Sunteți pe pagina 1din 4

Gonadorelina

Gonadoliberina (Gonadoreline; Gonadotropin releasing hormone; GnRH; luteinizing


hormone- releasing hormone; LHRH;)
Gonadorelina este o decapeptid prezent la toate mamiferele i deriv dintr-un
precursor (proGnRH) cu 99 aminoacizi. Gonadorelina este produs n nucleul arcuat al
hipotalamusului, secretat n plexul venos hipotalamo-hipofizar i transferat pe celulele
hipofizei anterioare gonadotrope. Gonadorelina este secretat pulsatil pentru a produce i
elibera hormonal luteinizant (LH) i hormonal foliculinostimulant (FSH) din hipofiz.
Producia difereniat a celor 2 gonadotropine este controlat prin frecvena pulsatil a
eliberrii de gonadorelin. La femeie, concentraiile crescute de estradiol, la mijlocul
ciclului menstrual au un efect aparte pe hipotalamus i cresc secreia de gonadorelin,
urmat de creterea brusc a secreiei de LH. Acest val secretor de LH induce ovulaia.
Un efect diferit apare la administrarea exogen, continu, nepulsatil a
gonadorelinei sau a analogilor. Stimularea susinut a receptorilor pentru gonadoliberin
produce desensibilizarea acestora i blocarea biosintezei i eliberrii gonadotrofinelor (FSH
i LH), att la femeie ct i la brbat.
Gonadorelina utilizat n terapie este sintetic. Analogii sintetici: leuprolida,
nafarelina , nuserelina, goserelina i histrelina sunt mult mai poteni i cu aciune de mai
lung durat dect gonadorelina. Gonadorelina se administreaz s.c. sau i.v. Analogii pot fi
administrai s.c., i.m. sau pe cale nazal. Gonadorelina are t 1/2 de 4 minute dup
administrare i.v. T al analogilor dup administrare s.c. sau intranazal este de aproximativ
3 ore. Analogii de gonadorelin au afinitate crescut pentru receptorii specifici i
susceptibilitate redus la degradare.
I. Utilizrile gonadorelinelor
Gonadorelina are durat scurt de aciune, motiv pentru care actualmente se
utilizeaz preferenial analogii agoniti cu durat i poten mai accentuate.
n scop diagnostic gonadorelinele se folosesc pentru diagnosticul diferenial al
hipogonadismului.
Utilizrile terapeutice ale gonadoliberinelor au dou profile complet diferite.
Stimularea funcional prin administrare pulsatil intermitent se indic n
tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic la femeie i brbat, inclusiv n sterilitatea
din acest context.
Suprimarea funcional prin administrare continu determin hipogonadism. n
aceast situaie, gonadorelinele se indic n tumori dependente endocrin (cancer de
prostat), endometrioz, leiomioame uterine. n primele zile de administrare, agonitii pot
elibera gonadotropine i hormoni sexuali i pot agrava simptomatologia i evoluia n
cancerele cu metastaze. De aceea se asociaz iniial cu antagoniti ai steroizilor sexuali.
Antagonitii receptorilor pentru gonadoliberine acioneaz de la nceput supresor i se
prefer n aceste condiii clinice.
1. Utilizri n scop diagnostic
Gonadorelina poate diferenia hipogonadismul din pubertatea ntrziat de origine constituional de
hipogonadismul hipogonadotropic, n funcie de rspunsul LH. LH seric se msoar nainte i apoi la 15, 30,
45, 60 i 120 minute dup gonadorelin 100 g i.v. sau s.c. Tmax pentru nivelele LH este de 34 de minute la
brbat i de 72 de minute la femeie, dup injectare s.c. i de 27 minute la brbat i 36 minute la femeie dup
injectare i.v. Exist variaii considerabile interindividuale. Un rspuns de vrf al LH peste 15,6 mU.I./1 mL
este normal i sugereaz pubertate ntrziat, pe cnd un rspuns subnormal al LH este sugestiv pentru

hipogonadismul hipogonadotropic, fie prin afeciuni hipofizare, fie hipotalamice. Specificitatea este relativ;
un rspuns deficitar se poate observa chiar i n adolescena ntrziat constituional.

2. Utilizri terapeutice
a. Stimularea funcional
Gonadorelina prin stimularea funciei hipofizare se utilizeaz n tratamentul
sterilitii din hipogonadismul hipogonadotropic hipotalamic la ambele sexe.
Gonadorelina se administreaz pulsatil cte 5 20 g timp de 1 minut, la fiecare 90
de minute, printr-o pomp cu debit controlat, i.v. sau s.c. Durata tratamentului este de 6 luni
sau pn n momentul concepiei (n sterilitate). De asemenea mai poate fi administrat n
pubertatea ntrziat, dar i n cea precoce.
La femeie, gonadorelina se administreaz i.v. 5 g la 90 minute. Se determin cu precizie nivelele
serice de estradiol i se examineaz ecografic ovarul la fiecare sptmn nainte de administrri. O
dimensiune de 14 mm n diametru a foliculului ovarian se preteaz pentru inducia ovulaiei cu hCG 5.000
U.I. s.c.
La brbat cu deficit hipotalamic de gonadorelin i sterilitate, tratamentul cu gonadorelin se va face
numai dup pregtirea cu hCG n administrare parenteral, continu pn la un an la cei cu hipogonadism
hipogonadotropic prepubertal. Dup acest interval se injecteaz i.v. prin pomp programabil i portabil
gonadorelin la fiecare 90 minute. Se determin periodic nivelele serice ale testosteronei i se analizeaz
sperma. Sunt necesare cel puin 3 6 luni de infuzii nainte ca parametrii numerici ai spermei s fie atini. O
alternativ preferabil la gonadorelina i.v. o constituie gonadotropinele administrate s.c.

b. Suprimarea funcional
Analogii de gonadorelin cu efecte agoniste induc hipogonadism n administrare
continu. Se utilizeaz n tratamentul cancerului de prostat, fibrom uterin, endometrioz,
sindromul ovarului polichistic i pubertate precoce. Cele mai multe programe de fertilizare
in vitro utilizeaz secvenial analogi de gonadorelin pentru suprimarea eliberrii
gonadotropinei endogene, dup care se administreaz gonadotropine exogene pentru
dezvoltarea folicular sincron.
Terapia cu analogi de gonadorelin pentru producerea supresiei hipofizare poate
duce n primele 2 sptmni de tratament la o cretere tranzitorie a concentraiei hormonilor
sexuali. Acest efect poate fi detrimental n neoplasmul de prostat, pubertatea preococe i
sterilitate.
II. Efecte adverse
Gonadorelinele pot produce cefalee, lein, greuri. Pe s.n.c. se observ modificri
comportamentale, nervozitate. Au mai fost descrise scderea toleranei la glucoz, alterarea
testelor hepatice, palpitaii, acnee, uscciunea tegumentelor, modificri ale prului, uneori
altralgii i parestezii. Dup injectarea subcutan pot aprea edeme locale. Reacii cutanate
de hipersensibilitate generalizat apar dup administrarea s.c. de lung durat. Rar au fost
menionate oc anafilactic i bronhospasm. Pot produce extensia acut a tumorilor i
metastazelor hormonal dependente, cu agravarea simptomatologiei i evoluiei (v. mai jos).
La brbai i femei se observ puseuri de vasodilataie i transpiraie, depresie, libidou
redus, dureri generalizate. Dup utilizare prelungit poate aprea osteoporoz, astfel c
pacienii vor fi monitorizai prin densitometrie osoas naintea curelor repetate de
tratament. De asemenea, pot crete colesterolul i trigliceridele serice. Reaciile la
administrarea local apar n aproximativ 5% din cazuri. Preparatele nazale pot produce sau
agrava sinuzita.
Tratamentul cu gonadoreline este n general bine suportat la copii

Analogii de gonadorelin produc la femeie uscciune vaginal i distrofia esutului


mamar. Dup leuprorelin s-a observat hemoragie sever uterin prin degenerarea
fibroizilor uterini.
Stimularea hormonal iniial, n primele sptmni de tratament, poate produce o
exacerbare temporar a simptomelor n pubertatea precoce. La femeie, n primele 2 luni de
tratament se pot dezvolta chiste ovariene, care se rezolv n general dup 6 sptmni, dar
pot persista i necesit ntreruperea terapiei. La brbai, analogii de gonadorelin cresc
nivelul seric de testosteron dup o sptmn de tratament, fenomen ce poate precipita
durerea la cei cu metastaze osoase. Creterea iniial a tumorii poate produce simptome
neurologice. Temporar se poate nruti simptomatologia obstruciei urinare. n
aproximativ 2 sptmni nivelele testosteronului seric scad la valori hipogonadice. n
aceste situaii, agonitii gonadorelinei se administreaz iniial mpreun cu un antiandrogen.
n acest fel se reduce riscul exacerbrii simptomatologiei, dar pot fi exacerbate
manifestrile hipogonadice (ginecomastie). De asemenea, au descrise fenomene de
apoplexie hipofizar n unele tumori hormonal dependente.
III.Contraindicaii
Gonadorelinele sunt contraindicate n sarcin i alptare.
competiiile sportive.

Sunt proscrise n

IV. Analogi ai gonadorelinelor cu aciune agonist


1. Gonadorelina (Factrel, Kryptocur, HRF, Lutrepuls, Relefact LH-RH)
2. Deslorelina
3. Histrelina (Supprelin, Vantas)
4. Nafarelina (Synrelin, Synarel, Nasarel)
5. Triptorelina (Decapetyl, Gonapeptyl, Arvekap, Trelstar)
Diphereline, flacon suspensie inj.i.m. elib. Prelungit; 3,75 i 11,25 mg
Ataat sering,ace, fiol solvent
6. Goserelina (Zoladex Larmadex, Vacromil)
Zoladex,implant 3,6 mg. Ataat fiol sering (preumplut)
7. Leuprorelina (Leuprolida, Lupron, Enanton, Trenantone)
Lucrin depot, flacon cu microsfere 3,75 mg; 11,25 mg.
8. Buserelina (Suprecur, Suprefact, Profact)
Leuprolida
Leuprolida este disponibil sub form de soluie pentru administrare zilnic s.c. sau n
preparate cu eliberare prelungit, liofilizat n microsfere i administrat i.m.
Femeile cu endometrioz urmeaz un tratament pe perioade de cte 6 luni. Terapia
concomitent de substituie hormonal estrogenic, cu doze mici, diminu riscul de
osteoporoz fr scderea semnificativ a eficacitii clinice. Femeile cu fibrom uterin
simptomatic (menoragie, anemie, durere) urmeaz un tratament de 3 luni n care se
realizeaz amenoree. Preparatele cu eliberare prelungit se administreaz intramuscular i
au un efect ntre 1 lun (3,75 mg), pn la 3 luni (11,5 mg).
n cancerul de prostat, leuprolida se utilizeaz obinuit ca preparat depot cu
administrare lunar (7,5 mg), la 84 de zile (22,5 mg) i la 4 luni (30 mg), toate i.m.
Leuprolida se indic pentru tratamentul pubertii precoce centrale (apariia
caractersticilor sexuale secundare nainte de 8 ani la fete i de 9 ani la biei).
3

Anterior utilizrii se confirm diagnosticul prin rspunsul gonadotropinelor la gonadoreline. Se


determin de asemenea hCG pentru a exclude o tumor cu secreie cronic de gonadotropine. Se exclude o
tumor cerebral prin RMN i tumorile suprarenale, ale ovarelor i ale testiculelor prin examinare
ultrasonografic. Tratamentul cu soluii apoase de leuprolid se ncepe cu doze de 0,05 mg/kg/zi s.c.Dac
rspunsul clinic este inadecvat se crete doza cu 0,01 mg/kg. Creterea dozei se face n acord cu rspunsul
endocrin. Exist preparate depot de uz pediatric.

Nafarelina
Nafarelina este disponibil ca preparat nazal. Se poziioneaz capul i se introduce
n fiecare narin spray la intervale de 30 de secunde. Nafarelina se absoarbe rapid prin
mucoasa nazal. Nivele serice maxime apar n 10 40 minute. Ca efect advers, rinita este
comun. Se evit strnutul dup administrare. Timp de 2 ore nu se administreaz
decongestante nazale.
Se folosete n endometrioz, pubertate precoce central, fibrom uterin.
Goserelina
Goserelina se folosete sub form de implanturi cilindrice, cu diametrul de 1 1,5
mm, plasate subcutan n teritoriul abdominal superior. Goserelina se metabolizeaz n ficat
i se excret n urin. La femei clearance-ul este mai mare dect la brbai. Se indic n
endometrioz, cancer de sn, sngerri uterine disfuncionale ca i implante cu 3,6 mg
goserelin subcutan la 28 de zile. n cancerul de prostat se injecteaz subcutan 10,8 mg
implant la 12 sptmni.
V. Analogi ai gonadorelinelor cu aciune antagonist
1. Abarelix (Plenaxis)
2. Cetrorelix
Cetrotide, flac. pulb. pt. sol.inj. 0,25 mg i 3 mg
Ataat sering cu solvent
3. Ganirelix
Orgalutran, sol.inj. 0,25 mg/0,5 ml
Sering preumplut
Cetrorelix acetat
Cetrorelix este o decapeptid sintetic care se leag reversibil i competitiv pe
receptorii gonadorelinei. Inhib secreia de FSH i LH, dependent de doz.
Cetrorelix se absoarbe rapid dup injectare s.c. cu concentraii plasmatice maxime
la 1 2 ore dup administrare. O doz de 3 mg s.c. are un efect de cel puin 4 zile;
administrarea zilnic de 0,25 mg menine antagonismul fa de gonadorelin.
n endometrioz, cetrorelix se administreaz s.c. n doze de 3 mg ca preparat depot
o dat pe sptmn, timp de 8 sptmni, iar n fibroamele uterine, cetrorelix se
injecteaz s.c. 3 mg la fiecare 4 zile timp de 2 4 spt. naintea interveniei chirurgicale.
Utilizai pentru fertilizarea in vitro, antagonitii gonadorelinei produc o
hiperstimulare ovarian mai redus dect analogii gonadorelinei. La dozele utilizate,
cetrorelix produce o supresie imediat a LH care ntrzie ovulaia. La doze mai mari
cetrorelix suprim secreia de FSH i inhib secreia de estradiol din ovare.