Sunteți pe pagina 1din 40
36, Fiziopatologia ficatulul Prof. unl. P. Cazacu 36.1. Insuficienta hepatica 36.1.1. Etiologia insuficientei hepatice 36.1.2, Clasificarea insuficientei hepatice 3 Patogenia insuficientei hepatice 36.1.4, Studiul experimental al insuficientei hepatice 36.1.5. Tulburarile functiitor metabolice in insuficienta hepatica 36.2. Tulburarile biliogenezei si biliosecretiei 36.3. Colestaza 36.4, Colemia 36.5. Acolia 36.6. Ieterele si hiperhiliruhinemiile 36.7, Litiaza biliara 36.8. Dereglarea functici antitoxice a ficatului 36.9. Coma hepatica Ficatul reprezinta un important organ glandular al tubului digestiv cu structuri si funcfi foarte complexe. Prin complexitatea de funcfi, pe care le efectueaza, acest viscer, pe dreptate, este denumit si, laboratorul central al organismului”, ocupand un loc indispensabil in menjinerea homeostaziei metabolice a organismului, ‘Substantele nutritive, ingerare cu hrana fn tractul digestiv, sunt supuse proceselor de scindare si absorbjie, iar in ficat ~ supuse proceselor metabolice intermediare cu prelucrarea definitiva a proteinelor, glucidetor, lipidelor sia altor nutrienti necesari organismului. Majoritatea proceselor biochimice desfasurate in ficat sunt orientate spre mentinerea constantei mediului intern al organismului. Ficatul este dotat cu multiple functii. Conventional, aceste functii pot fi clasificate in cdteva grupe. —462- Funcfile digestive. Prin intermediul s&rurilor acizilor bliari, sintetizati ‘in ficat si climinati impreund cu bila in intestinul subtire, se produce activarea lipazei, erulsionarea, scindarea si absorbta lipidelor si vitaminelor liposohubile (A,D,E,K). Rezultd cd ficatul este un organ cu functii indispensabile tn realizarea digestici. Functiile metabolice. in ficat are loc sinteza proteinelor penru export si celor specifice (enzimelor, factorilor principali ai procesului de coagulare si fibrinoliza), sinteza glicogenului, colesterolului, ipoproteidelor,oxidarea acizilor ‘grasi si formarea de corpi cetonici, sinteza ureei si creatinei. in ficat are loc ‘metabolismu! electrolitic, hidric, hormonilor, acizilorsi pigmentilorbiliar, vitaminelor ete. Prin urmare, ficatul este organul cu functii destinate mentinerii constanjei mediufui inter, Functiile excretorii, Ficatul secret bila, iar impreund cu bila patrund inintestinul subjire componentele acesteia: vitamincle liposolubile, colesterolul, fosfataza alcalind, acizi biliari, necesari in digestia intestinal, Concomitent cubila se excreti si uni metabolij, de exemplu, bilirubina conjugatd. Deci, ficatul este un organ secretor si excretor, Funcpitle de depozit. in ficat este depozitata plasma si elementele figurate ale sAngelui, vitaminele liposolubile (A,D,E,K), glucidele sub forma de glicogen, unele minerale, cum ar fi ionii de fier, zinc, cupru, mangan ete., ceea ce denoti ci ficatul exercité si functia de depozit. Funcfia antitoxicd, Ficatul efectueaz’ biotransformarea substantelor xenobiotice si detoxificarea diferitilor metabolifi toxici, formati pe parcursul proceselor metabolice. Functia antitoxica este denumit& gi funoie de dezintoxicare, de neutralizare, de apSrare, de barierd a ficatulu Prin urmare, ficatul este organul de protectic chimica a organismului. in perioada embrionard ficatul este si orgamul hematopoietic al fEtului. Nojiuni termrinologice. In conditii patologice. sub acfiunes factorilor nocivi (chimici, mecanici, infectiosi, metaboliti toxici etc., fiunetile ficatului pot fi dereglate, Dacd in afectiunea ficatului predomins procesul inflamator, atunci entitatea este denumita hepatitd. in cazul in care predomina procesul distrofic, entitatea poarti denumirea de distrofie hepatica (hepatozd — termen invechit). ~ 463 — In functie de faptul care fesut este lezat preponderent (parenchimatos sau conjunetiv), respectiv, deoscbim hepatite si hepatoze parenchimatoase si hepatite si hepatoze interstifiale. Hipoxia persistenta in ficat conduce la substituirea celulelor hepatice cu tesut conjurctiy, instalandu-se scleroza si cirvza hepatica. in sfarsit, alterarea in ficat poate fi extinsa si insofita de multiple schimbari structurale si tulburiiri functionale. in asemenea conditii, ficatul nu-si exercita funefiile sale; se instaleaz& sindromul complex, demumit insuficienja hepatica. 36.1. Insuficienta hepatica Insuficienta hepatica reprezinti perturbarea uneia sau a mai multor functii ale ficatului, aparuta ca rezultat al lezirii hepatocitelor; stare patologicii caracterizati prin necorespunderea posibilititilor de functionare a ficatului comparativ cu cerinjele organelor si sistemelor organismului 36.1.1. tiologia insuficientei hepatice Faciurii etivlogici, care pot conduce la aparifia insuficienyei hepatice, sunt de diferitd origine: a) infectioasa — virusii si bacteriile (pneumocicii, streptococii, spirochetele), care provoac’ leziuni ale ficatului (hepatita infectioasi); b) toxicd — actiunea hepatotoxicd a diferitelor substanfe chimice neorganice (a fosforului, mercurului, benzolului, plumbului etc.), a substanjelor chimice organice (a derivatilor alcanilor halogeni sia compusilor aromatici, a alcoolului etc.; ©) toxico-alergied — acfiunea hepatotoxicd a diferitelor substane medicamentoase, De mentionat c4 un numéar foarte mic de medicamente (tetraciclina, grizeofulvina etc.) poseda o actiune hepatotropa directa asupra hepatocitelor, alte preparate medicamentoase nu posed aefiune lezant directa asupra hepatocitelor, efectul patogen find exprimat prinr-un mecanism toxico-alergic (actiunea sulfanitamidelor, barbituratelor, antibioticelor, ftorotanului, alfa-metildofa ete.); @) autoimund — hepatita autoimuna aparuta in urma introducerii parenteralea serurilor, vaccinei; uneori hipersensibifizarea organistmului fat —464— de unele medicamente sau faf’ de unele produse alimentare creeazi condifii de leziuni celulare ale tesutului hepatic prin mecanismul imun; @) fizicd sau mecaniceé—actiunea radiatiei ionizante asupra hepatocitelor sau obturarea mecanic’ a cdilor biliare cu calculi pot conduce la instalarea sindromului colestatic cu consecinte gi dereglari secundare ale hepatocitelor. g) alimentard— de exemplu, rafia alimentara ce contine mai putin de 8% proteine si e asociat& cu un deficit de cisteind sau vitamina E poate avoriza aparitia procesului de infiltrafie grasa a ficatului cu instalarea ulterioard a distrofiei grasea acestuia; _f) hemodinamica—de ex., tulburiile circutafiei sanguine fie cu caracter Jocal (ischemia, hiperemia venoas8), fie cu caracter general (insuficienta cardiovascular) conduc la instalarea hipoxici hepatocitelor, la substituirea acestora cu fesut conjunctiv si dezvoltarea ulterioara a cirazei hepatice; hy) endocrind — dereglirile endocrine aparute in diabetul zaharat, | hipertireoza, obezitate etc. pot perturba funcjiile hepatocitelor. 36.1.2, Clasificarea insuficientei hepatice Agentii patogeni, care conduc la lezarea ficatului, pot exercita initial actiunea lor patogen’ asupra hepatocitelor unui anumit sector morfologic, determindnd astfel dereglarea funcjiei hepatice respective (metabolice, excretorii, antitoxice, circulatorii etc). Mai mult decat ata, aceste functii au orezistenti diferit la actiunea agentilor patogeni si, fiind dereglate diferit, conduc la insuficiente disociate ale functiilor hepatice. Prin urmare, in conditii patologice apare un asinergism intre diferitele funeii ale ficatului: unele functi sunt insuficiente,altele normale, iar altele usoralterate, Aceasta ne impune si deosebim: 4) insuficienja hepatic compensaté,, in care functiile ficatului nu sunt modificate, intrucat are loc includetea mecanismelor compensatorii ale ficatului determinate de rezervele morfologice si funcjionale ale acestuia; ) insuftcienya hepatica partial compensatd, in care functiile ficatului sunt slab perturbate. Aceasté perturbare depaseste mecanismele compensatorii ale ficatului, —465 — Me ©) insuficienta hepatica decompensati (coma hepatica), in care se constatd o pribusire totala a functiilor ficatului, insofité de dereglici ale hhomeostaziei side manifestiri clinice foarte grave. Insuficienta hepatic, aparutd ca rezultat al actiunii directe a agentilor nocivi, poarta denumirea de insuficienja hepatica primaré (boala Botkin). in cazul in care insuficienta hepatic’ apare ca rezultatal altor dereglai, apirute la distant de ficat (staza sanguind in insuficienta cardiac’, tulburdir endocrine, tulburdri aparute in helmintiaze etc.), ¢ vorba de insuficienta hepatica secundara. 36.1.3. Patogenia insuficientei hepatice Patogenia insuficientei hepatice poate fi reprezentatd schematic prin verigile patogenetice principale, determinate de actiunea nociva.a factorilor hepatotoxici. Veri fig. 36.1. Factorii etiologict Schinibir ale ahiteetoni [> _membranei heparocitelor ¥ Tezarea paral a Intensifcarea processor de membrane! celulare — }#——]__peroxidare ipidied eu formarea de radiali liberi x. Creviea prmestl- Tees da bepetoctow siitmenbrne' seule |-—P] —hitonelor ogee ¥ Biber din mcrofgea Terme toll, bral fier necozantsi be — cehae inecvcine Formare de atoasicon ft 7 = de celule-B kileri cu lezarea estar reac Iepeceilo pn metenire inflamatori coe mune |—P} "PHOS Po Fig, 36.1. Verigile patogenerice ale insuficientei hepatic. — 466 — (enn Fiecare din aceste verigi patogenetice poate deveni dominant’ la un anumit stadiu de dezvoltare a insuficienfei hepatice. Aceasti axiom fiziopatologica trebuie si fie cunoscut si luati in considerare, mai cu seama inalegerea tratamentului patogenetic. 36.1.4, Studiul experimental al insuficienfei hepatice Mecanismele patogenetice ale insuficienfei hepatice au fost partial shicidate datoritd diversclor motode experimentals. Fistula Eck direct consti in efectuarea unei anastomoze intre vena porta si vena cava inferioard,ligaturdnd vena porti deasupra anastomozei ‘Afluxul de singe din vena port spre ficat este intrerupt, singele din vasele ‘ubului digestiv patrunde in vena cava inferioard, ocolind ficatul. Laanimalele operate si hrnite cu came, dupa 3-4 zile, se instaleazi o intoxicatie grava, manifestatd prin ataxie, somnolen{’, convulsiitonice gi clonice, coms cu sfarsit letal. Toate acestea sunt consecinge ale perturbarilor ‘apirute in metabolismul proteic, caracterizat printr-un confinut sporitin singe deamoniac toxic venit din intestinul subjire $i care in aceste conditii nu este supus procesului de sintezi a ureei, ceea ce conduce la intoxicatie grav si modificari apairute in singele periferic: cantitatea majorati de amoniac gi iminuata de uree in singe, dereglir in sinteza proteinelor, in metabolismmul colesterolului, dereglari in formarea bilei etc. Dac& animalele sunt supuse ‘nei raf alimentare lipsite de proteine, atunci simptomele enumerate vor apirea doar la a 10-a—a 12-a zi dupa operatic. ‘Asadar, instalarea fistulei Ecka permis cercetitorilorin mod experimental sistudieze nu numai functia antitoxica si de urcosintezi a ficatului, dar si si stabileascd o serie de fapte care demonstreaz importanja acestui organ in procesele digestici si ale metabolismului intermediar. Fistula Eck retrogradi propusa de I.P.Pavloy. Se face anastomozi intre vena cava inferioar si vena porta cu ligaturarea ulterioara a venei ‘ave mai sus de anastomozi. Aceasta ofera posibilitatea de a studia functiile ficatului in diferite conditii de alimentafie. Mai mult decat atat, aceasta fistula constituit baza pentru elaborarea operatici de extirpare torald a fieatulu ~467- Hepatectomia totald se executd in 2 etape. La inceput se efectueaza fistula Eck retrograda, In rezultatul acestei operatii, are loc dezvoltarca i consolidarea unor colaterale viguroase, prin care o parte din sngele venos din partea posterioara a corpului, ocolind ficatul, nimereste in vena cava superioata (prin v., shoracica si v. mammaria interna). Dupi 4 siptimini se efectueaza a doua operatie, care const in ligaturarea venei porte cu cextirparea ficatulu. Inprimele ore dupa extirparea ficatului la cin apare adinamia, se reduce cantitatea de glucoza in singe —apare hipoglicemia, iar in cazul in care aceasta setidere a glucozei e mai joasa de 2,5 mmol/1, poate si se instaleze coma hipoglicemica cu sfarsit letal Dac’ acestor animale li se injecteazi dup’ fiecare ori ghucoz8, ele vor ‘mai tri ined 20-40 ore. Pe acest fond, in singe si urina se reduce continutul de uree, sporeste cantitatea de amoniac si acizi aminali Creste cantitatea de acid uric in singe, in schimb, alantonina (produ final al metabotismului purinic) inurina se reduce. in serul sanguin scade concentrafia albuminelor, protrombinei si fibrinogenului, in schimb, se mareste conjimutul de bilirubing liber Asadlar, prin intermediul acest’ metode experimentale s-a davedit participarea ficatului la metabolismul glucidic, proteic, pigmenfilor biliari, precum si la coagularea sangelui. Hepatectomia total reprezinta ‘un model experimental al comei hepatice. Hepatectomia partial permite a determina particularititile regenerative ale ficatului. Este dovedit ci extirparea a 75% din masa ficatului nu va produce insuficienta lui functional, mai mult decdt até, in timp de 28-30 zile, masa ficatului va fi restabilita pe seama proceselor hiperplastice compensatorii Metoda angiostomiei (E. S. London) reprezint& un experiment cronic prin intermediul cAruia se poate recolta singe aferent si eferent al ficatului, Aceasta permite a studia functia de detoxificare a ficatului gt participarea acestuia la diferite procese metabolice. Metoda angiostomici din punct de vedere tehnie se efectueaza in felul urmator: inv. port giv. hepatica se fixeazi canule metalice, capiitul liber al acestora este tras it afard prin peretele abdominal anterior. Mai simplu este cateterismul venei —468- hepatice, prin care se va compara singele hepatic eferent cu cel arterial. Metoda angiostomiei a dat posibilitatea de a colecta singe din diferite vase ale ficatului, de a introduce unele substante in aceste vase si de a studia biotransformarea acestora etc. Aceasti metoda a permis de a determina in diferite conditiirolul ficatului in procesu! bilirubinosintezei, in metabolismul glucidelor,lipidelor, proteinelor etc. Devascularizarea fieatului conduce la pieirea animalelor dupa 25— 30 ore, determinata de intoxicatia cu substanfe toxice din ficatul ischemiat, pitrunse in circulatia mare. Metoda permite de a studia evolutia si patogenia comei hepatice. Fistulizarea veziculel biliare si ligaturarea edilor bi efectueaza in scopul dea studia procesul de formare a bilei gi de exeretic a acesteia, iar ligaturarea canalului coledoc este folositi ca model experimental de icter mecanic, Metoda are scopul dea studia in hepatocite modificirile metabolice aparute la actiunea hepatotropa a diverselor substante ” xenobiotice. Actualmente in experiment este folostficatul bovinelor, porcior, ciinilor. Metoda de perfuzie a ficatuluiizolat este binevenit nu numai pentru studierea rolulu ficatulu ia metabolismul intermediar, dar i pentru clucidavea nor aspecte referitoare la transplantarea de organe M. Saragea (1982) a afirmat c& gradul de afectare a diferitelor functii ale ficatului variaza in timp, ceea ce permite a conchide cd in dinamica 4esfiguriri insuficientei hepatice apar aga-numitele “unde evolutive”, care corespund remanierii (modificarii) parenchimului hepatic, manifestate prin alternarea perioadelor de regenerare si recuperare « potentialului functional al ficatului, cu perioadele de alterare celulara si deficit functional. Rezulta ci numeroasele teste utilizate pentru investigarea funcfiilor hepatice nu au valoare decdt in momentul efectuarii lor, intrucdt ele investigheaza doar modificarile functionale de o scurta durata {instantaneul functional) ale organului. Deci, din punct de vedere patogenetic, este necesar de a efectua exploriri periodice ale ficatului bolnav. Numai pe aceasta cale este posibild sesizarea particularitatilor sndelor evolutive” si dirijarea tratamentului adecvat, 36.1.5. Dereglarile functillor metabolice 'm insuficienta hepatica Insuficienta hepatica poate fi consideratd ca o diversitate de procese patologice tipice integrale, in aceasta categorie de procese patologice sunt incluse deregtérile metabolismului intermediar: a) proteic, b) glucidic, ©} lipidic, d)hidroelectroitic,e) vitaminic, f) hormonal, g) dereglitile circulatci limfatice ete. a) Dereglarea metabolismului protete (vezi si Dishomeostazille metabolice. Vol. 1. p. 307). in insuficienta hepatica metabolismul protidie suferd multiple tulburiti (fig. 31.2.) Insuficienta hepatica Dergiana metabo | lismulai acizilor ami- nafi cu lanturi desfi- surate gia aminoacl- (T tpumineior F z — : i ‘ e) Ja]l? é 4 2 2 eis ¢ a3 2 2 a & ce || 2 = « Hille age 4 Micsorares % 4 : tome 12 | Bis [essay alle Fig. 36,2. Dereglarea metabolismului proteic in insuficienta hepatic. -470- a - tulburiri ale metabolismului acizilor aminati, care se caractetizeazi, pe de o parte, prin dereglarea procesului de transaminare in hepatocitele alterate cu sinteza dificil a acizilor aminafi neesentiali cu blocarea proteinsintezei, iar pe de alté parte, in asemenea condifii se produce 0 acumulare de aminoacizi in sange, nesolicitati, in sinteza proteinelor; apare hiperaminoacidemia si aminaciduria De mentionat c& in insuficienta hepatica are loc diminuarea in plasma aconfinutului de acizi aminati cu languri desfagurate (leucina, izoleucina, valina), determinata de descompunerea acestora la periferie (in tesutul muscular si cel adipos). In schimb, continutul de aminoacizi aromatici (tirozina, fenilalanina, metionina) sporeste, din cauza sintezei diminvate a triptofanpirolazei in hepatocitele alterate. - tulburdri ale sintezei albuminelor sunt ptimele modificari constatate in insuficienta hepaticd si caracterizate prin diminuarea concentratiei de albumine in singe (hipoa/buminemie). in faza incipienta a insufucientei hepatice cantitatea totald de proteine este neschimbati, datoritS faptului c& ficatul sintetizeaza in mod compensator globulinele. Aceasta din urma conduce la diminuarea coeficientului de albumine/globuline. Sinteza diminuati de albumine poate fi explicat& prin deficitul de ATP-hepatic gi tulburari ale ribozomilor. Mai mult decdt atat, in singele bolnavilor se depisteaz’ globuline cu proprietati fizico-chimice modificate, procesul fiind denumit paraproteinemie. Reducerea cantitiiide albumine conduce la diminuarea presiunii oncotice a singelui (hipoonchie), ceea ce contribuie la extravazarea lichidului si instalarea edemudui interstiial. in insuficienja hepatica are loc si dirninuarea sintezei proteinelor specifice (protrombinei, proconvertine, fibrinogenului etc). De mentionat faptul ed in sinteza factorilor coaguldrii I, V, VII, X un rol important are vitamina K,, care in afectiunile ficatului, la fel, poate fi diminuata carezultat al malabsorbjieiacesteia. Toate acestea explicd aparitia sindromului hemoragic. in insuficienta hepatica se constatd, de asemenea, si tulburarea procesului de transformare a creatine’ in creatinind, ceea ce explica cresterea concentrafici de creatind in singe (hipercreatinemie) si urina (creatinuria), fn imp ce cantitatea de creatinind eliminatd cu urina se reduce. -471~ - tulburri ale sintezei ureei, manifestate prin diminuarea sintezei acesteia, ca rezultat al micsorarii sintezei de enzime ale ciclului omitin. in singe se atesti cresterea concentratiei de amoniac (hiperamoniemia), fapt ce conduce la instalarea alcalozei metabolice, iar in fazele tardive — la instalarea encefalopatiei amoniacale. S-a constatat eX in insuficiena hepaties procesul de ureosintez poate fi dereglat doar in cazul in care procesul alterativ cuprinde circa 80-85% din masa (otal a fesutului parinchimatos. Rezulté ck tulburaile ureosintezei sunt caracteristice pentru fazele tardive ale insuficientei hepatice. Deci hiperamoniemia in insuficienta hepatica se datoreaza perturbatilor de epurarea amoniacutui inciclul glutamic. Are loc eliminarea insuficientia NH, cu urina, din cauza hipokaliemiei si hipematriemiei persistente in insuficienta hepatica. b) Dereglarea metabolismului glucidie se refera la procesele de glicogenogeneza, glicogenoliza, gluconeogenezé si glicoliza (Vezi fig. 36.3. si Dismetabolismele glucidice Vol. 1. p. 309) fosforilarit oxidative r Giicogeno. Glucoiza Guconeo- genet i (aacid gence ATP. 4 piruvie) diminuat iinuat ¥ v ¥ Hiperglicemia (faza initiala) Epoizaca Pirwvicemia gi os Tactacidemia ehcoges PL Hivosticemia (faz trv) Fig 36.3 Dereglarea metabolismului gluciic tn insuficiena hepatied Glicogenogeneza in insuficienta hepatic’ este primul proces energetic diminuat. Este dovedit c& orice leziune a celulei hepatice este insofita de destabilizarea membranelor celulare side lezarea acestora, care conducela -412- | sporirea permeabiltifii membranei mitocondriale. Aceasta din urma conduce Ja intrarea ionului de Ca™ in mitocondri cu inhibitia fosforilarii oxidative, cea ce conduce la micsorarea de ATP sila sinteza diminuat a glicogenului din ficat, Glicogenoliza in insuficienta hepatic’ este majorati din cauza hipoxiei siacidozei. Glicogenoliza intensificata conduce la scaderea rezervelor de ¢licogen ale ficatului sitotodatd explici marirea concentratiei de glucoza in singe in faza initiald a bolii (hiperglicemia din faza inifiald). Gluconeogeneza in insuficienta hepatica scade din cauza hipoxiei. Este