Sunteți pe pagina 1din 7

HORMONUL DE CRETERE

Hormonul de cretere (Somatotropina, growth hormone, GH) este secretat n


hipofiza anterioar ca amestec heterogen de polipeptide. Polipeptida principal are 191
aminoacizi, cu 2 puni disulfidice. 5 10 % din GH circulant reprezint peptide mai mici,
cu activitate biologic similar polipeptidei complete. n plasm, peptidelele sunt legate de
o protein care reprezint domeniul extracelular al receptorului GH, rezultat probabil prin
proteoliz. Aproximativ 5-10% din GH se leag cu afinitate redus de o alt protein
plasmatic. Concentraia proteinelor de legare crete n obezitate, ca i dup tratamentul cu
estrogeni.
Forma legat a GH are un t de aproximativ 10 ori mai lung dect a formei libere.
Aceast form legat este un rezervor al GH care mpiedic fluctuaiile acute ale
hormonului n plasm, tiind c acesta este secretat pulsatil.
Preparate
GH izolat de la mamifere, cu excepia primatelor, este inactiv la om. La nceputul
terapiei cu hormon de cretere s-au folosit extracte hipofizare de la cadavre umane. Apariia
bolilor produse de prioni, la pacienii astfel tratai, a determinat retragerea acestor
preparate. Actualmente GH este produs prin tehnologie ADN recombina(n)t. Aceasta a
crescut disponibilitatea hormonului i a redus riscul encefalopatiei spongiforme. Toate
aceste preparate produse prin recombinare genetic sufer unele modificri ale structurii,
dar toate au aciuni biologice i poten similare.
Somatropina este polipeptida sintetic cu aceeai secven de 191 aminoacizi ca i
hormonul natural. Exist mai multe preparate biosimilare produse de bacterii sau celule
modificate de mamifere (serostim, genotropina, humatrope, nutropina, norditropina, saizen)
1.
Nutropin AQ
sol.inj. 10 mg (30UI)/2ml
2.
Norditropin simplex
sol. inj. 3,3 mg/1 ml
3.
Zomacton
flac. inj. 4 UI (1,62 mg) +1 f solvent 1,5 ml
flac. inj. 12 UI (4,32 mg) +1 f solvent 3,5 ml
4.
Genotropin
pulb.liofilizat 16 UI i 36 UI. Multidoze n cartue bicamerale
Noile preparate de GH sunt furnizate n seringi preumplute, mult mai convenabile
pentru pacient. De asemenea, exist sisteme injectabile fr ac. O form ncapsulat de
somatropin (nutropin dept) se injecteaz i.m. 1,5 mg/kg, lunar sau 0,75 mg/kg la 2
sptmni. Preparatele dept pot genera reacii locale la locul de injectare, iar unii
productorii se pare c au renunat la comercializarea acestor produse.
Somatrem
(Protropin)
Este analogul de somatropin recombinat, produs de bacterii, cu un reziduu
adiional de metionin.
n USA, preparatele de GH se utilizeaz in zootehnie, pentru stimularea producerii
de lapte sau carne. n Comunitatea European procedeul este interzis. Sometribove este
1

hormonul de cretere bovin recombinat cu grupare metionil adiional. Sometripor este


hormonul de cretere porcin recombinat cu grupare metionil adiional.
Reglarea secreiei GH
n hipofiza anterioar, GH este sintetizat i secretat de celulele somatotrope
Secreia GH are variaii ontogenetice; este nalt la copii, maxim la pubertate i apoi
descrete odat cu naintarea n vrst. GH este secretat n cuante discrete, neregulate. ntre
episoadele pulsatile, nivelele sangvine ale GH scad att de mult nct sunt nedetectabile
prin cele mai multe metode analitice. Secreia pulsatil este maxim noaptea, cu cea mai
mare amplitudine imediat dup apariia somnului profund.
Ca i pentru ali hormoni hipofizari, reglarea secreiei de GH implic
mecanisme de feedback. Eliberarea GH este stimulat de hormonul de eliberare a GH
(GHRH), produs n nucleul arcuat din hipotalamus. GHRH acioneaz pe receptori
specifici pe celulele somatotrope, cu rol crucial n secreia normal de GH. Mutaiile cu
pierderea funciei receptorului GHRH produc la om o form rar de nanism. Alt reglator al
secreiei GH este ghrelina. Aceasta este o peptid cu 28 de aminoacizi, sintetizat mai ales
n celulele endocrine din zona fundic a stomacului i n hipotalamus. Ghrelina stimuleaz
eliberarea de GH i GHRH i inhib secreia de somatostatin. Somatostatina secretat n
hipotalamus, dar i n alte arii ale sistemului nervos central i n esuturi periferice, inhib
secreia de GH, dar i de GHRH. Pe celulele somatotrope, somatostatina se leag mai ales
pe receptorii sst2 i sst5.
GH acioneaz periferic prin intermediul factorului similar insulinei de tip 1
(insulin-like growth factor-1; IGF-1). IGF-1 periferic inhib eliberarea GH i GHRH.
Eliberarea GHRH este redus chiar de GH.
Secreia de GH este influenat complex de numeroi neurotransmitori,
hormoni, metabolii, alte molecule endogene i medicamente. Acestea acioneaz pe
eliberarea GH, GHRH i somatostatin. Mesele bogate n proteine, hipoglicemia, efortul
fizic, strile emoionale, stresul ca i dopamina, serotonina i agonitii adrenergici alfa 2
stimuleaz eliberarea GH. Testele de provocare a secreiei de GH utilizeaz insulina (prin
producerea hipoglicemiei), arginina, glucagonul, clonidina i L-DOPA. Aceste
medicamente cresc nivelul circulant al GH la subiecii normali n 45 90 de minute. Cel
mai utilizat test este hipoglicemia insulinic cu recoltarea a 2 probe de snge.
Hiperglicemia, acizii grai liberi, agonitii adrenergici beta, IGF-1 i chiar GH
nsui inhib secreia GH. n cazul excesului secretor de GH, incapacitatea ncrcrii orale
cu glucoz de suprimare a GH plasmatic este relevant din punct de vedere diagnostic.
Mecanism de aciune
GH acioneaz pe receptori membranari din superfamilia receptorilor pentru
citokine clasa I. Acetia au similitudini structurale cu receptorii pentru prolactin i
eritropoietin. Receptorul GH este alctuit dintr-un domeniu extracelular de aproximativ
250 aminoacizi, care leag molecula GH, un domeniu transmembranar cu 24 aminoacizi i
un domeniu intracitoplasmatic de aproximativ 350 de aminoacizi care mediaz traducerea
semnalului. Receptorul GH se gsete ca dimer preformat. Molecula GH are 2 locuri de
legare pe receptor. Primul loc(us) este esenial pentru legare, iar cel de al doilea pentru
transmisia intracelular a semnalizrii. Modificarea structural a locului 2 de pe GH
pstreaz calitatea de legare i internalizare a dimerului receptorial, dar nu activeaz
transmisia semnalizriii este exploatat n realizarea antagonitilor GH.
Legarea GH pe GHR dimerizat produce repoziionarea a 2 molecule Jak2,
tirozinkinaz din familia kinazelor de tip Janus. Alturarea celor 2 molecule Jak 2
2

determin transfosforilarea i autoactivarea lor, urmat de forsforilarea consecutiv a


tirozinei de pe o serie de proteine citoplasmatice care transmit n continuare semnalul
informaional. Aceste proteine sunt STAT5 (signal transducers and activators of
transcription), SHC (proteina adaptoare care regleaz calea de semnalizare Ras/MAP
kinazei), IRS-1 i IRS-2 (substratele proteice ale receptorului pentru insulin). Mutaii
homozigote nefuncionale ale receptorului GH produc nanismul de tip Laron, rezistent la
GH.
Efectele fiziologice ale hormonului de cretere
GH are efect de stimulare a creterii longitudinale a oaselor, iar dup
nchiderea epifizelor crete densitatea mineral osoas. Aceste efecte implic diferenierea
precondrocitelor la condrocite i stimularea proliferrii osteoblastelor i osteoclastelor.
Pe esutul muscular stimuleaz diferenierea mioblastelor. La subiecii umani
cu deficit GH, hormonul crete masa muscular. Efectele antiinsulinice ale GH se produc n
ficat, n adipocite i muchi striat. GH scade utilizarea glucozei i stimuleaz
gluconeogeneza n ficat. GH favorizeaz diferenierea preadipocitelor n adipocite i crete
lipoliza. GH crete rata filtrrii glomerulare.
Efectele anabolice i de stimulare a creterii ale GH sunt mediate prin inducia IGF1. IGF-1 este produs n ficat dar i n numeroase alte esuturi, unde are un rol crucial pentru
cretere. IGF-1 acioneaz pe receptori membranari nrudii cu receptorii pentru insulin (v.
IGF-1).
Indicaii terapeutice
Anterior iniierii tratamentului cu hormon de cretere se recomand evaluarea
funcional a sistemului hormonal GT-IGF-1. ntruct secreia GH este episodic, recoltarea
aleatorie a sngelui este inadecvat pentru diagnosticul deficitului de GH. Se estimeaz
nivelele sangvine integrate n timp ale GH i IGF-1 i chiar ale IGF-binding protein 3.
n sindroamele hipostaturale la copil, concentraii plasmatice reduse ale GH i ale
IGF-1, indic localizarea hipofizar sau hipotalamic a deficitului GH. Concentraiile
crescute de GH i reduse de IGF-1, sugereaz rezistena la GH, prezent n nanismul de tip
Laron, prin mutaii nefuncionale ale receptorului GH. Valori normale ale GH i ale IGF-1
se observ la copiii cu deficit de cretere cu sindrom Turner, sindrom Prader-Willi,
insuficien renal cronic, copii cu lungime mai mic la natere fa de vrsta gestaional
i n sindroame hipostaturale idiopatice.
Stimularea prin GHRH aduce indicii suplimentare utile. Creterea valorilor serice
ale GH dup stimulare este compatibil cu o hipofiz funcional, plasnd leziunea la nivel
hipotalamic. Dimpotriv, lipsa de rspuns la GHRH incrimineaz afectarea hipofizei
anterioare (v.GHRH).
Dintre testele de provocare mai puin specifice, se utilizeaz hipoglicemia indus
prin insulin, arginina, levodopa, glucagonul. Dup stimulare, valori serice de GH mai mici
de 10 ng/ml sunt relevante pentru un deficit de GH, iar valori sub 6 ng/ml dup stimulare
arat un deficit sever.
Tratamentul cu GH n sindroame hipostaturale la copil
Copiii cu deficit GH au talia redus, vrsta osoas ntrziat i o vitez de
cretere redus fa de vrst. De cele mai multe ori, aceti copii au un deficit de GH izolat
fr alte modificri patologice, determinat hipotalamic. Diagnosticul necesit un test de
provocare, dup excluderea altor cauze ale creterii deficitare. Pe lng deficitul de GH,
terapia hormonal specific cu GH la copil, este acceptat actualmente i n sindroamele
hipostaturale cu valori normale ale GH (v.mai sus). Tratamentul la copiii cu deficit GH, se
3

face cu GH recombinat, n doze substitutive, mici. Dimpotriv n strile hipostaturale, cu


valori normale ale GH i IGF-1, se administreaz doze mari, suprafiziologice.
La copii cu deficit de GH pentru a realiza profilul normal al secreiei,
preparatele de GH se administreaz dimineaa n doz de 40 micrograme/kg/zi s.c. Dei t
plasmatic este de numai 20 de minute, t biologic este de 9 17 ore, fiind astfel suficient
o singur doz pe zi. La copii cu deficit evident de GH, pe lng monitorizarea rspunsului
iniial prin msurarea IGF-1, pe termen lung se evalueaz nlimea i nivelele serice de
IGF-1. Cel mai pronunat efect asupra creterii se observ n primii 2 ani de terapie.
Tratamentul se continu pn la fuzionarea epifizelor. Actualmente se accept extinderea
terapiei hormonale i pe perioada adolescenei pn la vrsta adult. Pentru continuarea
corect a tratamentului cu GH este necesar confirmarea deficitului de GH.
n sindromul Laron, cu nivele crescute i rezisten la GH, tratamentul se
face cu IGF-1 recombinat.
La adult deficitul evident de GH este aproape ntotdeauna rezultatul unor boli
hipofizare cauzate de adenoame funcionale sau nefuncionale, sau consecutive
interveniilor chirurgicale sau radioterapiei pentru formaiuni tumorale hipofizare sau
supraselare. Aproape toi pacienii au deficite multiple i pe ali hormoni hipofizari. La un
pacient cu afeciune hipofizar cunoscut, nivele serice de IGF-1 mai reduse dect cele
corespunztoare vrstei sau sexului ar fi de asemenea sugestive pentru un deficit n GH.
Unii specialiti consider necesare testele de provocare. Un rspuns inadecvat la
hipoglicemia prin insulin, sau la o combinaie a argininei cu GHRH sunt probele preferate
pentru aprecierea deficitului de GH. Pacienii obezi au un rspuns fals pozitiv (nivele
reduse de GH) la testele de provocare.
La adult, endocrinopatia cu deficit de GH se caracterizeaz prin mortalitate
cardiovascular crescut, mas muscular i capacitate de efort reduse, densitate osoas
sczut i adaptare psihosocial alterat. Mortalitatea cardiovascular ar putea fi cauzat de
distribuia modificat a esutului adipos, creterea lipidelor circulante, activitarea
pronunat a proceselor inflamatorii. Exist discordane legate de terapia cu GH la adult. Sar prea totui c pacienii cu deficit sever ar putea beneficia de terapia substitutiv.
GH a fost testat n unele cazuri de marasm fiziologic asociate cu SIDA, precum i n
sindromul de intestin scurt. Ultima indicaie se bazeaz pe aciunea GH de stimulare a
adaptrii epiteliului gastrointestinal. n aceast situaie GH se administreaz o dat pe zi,
timp de 4 sptmni. Investigaional, GH a fost utilizat n insuficiena cardiac, arsuri
nafara fazei catabolice acute, fibromialgie, osteomalacie i oteogenez imperfect i n
asociere cu gonadotrofinele pentru stimularea ovulaiei n unele forme de sterilitate.
Exist unele opinii favorabile utilizrii preparatelor cu hormon de cretere pentru
reducerea efectelor mbtrnirii naturale.
La adult, dozele iniiale de GH recomandate sunt de 3- 4 g/kg/zi s.c. Doza maxim este de
25 g/kg la pacienii sub 35 de ani, i 12,5 g/kg/zi peste aceast vrst. Ali terapeui recomand o doz de
start de 150 300 g/zi, indiferent de greutatea corporal. n infecia cu HIV, dozele sunt mult mai mari, pn
la 100 g/zi.
Rspunsul clinic se monitorizeaz prin nivelele serice de IGF-1 care vor fi aduse la valorile
medii normale, ajustate pentru vrst i sex. Nivele serice crescute, sau efecte adverse persistente necesit
scderea dozei. Nivele serice de IGF-1 sub limita normal, dup 2 luni de tratament cu GH, recomand o
cretere a dozei.

Efecte adverse ale tratamentului cu GH


Preparatele recombinate de GH sunt n general bine suportate. Efectele adverse n
primele sptmni de tratament sunt de obicei anodine. La locul de injectare se observ
eritem, edemaiere i pot aprea prurit i durere. Injectarea i.m. poate fi urmat de miozit
4

inflamatorie, mialgii, slbiciune muscular, cauzate probabil i de excipient. n timp, se


poate dezvolta lipoatrofie. Ca efecte generale pot fi menionate greuri, vrsturi, artralgii,
parestezii, dureri musculare, edeme periferice, sindrom de tunel carpian. Prin efecte
metabolice, GH poate produce hiperglicemie. Mult mai rar au fost observate leziuni
pancreatice acute, ginecomastie prepubertal. Intr n discuie posibilitatea reaciilor de
hipersensibilizare.
Un efect advers particular este hipertensiunea intracranian benign (pseudotumor
cerebri), cu edem papilar, modificri de vedere, cefalee, greuri i vrsturi. Incidena ar fi
de 30 la 100.000 pacieni luai n tratament. La unii bolnavi dezvoltarea este insidioas.
Probabil c unele cazuri rmn nediagnosticate. Pentru o corect conducere a tratamentului
se recomand examinarea polului posterior al ochiului la nceputul tratamentului i apoi la
intervale periodice. Prezena hipertensiunii intracraniene impune stoparea tratamentului cu
hormon de cretere.
Preparatele de GH se indic cu bune rezultate n sindromul Prader-Willi, dar exist
riscul unor efecte adverse severe i chiar decese. Factorii se risc la aceti copii, tratai cu
GH sunt obezitatea sever, infeciile respiratorii acute i alte afeciuni respiratorii. Anterior
i n timpul tratamentului cu GH, se evalueaz cu deosebit atenie starea aparatului
respirator.
Tratamentul de lung durat implic efecte adverse particulare. Creterea rapid
poate produce modificri epifizare i chiar scolioz. De asemenea, n timp, se pot observa
semne de hipotiroidism, situaie n care eficacitatea preparatelor de GH scade considerabil.
O problem aparte a tratamentului de lung durat cu GH o constituie riscul
apariiei unor sindroame, cauzate probabil prin efectul de clas al tuturor acestor preparate
hormonale. Prin activitatea antiinsulinic, GH favorizeaz instalarea tulburrilor de
glicoreglare, inclusiv diabetul zaharat de tip II. n cursul tratamentului cu GH crete
glicemia post i preprandial, insulinemia i valorile serice ale hemoglobinei glicozilate.
Aceste modificri pot regresa n cursul tratamentului, dar la numeroi pacieni sunt
ireversibile, chiar dup retragerea GH. Tratamentul pacienilor cu diabet zaharat cu GH
necesit ajustarea posologiei antidiabetice.
Un factor major de risc n tratamentul cu GH este cel neoplazic. GH are efecte
stimulatorii asupra proliferrii celulare i efecte antiapoptotice. Acestea se exercit n esen
prin intermediul IGF-1. Riscul crescut de producere a tumorilor maligne, pune n discuie
justeea utilizrii tot mai frecvente a GH la copiii hipostaturali, dar cu valori normale ale
GH. Studii populaionale au artat o cretere a incidenei unor tumori solide, cum ar fi
cancerul colorectal. De asemenea tratamentul cu GH crete riscul tumorilor secundare la
supravieuitorii cu cancer, tratai cu GH. Date controversate pun n discuie creterea
incidenei leucemiilor la copiii tratai cu GH.
GH influeneaz reaciile imunologice. Utilizat la copii hipostaturali cu transplant
renal, GH poate declana rejecia transplantului. Este motivul pentru care preparatele de
GH se administreaz cu pruden la aceti pacieni, iar tratamentul se monitorizeaz cu
atenie. De menionat c foarte muli pacieni tratai cu GH prezint anticorpi la preparat,
dar acetia nu afecteaz creterea.
Precauii
Preparatele de GH se administreaz cu pruden n diabetul zaharat de tip II i la
pacienii cu transplant renal.
Contraindicaii
5

Preparatele de GH se contraindic la pacienii cu diverse forme de cancer, i n


primul rnd la cei cu tumori cerebrale. Se poate eventual administra dup terapia
anticanceroas. La copiii se contraindic n primul an dup tratamentul leucemiei i al altor
neoplazii i n primii 2 ani dup iniierea tratamentului pentru ependimom i
meduloblastom. n toate aceste situaii, GH poate favoriza recidivarea neoplaziilor.
n general GH se contraindic la pacienii cu epifizele maturate.
Preparatele de GH au efecte defavorabile la pacienii cu stri patologice acute, cum
ar fi infeciile respiratorii, politraumatismele, strile dup interveniile chirurgicale, faza
catabolic acut n arsuri, situaii n care cresc semnificativ mortalitatea.
GH se contraindic la pacienii cu sindrom Prader-Willi, cu obezitate exprimat i
cu afeciuni respiratorii acute i cronice.
Este interzis folosirea preparatelor de GH n competiiile sportive.
Administrarea GH n zootehnie crete producia de lapte i carne i este admis n
SUA. Comunitatea European interzice asemenea proceduri.
Interaciuni
Hipotiroidismul reduce efectul GH, situaie n care GH se asociaz cu hormoni
tiroidieni. Dozele mari de glicocorticoizi inhib efectele GH pe cretere. GH sensibilizeaz
ovarul i probabil testiculul la aciunea gonadotropinelor. Estrogenii cresc concentraia
proteinelor serice de legare a GH. Tratamentul oral cu estrogeni, dar nu cel transdermic,
necesit creterea dozelor de GH pentru a realiza nivelele recomandate de IGF-1 serice.
Excesul de GH
Manifestrile clinice ale excesului de GH depind de vrsta pacientului. La cei cu
epifize nefuzionate, GH produce gigantism prin cretere longitudinal exagerat. La aduli,
apare acromegalia, manifest prin visceromegalie, macroglosie, artropatii, sindrom de tunel
carpian, intoleran la glucoz, transpiraii exagerate, cefalee, letargie i apnee nocturn.
Sperana de via este redus la aceti pacieni, cu mortalitate de cel puin 2 ori mai mare,
comparativ cu subiecii control de aceeai vrst. Moartea este cauzat mai ales prin boli
cardiovasculare, boli respiratorii obstructive i neoplazii gastrointestinale.
Diagnosticul hipersecreiei de GH
Pe lng diagnosticul clinic, este necesar confirmarea prin nivelele crescute
circulatorii de GH i IGF-1. Testul standard pentru acromegalie este tolerana oral la
glucoz. n mod obinuit, dup ncrcarea cu 75 g glucoz, subiecii normali au valori
reduse ale secreiei de GH (<1ng/ml). Pacienii cu acromegalie fie nu rspund la test, fie
arat o cretere paradoxal a nivelelor GH.
Tratamentul acromegaliei
Chirurgia tradiional pe hipofiz ar reprezenta tratamentul de elecie. Nu
rareori, pacienii acromegalici considerai vindecai dup interveniile chirurgicale, au
nivele persistent crescute de GH. Se mai utilizeaz iradierea regiunii implicate.
Tratamentul farmacologic include 3 clase de medicamente.
1. Agoniti dopaminergici (v. sistem adrenergic, v. prolactina)
2. Analogi de somatostatina (v. somatostatina)
3. Antagoniti ai GH
Pegvisomant
6

Pegvisomant este un analog al GH produs prin recombinare genetic. Difer de GH


prin substituia glicinei-120 din domeniul de legare 2 al GH, aminoacid esenial pentru
traducerea semnalului agonistului. De asemenea n domeniul de legare 1 sunt substituii 8
aminoacizi pentru a crete afinitatea fa de receptor. Molecula de pegvisomant are cuplate
de aminoacizi, resturi de polietilenglicol (PEG). Prin peg-ilare clearance-ul moleculei
modificate scade semnificativ, iar t crete pn la 2 zile. Pegvisomant blocheaz activarea
kinazelor Jak-STAT i consecutiv secreia de IGF-1.

Pegvisomant se administreaz la pacienii cu acromegalie. La doze mari,


pegvisomant scade semnificativ IGF-1 seric la peste 90% din pacieni. De asemenea
amelioreaz parametrii clinici.
Doza iniial este de 40 mg s.c., sub supraveghere medical. n zilele urmtoare se
injecteaz pe aceeai cale 10 mg. Tratamentul se monitorizeaz prin determinarea IGF-1
seric. Dozele se pot ajusta la intervale de 4 6 sptmni, cu doza maxim de 40 mg pe zi.
Experimental, pegvisomant a produs rezultate relevante n unele complicaii ale
diabetului zaharat, cum ar fi retinopatia i nefropatia. De asemenea s-a observat efecte
favorabile pe tumori animale.
Efecte adverse
Frecvena efectelor adverse este redus. Uneori apare iritaie la locul de
administrare. Au fost observate creteri ale transaminazelor serice; stoparea tratamentului a
determinat normalizarea valorilor enzimatice. La aproximativ 15% dintre pacieni apar
anticorpi specifici, dar nu au fost descrise reacii anafilactice. Prin reducerea important a
valorilor IGF-1 se nltur mecanismul de feed-back negativ. Astfel, n tumorile secretante
de GH se poate observa o extensie tumoral, ceea ce impune supravegherea atent, inclusiv
examinarea prin rezonan magnetic nuclear cranian. Pegvisomant nu se administreaz
la pacienii cu transaminaze crescute. n cursul tratamentului se monitorizeaz funcia
hepatic.