INSULINA

Insulina este sintetizat in celulele pancreatice ca molecul precursoare,

preproinsulina. Inlturarea secventei semnal genereaz proinsulina, molecul alcatuit
dintr-un singur lant polipeptidic. Proinsulina este clivat prin endopeptidaze, rezultand
insulina matur, compus din 2 lanturi polipeptidice, A si B, legate prin punti disulfurice
si peptida conectoare.

Proinsulina
I. BIOSINTEZA SI ELIBERAREA INSULINEI
Producia de insulin la o persoan normal, slab este ntre 0,2-0,5 u.i./kg/zi (18-40 u.i./zi).
Jumtate din aceasta este secretat n stare bazal i jumtate dup mese. Secreia bazal este de 0,51
u.i. /or. La obezi fr diabet zaharat si la subieci insulino-rezisteni, secreia de insulin poate fi de 4 ori
mai mare. Insulina este secretat n circulaia port i aproximativ 50 % este distrus n ficat nainte de a
ajunge n circulaia sistemic.

Insulina asigura concentratii stabile ale glucozei sanguine in perioadele de post si

in alimentare. Reglarea secretiei de insulina este sub controlul nutrientilor, a hormonilor
gastrointestinali si a sistemului nervos, prin neurotransmitatori.
Glucoza este cel mai important factor in stimularea secretiei de insulin. Glucoza
are rol permisiv asupra actiunii altor secretagoge. Urmare a patrunderii intracelulare,
glucoza stimuleaza sinteza ATP. In continuare sunt blocate canalele K +- ATP-dependente
si deschise canalele Ca2+-voltaj dependente. Cresterea [Ca]2+ intracelular mobilizeaz
insulina din depozite.
Aminoacizii, acizii grai i corpii cetonici stimuleaz de asemenea, eliberarea insulinei. Dintre
hormoni activeaz secreia de insulin: glucagon, enteroglucagon, GLP1 (glucagon like peptide 1), GIP
(gastrointestinal inhibitory peptide), GRP (gastrin- releasing peptide), gastrina, secretina, colecistokinina,
VIP (vasoactive intestinal peptide). Somatostatina inhib secreia insulinei. Stimularea vagal prin receptori
muscarinici i stimularea simpatic prin receptori 2 elibereaz insulin, pe cnd activarea receptorilor
adrenergici 2 inhib secreia insulinei.

II. RECEPTORUL PENTRU INSULIN

Receptorii pentru insulin sunt localizai pe membrana celular a tuturor
esuturilor de mamifere, n primul rnd n esuturile int: ficat, muchi striat i adipos.
Numrul receptorilor variaz dela 40/celul n eritrocit la 300.000/celul n esutul adipos
i n ficat.

Receptorul pentru insulin (RI) face parte din familia receptorilor cu activitate de
tip tirozin kinaz, fiind ndeaproape nrudit cu receptorul pentru factorul de cretere
similar insulinei de tip 1 (IGF-1). Insulina i IGF-1 se leag de ambele tipuri de receptori,
fiecare cu afinitate mult mai redus, pentru receptorul nespecific. Mai mult, RI i
receptorul IGF-1, pot forma heterodimeri.
Receptorul pentru insulin (RI) este codificat de o gen localizat pe cromozomul
19, constituit din 22 exoni. Polipeptida transcris, preproreceptorul, pierde prin clivaj
peptida semnal cu 30 aminoacizi. Sub aceast form proreceptorul este procesat prin
plicaturare, glicozilare i dimerizare. n aparatul Golgi, fiecare din cele 2 componente ale
dimerului este scindat n dou subuniti: i . Receptorul membranar apare astfel ca
heterotetramer constituit din dou subuniti identice i dou subuniti identice,
legate ntre ele prin puni disulfurice (---). Subunitatea este integral extracelular
i are 719 sau 731 aminoacizi, datorit splicing-ului alternativ. Conine domeniul de
legare a insulinei. Subunitatea are un domeniu transmembranar (TM) i 3 domenii
intracitoplasmatice cu activiti distincte n procesul de semnalizare, prin prezena unor
reziduuri de tirozin implicate n fosforilare.

Legarea insulinei de receptor iniiaz o secven complex de procese exprimate

n esen prin reacii de autofosforilare pe subunitatea i internalizarea receptorului.
Domeniile autofosforilate ale subunitii , faciliteaz fosforilarea substratelor
receptorului pentru insulin (IRS 1-4), cu recrutarea n cascad i activarea altor
proteine cu activitate enzimatic. Dintre acestea, PI 3 kinaza i MAP kinazele (kinaze
activate de mitogeni), mediaz cele mai multe din efectele celulare ale insulinei
Domeniul juxtamembranar (JM) se autofosforileaz pe reziduuri distincte de tirozin (Y965,
Y972). Sub aceast form, JM se cupleaz prin tirozina 972 prin domeniul de legare al fosfotirozinei (PTB)
de pe substratul receptorului insulinei de tip 1 (IRS-1) i cu ali intermediari ai mecanismului activat de
autofosforilare (Shc i STAT5B), facilitnd fosforilarea moleculelor de tirozin de pe aceste substrate. Pe
IRS-1 se adapteaz i este activat PI 3 kinaza. Domeniul subiacent JM conine de fapt cea mai important
activitate de tip tirozin kinaz, contribuind la fosforilarea altor substate ale insulinei. (IRS-2, MAP kinaze).

III. EFECTELE INSULINEI

Insulina este principalul hormon implicat in controlul captrii, utilizrii i stocrii
nutrienilor celulari. Efectele anabolice includ stimularea utilizrii si stocrii intracelulare
a glucozei, aminoacizilor i acizilor grai liberi. Totodat, insulina reduce procesele
catabolice de degradare a glicogenului, lipidelor si proteinelor.
Pot fi distinse trei categorii de efecte celulare ale insulinei prin activarea
receptorului pentru insulin:
- activarea transportului membranar al ionilor i glucozei, precum i activarea
prin fosforilare a unor enzime, cu laten de secunde sau minute;
- influenarea transcrierii genice a unor enzime implicate n metabolismul
intermediar, precum i a translaiei mARN, produse dup cteva ore;
- proliferarea i diferenierea celular, observabile dup cteva zile.
Aceste diferene temporale au la baz ci de semnalizare distincte.
Insulina poate aciona i asupra mitocondriilor.
1. Efectele insulinei asupra homeostaziei glucozei.
Cel mai important efect al insulinei const n reglarea homeostaziei glucozei.
Hipoglicemia este efectul pregnant al insulinei ca urmare a influenrii unor procese
distincte:
-captarea glucozei;
-gluconeogeneza (biosinteza glucozei din surse extraglucidice),
-glicogenoliza (scindarea glicogenului cu eliberarea insulinei),
-glicoliza (metabolizarea glucozei);
-glicogeneza (biosinteza glicogenului).
Insulina stimuleaz captarea intracelular a glucozei n ficat, n muchi i esut
adipos. Glucoza strbate membrana celular prin difuziune facilitat prin transportori
specifici (GLUT), cu 6 izoforme. Dintre acestea, GLUT4 are sensibilitatea cea mai
exprimat la insulin, sub aciunea creia este translocat din veziculele intracelulare pe
membrana citoplasmatic. Difuziunea facilitat are loc n condiiile existenei unui
gradient de concentraie. Acesta este stabilit prin fosforilarea intracelular a glucozei.
Reacia de fosforilare, cu formarea de glucozo-6-fosfat (G-6-P) este catalizat de hexokinaze. G-6P este un substrat deosebit de important in cile metabolice ale glucozei. Izomerizeaz n G-1-P si este
inclus n glicogen sub actiunea glicogen sintazei, enzim activat de insulin. G-6-P urmeaz de asemenea,
calea glicolitic, cu producerea de ATP. Pe calea pentozo-fosfat, G-6-P furnizeaz NADPH.

Insulina crete glicoliza i glicogeneza n ficat i muchi i diminu

gluconeogeneza i glicogenoliza hepatic.
2. Efectele insulinei pe metabolismul proteic
Insulina crete biosinteza proteinelor n muschi. Efectul apare ca urmare a
disponibilizrii aminoacizilor prin inhibarea gluconeogenezei in ficat. Stimuleaza
captarea si utilizarea celulara a aminoacizilor, inhiba degradarea proteinelor. Faciliteaz
translocarea proteinelor intre compartimentele celulare Insulina stimuleaza sinteza
ribozomala in celulele musculare.
In aceste condiii, insulina reduce nivelul circulant al aminoacizilor. Alanina in
conditii obisnuite ramane crescuta prin transaminarea piruvatului la alanina.
3. Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic.

Insulina blocheaz hidroliza trigliceridelor prin inhibiia lipazei hormonal

sensibil din adipocite. Prin acest efect contracareaz actiunea catecolaminelor si
glucagonului, a hormonului de crestere si a cortizolului. Efectul apare la concentratii mai
mici decat cele necesare stimulrii captarii glucozei.
Insulina reduce concentratia glicerolului, care este substrat pentru gluconeogeneza
si reduce concentratia acizilor grasi liberi care sunt substrat pentru corpii cetonici.
Insulina activeaza lipoproteinlipaza din endoteliul capilar. Prin aceasta
hidrolizeaza trigliceridele prezente in VLDL si chilomicroni. Rezulta IDL care sunt
convertite in ficat la LDL.
4. Efectele insulinei pe transportul ionic.
Insulina stimuleaza transferul intracelular al potasiului. Intervine de asemenea, n
transportul calciului si nucleosidelor.
5. Modificarea metabolismului intermediar n diabet
a. Metabolism glucidic. In diabet nivelele de glucagon sunt crescute. Glucagonul
are efecte opuse insulinei stimuland glicogenoliza si gluconeogeneza. Are efecte limitate
asupra utilizarii periferice a glucozei. Astfel in diabetul cu deficit de insulina sau
rezisten la insulina si hiperglucagonemie, creste productia hepatica de glucoza, scade
utilizarea periferica a acesteia si scade conversia glucozei la glicogen in ficat.
Efectele toxice ale hiperglicemiei. Hiperglicemia favorizeaz formarea si acumularea produsilor
de glicozilare (advanced glicosilation end products- AGE), cum ar fi hemoglobina A1c prin glicozilarea
valinei amino terminale. T1/2 al HbA1c este egal cu al eritrocitului. Evalueaz gravitatea strii
hiperglicemice n interval de 4-12 saptamni. Formarea AGE este direct responsabila de expansiunea
matricei extracelulare si complicatiile vasculare ale diabetului. Legarea AGE de macrofage stimuleaza
eliberarea de citochine. Toi aceti factori contribuie la dezvoltarea macroangiopatiei i microangiopatiei
diabetice.
In hiperglicemie glucoza interacelular este redusa la sorbitol prin aldozo-reductaz. Sorbitolul se
acumuleaza in peretele arterial, celule Schwann in nervi si n cristalin. Prin efectul osmotic intervine n
patogenia cataractei, a angiopatiei i a neuropatiei diabetice. Hiperglicemia intra in competitie cu
mioinozitol si scade concentratia celulara a acestuia cu consecinte in neuropatie.
Hiperglicemia stimuleaza biosinteza diacilglicerolului, cu stimularea persistenta a protein-kinazei
C (PKC).

b. Metabolismul lipidic in diabet. In mod obisnuit ficatul produce corpi cetonici

prin oxidarea acizilor grasi la acetil CoA, care apoi este convertit la acetoacetatat si
betahidroxibutirat. Etapa initiala a cetogenezei este transportul acizilor grasi in
mitocondrii. Aceasta implica interconversia CoA si a esterilor acizilor grasi cu carnitina
prin acil carnitin transferaza. Activitatea acestei enzime este inhibata de malonil coA
intramitocondrial, produs al biosintezei acizilor grasi . Insulina inhiba lipoliza, stimuleaza
biosinteza acizilor grasi si creste concentratia malonil Co A . Scade concentratia hepatica
de carnitina. Toti acesti factori scad producerea de corpi cetonici sub influena insulinei.
Glucagonul are efecte opuse. Astfel in diabet, mai ales in cel de tip I, este favorizata
producerea de corpi cetonici cu producerea cetozei si a acidozei.
c. Metabolismul proteic in diabet. Precursorii majori ai gluconeogenezei dintre
aminoacizi sunt alanina si glutamina. In diabet este o conversie crescuta a alaninei la
glucoz.
Totodata creste productia de uree si amoniu. Pe langa aceasta creste nivelul circulant al
aminoacizilor cu catena ramificata.

IV. PREPARATE DE INSULIN

Pn recent, cele mai multe preparate comerciale disponibile s-au obinut din
pancreas de porc sau de bovine. Aa numitele preparate purificate (pure) conin insulin
de la o singur specie: porcin sau bovin. Insulina bovin difer de cea uman prin 3
aminoacizi, cea porcin printr-unul singur, situat n poziia C-terminal a lanului B. Prin
aceste deosebiri structurale, insulina porcin este mai puin antigenic dect cea bovin.
Dar chiar i insulina uman poate produce reacii de hipersensibilitate.
Insulina uman se produce prin dou metodologii:
- semisintetic, prin conversia enzimatic a insulinei porcine;
- inginerie genetic (biosintez) prin tehnologie de recombinare a ADN.
1. Condiionarea preparatelor de insulin
Concentraiile i dozele de insulin se exprim n uniti. Aceast tradiie se menine de cnd
preparatele de hormon erau impure i era necesar standardizarea lor prin testare biologic. 1 u.i. este
cantitatea de insulin necesar pentru a reduce concentraia glucozei sanguine la iepure n stare de post la
45 mg/1 dL (2,5 mM). Preparatele omogene de insulin uman conin ntre 25 i 30 u.i./1 mg. Solutiile de
insulina se pastreaza intre 2-8C . Ne se refrigereaza.

Actualmente majoritatea preparatelor comerciale de insulin sunt furnizate n

recipiente multidoza, cu concentraia de 100 u.i./1 mL. Aceste soluii conin aproximativ
3,6 mg insulin/1 mL (0,6 mM). Exist i recipiente cu soluii mult mai concentrate (500
u.i./1 mL). Preparatele mai vechi aveau un coninut de 40 u.i./1 mL (uneori 80 u.i./1mL).
2. Gradul de puritate al insulinelor
Preparatele de insulin bovin i porcin extrase din pancreas sunt cristalizate cu zinc.
Ameliorarea progresiv a procedeelor extractive si a purificarii a permis ndeprtarea enzimelor pancreatice
i a altor proteine animale. Actualmente preparatele standard conin mai puin de 20 ppm (pri pe
milion) proinsulin, iar cele purificate mai puin de 1 ppm proinsulin. Ameliorarea purificrii preparatelor
de insulin a dus la reducerea frecvenei de apariie a multor efecte adverse: alergice, lipodistrofice,
rezisten imunologic. Astzi toate preparatele de insulin au pH neutru.

3. Analogi de insulin uman produi prin recombinare genetic

Aceti analogi au proprieti farmacocinetice diferite fa de insulina nativ. n
preparatele farmaceutice obinuite insulina se gsete sub form de hexameri, ceea ce
necesit un timp de disociere pentru realizarea absorbiei pe cale s.c. Substituia
reziduurilor de aminoacizi la interfaa monomer-monomer permite existena formelor
monomerice cu pstrarea ntregii activiti biologice.
Au aciune rapid i durat scurt: lispro insulina, aspart insulina i glulisin
insulina. Glargin insulina i detemir insulina au durat lung de aciune.
Lispro insulina. Aminoacizii din poziiile B28 i B 29 au fost nlocuii cu lizin i prolin. Lispro
insulina are aciune rapid i se administreaz imediat naintea meselor (5-15 minute) spre deosebire de
insulina solubil administrat cu 20-40 minute naintea meselor. Lispro insulina realizeaz un control bun al
glicemiei, cu episoade hipoglicemice mai rare. Pe termen lung incidena efectelor adverse este similar cu a
insulinei umane neutre. n cteva situaii lispro insulina a fost eficace la pacieni cu rezisten la insulin.
Aspart insulina este o alt insulin rapid, avnd substituit prolina din poziia B28 cu acid
aspartic. Se utilizeaz de asemenea nainte de mese. Similar lispro insulinei evenimentele hipoglicemice
sunt mai reduse. Compararea lispro insulinei i a aspart insulinei cu insulina obinuit a artat o eficacitate
uor crescut a acestor analogi recombinai, n ceea ce privete valorile HbA1c la pacienii aduli cu diabet
de tip I. n diabetul de tip II efectele sunt similare.
Glulisin insulina este un alt analog cu asparagina din poziia B3 nlocuit cu lisin, iar lisina din
B29 substituit cu acid glutamic. Are durat scurt i efect rapid.
Tot pe cale recombinat au fost obinui analogi cu durat lung de aciune: glargin insulina i
detemir insulin.
Glargin insulina se prezint ca soluie cu pH 4. Se injecteaz s.c. i prin neutralizare tisular se
formeaz microprecipitate care elibereaz lent glargin insulina, timp de 24 de ore cu concentraii plasmatice

constante. Se administreaz o dat pe zi. Controlul glicemiei este mai bun, comparativ cu al isofan insulinei
umane, iar hipoglicemia apare mai rar.
Detemir insulina are i ea unele avantaje fa de isofan insulin. Aminoacidul terminal B30 a fost
nlocuit printr-o caten de acid gras cu 14 carboni. Acest analog se leag reversibil de albumin, se
absoarbe lent i are un efect metabolic intens i prelungit pn la 24 de ore. Controlul glicemiei este similar
cu cel al isofan insulinei cu o variabilitate interindividual mai redus, cu inciden mic a hipoglicemiei
i a ctigului n greutate.
4. Proinsulina
Proinsulina este precursorul natural al insulinei. Acioneaz preponderent prin inhibiia producerii
hepatice a glucozei i mai puin prin influenarea captrii periferice a glucozei. A fost investigat mai ales
n diabetul zaharat de tip II. Unii productori au oprit comercializarea din cauza efectelor adverse cardiace
mai frecvente, comparativ cu insulina.

5. Tipuri de preparate de insulin (clasif. dup laten i durat)

Dup durata aciunii lor, preparatele de insulin sunt: rapide, intermediare i lente
(tardive). Debutul i durata aciunii depind de asocierea insulinei cu zincul, protamina.
Tabel 1.
Aciune

Tip

Aspect

Rapid

Regulat
(cristalin)
Semilent
NPH
(isofan)
Lent
Ultralent
Protamina
Zn (PZI)

Clar

Intermediar
Tardiv

Proteina
-

Suspensie
Suspensie

Protamin

Suspensie
Suspensie
Suspensie

Protamin

Zinc
mg/100 U
0,01-0,04
0,2 0,25
0,016
0,04
0,2-0,25
0,2-0,25
0,2-0,25

Tampon
-

Aciune (ore)
Debut Vrf
Durat
0,3-1
2-4
5-8

Acetat
Fosfat

0,5-1
1-2

2-8
6-14

12-16
18-28

Acetat
Acetat
Fosfat

1-2,5
4-8
4-6

6-14
14-24
14-24

18-28
20-36
24-36
(72)

(v. tabel 1)Insulinele cu durat scurt de aciune sunt insuline solubile. Efectul apare dup 30-60
minute, este maxim la 2-4 ore i dureaz 5-8 ore. Insulinele Lispro i Aspart au debut mai rapid i durat
mai scurt, dect insulina solubil. Sunt denumite si insuline rapide.
Insulinele cu durat de aciune intermediar includ insulinele bifazice, isofaninsulinele i
suspensiile amorfe de zinc-insulin. Acestea au debutul efectului la 1-2 ore, activitatea maxim 4 (6)-12 ore
i durata aciunii pn la 24-48 ore. Amestecurile comerciale de insuline solubile i isofaninsuline pot fi
incluse n aceast categorie intermediar. Amestecurile suspensiilor de zinc-insuline sunt considerate fie ca
intermediare, fie de lung durat. Efectul este evident la 2-3 ore, activitatea maxim la 6-15 ore i au o
durat de aciune de pn la 30 ore.
Insulinele cu durat lung de aciune sunt reprezentate de suspensiile de zinc-insulin cristalin i
de insulinele zinc-protamin. Acioneaz ncepnd de la 4 ore, efectul de vrf este la 10 (14) - 20 (24) de
ore i dureaz pn la 36 de ore. Analogii recombinai receni de insulin, glargin i detemir insulina sunt
inclui n aceast clas.

a). INSULINE I ANALOGI CU ACIUNE RAPID

INSULINUM HUMANUM
ACTRAPID HM PENFIL sol. inj. 100 u.i./ml; 1,5 ml; Ct. X 5 cartridges
ACTRAPID NOVOLET - sol. inj. 100 u.i./ml; 1,5 ml: 3 ml
HUMULIN (REGULAR) - sol. inj. 100 u.i./ml; 1,5 ml: 3 ml; 10 ml
- sol. inj. 40 u.i./ml 10 ml

INSUMAN RAPID susp. inj. 100 u.i./ml; 3 ml

INSUMAN RAPID OptiSet susp.inj. 100 u.i./ml; 3 ml
INSULINUM LISPRUM
HUMALOG sol.inj. 40 u.i./ml; 10 ml
- susp.inj. 100 u.i./ml; stilouri inj. 8pen) 3 ml; cartue 3 ml
ISULINUM ASPARTUM
NOVORAPID FLEXPEN sol.inj. 100 u/ml; Ct. x 5 sau 10 penuri x 3 ml
INSULINUM GLULIZINUM
APIDRA sol.inj. insulina glulizin 100 u/ml; cartu 3 ml; flacon 10 ml; stilou
injector 3 ml
b). INSULINE I ANALOGI CU ACIUNE INTERMEDIAR
INSULINUM HUMANUM
HUMULIN LN susp.inj. 40 u.i./ml; 10 ml
- susp.inj. 100 u.i./ml;1,5 ml; 3 ml; 10 ml

INSULATARD susp.inj. 100 u.i./ml; 10 ml

ISUMAN BASAL susp.inj. 100 u.i/ml; 3 ml; 5 ml
c). INSULINE I ANALOGI CU ACIUNE INTERMEDIAR I DEBUT RAPID
INSULINUM HUMANUM
HUMULIN M 3 susp.inj. 100 u.i./ml; 1,5 ml; 3 ml; 10 ml
INSUMAN COMB susp.inj. 100 u.i./ml; 3 ml
MIXTARD 20; 30; 40 PENFILL susp.inj. 100 u.i./ml; 3 ml
INSULINUM LIPSRUM
HUMALOG MIX susp.inj. 100 u.i./ml; 3 ml
INSULINUM ASPARTUM
NOVOMIX susp.inj. 100 u.i./ml; 3 ml
d). INSULINE I ANALOGI CU ACIUNE PRELUNGIT
INSULINUM GLARGINUM
LANTUS sol.inj. 100 u.i. insulin uman/ml; cartue 3 ml
INSULINUM DETEMIRUM
LEVEMIR FLEXPEN sol.inj. 100 u.i./ml; stilou inj. (pen) 3 ml
6. Amestecul preparatelor de insulin

Amestecul insulinelor cu durat de aciune diferit se utilizeaz pentru a produce un profil mai
apropiat de normal a variaiilor glicemiei . n aceste condiii se pot observa interaciuni fizico-chimice ntre
componente, fie imediat dup amestec, fie dup un interval de timp. Efectele fiziologice ale acestor
amestecuri este diferit de cel al componentelor administrate separat. n principiu, nu se amestec insulinele
de la productori diferii. n procedeul de mixare, se aspir n sering mai nti insulina cu aciune de durat
scurt, pentru a evita contaminarea flaconului multidoz cu componenta cu aciune de lung durat. Muli
productori pun la dispoziie amestecuri precondiionate, care sunt preferabile, cunoscnd necesitile
pacientului.
Cteva reguli se impun n amestecarea insulinelor:
- pacienii sub un control bun, pe un regim particular de insulin n amestec, vor fi meninui pe
acest regim i nu vor fi folosite alte preparate sau solveni;
- glargin insulina nu va fi amestecat cu alte forme de insulin, deoarece pH-ul redus al
solventului su afecteaz alte insuline;
- insulinele cu durat scurt ca i izofan insulina, atunci cnd se amestec pot fi utilizate imediat,
sau chiar dup pstrare;
- insulinele rapide (aspart insulina, lispro insulina) pot fi amestecate cu isofaninsulina, insuline
lente i ultralente. Insulinele ultralente nu modific debutul aciunii componentei rapide.
Isofaninsulina reduce uor viteza de absorbie, dar nu biodisponibilitatea insulinelor rapide. n
acest caz rspunsul glicemic postprandial este similar cu cel observat la amestecurile de insuline
rapid i ultralent.
- amestecurile de insulin rapid cu insuline intermediare i cu aciune lung se injecteaz cu 15
minute naintea meselor;
- insulinele tamponate cu fosfat (isofaninsulina) nu vor fi amestecate cu insulinele coninnd zinc
(lente sau ultralente) ntruct fosfatul de zinc poate precipita, iar insulinele cu durat lung de
aciune pot fi convertite predictibil sau mai puin predictibil la insuline cu durat scurt de aciune.

V. ADMINISTRAREA INSULINEI N DIABETUL ZAHARAT

Insulina constituie tratamentul de baz al diabetului zaharat de tip I (insulinodependent), al diabetului de tip II, controlat nesatisfctor prin regim alimentar i prin
antidiabetice orale, al diabetului postpancreatectomie i al diabetului gestaional.
Obiectivele tratamentului au n vedere prelungirea vieii bolnavului, evitarea
complicaiilor diabetului zaharat, ameliorarea calitii vieii, controlul simptomatologiei,
corectarea alterrilor biochimice. n tratamentul complex al diabetului zaharat se respect
regimul dietetic, se controleaz efortul fizic i se trateaz comorbiditile i complicaiile
bolii curente.
n urgenele diabetice, acidocetoza i hiperglicemia hiperosmolar, insulina se
administreaz pe cale i.v., n regim de urgen.
Alegerea tipului de insulin, a dozei i a frecvenei de administrare se face
conform particularitilor pacientului. Indiferent de formulare, n toate cazurile noi de
diabet se folosete insulin uman.
1. Necesarul zilnic de insulin.
Pe populaii de pacieni diabetici, media zilnic de insulin este de obicei 0,6-0,7
u.i./kg/zi cu limite ntre 0,2-1 u.i./kg/zi. Pacienii obezi necesit mai mult, n general 2
u.i./kg/zi. Cei care necesit mai puin de 0,5 u.i./kg/zi pot avea nc o anumit producie
de hormon endogen sau pot fi mai sensibili la aciunea hormonului din cauza unei bune
condiii fizice.
2. Calea de administrare
Tratamentul de lung durat cu insulin la pacienii diabetici se face pe cale s.c.
Administrarea s.c. rezult ntr-o variabilitate mai redus a efectelor insulinei
Administrarea i.m., dei este mai fiziologic este mult mai eratic. Dup administrare i.m.
8

efectul tuturor insulinelor este mai rapid, iar durata de aciune mai scurt. Efortul fizic
produce variaii considerabile ale absorbiei insulinei, pe cale i.m.
Pentru limitarea efectelor adverse, injectarea insulinei s.c. se face prin rotarea
locului de injectare. Este recomandabil ca acest procedeu s fie limitat la o regiune
anatomic cu injectare la acelai timp al zilei, deoarece exist variaii mari ale glicemiei
n funcie de regiunea topografic utilizat.
Injectoarele cu jet elibereaz insulina la presiune nalt i aceasta strbate tegumentele pn n
esutul celular subcutanat fr utilizarea acului. Dispersarea soluiei produce o absorbie mai rapid a
insulinelor cu durat de aciune scurt i intermediar i totodat reduce durata de aciune. n aceast
modalitate pot aprea dureri uoare, senzaia de arsur i hemoragii. Dei disponibile de mult timp,
beneficiile i riscurile acestor preparate nu sunt pe deplin stabilite. Un studiu clinic pe un grup restrans de
femei cu diabet gestaional sugereaz un control mai bun al glicemiei postprandiale i o apariie mai redus
a anticorpilor la insulin.

Pe cale i.v. pot fi injectate numai insulinele solubile. Se utilizeaz aceast cale n
cetoacidoza diabetic, n cursul interveniilor chirurgicale i a travaliului la gestantele
diabetice. Terapia cu insulin pe cale i.v. intermitent, pulsatil poate fi asociat cu
regimul convenional s.c. pentru ameliorarea variaiilor tensiunii arteriale (hipertensiune
i hipotensiune ortostatic).
Administrarea continu a insulinei se poate face pe toate aceste ci; s.c; i.v. i
mai rar i.m.
Investigaional, insulina a fost formulat pentru administrare intranazal. Tot investigaional au
fost realizate preparate bucale de insulin.
n ultimul timp s-a insistat pe producerea unor dispozitive pentru administrarea inhalatorie a
insulinei. Actualmente acest tratament nu se recomand rutinier. Terapia prin inhalaie este mai puin
maleabil n adaptarea dozelor de insulin, ceea ce face dificil controlul glicemiei.
Toate aceste ci de administrare introduc n organism insulina n circulaia sistemica, spre
deosebire de insulina endogen eliberat n sistemul port-venos. Hiperinsulinemia tranzitorie este
considerat un factor de risc aterosclerotic.
Calea oral i i.p. ar fi cele fiziologice. Insulina ns este instabil n tractul digestiv. Se ncearc
obinerea unor preparate adecvate acestei ci. De asemenea s-a ncercat formularea rectal a insulinei. n
ceea ce privete administrarea i.p., aceasta se face de rutin la diabeticii n dializ peritoneal cronic
ambulatorie.
De menionat prezena unor preparate de insulin transdermice.

3. Regimuri de administrare
a). Insulina se administreaz frecvent ca o singur doz de insulin intermediar, singur
sau n combinaie cu insulin obinuit (regular). Aceasta realizeaz foarte rar euglicemie
adevrat i datorit evidentei constatri c hiperglicemia este factorul determinant al
complicaiilor de lung durat a diabeticului, regimurile mai complexe, cu combinaii de
insuline intermediare i de lung durat realizeaz mai bine acest obiectiv.
). Cel mai frecvent utilizat regim este nainte de micul dejun i nainte de cin,
cu mixturi de insulin regular i intermediar.
). Cnd doza de insulin intermediar nu este suficient pentru controlul
hiperglicemiei nocturne, doza de dup amiaz de insulin intermediar, se administreaz
la culcare.
). Alt regim const ntr-o doz de insulin ultralent nainte de micul dejun
mpreun cu insulina regular iinsulin regular la prnz i cin.
b). Regimuri de administrare intensiv a insulinei
n asemenea regimuri se are n vedere administrarea ct mai apropiat de profilul fiziologic al
insulinei n aa fel nct concentraia bazal de insulin este suplimentat cu o cantitate preprandial de

insulin. Asemenea regimuri intensive se folosesc pentru a realiza un control strns n ncercarea de a evita
complicaiile de lung durat.
Regimurile de terapie intensiv cu insulin au avantajul ameliorrii calitii vieii pacientului i a
unei anumite flexibiliti n programul meselor. Cu toate acestea se menine strict controlul alimentar i se
monitorizeaz regulat glicemia. Pacienii sub acest regim vor fi bine motivai, nelegtori i capabili s-i
monitorizeze ei nii glicemia. De asemenea vor avea accesibilitate permanent la un specialist expert.
Pacienii cu diabet labil beneficiaz mai puin de asemenea regimuri intensive, dei uneori rezultatele au
fost bune.
n regimurile cu injectare multipl, insulina bazal este sub forma unei insuline cu aciune
intermediar sau de lung durat, administrat de obicei noaptea, iar dimineaa, nainte de masa principal
se administreaz insulina solubil. Sistemele pentru administrare continu pot fi concepute ca
dispozitive cu ans (bucl) deschis sau cu ans nchis.
Sistemele cu ans deschis includ o pomp de perfuzie cu viteza de perfuzare programat i
controlat manual n funcie de monitorizarea (tot manual) a glicemiei.
Sistemele cu ans nchis constau dintr-o pomp pentru insulin, un senzor pentru glucoz i un
calculator pentru analiza datelor asupra glicemiei. Sistemele pentru administrare continu utilizeaz cel mai
adesea calea s.c., dar se pot folosi cile i.p., i.v. i i.m.
Sistemul cel mai mult utilizat este cel cu ans deschis prin perfuzarea continu s.c. a insulinei cu
pomp extern. O pomp dotat cu baterii perfuzeaz insulina solubil printr-un cateter subcutan care este
relocalizat la fiecare 2 3 zile. O perfuzie bazal se administreaz la o rat predeterminat, iar dozele
preprandiale, n bolus, se administreaz printr-un comutator n sistemul de perfuzie, sau manual. Acest
sistem asigur un control glicemic mai bun dect terapia convenional, dar este numai cu puin mai eficace
dect tratamentul prin injecii zilnice multiple, optimizat. Ca i complicaii menionm: eritem, celulit,
infecii la locul de administrare i mai rar dermatit de contact la componentele dispozitivului. Mai pot
aprea defeciuni ale pompei, precipitarea insulinei i obstrucia cateterului. Terapia prin intermediul
pompelor crete riscul acidocetozei, iar aceste regimuri intensive se asociaz cu o predictibilitate mai
redus a evenimentelor hipoglicemice i cu o evoluie mai sever a acestora. Dar, alte studii sugereaz un
risc mai redus al hipoglicemiei severe, comparativ cu terapia prin doze zilnice multiple. Defectarea pompei
sau creterea necesitilor de insulin precipit debutul acidocetozei, care poate evolua mai repede cu
hiperpotasemie periculoas dect regimurile convenionale, deoarece nu exist un stoc de insulin.
Dezvoltarea sistemelor cu ans deschis a dus la apariia pompelor cu insulin, implantabile.
Iniial, acestea eliberau insulina la o rat bazal constant; actualmente sunt disponibile modele cu vitez
variabil. Administrarea i.v. sau i.p. a insulinei cu pompe implantabile realizeaz un control glicemic
excelent, iar hipoglicemia sever apare mai rar dect n regimurile cu injectare multipl s.c. Principala
problem ce apare cu asemenea mijloace este ncetinirea vitezei de perfuzie pn la obstrucia cateterului
prin agregarea insulinei. Aceste inconveniente se corecteaz prin splarea pompei i cateterului. Unele
formulri al insulinei (cu poloxamer) au fost investigate pentru o mai bun compatibilitate. Se mai observ
blocarea cateterului cu fibrin i intolerana local la pomp.
Sistemele de perfuzie continu cu ans nchis sunt n general investigaionale deoarece senzorii
implantabili pentru glucoz sunt nc n curs de cercetare.
O alternativ la asemenea sisteme ar fi pancreasul artificial cu celule insulare, vascularizat.
Rezultatele obinute la animale arat viabilitatea acestei alternative.
4. Alte indicaii ale insulinei.
a). Infarct miocardic acut. Insulina ar avea efecte potenial benefice n prevenirea insuficienei ventriculare
stngi i a ocului cardiogen. Reduce nivelul acizilor grai liberi n plasm. Studii clinice mai vechi au
raportat rezultate favorabile, dar datele recente sunt mai puin convingtoare.
b). Tratamentul hiperpotasemiei are la baz stimularea captrii intracelulare a potasiului. Se administreaz
mpreun cu soluii de glucoz.
c). Supradozarea cu antagoniti ai canalelor lente de calciu. Se injecteaz n bolus 10-20 u.i. i se continu
cu 0,1- 1 u.i./kg/or.
d). Hiperglicemia nou-nscutului (prematurului). Insulina se administreaz i.v. printr-un dispozitiv separat,
care permite titrarea dozei, ntruct fluctuaiile glicemiei sunt foarte pronunate.
e). Staza duodenal
f) Convulsoterapia n psihiatrie

10

Insulina se utilizeaz n scop diagnostic n evaluarea axei hipotalamo-hipofizar, prin hipoglicemia

produsa (secretia hormonului de crestere si a ACTH). De asemenea a fost utilizat pentru testarea
capacitii secretorii gastrice.

VI. EFECTELE ADVERSE ALE INSULINEI

Cel mai frecvent efect advers este hipoglicemia. Viteza de apariie i durata
depind de tipul de insulin i de calea se administrare utilizat. De obicei se datoreaz
unor doze excesive de insulin, omiterea unei mese sau activitate fizic exagerata. Unii
pacieni prezint simptomatologie mai puin exprimat, n special vrstnicii, cei cu un
control bun al diabetului i cei cu evoluie de lung durat. Hipoglicemia poate aprea
uneori la schimbarea unei forme de insulin (n special bovin) la insulin uman.
Simptomele hipoglicemiei se datoresc activitii simpatice crescute, cu paloare,
transpiraii, palpitaii, anxietate, tremor i senzaia de foame. Mai pot aprea parestezii
bucale i ale degetelor, cefalee, tulburri de vedere, vorbire incoerent, comportament
bizar, stare mental deteriorat, simptome produse de suferina cerebral, inclusiv edem
cerebral. Netratat, hipoglicemia duce la convulsii i com. Este important diferenierea
comei hipoglicemice de cea hiperglicemic.
Tratamentul hipoglicemiei const n administrarea de glucide absorbabile. n mod
obinuit bolnavii diabetici au la ndemn buturi bazate pe glucoz, ce sunt nghiite la
nevoie. La pacienii confuzi sau incontieni se administreaz de urgen, i.v. soluii de
glucoz. Efectul este cu att mai exprimat cu ct soluia este mai concentrat i, evident
cu ct administrarea este mai prompt. Se administreaz n bolus 50 mL soluie glucoz
20% sau 25-50 mL soluie 50%. La concentraii mari soluiile sunt vscoase i irit vena.
Se pot injecta i.v. soluii diluate n volum mai mare, 250 mL soluie 10% sau 500mL
soluie 5%. La copii sunt suficiente volume de 5-10 mL/kg soluie 10%. Injectarea n
bolus se repet, n funcie de necesitile bolnavului; de obicei se instituie tratament
perfuzabil, pentru hipoglicemia persistent. Dac injectarea n bolus iv. a soluiilor
concentrate nu are effect, sau dac este inabordabil calea i.v., se injecteaz s.c. sau i.m.
glucagon, 1 mg la adult i la copilul peste 25 kg, i 0,5 mg la copilul sub 25 kg.
Administrarea glucagonului ar fi de prim alegere n hipoglicemiile dup insulin, dei n
practica medical se prefer soluiile glucozate. Efectul glucagonului depinde de
rezervele hepatice de glicogen. Glucagonul este scump i este mai puin disponibil ca i
preparatele de glucoz.
Dup revenire, este frecvent necesar administrarea de relativ lung durat a
glucidelor pe cale oral, mai ales pentru insulinele cu durat lung de aciune. n
hipoglicemiile produse prin supradozare, dozele de glucoz i durata administrrii lor
sunt mai mari. n acest caz se impune i corectarea hipopotasemiei. n cazuri extreme,
dup doze masive, se recurge la excizia chirurgical a esutului cutanat la locul injectrii.
Administrat s.c., insulina poate produce lipoatrofie sau lipohipertrofie.
Lipoatrofia apare mai rar cu insulinele purificate dect cu cele traditionale. Apare mai
frecvent la femei. Soluiile de insulin la temperatur joas predispun la apariia distrofiei
lipidice. Poate fi reversibil prin introducerea unei insuline animale mai pure sau a unei
insuline umane injectate n/sau n jurul ariei atrofiate. Lipohipertrofia se observ de cele
mai multe ori prin injectarea repetat n acelai loc i poate fi evitat prin schimbarea
locului de injectare. Se observ mai frecvent la brbai. De reinut c insulina are
caracteristici de absorbie diferite n funcie de aria anatomic utilizat.

11

Rar, la nceputul tratamentului au fost observate edeme acute, probabil prin

retenie de sodiu. Cedeaz spontan sau la reducerea dozei i administrare de diuretice
Administrarea de lung durat a insulinei determin cretere n greutate. Dintre
pacienii care au fost supui terapiei intensive cu insulin n diabetul de tip I, ctigul cel
mai important n greutate s-a observat la cei cu concentraii mari de trigliceride, de LDL
i cu concentraii mici de HDL. Aceste modificri sunt similare cu cele din rezistena la
insulin i indic un posibil risc de boal macrovascular. Pacienii cu diabet de tip II
tratai cu insulin devin mai frecvent hiperponderali, dect cei cu alte terapii, dar nu
dezvolt att de frecvent efecte adverse cardiovasculare.
Ocazional insulina produce reacii de hipersensibilitate local sau sistemic.
Reaciile locale sunt reprezentate de eritem i prurit la locul injectrii i de obicei dispar
n utilizare continu. Reaciile generalizate de hipersensibilitate sunt nsoite de urticarie,
angioedem i foarte rar de reacii anafilactice. Dac terapia cu insulin este esenial, se
face hiposensibilizare. Reaciile de hipersensibilitate apar mai rar cu insulinele purificate,
dect cu cele convenionale, mai rar cu insulin porcin dect cu cea bovin. Reaciile de
hipersensibilizare la insulina uman sunt izolate, dei au fost menionate asemenea reacii
la pacieni trecui de la insulin animal la insulin uman. Numeroi pacieni tratai cu
insulin, animal sau uman, dezvolt anticorpi la aceasta, dar semnificaia clinic nu
este pe deplin clar.
VII. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
Necesarul de insulin crete dup administrarea urmtoarelor medicamente:
corticosteroizi, hormoni tiroidieni, hormon somatotrop, blocani ai canalelor lente de
calciu, activatori ai canalelor K+- ATP-dependente (diazoxid), agoniti adrenergici 2,
sruri de litiu, diuretice tiazidice i diuretice de ans, clorpromazin, clordiazepoxid,
interferon alfa 2a.
Somatostatina inhib eliberarea de insulin, iar analogul su, octreotida, n msur
mai redus. Somatostatina are ns efecte inhibitoare mult mai intense pe eliberarea de
glucagon.
Efectele insulinei sunt potenate de alcoolul etilic, salicilai (aspirina),
disopiramida, fenfluramina, guanetidina, unii IMAO, amitriptilina, unele tetracicline.
Medicamentele - blocante au puncte de atac multiple asupra reglrii
mecanismelor insulinice. Prin blocarea receptorilor adrenergici 2, pot reduce eliberarea
insulinei, efect nerelevant pe plan clinic. Blocheaz efectele catecolaminelor pe
gluconeogenez i glicogenoliz, producnd hipoglicemie i potennd efectul
hipoglicemic al insulinei. Totodat mascheaz simptomatologia hipoglicemic de natur
simpatic, astfel c asocierea beta-blocantelor cu insulina este deosebit de riscant i
impune precauii deosebite.

12