Boala Von

Willebrand

Departament
PEDIATRIE

INTRODUCERE

Boala von Willebrand (BvW) a fost descrisa in 1925

de Erik von Willebrand in populatia insulelor Aland
din Finlanda. Reprezinta cea mai frecventa
coagulopatie, incidenta sa fiind de 1% din
populatie. Incidenta reala este dificil de apreciat,
deoarece multe dintre cazuri sunt forme extrem de
usoare de boala si pot ramane nediagnosticate.
Defectul de baza al BVW este reprezentat de
deficienta cantitativa sau anomalia calitativa a
factorului von Willebrand (FvW); acest factor este o
glicoproteina multimetrica, sintetizata in celulele
endoteliale si megacariocite, fiind stocata in corpii
Weibel Palade ai endoteliocitelor si in granulele
din plachete.

FvW este carausul plasmatic al FVIIIc.

In complexul circulant FVIIIc-FvW, moleculele VIIIc
sunt protejate de inhibitorii proteazici si astfel timpul
de semiviata al FVIIIc in circulatie este prelungit.
FvW are afinitate pentru receptori plachetari specifici
(glicoproteina Ib si IIb/IIIa) mediind adeziunea
plachetelor la suprafetele subendoteliale.
Multimerii cu greutate moleculara (g.m.) mare au o
importanta biologica crescuta, comparativ cu
formele de FvW cu g.m. mica, deoarece acestia
fixeaza preponderent FVIII si poseda afinitate pentru
receptorul plachetelor. Consecutiv leziunii
endoteliului vascular, creste rapid concentratia
locala a FvW, datorita interactiunii acestuia cu fibrele
de colagen a matricei subendoteliale.

Aceasta interactiune modifica conformatia

moleculara a FvW activand fixarea lui de
receptorii plachetari. Prin acest proces, se
realizeaza aderenta plachetelor la endoteliul
lezat, agregarea si activarea lor. Formarea
dopului plachetar depinde, in egala masura,
de prezenta fibrinogenului plasmatic care
este ligandul primar al agregarii plachetare.
Suprafetele active plachetare interactioneaza
rapid cu factorii plasmatici ai coagularii.
Deficienta de FvW are drept consecinta
insuficienta formare atat a dopului plachetar,
cat si a cheagului de fibrina. Astfel, BvW
implica mecanisme patogenice multiple si
anume: perturbarea hemostazei primare,
anomalii cantitative si/sau calitative ale FvW
si deficitul cantitativ al FVIIIc.

GENETICA
Sinteza FvW este codata de o gena (178Kb), situata
pe cromozomul 12. Aceasta gena induce sinteza
unei macromolecule, numita profactor von
Willebrand. Profactorul este clivat in 2 molecule,
respectiv: FvW matur si un dimer propolipeptid,
numit si antigen II von Willebrand (vWAgII).
Anomaliile genice investigate sunt variate
(mutatii punctiforme, deletii, insertii). A fost
descrisa o mutatie rara responsabila de lipsa
clivajului profactorului care determina
persistenta ereditara a profactorului von
Willebrand.
BvW este o boala autosomala, clasic cu
transmisiune dominanta (tipul 1, 2A, 2B), dar cu
penetranta si expresivitate variabila (dominant
incompleta). In cazul copiilor cu forma severa de
boala cu parinti asimptomatici, transmisiunea
este considerata autosomal recesiva.

MANIFESTARI CLINICE
Cele mai comune manifestari clinice sunt
reprezentate de:
epistaxis,
echimoze,
menoragie si
sangerare excesiva postoperatorie
(tonsilectomie, extractii dentare,
interventii chirurgicale majore).
De regula, hemoragiile sunt usoare sau
moderate si multi bolnavi sunt
asimptomatici cu exceptia interventiilor
chirurgicale.

Epistaxisul recurent, neansotit de alte manifestari

hemoragice, nu constituie o trasatura specifica
a bolii in perioada copilariei. In formele severe
epistaxisul poate fi masiv, antrenand soc
hemoragic. De asemenea, in formele severe cu
niveluri foarte scazute ale FVIIIc pot sa apara
hemartroze, hematoame intramusculare si
hemoragii masive postoperatorii.
Hemoragia gastrointestinala poate fi o manifestare
relativ frecventa. Asocierea angiodisplaziei in
variate teritorii, in particular la nivel intestinal,
demonstrata in anumite cazuri, constituie un
factor important pentru sangerarea cronica.

Severitatea manifestarilor clinice poate diminua odata cu varsta.

Concentratia plasmatica a FvW poate fi influentata de alte
circumstante patologice asociate. Ea este crescuta in bolile
de colagen, in hipertiroidism si poate fi scazuta la 15-20 U/dl
in hipotiroidism. FvW g.m. se comporta ca un reactant de
faza acuta, fiind crescut dupa interventie chirurgicala sau
dupa nastere, la nou-nascut, ceea ce face ca diagnosticul in
perioada neonatala sa fie mai dificil. Structura FvW poate fi
alterata prin pierderea multimerilor cu g.m. mare in
coagularea diseminata intravasculara, sindromul hemolitic
uremic, purpura trombotica trombocitopenica si defectul
septal ventricular. A fost descrisa asocierea dintre BvW si
siclemie, hemofilia A sau telangiectazia hemoragica
ereditara. Forma dobandita de BvW a fost raportata in
variate boli (lupus eritematos sistemic, sindrom EhlersDanlos, malignitati limfoproliferative, tratament cu acid
valproic etc.), din cauza aparitiei anticorpilor anti-FvW. In
aceste cazuri tratamentul cu imunoglobuline poate fi
eficace.

DIAGNOSTIC PARACLINIC
Evaluarea bolii necesita, in mod curent,
testari repetate deoarece rezultatele
variaza in timp si nu sunt totdeauna
corelate cu manifestarile hemoragice.
Testele screening (TS; TPT) pot fi normale
in formele usoare, impunand efectuarea
testelor specifice. In aproape 40% dintre
cazurile cu tip 1 de BvW, diagnosticul
este dificil si necesita metode laborioase.

Explorarea hemostazei primare

Timpul de sangerare (TS) este normal in peste 20% dintre
cazuri. Ca metoda complementara de diagnostic in
formele usoare cu TS normal a fost propus testul de
toleranta la aspirina (administrarea in doze reduse
prelungeste timpul de sangerare). In majoritatea
cazurilorcu TS prelungit, tratamentul substitutiv cu FvW
previne hemoragia postchirurgicala, dar nu corecteaza
timpul de sangerare. Din acest motiv, multi autori
considera ca TS are o semnificatie minora pentru
diagnostic, cat si pentru monitorizarea terapeutica.
Deficitul de aderenta a plachetelor bolnavilor poate fi pus
in evidenta in vitro prin metode care masoara adeziunea
plachetara la suprafete endoteliale (tehnica
Baumgartner). Celelalte functii plachetare sunt normale.

Determinarea nivelelor FvW.

Testele imunologice si in special
imunoelectroforeza Laurell sau tehnica
ELISA sunt cele mai sensibile metode
pentru determinarea nivelului plasmatic al
FvW. Nivelul antigenului FvW este normal
sau scazut in tipul 1 si 2 si constant
scazut in tipul 3. Bolnavii cu grup sanguin
"O" au niveluri antigenice mai reduse,
comparativ cu celelalte grupe.

Analiza multimerilor.
FvW este prezent normal in plasma sub forma de
multimeri, care variaza de la dimeri cu g.m. de
600 000 da pana la molecule cu g.m. foarte mare de
ordinul a 20 milioane da.
Analiza multimerilor se practica prin electroforeza
plasmei bolnavilor in gel-agaroza, cu identificarea
multimerilor prin tehnica cu anticorpi radiomarcati
sau cu imunoperoxidaza. Rezultatele sunt necesare
pentru diferentierea tipurilor de boala, respectiv:
scaderea selectiva a multimerilor cu g.m.
mare/intermediara in tipul 2 sau scaderea
proportionala a tuturor multimerilor in tipul 3.

Clasificarea bolii von

Willebrand

Tipul 1. Bolnavii cu tipul 1 de BvW sunt asimptomatici sau au manifestari

hemoragice usoare. Tipul 1 este caracterizat printr-un deficit cantitativ
partial al FvW, acesta fiind insa functional normal. Genetic, au fost
identificate mutatii la nivelul domeniului 3 al genei FvW, care afecteaza
sinteza unei subunitati a moleculei FvW. Bolnavii heterozigoti tipul 3 au
fost clasificati in trecut ca tip 1 de boala pe baza simptomatologiei fruste.
Tipul 2A. Mutatiile genei FvW sunt responsabile de aparitia anomaliilor de
asamblare intracelulara a multimerilor FvW. Consecutiv, apare o reducere
cantitativa a multimerilor cu g.m. mare sau intermediara si o crestere
plasmatica a moleculelor cu g.m. relativ mica. Aceasta anomalie a
multimerilor se reflecta si la nivelul FvW plachetar. Activitatea
cofactorului ristocetin este redusa. Nivelurile plasmatice ale FVIIIc si FvW
pot fi normale sau reduse. Determinarile indica valori mai crescute prin
metodele imunologice decat prin testele functionale. Administrarea de
DDAVP (1-deamino-8-D-arginin-vasopresin) nu imbunatateste adeziunea
plachetara.

Tipul2B. Este caracterizat prin reducerea seminificativa

a multimerilor cu g.m. mare si printr-o crestere relativa a
fragmentelor moleculare cu g.m. mica . Aceasta
determina asamblarea unui FvW anormal calitativ, care
poseda o afinitate crescuta pentru plachete. In
consecinta agregarea plachetara indusa de ristocetina
este crescuta (caracteristic apare la doze foarte mici de
ristocetina). Nivelurile plasmatice ale FVIIIc si FvW sunt
variabile iar nivelul FvW plachetar este normal. Frecvent,
asociaza o trombocitopenie usoara, persistenta sau
intermitenta, ca rezultat al epurarii din circulatie a
plachetelor legate de o molecula FvW anormala si
distructiei lor crescute. Administrarea de DDAVP nu
produce o normalizare completa a adeziunii plachetare.

Tipul2C. Se caracterizeaza prin scaderea

multimerilor cu g.m. mare si a activitatii
cofactorului ristocetin, fiind inclus, conform cu
noua clasificare in tipul 2A, insa transmisiunea
este autosomal recesiva.

Tipul2M. Reprezinta un contingent redus de cazuri,

in care rezultatele de laborator sunt similare cu
cele prezente in tipul 2A, cu exceptia analizei
multimerilor care este normala si care prezinta
mutatii la nivelul domeniului A1-FvW. Aceste
mutatii impiedica legarea FvW de receptorul
plachetar Ib.

Tipul2N (Normandy). Se caracterizeaza prin aparitia

unor mutatii la nivelul regiunii N-terminale al
subunitatii FvW, care contine situsul de legare al
FVIIIc. Consecutiv, apare un defect de legare al
FVIIIc de catre FvW. Nivelurile plasmatice ale FVIIIc
sunt semnificativ reduse comparativ cu nivelul
FvW. In schimb, activitatea cofactorului ristocetin si
FvWAg sunt normale. Manifestarile clinice sunt
similare cu cele care apar in hemofilia A. Bolnavii
cu hemofilie A la care transmisiunea X-lincata nu
poate fi demonstrata sau care nu raspund la
tratament, ar trebui evaluati pentru tipul 2N de
BvW. Testele de confirmare a tipului 2N sunt
reprezentate de teste, care evalueaza fixarea FVIIIc
de FvW si diagnosticul este dificil. Din acest motiv,
si incidenta reala a bolii este dificil de determinat.

Tipul3. Constituie forma cea mai severa de

BvW. Stare de homozigot se caracterizeaza
prin deletii largi ale ambelor alele, care
codifica FvW. In formele heterozigote,
frecvent, exista o alela normala si o alela
nefunctionala. Formele homozigote prezinta
un deficit plasmatic marcat al FVIIIc si al FvW
si absenta FvW la nivelul plachetelor si al
celulelor endoteliale. Analiza multimerilor
inregistreaza rezultate variabile. Caracteristic,
raspunsul secundar transfuzional (vezi
sectiunea tratament) si raspunsul la
tratamentul cu DDAVP sunt absente.

Tipul plachetar al bolii von Willenbrand . Tipul plachetar al BvW

este transmis autosomal dominant si este determinat de un
defect structural al glicoproteinei Ib plachetare, care produce o
crestere a afinitatii acestui receptor pentru FvW normal. Boala
este rezultatul unei disfunctii plachetare primare si a fost
numita pseudoboala von Willebrand. Din cauza afinitatii
crescute pentru FvW, agregarea plachetara, in vitro, se
realizeaza la concentratii foarte scazute de ristocetina. In vivo,
intravascular, se pot forma spontan dopuri plachetare. Tipul
plachetar BvW se caracterizeaza prin trombocitopenie usoara,
prelungirea timpului de sangerare si scaderea, variabila, a
concentratiei plasmatice a FVIIIc si a FvW. Reducerea
nivelurilor acestor factori poate fi rezultatul legarii lor in
cantitate crescuta de plachete. Acest "consum" al FvW
determina o reducere a concentratiei plasmatice a multimerilor
cu g.m. mare. Tipul plachetar prezinta o serie de asemanari cu
tipul 2B, de care poate fi diferentiat prin studiul agregarii
plachetare la ristocetina.

In tipul 2B, hiperagregarea la ristocetina este rezultatul prezentei unui

FvW plasmatic anormal, astfel incat agregarea este anormala,
cand este utilizata plasma bolnavilor si este normala intr-un
sistem, care contine plasma normala si plachete de la bolnav.

In tipul plachetar, agregarea este anormala, cand sunt utilizate

plachete de la bolnav si este normala intr-un sistem, care contine
plasma de la bolnav si plachete normale. De asemenea, in tipul
plachetar, spre deosebire de tipul 2B, agregarea plachetara, in
vitro, este indusa de crioprecipitat. Administrarea de concentrate
de FvW normal la bolnavii cu tipul plachetar BvW , exacerbeaza
trombocitopenia, efect absent la bolnavii cu tipul 2B.
Diferentierea poate fi realizata si prin tehnici cu anticorpi
monoclonali. s

TRATAMENT

In general, marea majoritate a bolnavilor au manifestari

hemoragice usoare si nu necesita tratament substitutiv.
In tipul 1 de BvW, se recomanda terapia cu DDAVP (1deamino-8-D-arginin-vasopresin) administrat in 30 minute,
intr-o perfuzie de 50 ml cu ser fiziologic, pentru a evita
aparitia hipertensiunii. Administrarea rapida determina
cefalee la copilul mare sau convulsii hiponatremice la
sugar. Desmopresin acetat poate fi administrat si
intranazal. Un mic procent dintre bolnavii cu tipul 1 nu
raspund la terapia cu DDAVP. Desi anumiti autori au
raportat raspunsuri terapeutice eficiente la anumiti bolnavi
cu tipul 2B, marea majoritate a cazurilor de BvW tipul 2 au
un raspuns slab sau absent la administrarea de DDAVP.

In formele severe (tipul 3), tratamentul cu

demopresin este ineficace si se recomanda terapie
substitutiva. Avand in vedere nivelurile serice
scazute de FVIIIc, produsul ideal trebuie sa contina
atat FVIIIc, cat si o cantitate crescuta de multimeri
cu g.m. mare de FvW. Un astfel de produs este
Humate P (administrare: 30U/kg la 12 ore, timp de
2 zile, apoi zilnic). De asemenea, crioprecipitatul
contine cantitati suficiente de FvW, normal
structural (doze: 1 punga/10 kg). In principiu, 1U/kg
de FvW administrat, crette nivelul plasmatic de FvW
cu 2 unitati. Nivelurile hemostatice ale FvW nu sunt
la fel de bine definite ca in cazul hemofiliei. In
prezent au fost obtinute si concentrate de FvW, cu
niveluri relativ scazute de FVIIIc, dar si un preparat
cu FvW recombinant, aflat in studiu clinic .

Unii autori recomanda in formele cu manifestari hemoragice, care

nu cedeaza la administrarea concentratelor de FVIIIc, utilizarea
de concentrate plachetare.

Transfuzia de plachete este necesara si la bolnavii cu tipul plachetar

de BvW, in caz de hemoragii severe sau interventie chirurgicala.
Antifibrinoliticele pot fi asociate in hemoragiile cavitatii bucale,
epistaxis sever sau extractii dentare.

Raspuns secundar transfuzional. In anumite cazuri, transfuzia

produselor care contin complexul FVIIIc-FvW, este urmata de o
scadere rapida initiala a concentratiei FVIIIc infuzat si apoi de o
crestere secundara a activitatii FVIIIc. Acest raspuns, aparent
paradoxal, a fost numit raspuns secundar transfuzional si pare
sa fie o trasatura unica. In patogenia acestui fenomen, pot fi
implicate mai multe mecanisme, respectiv: activarea
precursorului FVIIIc, stimularea biosintezei FVIIIc de catre FvW
normal, prelungirea supravietuirii plasmatice a FVIIIc prin
cuplarea acestuia de FvW transfuzat.