Venereol 1985;112:2732.
70. Bonkovsky HL, Liang TJ, Hasegawa K, et al.
Chronic leukocytoclastic vasculitis complicating
HBV infection. Possible role of mutant forms of
HBV in pathogenesis and persistence of
disease. J Clin Gastroenterol 1995;21:4247.
71. Onay O.S, Baskin E, Ozcay F, et al.
Successful treatment of hepatitis B-associated
leukocytoclastic vasculitis with lamivudine
treatment in a child patient. Rheumatol Int
2007;27:869782.
72. Gluck T, Weber P, Wiedmann KH. HepatitisB-associated vasculitis. Clinical course with
glucocorticoid and alpha-interferon therapy.
Dtsch Med Wochenschr 1994;119:13881392.
73. Ergin S, Sanli Erdogan B, Turgut H, et al.
Relapsing Henoch-Schonlein purpura in an
adult patient associated with hepatitis B virus
infection. J Dermatol 2005;32:839842.
74. Maggiore G, Martini A, Grifeo S, et al.
Hepatitis B virus infection and SchonleinHenoch purpura. Am J Dis Child
1984;138:681682.

PRACTICA MEDICAL VOL. VI, NR. 2(22), AN 2011

75. Shin JI, Lee JS. Hepatitis B virus infection and
Henoch-Schonlein purpura. J Dermatol
2007;34:156.
76. Cervia M, Parodi A, Rebora A. Chronic active
hepatitis and erythema nodosum. Arch
Dermatol 1982;118:878.
77. Roux, M., Grange, C., Durand, D.V., et al.
1996. Porphyria cutanea tarda and hepatitis B
and C virus infection. Presse Med. 25,
15891591.
78. Stransky, J., Malina, L., Cieslarova, B., et al.
2000. Overt and hidden coinfection with
hepatitis B and C viruses in chronic liver
disease and porphyria cutanea tarda. Acta
Virol. 44, 2328.
79. Navas, S., Bosch, O., Castillo, I., et al. 1995.
Porphyria cutanea tarda and hepatitis C and B
viruses infection: a retrospective study.
Hepatology 21, 279284.
80. Gisbert, J.P., Garcia-Buey, L., Pajares, J.M.,
et al. 2003. Prevalence of hepatitis C virus
infection in porphyria cutanea tarda: systematic
review and meta-analysis. J. Hepatol. 39,
620627.
81. Katakura Y, Yotsuyanagi H, Hashizume K, et
al. Pancreatic involvement in chronic viral
hepatitis. World J Gastroenterol 2005;11:3508
3513.
82. McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et
al.: Hepatitis B-related sequelae: prospective
study in 1400 hepatitis B surface antigenpositive Alaska native carriers. Arch Intern Med
1990, 150:10511054.
83. Lohr H, Goergen B, Weber W, et al.: Mixed
cryoglobulinemia type II in chronic hepatitis B
associated with HBe-minus HBV mutant:
cellular immune reactions and response to
interferon treatment. J Med Virol 1994,
44:330335.
84. Sawabe T, Uenotsuchi T, Imafuku S, Kohno
H, Arima J. Remission of hepatitis B
virus-related vasculitis with lamivudine. Ann Int
Med 2004;140:672-673.
85. Ray G, Ghosh B, Bhattacharyya R. Acute
hepatitis B presenting as Guillain-Barre
syndrome. Indian J Gastroenterol 2003;22:228.
86. Penner E, Maida E, Mamoli B, et al. Serum
and cerebrospinal fluid immune complexes
containing hepatitis B surface antigen in
Guillain-Barre syndrome. Gastroenterology
1982;82:576580.
87. Chroni E, Thomopoulos C, Papapetropoulos
S, et al. A case of relapsing Guillain-Barre
syndrome associated with exacerbation of
chronic hepatitis B virus hepatitis.J Neurovirol
2003;9:408410.
88. Tsukada N, Koh CS, Inoue A, et al.
Demyelinating neuropathy associated with

hepatitis B virus infection. Detection of immune

complexes composed of hepatitis B virus
surface antigen. J Neurol Sci 1987;77:203216.
89. Niermeijer P, Gips CH. Guillan-Barre
syndrome in acute HBs Ag-positive hepatitis.
Br Med J 1975;4:732-733.
90. Caniello M, Baxter P, Lino AM, et al.
Confluent peripheral multiple mononeuropathy
associated to acute hepatitis B: a case report.
Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2002;44:1713.
91. Grob PJ, Martenet AC, Witmer R. Nonspecific
immune parameters and hepatitis B antigens in
patients with uveitis. Mod Probl Ophthalmol
1976;16:254258.
92. Murray PI, Waite J, Rahi AH, et al. Acute
anterior uveitis and hepatitis B virus infection.
Br J Ophthalmol 1984;68:595597.
93. Brown KE, Tisdale J, Barrett AJ, Dunbar CE,
Young NS. Hepatitisassociated aplastic
anemia. N Engl J Med 1997; 336:10591064.
94. Kim JH, Bang YJ, Park BJ, et al. Hepatitis B
virus infection and B-cell non-Hodgkins
lymphoma in a hepatitis B endemic area: a
case-control study. Jpn J Cancer Res
2002;93:471477.
95. Kuniyoshi M, Nakamuta M, Sakai H, et al.
Prevalence of hepatitis B or C virus infections
in patients with non-Hodgkins lymphoma. J
Gastroenterol Hepatol 2001;16:215219.
96. Cucuianu A, Patiu M, Duma M, et al.
Hepatitis B and C virus infection in Romanian
non-Hodgkins lymphoma patients. Br J
Haematol 1999;107:353356.
97. Yood MU, Quesenberry CP Jr, Guo D, et al.
Incidence of non-Hodgkins lymphoma among
individuals with chronic hepatitis B virus
infection. Hepatology 2007;46:107112.
98. Li-Ng, M., Tropp, S., Danoff, A., et al. 2007.
Association between chronic hepatitis B virus
infection and diabetes among Asian Americans
and Pacific Islanders. Dig. Liver Dis. 39,
549556.
99. Khan, A.J., Cotter, S.M., Schulz, B., et al.
2002. Nosocomial transmission of hepatitis B
virus infection among residents with diabetes in
a skilled nursing facility. Infect. Control Hosp.
Epidemiol. 23, 313318.
100. Hasslacher, C., Thamer, G., Wahl, P., et al.
1977. Antibodies against the hepatitis B surface
antigen in diabetics. Diab.Metab. 3, 1921.
101. Khuri, K.G., Shammaa, M.H., Abourizk, N.
1985. Hepatitis B virus markers in diabetes
mellitus. Diabetes Care 8, 250253.
102. Zafar, M.N., Rizvi, S.J., Syed, S. 1992.
Thyroid hormone levels in hepatitis B. J. Pak.
Med. Assoc. 42, 5657.
103. Zafar, M.N., Rizvi, S.J., Syed, S. 1992.
Gardner, D.F., Carithers, R.L., Jr., Utiger, R.D.

104.

105.

106.

107.
108.

109.

110.

111.
112.

113.

114.

115.

1982. Thyroid function tests in patients with

acute and resolved hepatitis B virus infection.
Ann. Intern. Med. 96, 450452.
Gardner, D.F., Carithers, R.L., Jr., Utiger,
R.D. 1982. Thyroid function tests in patients
with acute and resolved hepatitis B virus
infection. Ann. Intern. Med. 96, 450452.
Kansu, A., Kuloglu, Z., Demirceken, F., et
al. 2004. Autoantibodies in children with
chronic hepatitis B infection and the influence
of interferon alpha. Turk. J. Gastroenterol. 15,
213218.
Gregorio, G.V., Jones, H., Choudhuri, K., et
al. 1996. Autoantibody prevalence in chronic
hepatitis B virus infection: effect in interferon
alfa. Hepatology 24, 520523.
Neurath, A.R., Korcek, L., Prince, A.M., et
al. 1975. Thyroxine binding by hepatitis B
surface antigen. J. Infect. Dis. 131, 172176.
Fournier, V., Duquesne, A., Pasquier, J.M.,
et al. 1991. Nephrotic syndrome, pancreatitis,
hepatitis B. Report of a case. Pediatrie 46,
735738.
Yuen, M.F., Chan, T.M., Hui, C.K., et al.
2001. Acute pancreatitis complicating acute
exacerbation of chronic hepatitis B infection
carries a poor prognosis. J. Viral Hepat. 8,
459464.
Cavallari, A., Vivarelli, M., DErrico, A., et
al. 1995. Fatal necrotizing pancreatitis
caused by hepatitis B virus infection in a liver
transplant recipient. J. Hepatol. 22, 685690.
Yoshimura, M., Sakurai, I., Shimoda, T., et
al. 1981. Detection of HBsAg in the pancreas.
Acta Pathol. Jpn. 31,711717.
Elefsiniotis, I.S., Diamantis, I.D., Dourakis,
S.P., et al. 2003. Anticardiolipin antibodies in
chronic hepatitis B and chronic hepatitis D
infection, and hepatitis B-related
hepatocellular carcinoma. Relationship with
portal vein thrombosis. Eur. J. Gastroenterol.
Hepatol. 15, 721726.
Mangia, A., Margaglione, M., Cascavilla, I.,
et al. 1999. Anticardiolipin antibodies in
patients with liver disease. Am. J.
Gastroenterol. 94, 29832987.
Zachou, K., Liaskos, C., Christodoulou,
D.K., et al. 2003. Anti-cardiolipin antibodies in
patients with chronic viral hepatitis are
independent of beta2-glycoprotein I cofactor
or features of antiphospholipid syndrome.
Eur. J. Clin. Invest.33, 161168.
Lohse, A.W., Gerken, G., Mohr, H., et al.
1995. Relation between autoimmune liver
diseases and viral hepatitis:clinical and
serological characteristics in 859 patients. Z.
Gastroenterol. 33, 527533.

109