Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT
HEMOSTAZA
FIBRINOLIZA
Echilibrul fluido-coagulant rezult din funcionarea normal a dou mecanisme opuse care
se desfoar simultan:
- formarea cheagului sanguin ce presupune interaciunea dintre peretele vascular
(colagen, endoteliu), plachete i factorii de coagulare, n dou etape, hemostaza
primar
i secundar;
- fibrinoliza.
Echilibrul fluido-coagulant
Hemostaza fiziologic
- mecanism de aprare local
- factorul declanator: leziunea vascular
- scop: oprirea sngerrii (n vase de calibru mic/mijlociu)
- consecina: formarea trombusului (dop) fibrinoplachetar
Fibrinoliza fiziologic
- procesul de liz a dopului de fibrin
- permite reluarea circulaiei sanguine (dup repararea leziunii vasculare).
Hemostaza fiziologic
Hemostaza primar
Hemostaza primar
n condiii fiziologice:
- endoteliul vascular este intact:
- colagenul, factorul tisular (FT) i FvW nu vin n contact cu fluxul sanguin,
respectiv cu FVII i trombocite);
- celulele endoteliale sintetizeaz factori cu efect vasodilatator (PGI2, NO) i
factori cu efect antitrombotic (antitrombine, heparin, trombomodulin);
- fluxul sanguin normal mpiedic ataarea componentelor sanguine la nivelul peretelui
vascular.
http://courses.washington.edu/conj/bloodcells/
platelets.htm
Hemostaza primar
- Modificrile hemodinamice locale - Vasoconstricia activ a vasului lezat
- mecanism declanator: factorul inductor al leziunii
- iniiat prin reflex local de axon
- se menine, n timp, sub efectul mediatorilor eliberai din trombocite
activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin)
- Vasodilataia colateralelor, efect al eliberrii locale de histamin,
prostaciclin etc.
! Aceste modificri au loc doar dac, anterior lezrii parietale, vasele interesate
erau normale din punct de vedere structural i funcional.
Hemostaza primar
- Modificrile hemodinamice locale a. Vasoconstricia reflex reduce sngerarea.
b. Pe msur ce trombocitele ader la endoteliul lezat, se formeaz un dop plachetar
temporar.
c. Odat cu stabilizarea dopului plachetar de ctre fibrin, acesta devine insolubil,
permind vasului s i redobndeasc integritatea structural.
a.
b.
Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill.
c.
Hemostaza primar
- Modificrile hemodinamice locale -
Importana vasoconstriciei
Prin scderea marcat/oprirea fluxului de snge n vasul lezat, vasoconstric ia:
- contribuie la limitarea pierderilor de snge;
- favorizeaz aderarea i agregarea plachetar.
! Vasoconstricia este o condiie obligatorie pentru un efect hemostatic eficient
al mecanismelor trombocitare.
* Legturile formate n cursul hemostazei primare sunt slabe:
- legturile dintre vas i trombocit (prin FvW)
- legturile dintre trombocite aderate (prin molecule de
fibrinogen) agregare trombocitar.
Hemostaza fiziologic
Hemostaza primar
Hemostaza primar
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar
Aderarea plachetar
- este un proces pasiv (nu necesit consum de energie, activare/alte modificri plachetare);
- const n ataarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelial a
peretelui
vascular.
http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet adhesionaggregationactivation/
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar Aderarea plachetar se realizeaz prin puni (ntre membrana trombocitar i colagen)
reprezentate de Factorul von Willebrand (FVW) care se leag:
- de receptori colagenici specifici;
- de receptori trombocitari specifici, GPIb-IX-V;
http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet adhesionaggregationactivation/
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar FVW se ataeaz cu unul dintre capete de receptorii colagenici fa de care are
afinitate (fenomenul de ataare este pasiv).
Dup legarea de receptorii colagenici, FVW sufer modificri conformaionale ce
induc afinitatea acestuia pentru receptorii trombocitari recunoaterea FVW de ctre
GPIb.
http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet adhesionaggregationactivation/
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar * GPIb (glicocalicina) este un heterodimer transmembranar.
- Lanul alfa, strict implicat n aderarea plachetar, este format din 3 segmente:
1.extramembranar - conine spre captul extern, NH2-terminal, situs-ul de legare pentru FVW
alctuit din 7 secvene repetitive (SR, short repeats), cu un coninut crescut de leucin;
2. transmembranar (TM);
3. intracitoplasmatic (aflat n contact cu enzime plachetare).
- Lanul beta nu particip la aderare, are rol structural (este legat de lanul alfa pe care l leag
de GPIX)
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar * GPIX (receptor trombocitar pentru FXI) nu particip la fenomenul de aderare.
* GPV (receptor trombocitar pentru trombin) are rol n activarea i agregarea plachetar.
! Expunerea colagenului, element esenial (apar sarcini electrice negative)
http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet adhesionaggregationactivation/
Hemostaza primar
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar Aderarea plachetar induce activarea plachetelor, modificri ale formei plachetelor,
secreia granulelor de ADP, TxA2 i serotonin (release reaction)
amplificarea fenomenului de aderare plachetar
declanarea agregrii plachetare.
http://medicinembbs.blogspot.ro/2011/02/normal-hemostasis.html
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar -
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar -
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar Factorii care iniiaz i amplific activarea plachetar sunt:
- semnalele transmise de GPIb (n urma legrii FVW la colagenul vascular i la GPIb);
- trombina (rezultat al activrii coagulrii pe CE);
- ADP-ul, serotonina i tromboxanul A2 (TxA2) eliberate din trombocitele activate.
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar -
*
complexe imune,
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar Fixarea trombinei la PAR determin efecte controlate prin semnale transmembranare. Apar modificri
conformaionale ale proteinei G care se activeaz i, prin intermediul unor mesageri secunzi, exercit
efecte:
- activarea fosfolipazei C (PLC);
- activarea MLCK (miozinkinaza lanurilor uoare de miozin);
- activarea fosfolipazei A2 (PLA2).
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar -
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar -
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar * PLA2 activat induce sinteza (din fosfolipide membranare trombocitare) acidului
arahidonic. Din acid arahidonic, pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxansintetazei, se formeaz tromboxanul A2.
Hemostaza primar
- Activarea i agregarea trombocitar -
TxA2
- TxA2 eliberat extracelular stimuleaz miocitele din peretele vascular menine n
timp vasoconstricia local;
- TxA2 stimuleaz suplimentar activarea plachetar (efect autocrin).
* TxA2 fixat pe receptori membranari specifici (R-TxA2) activare
suplimentar a proteinei G, cu efecte:
- mobilizare de Ca din depozite intraplachetare;
- intensificarea reaciei de eliberare trombocitar;
- activarea proteinkinaza C (PKC)
- creterea gradului de exprimare a GPIIb-IIIa/ IIb3 pe
suprafaa membranei plachetare amplific agregarea.
Hemostaza primar
- Agregarea plachetar a trombocitelor aderate -
Agregarea plachetar:
- este un proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)
- se stabilesc legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat la
fibrele de colagen, prin intermediul:
- pseudopodelor emise de trombocite aderate i actvate;
- moleculelor de fibrinogen.
GPIIb-IIIa/IIb3 reprezint receptorul specific agregrii, exprimat pe membrana
plachetar sub form de heterodimer.
* GPIIb fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de PKC modificri
conformaionale ce se transmit componentei GPIIIa.
* GPIIIa activat de la nivelul unui pseudopod fixeaz captul unei molecule de
fibrinogen circulant puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.
Hemostaza primar
- Agregarea plachetar -
inozitolilor
Hemostaza primar
- Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate -
Metamorfoza vscoas
Dopul plachetar rezultat n urma aderrii i agregrii plachetare este insuficient
hemostatic, deoarece:
- punile de fibrinogen sunt friabile;
- ntre pseudopodele trombocitare i punile de fibrinogen exist spaii
prin care pot trece elemente figurate sanguine cu plasticitate crescut
(eritrocite).
Hemostaza primar
- Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate Metamorfoza vscoas
- Inductorul procesului este trombina care se fixeaz pe GPV i exercit efecte:
- transform fibrinogenul n fibrin puni mai rezistente ntre trombocitele agregate;
- crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na hiperhidratare celular prin
efect osmotic sunt desfiinate spaiile dintre pseudopode dop plachetar mai hemostatic.
http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/normal_phiz/classes_stud/en/pharm/prov_pharm/1%20course/3%20Cycle%20Physiology%20of
Hemostaza primar
RETEAUA DE FIBRINA
(trombopatii)
Afeciuni
congenitale/dobndite
trombocite (trombocitopenii)
ce
induc
scderea
numrului de
Vasculopatii
Vasculopatii dobndite
- Telangiectazia ereditar
hemoragic (boala Rendu-sler)
- Sindromul Ehler-Danlos
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
Apare mai frecvent la copii sau tineri, n contextul unor infecii cu streptococ betahemolitic (angin, reumatism articular acut)
Manifestri clinice:
- febr;
- purpur;
- dureri articulare;
- dureri abdominale;
- insuficiene de organ (insuficien renal acut).
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante CIC (hipersensibilitate tip III)
Desuruhexe.exblog.jp
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
PURPURA ANAFILACTIC
sistemanervoso.com
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
celulelor
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
Vasculopatii dobndite
PURPURA SENIL
Purpura senil
Vasculopatii ereditare
TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC
(boala Rendu-Osler)
Vasculopatii ereditare
TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC
(boala Rendu-Osler)
din endoteliu) i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la eforturi
mici (tuse) hemoragii.
Hemostaza primar este afectat prin:
Vasculopatii ereditare
SINDROMUL Ehlers - Danlos
Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea
sintezei fibrelor de colagen din punct de vedere cantitativ sau calitativ
Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin:
- hipermobilitate articular, explicat prin hiperlaxitate ligamentar;
- hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;
- manifestri hemoragice grave datorate anomaliilor structurale ale
vaselor de calibru mare.
Vasculopatii ereditare
SINDROMUL Ehlers Danlos
TROMBOPATII
sau crescut).
TROMBOPATII
Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard- Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
* Trombopatii dobndite
-Trombopatiile din insuficiena renal cronic
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
TROMBOPATII EREDITARE
- SINDROMUL BERNARD SOULIER (Distrofia trombocitar hemoragic)
TROMBOPATII EREDITARE
- SINDROMUL BERNARD SOULIER (Distrofia trombocitar hemoragic)
(scderea
complexului
TROMBOPATII EREDITARE
- SINDROMUL BERNARD SOULIER (Distrofia trombocitar hemoragic)
Teste de laborator
- absena aglutinrii la ristocetin (i n prezen a FVW);
- numr de trombocite sczut (trombocitele mari nu sunt numrate);
- timp de sngerare crescut
- timpii de coagulare n limite normale
TROMBOPATII EREDITARE
- TROMBASTENIA GLANZMANN -
Trombastenia Glanzmann
Afeciune cu transmitere autozomal recesiv, cu anomalii funcionale trombocitare:
* deficit de GP IIb/IIIa tulburarea agregrii plachetare;
* deficit de trombostenin (actomiozin plachetar) scade reacia de eliberare
scade expresia membranar a GPIIb-IIIa este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa);
* deficite enzimatice:
1. deficite ale enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (gliceraldehid-3fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) scade producia de ATP
afectarea
proceselor energodependente:
- reacia de eliberare trombocitar
- emiterea de pseudopode
2. deficit de PKC scderea fosforilrilor diverselor substrate plachetare
TROMBOPATII EREDITARE
- TROMBASTENIA GLANZMANN -
Teste de laborator
- insuficienta trombocitelor de a se agrega n prezena inductorilor: epinefrina, ADP, colagen i acid
arahidonic etc.;
- aglutinare la ristocetin normal (Ristocetina induce aglutinare plachetar n prezena FVW i a GPIb);
* termenul corect este aglutinare plachetar, deoarece, agregarea presupune stabilirea de
legturi ntre trombocite prin intermediul moleculelor de fibrinogen i al GPIIb-IIIa.
- trombocitopenie;
- morfologie trombocitar anormal;
- timp de sngerare crescut;
- timp de protrombin normal
- timp de tromboplastin parial activat normal
- timp de trombin normal;
- analiza urinei poate arta hematurie microscopic;
- anemie feripriv, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de snge);
- deficienta de GPIIbIIIa evideniat prin citometrie de flux sau analiza imunoblot.
TROMBOPATII DOBNDITE
- INSUFICIENTA RENALA CRONICA -
TROMBOPATII DOBNDITE
- TROMBOCITEMIILE Trombocitemie esenial: creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n
neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)
Mieloid: termenul se refer la celulele liniilor granulocitar (neutrofile, eozinofile,
bazofile), eritroid, monocitomacrofagic, megakariocitar i mastocitar.
Tipuri MPN:
- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)
- trei tipuri non-CML
- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)
- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)
- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)
* au n comun incidena crescut a unei muta ii punctiforme dobndite ( V617F)
la
nivelul JAK2 (Janus-associated kinase2), o tirozin-kinaz citoplasmatic cu rol n
proliferarea hematopoietic.
Numrul de trombocite n sngele periferic: 1 milion/mm3.
Trombocitele anormale din punct de vedere funcional explic manifestrile hemoragice.
TROMBOPATII DOBNDITE
- TROMBOCITEMIILE -
TROMBOPATII DOBNDITE
- BOLI AUTOIMUNE Afeciuni
sistemic
(LES),
TROMBOPATII DOBNDITE
- TROMBOPATII MEDICAMENTOASE Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.
Administrarea aspirinei determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan A2.
Aspirina inhib eliberarea unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2) trombocitari.
Aspirina afecteaz agregarea plachetar.
www. pharmacologycorner.com
TROMBOCITOPENII
TROMBOCITOPENII
Teste de laborator
- numrul sczut de trombocite n sngele periferic
- timpul de sngerare alungit
- timpul Howell crescut
- timpul de consum de protrombin sczut
- retracia ntrziat a cheagului
TROMBOCITOPENII
Trombocitopoieza
Megacariocitele sunt celule gigante (pot ajunge la 150 m), cu nucleu multilobulat i cu multiple seturi
de cromozomi, formate n mduva osoas hematogen.
Megacariocitul emite prelungiri citoplasmatice traversarea endoteliul sinusoid fluxul vascular.
n sistemul circulator (Ex: la trecerea prin capilarele pulmonare sub iri) sunt scindate n fragmente mai
mici plachetele.
Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill
TROMBOCITOPENII
TROMBOCITOPENII
cantitativ
calitativ
TROMBOCITOPENIE
- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -
TROMBOCITOPENII
- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -
structuri antigenice care induc rspunsuri imune autoreactive (sintez de autoanticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.
b. Administrare de medicamente
tratamentul cu citostatice
Patogenie:
- Ac-antitrombocitari circulani (IgG) induc distrugere prematur de trombocite.
- Ac se leag la nivelul structurilor membranare trombocitare.
1. Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), raport fete/baieti: 1/1, ca un puseu de
trombocitopenie sever (uneori sub 20000/mm3), n perioada de convalescen a unei
viroze (rubeol, rujeol, varicel, parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip
etc.), cu remisiune spontan n cteva luni.
Mecanism patogen
Exist asemnare (mimetism molecular) ntre Ag virale si componente ale membranei
Teste de laborator
- trombocitopenie sever (uneori sub 20000/mm3)
- durata de via a trombocitelor mult sczut (ore)
- n sngele periferic pot aprea plachete tinere, de dimensiuni mari (megatrombocite)
- puncie medular: numr normal/crescut de megacariocite
- nivelul trombopoietinei n plasm normal/uor crescut
- timp de sngerare crescut (neconcordant cu severitatea trombocitopeniei)
* plachetele tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite) au capacitate
hemostatic mai mare
- timpi de coagulare (TQ, APTT) n limite normale;
- retracia cheagului ntrziat
- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct
2. Forma cronic (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/brba i: 3/1. Debut gradat
cu manifestri clinice mai puin severe dar cu tendin la remisiune spontan mai redus. Inciden
30% la pacienii cu SIDA
Mecanism patogen
- modificri ale receptorilor trombocitari (devin structuri non-self)
- Ac antitrombocitari (IgG) se leag la nivelul GPIIb-IIIa i GPIbIX
- Trombocitele opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice
- Trombocitele nedistruse pot fi hipofuncionale (receptori blocai de Ac) un grad de trombopatie
- n boli autoimune (lupus eritematos sistemic), purpura poate fi explicat prin scderea toleranei
imune (nu exist modificri la nivelul receptorilor trombocitari fa de care se formeaz autoanticorpi).
Purpura trombotic trombocitopenic (sindromul Moschowitz) este o afectiune rar a hemostazei care
determin microtromboze extensive (caracter sistemic) n microcirculaie ce induc:
- distrucia non-imunologic a trombocitelor;
- microangiopatie trombotic.
Etiopatogenie
Persistena multimerilor de FVW n circulaie induce aglutinarea/agregarea spontan a plachetelor care
sunt consumate (trombocitopenie) i leag fibrina microtrombi i microangiopatie trombotic..
La trecerea prin zone cu microangiopatie, hematiile sunt supuse stresului mecanic lezarea membranelor
celulare hemoliza intravascular, cu anemie hemolitic microangiopatic i formare de schistocite.
Reducerea fluxului de snge (prin tromboz i leziune celular) induce ischemie tisular (insuficiene de
organ).
Teste de laborator:
- trombocitopenie (20000-50000/mm3);
- durata de via a trombocitelor sczut;
- timp de sngerare crescut;
- timpul de protrombina si timpul de tromboplastin parial activat normale;
- n sngele periferic: megatrombocite i schistocite
- medulograma: hipercelularitate cu procent crescut de megacariocite
- anemie
- hemolitic microangiopatic
- feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie
- creterea LDH i a bilirubinei (arat gradul hemolizei);
- D-dimerii prezeni (activare trombinic i activarea fibrinolizei)
* D-dimerii apar numai n urma degradrii fibrinei (nu i a FI) sub aciunea
plasminei. Prezena acestora semnific activarea fibrinolizei (trombolizei).
- fibrinogenul este normal/crescut (diagnostic diferenial cu CID);
- prezena anticorpilor anti ADAMTS 13, la testul Coombs direct;
- activitate sczut a ADAMTS 13.
Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE
COAGULARE
FACTORII DE
COAGULARE
II
VII
IX
X
Cofactori
V
VIII
XI
XII
Prekalicreina
Kininogen
Fibrino-formatori
Fibrinogen
XIII
Calea extrinseca
activarea la contact
XII
XIIa
III
XI
IX
VIIa
VII
XIa
Inhibarea fibrinolizei
IXa
Ca
2+
PAI-1
Fosfolipide
Protrombina
VIII
Ca2+
Xa
Va
Ca2+
Fosfolipide
Plasminogen
(suprafata fibrinei)
(faza fluida)
t-PA / u-PA
Factor IIa
(trombina)
(Factor II)
XIII
Fibrinogen
Plasminogen
Plasmina
XIIIa
Fibrina
(solubila)
(insolubila)
COAGULAREA
Plasmina
(faza fluida)
(suprafata fibrinei)
Fibrina
Fibrinopeptide A si B
- antiplasmina
Produsi de degradare ai
fibrinei
FIBRINOLIZA
proteina S.
Scderea nivelului de antitrombin, protein C i protein
S, sau existena unor structuri disfuncionale ale
acestora, determin stri de hipercoagulabilitate
(stri pretrombotice).
Tromboza arterial: dup ruperea unei placi ateromatoase sunt expuse sanguin
cantitati mari de FT formarea unui tromb ocluziv.
Tromboza venoas nu este asociat cu ruperea peretelui vascular.
se
Fibrinoliza fiziologic
Definitie: proces de liz a cheagului (dopului) de fibrin care permite reluarea circulaiei
sanguine, dup repararea leziunii vasculare
Fibrinoliza fiziologic
Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin
(enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori
inhibitori.
* activatorul tisular al plasminogenului (tissue plasminogen activator, t-PA)
* inhibitorul activatorului plasminogenului tip I i 2 (PAI-1, PAI-2)
Fibrinoliza patologic
Coagulopatii
fiziologice.
Coagulopatii
- MECANISME DE PRODUCERE -
Factorul VIII (FVIII) este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul
Hemofilia A este o boala genetic n care exist un deficit genetic de sintez a FVIII,
prin anomalii ale cromozomului X, sinteza FVW fiind normal. Este afectat doar
procesul de coagulare (hemostaza secundar).
Deficitul de FVIII afecteaz:
- fixarea FIX pe membrana plachetar;
- formarea tenazei (complex enzimatic de activare a FX pe CI, format din FVIIIa,
FIXa i FXIa) pe membrana plachetar;
- formarea protrombinazei (complex enzimatic format din FVa, FXa, Ca i
Fp3) se formeaz cantiti insuficiente de trombin;
- fibrinoformarea.
La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal
(deficit sever), se formeaz cantiti mici de FIXa, insuficiente pentru
activarea FX.
Deficitul sever de FVIII formarea de cantiti insuficiente de protrombinaz
care scindeaz o cantitate mic de FII (protrombin) cantiti reduse de
trombin (FIIa) i de fibrin.
n hemofilia A, dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i
poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia
vasoconstriciei).
Boala se manifest prin sindrom hemoragic i are o evolutie cronic.
Teste de laborator
- concentraia plasmatic a FVIII sczut;
- timpul de sngerare (TS) normal;
- APTT crescut (concentraie plasmatic FVIII sub 20%);
- timpul Quick (TQ) normal;
- timpul de trombin normal;
- activarea fibrinolitic normal;
- anemie feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie;
- studiile mutaiilor genice care afecteaz sinteza de FVIII, efectuate cu metoda
polymerase chain reaction (PCR) i studiului ADN-ului cu enzime de restricie
heterogenitate mutaional (dovedit n hemofilia A) diversitate privind
severitatea
manifestrilor clinice.
2. Tipul 2B
- exist afinitate crescut a FVW pentru receptorii trombocitari (GPIb) legare inadecvat a FVW
la nivelul GPIb efecte:
- se formeaz complexe FVW-trombocite aglutinare intravascular a plachetelor
* este afectat secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular;
FVW se leag mai nti de trombocit, iar legarea de colagen este afectat.
* adsorbia spontan a FVW pe suprafaa plachetar induce scderea nivelului
plasmatic al FVW
- ndeprtarea din circulaie a complexelor FVW-trombocite trombocitopenie
- se constat deficitul/absena formelor FVW cu GM mare, multimerice (ca i n tipul 2A)
- aglutinarea plachetar indus de ristocetin evideniaz interaciunea crescut a FVW cu plachetele.
3. Tipul 2M
- modificri conformaionale ale FVW deficit funcional al FVW
- nu se constat deficit de multimeri (aspect ce difereniaz tipul 2M de tipul 2A)
4. Tipul 2N (tipul Normandy)
- mutaiile afecteaz interaciunea FVW cu FVIII (domeniul de legare a FVIII) hemofilia
autozomal
- concentraia plasmatic a FVW n limite normale.
Manifestrile hemoragice la pacieni cu VWD tip 2 se datoreaz afectrii hemostazei primare
prin anomalii ale FVW (n tipul 2B, i prin trombocitopenie).
Hemostaza secundar nu prezint modificri ca urmare a deficitului de sintez a FVIII (sinteza
normal a monomerilor FVW stimuleaz sinteza FVIII).
Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FVW (deficitul global de sintez a FVW i FVIII, forma
sever a bolii)
- deficit absolut de sintez a FVW datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz. 12
care comand sinteza FVW.
- absena monomerilor FVW din circulaie consecine:
- c% plasmatic a FVW (nivelul FVW este practic nedetectabil)
afectarea hemostazei primare;
- c% plasmatice a FVIII (nivelul FVIII este similar celui din hemofilia
A) afectarea hemostazei secundare.
* Hemoragiile care apar sunt caracteristice tulburrilor hemostazei primare (mucoase i
tegumentare) i secundare (hemoragii asemntoare celor din hemofilii).
Vit. K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care necesit ioni
de calciu i vitamina K pentru a avea activitate biologic).
Factorii vit. K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena poliglutamat, cu
un coninut bogat n resturi de acid glutamic (secvena de activare).
Vit. K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care insereaz o grupare
carboxil (COOH) suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic.
Resturile gamma-carboxiglutamice confer electronegativitate extremitii NH2terminale la acest nivel se ataeaz ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X
activitate proteazic (ionii Ca fixeaz factorii de coagulare la nivelul suprafeelor
fosfolipidice ncrcate electronegativ).
b) la adult
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin:
- scderea aportului exogen
- regim alimentar carenial - malnutriie (vrst naintat, srcie, alcoolism)
- alimentaie srac n vegetale;
- afeciuni (ex: stricturi esofagiene) n care pacienii sunt alimentai
parenteral sau prin sonde;
- scderea aportului endogen - administrare oral de antibiotice cu spectru larg care
determin distrugerea florei bacteriene intestinale.
n hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor porto-cave
face ca sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia sistemic, ocolind ficatul.
Efectul de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) are consecine:
- vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat);
- vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n
cantitate mic/unitatea de timp scderea rezervelor hepatice.
c. sinteza hepatic
Timpul de njumtire (T1/2) al factorilor de coagulare variaz n funcie de sinteza hepatic a
acestora.
n insuficiena hepatic, primul deficit de sintez aprut este deficitul de FVII plasmatic
(hipo-proconvertinemie), un factor de coagulare cu T1/2 sczut.
Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei i este evideniat de
alungirea timpului Quick (TQ).
In forme de debut ale IH, TQ este moderat alungit; n evoluia bolii, TQ se alungete
progresiv i pot aprea alterrile altor teste de coagulare (APTT, TT), n func ie de
factorii de coagulare deficitari.
vascular
(HTP)
determin
tulburri
LEZIUNILE ENDOTELIALE
* MINIME
Celule endoteliale integre structural prezint tulburri funcionale.
Hipoxie local sever metabolismul energetic celular produc ia ATP
capacitatea celular de a menine polaritatea normal a membranelor endoteliale
endotelii electronegative pe suprafe e mari fixare factori de contact ai
coagularii pe calea intrinsec (FXII, FXI, HMWK, PK)
* SEVERE
Celulele endoteliale sunt distruse i colagenul (electronegativ) este expus, activnd
mai multi factori de contact ai coagulrii, aderarea, agregarea si eliberarea
plachetar.
# n condiii patologice:
- leziunile endoteliale ntinse afecteaz mecanismul anticoagulant al antitrombinei III:
- celulele endoteliale lezate nu depun pe suprafaa lor heparansulfat;
- celulele endoteliale nu exprim trombomodulina.
- citokinele scad expresia trombomodulinei.
Teste de laborator:
- trombocitopenie
- factorii plasmatici ai coagulrii, nivel sczut
- inhibitorul activatorului plasminogenului tip I (PAI-1), sczut
* PAI-1, un polipeptid secretat de endoteliu, impiedic activarea plasminogenului, inhibnd
t-PA (tissue plasminogen activator).
- timpul de protrombin crescut
- timp de tromboplastin parial activat crescut
- timp de trombin crescut;
- fibrinogenul sczut;
- D-dimerii crescui;
- monomerii solubili ai fibrinei prezeni;
- antitrombina, proteina C i S, sczute
- anemie hemolitic microangiopatic (bilirubina crescut, LDH crescut etc.)
HIPERFIBRINOLIZA
CID /fibrinoliza secundar
Fibrinoliza primitiv
Distrucii tisulare
Activatori ai
plasminogenului
Leziuni celule
endoteliale
Activarea coagulrii
Factor tisular
Formare trombin
Plasminogen
(Factor IIa)
Consum de:
Fibrinogen, Factor V,
Factor VIII
Plasmin
Activare plachetar
Distrugere de:
Fibrinogen, Factor V,
Factor VIII
Tromboze
PDF
Consum trombocite
HEMORAGII
Fibrinoliza
F II a
D dimerii
PDF
/N