Sunteți pe pagina 1din 3

Inhibitori ai biosintezei estrogenilor.

Inhibitori de aromataz
Aromataza este un complex enzimatic prezent n celulele tesuturilor endocrine i neendocrine care
transform estrogenii n androgeni. Aromataza este alctuit din dou polipeptide, prima este un
citocrom P450 specific, produs al genei CYP19. A doua polipeptid este o flavoprotein, NADPHcitocrom-P450 reductaza, distribuit ubicvitar n cele mai multe celule.
La femeile n activitate reproductiv aromataza are activitatea cea mai pronunat n celulele
granuloase. La menopauz principalul loc de producie a estrogenilor este n esutul adipos. Dei
nivelul celular al aromatazei n fiecare celul este foarte redus, masa esutului adipos realizeaz o
activitate enzimatic suficient pentru realizarea unor concentraii relevante de estrogeni. La nivel
periferic, aromataza transform androstendiona provenit din suprarenal n estron. Aceasta din
urm este convertit extraovarian la estradiol. Estrogenii produi periferic, extraovarian acioneaz
mai ales paracrin n intimitatea celulelor int.
Inhibitorii aromatazei blocheaz activitatea enzimei din esuturile endocrine i
neendocrine. Dup mecanismul de aciune se disting dou tipuri de inhibitori. Tipul 1 este
reprezentat de compui cu structur steroidic . Cei mai muli dintre ei sunt analogi de
androstendion, care se leag pe molecula de aromataz n acelai loc ca i androstendiona . Acetia
se transform n reactivi intermediari legai ireversibil i cu efect suicid. Tipul 2 de inhibitori ai
aromatazei este reprezentat de substane nesteroidice care se leag reversibil de hemul enzimatic.
Tip I. Compui steroidieni ireversibili
Formestan
Exemestan
Tip II. compui nesteroidici reversibili
Aminoglutetimida
Rogletimida
Fadrozol
Anastrozol
Letrozol
Vorozol
Inhibitorii enzimatici se clasific de asemenea n generaii, acceptate fiind trei asemenea grupe cu
componen heterogen de inhibitori de tip1 i tip 2. din prima generaie face parte
aminoglutetimida. n generaia a doua sunt incluse formestan, rogletimida, fadrozol. Din generaia
treia fac parte exemestan, astrozol,vorozol.
Generaia I
Aminoglutetimida
Generaia II
Formestan
Rogletimida
Fadrozol
Generaia III

Exemestan
Anastrozol
Letrozol
Vorozol
Inhibitorii aromatazei blochez activitatea enzimei global, att n esuturile endocrine ct i n alte
esuturi precum i local n tumorile estrogen dependente. Ca i clas de medicamente au efecte
favorabile n tratamentul tumorilor umane estrogen dependente care exprim sau supraexprim
receptori pentru estrogeni dar i receptori pentru progesteron, receptori HER1 sau HER2/ neu
(epidermal growth factor receptors). Pot fi asociai n tratamentul antineoplazic cu modulatori ai
receptorilor hormonilor estrogeni. Inhibitorii aromatazei scad semnificativ nivelul circulant i local
al estrogenilor explicndu-se astfel i unele semne de deficit estrogenic, cum ar fi bufeurile, prin
vasodilataie. De asemenea sunt contraindicai n anumite discipline sportive .
Aminoglutetimida
Derivat de glutarimid, aminoglutetimida a fost utilizat iniial ca i anticonvulsivant. De
asemenea, a fost folosit pe scar larg n tratamentul cancerului de sn inoperabil sau cu
metastaze. Utilizarea sa n acest scop a intrat n declin considerabil din cauza efectelor relativ
slabe inhibitoare enzimatice i a numeroaselor efecte adverse.
Aminoglutetimida este un inhibitor de aromataz din generaia I cu mecanism de aciune de tip 2
reversibil. Inhibiia este nespecific, medicamentul blocnd i alte sisteme enzimatice cum ar fi
CYP11 A1 responsabil pentru biosinteza precursorilor tuturor hormonilor steroizi precum i
CYP11B1. Aceste efecte fac util aminoglutetimida, pe lnga neoplasmul de sn i n tratamentul
altor boli n care sunt implicai hormonii steroizi cum ar fi sdr. Cushing prin tumori ale
corticosuprarenalei sau prin tumori ectopice productoare de ACTH. De asemenea a fost utilizat
i n cancerul de prostat. Aminoglutetimida n tratament singular sau n asociere cu tamoxifena
a fost utilizat n cancerul de endometru refractar la medroxiprogesteron.
Doza uzual de amionoglutetimid este de 250 mg la 6 h. Iniial se administreaz 250mg/zi cu
creterea posologiei pn la obinerea efectelor biochimice dorite. Nu se depesc dozele de 2g/zi.
Dintre efectele adverse insuficiena suprarenal franc poate aprea relativ frecvent i necesit
tratament substitutiv cu glucocorticoizi i uneori i mineralocorticoizi. Aminoglutetimida accelereaz
inactivarea dexametazonei, fcnd discutabil utilizarea acesteia n tratamentul substitutiv al
insuficienei suprarenale. Aminoglutetimida are i efecte antitiroidiene prin aciune pe TSH.
Efectele adverse digestive ca i cele neurologice sunt relativ obinuite. Tranzitoriu pot aprea
erupii cutanate maculopapulare.
Rogletimida este un analog de glutarimid (piridoglutetimida) din generaia a doua a inhibitorilor
de aromataz.
Letrozol este un inhibitor de aromataz de tip II din generaia 3.
Farmacocinetic
Se absoarbe rapid i complet prin mucoasa tractului digestiv. Biodisponibilitatea este excelent, de
99,99%. Se metabolizeaz lent prin sistemul microzomial CYP2A6 i CYP3A4 cu formarea de
metabolii inactivi derivai de carbinol.
Indicaii terapeutice. Letrozol se administreaz pe cale oral doza fiind de 2,5 mg/zi..

Letrozol este utilizat n tratamentul neoplasmului de sn cu metastaze sau cu invadare local


pronunat la femeile dup menopauz. Ca terapie neoadjuvant este util n circumstane
preoperatorii n formele localizate cu receptori hormonali pozitivi pentru a permite o intervenie
chirurgical conservatoare. Letrozol reduce att nivelele circulante ale estrogenilor ct i markerii
celulari ai proliferrii neoplazice. Pe tumorile estrogen dependente umane acest efect este mai
pronunat ca i al tamoxifenei.
Neoficial, letrozol a fost ncercat n unele forme de sterilitate. Formal este contraindicat la femei n
perioada de reproducere fiind de fapt menionate anomalii congenitale la copiii mamelor tratate
pentru sterilitate.
Efecte adverse:
Acestea sunt similare celorlalte preparate nesteroidice din generaia 3: bufeuri, greuri, mialgii,
artralgii, artrite. Urmrirea densitometric osoas dup administrarea de lung durat a letrozol a
evideniat mai multe cazuri de osteoporoz comparativ cu placebo.
Preparate
Cendalon, Fecinole, Femara, Fempro, Kerbirzol, Insegar, Oncolet, Trozet.
Anastrozol
Anastrozol este un triazol selectiv pe CYP19.
Farmacocinetic; dup administrare oral absorbia este rapid i complet
Fadrozol
Este un inhibitor de aromataz imidazolic de tip II din generaia a doua.
Preparate
1. Aminoglutetimid
Rogluten cpr. 250 mg
2. Formestan
Lentaron depot pulb. liof. 250 mg + solvent
3. Anastrozol
Arimidex cpr. film. 1 mg
4. Letrozol
Femara cpr. film 2,5 mg
5. Exemestan
Aromasine drj. 25 mg