Sunteți pe pagina 1din 182

PROTOCOALE

DE
DIAGNOSTIC I TRATAMENT

N HEMATOLOGIE

Institutul Oncologic Ion Chiricu


Cluj-Napoca, Secia Hematologie

Casa Crii de tiin


Cluj-Napoca, 2014

Sub redacia Conf. Dr. Andrei Cucuianu


Au contribuit (n ordine alfabetic):
Conf. Dr. Anca Bojan
Dr. Cristina Bagacean
Dr. Delia Dima
Dr. Ioana Frnc
Dr. Claudia Nicorici
Asist. Univ. Dr. Andrada Prvu
Conf. Dr. Mariana Paiu
Prof. Dr. Ljubomir Petrov
Dr. Cristina Selicean
Cercettor tiinific Grad 3 Dr. Ciprian Tomuleasa
Asist. Univ. Dr. Tunde Trk
ef Lucr. Dr. Laura Urian
Dr. Anca Vasilache
ef Lucr. Dr. Mihnea Zdrenghea
Corespondena:
acucuianu@yahoo.com
hemato@iocn.ro

Coperta: Patricia Puca


Editur acreditat CNCSIS (24)

Copyright autorii, 2014

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei


Protocoale de diagnostic i tratament n hematologie / sub red.:
conf. dr. Andrei Cucuianu. - Ed. a 2-a, rev. - Cluj-Napoca :
Casa Crii de tiin, 2014
ISBN 978-606-17-0496-5
I. Cucuianu, Andrei (coord.)
616.15

Director: Mircea Trifu


Fondator: dr. T.A. Codreanu
Tehnoredactare computerizat: Czgely Erika
Tiparul executat la Casa Crii de tiin
400129 Cluj-Napoca; B-dul Eroilor nr. 6-8
Tel./fax: 0264-431920
www.casacartii.ro; e-mail: editura@casacartii.ro

CUPRINS

Cuvnt nainte ......................................................................................................................................5


1. Protocoale laborator analize medicale hematologie (Mariana Paiu) ..........................................7
2. Leucemii acute (Andrei Cucuianu) ................................................................................................12
3. Leucemia mieloid cronic (LMC) (Ljubomir Petrov)..................................................................26
4. Bolile (neoplasme) mieloproliferative cronice clasice BCR-ABL negative (BMC, NMP)
(Laura Urian)..............................................................................................................................33
5. Sindroamele mielodisplazice (Andrei Cucuianu) ..........................................................................42
6. Anemia aplastic (Ljubomir Petrov, Delia Dima) .........................................................................47
7. Limfomul Hodgkin (LH) (Anca Vasilache, Delia Dima) ..............................................................51
8. Limfoamele Non-Hodgkin (LNH) (Tnde Trk).........................................................................58
9. Leucemia limfatic cronic (Anca Bojan) .....................................................................................71
10. Leucemia cu celule proase (leucemia cu tricoleucocite) (Laura Urian)....................................77
11. Leucemia cu limfocite mari granulare (LGL) (Cristina Bgcean) ............................................80
12. Mielomul multiplu (Anca Bojan).................................................................................................84
13. Macroglobulinemia Waldenstrom (Anca Vasilache)...................................................................94
14. Anemia feripriv (Andrada Prvu)..............................................................................................97
15. Anemia megaloblastic (Andrada Prvu)..................................................................................100
16. Anemia hemolitic autoimun (Andrada Prvu).......................................................................102
17. Purpura trombocitopenic imun (PTI) la aduli (Andrei Cucuianu) ........................................105
18. Protocol management peri/post splenectomie/ managementul pacientului asplenic
(Delia Dima) .............................................................................................................................110
19. Protocol de investigaii i tratament n purpura trombotic trombocitopenic (PTT)
i sindromul hemolitic-uremic (SHU) (Andrei Cucuianu) .......................................................112
20. Hemofiliile (Andrei Cucuianu) ..................................................................................................115
21. Trombofiliile (Claudia Nicorici, Delia Dima, Andrei Cucuianu) .............................................119
22. Protocol transfuzii (Andrei Cucuianu).......................................................................................127
23. Neutropeniile febrile (Delia Dima)............................................................................................135
24. Tulburri hidroelectrolitice i acido-bazice (Delia Dima).........................................................141
25. Protocol urgene hematologice (Delia Dima) ............................................................................152
26. Protocol durere (Ioana Frnc) ...................................................................................................159
27. Protocoale de manopere hematologice invazive (Mihnea Zdrenghea, Cristina Bgcean)......165
28. Corelaii clinico-genetico-moleculare n onco-hematologie
(Ciprian Tomuleasa, Delia Dima) ............................................................................................173

CUVNT NAINTE

Hematologia, n special onco-hematologia reprezint un domeniu extrem de dinamic, n care


ritmul descoperirilor n descifrarea etiopatogenezei i, consecutiv, al unor noi tratamente, se
nteete de la an la an. n aceste condiii, managementul optim al pacientului hematologic devine
din ce n ce mai complex. n acelai timp, dei dorim s oferim pacienilor notri cele mai noi i mai
eficiente tratamente, costurile mari ale acestora impun gsirea unor modaliti optime de utilizare a
resurselor de care dispunem. Aceast problem este din ce n ce mai pregnant pe plan mondial,
chiar n rile cele mai bogate. Ghidurile internaionale folosite ca repere pe plan mondial, cum sunt
ghidurile NCCN, ESMO, ELN, EORTC, sunt modele ideale pentru activitatea noastr, ns
restrngerile specifice sistemului nostru medical impun adaptarea acestor recomandri n funcie de
necesitile i posibilitile locale.
Aceast sintez a protocoalelor actuale de diagnostic i tratament n principalele boli
hematologice, benigne i maligne, diagnosticate i urmrite n secia noastr, dorete s constituie
un instrumente practic de lucru, pentru medicii clinicieni aflai n faa unor decizii diagnostice i
terapeutice. Cartea este o baz orientativ n activitatea clinic de zi cu zi i nu neaprat ca un set de
reguli coercitive, deoarece nici un ghid nu poate s cuprind n ntregime complexitatea situaiilor
din activitatea clinic real.
Aceasta este cea de-a doua ediie a Potocoalelor. Fa de prima ediie, cea din 2012, am adus
modificri semnificative la capitolele preexistente, ncercnd s ncorporm noile date din literatur
i noile recomandri ale ghidurilor internaionale. Am adugat, de asemenea, cinci noi capitole. La
elaborarea acestei lucrri a contribuit ntregul colectiv, n spiritul bunei colaborri profesionale,
caracteristice clinicii noastre.
Martie 2014, Cluj-Napoca
Autorii

1. PROTOCOALE LABORATOR ANALIZE MEDICALE


HEMATOLOGIE
(Mariana Paiu)

1.1. RECOLTAREA PRODUSELOR PATOLOGICE


1.1.1. Materiale necesare pentru recoltare
1. Scaun/pat de recoltare
2. Mnui chirurgicale;
3. Tampoane de vat;
4. Alcool medicinal;
5. Garou;
6. Ace cu holder
7. Lanete cu vrf de 1.9 mm
8. Hrtie de filtru
9. Cronometru
10. Vacutainere cu EDTA-K 3 (dop rou)
11. Vacutainere cu citrat 3,2% (dop verde)
12. Vacutainere pentru VSH cu citrat (dop negru)
13. Vacutainere fr aditiv cu dop alb
14. Recipient pentru sumar de urin
15. Coprorecoltor
16. Stativ pentru vacutainere
17. Lame de sticl
1.1.2. Recoltarea probelor de snge capilar
Sngele capilar poate fi recoltat prin puncie din pulpa degetului (pentru frotiul sanguin)
sau lobul urechii (timp de sngerare). Recoltarea sngelui capilar comport urmtoarele etape:
1. Pregtirea psihic a pacientului const n descrierea gestului i a necesitii efecturii
acestuia.
2. Se dezinfecteaz cu alcool medicinal tegumentul degetului inelar.
3. Se las s se evapore alcoolul;
4. Se puncioneaz tegumentul cu acul sau cu laneta printr-o micare rapid i ferm destul
de profund pentru obinerea spontan a sngelui;
5. Se ateapt s apar prima pictur de snge care se terge cu un tampon uscat.
6. Pentru frotiul de snge capilar se puncioneaz pulpa degetului inelar sau mijlociu;
Se recolteaz pe marginea unei lame lefuite o pictur proaspt de snge,
- lama se aplic pe o alt lam orizontal astfel nct pictura de snge s se ntind
prin capilaritate la marginea de contact dintre cele 2 lame, care fac un unghi de
aproximativ 30 de grade;
- se imprim apoi lamei lefuite o micare de translaie uoar ceea ce permite
sngelui s se ntind ntr-un strat subire;
- imediat dup ntinderea frotiului lama se agit pentru uscarea rapid la aer;
7

frotiurile de snge capilar (minimum dou) se realizeaz de ctre personalul de la


camera de recoltare
- La sfritul recoltrii se realizeaz n faa pacientului inscripionarea frotiurilor.
7. Pentru timpul de sngerare se puncioneaz lobul urechii cu laneta
- se declaneaz cronometru i se culeg picturile de snge din 30 n 30 de secunde, pe
o hrtie de filtru prin absorbie, fr apsare pe incizie,
- sfritul sngerrii este marcat de momentul n care nu se mai coloreaz hrtia de
filtru; se oprete cronometrul i se noteaz timpul.
- Dup ncheierea acestor manopere, se aplic peste locul punciei un tampon de vat
uscat.
1.1.3. Recoltarea probelor de snge venos
1. Se alege prin inspecie locul punciei venoase care se poate aborda cel mai uor:
a. Venele de la plica cotului (mediana, bazilica sau cefalica),
b. Vena radial;
c. Venele de pe faa dorsal a minii;
d. Arcul venos de pe faa dorsal a piciorului.
2. Pacientul trebuie informat despre manoper i necesitatea efecturii acesteia.
3. Membrul superior ales pentru puncie va fi aezat ntr-o poziie comod att pentru
pacient ct i pentru executant, nclinat n jos, cu pumnul strns;
4. Se aplic garoul i se realizeaz o presiune cu 20-30 mmHg mai mic dect presiunea
sistolic a pacientului, astfel nct fluxul de snge arterial s nu fie mpiedicat;
5. Durata de aplicarea a garoului nu trebuie s depeasc un minut (apare riscul
rezultatelor eronate prin hemoconcentraie);
6. Se dezinfecteaz tegumentul din dreptul locului ales pentru puncie, printr-o micare
circular spre exterior;
7. Se ntinde cu mna stng tegumentul zonei de puncie pentru a reduce efectul de
rostogolire al venei;
8. Se puncioneaz vena introducnd acul sub un unghi de 10-20 grade fa de piele
avansnd pe o distan de 10-15 mm pn la ptrunderea n lumenul venei;
9. Se introduc n holder pe rnd vacutainerele necesare;
10. Se asteapt umplerea vacutainerelor pn la marcaj sub aciunea presiunii negative din
interiorul lor;
11. Dup apariia fluxului de snge n vacutainer, se elibereaz garoul;
12. n cazul n care fluxul de snge se diminueaz considerabil, garoul se poate strnge din
nou pentru o perioad scurt de timp;
13. Ordinea de recoltare a sngelui n vacutainere este urmtoarea:
a. Vacutainer (e) fr anticoagulant sau aditivi (dop alb)
b. Vacutainer cu aditivi n ordinea urmtoare:
c. Vacutainer cu citrat de sodiu (dop verde)
d. Vacutainerele cu EDTA (dop rou)
e. Vacutainerul cu citrat pentru VSH (dop negru), dup ce garoul a fost complet
eliberat.
f. Vacutainerele cu anticoagulant/aditivi dup ce sunt extrase din holder, se rotesc
uor 180 grade de 4-5 ori pentru omogenizarea blnd a sngelui cu soluia
anticoagulant/aditivul.
8

14. La sfritul recoltrii, dup eliberarea presiunii garoului, se extrage acul din ven i se
acoper locul punciei cu un tampon de vat;
15. Dup oprirea sngerrii la locul punciei, acesta se acoper cu un plasture.
16. La sfritul recoltrii se realizeaz, n faa pacientului, inscripionarea vacutainerele i
celorlalte recipiente cu numele i prenumele pacientului
17. Consideraii speciale
a. Dac sunt solicitate doar analize de coagulare se recolteaz naintea
vacutainerelor de coagulare 1-2 ml snge ntr-o eprubet de biochimie (cu dop
alb) care se arunc, apoi se recolteaz snge n vacutainerele de coagulare
b. Nu se recomand folosirea seringilor pentru recoltare i apoi umplerea
vacutainerelor cu seringa deoarece exist riscul de hemolizare i de perturbare a
echilibrului snge-anticoagulant/aditiv.
c. Dac pacientul n momentul recoltrii are montat un cateter venos cu perfuzie
iv se recomand puncionarea unei alte vene, de preferat de la braul contralateral
se evit astfel riscul de diluie i de contaminare a sngelui recoltat cu soluia
perfuzat
d. naintea folosirii vacutainerelor cu aditivi se lovete uor vacutainerul chiar sub
capac pentru a detaa de pe pereii eprubetei sau capacului orice rest de aditiv
e. Pentru a asigura un raport adecvat snge/aditiv se umple eprubeta pn la
semn; n cazul n care aceast condiie nu a fost ndeplinit se evit umplerea
forat cu seringa (datorit riscului de hemoliz) sau scoaterea capacului
vacutainerului i transferarea de snge dintr-un alt vacutainer; se recomand
folosirea unui alt vacutainer; dac apar probleme de recoltare se alege un alt loc
de abord i se folosete un nou echipament.
f. Pentru a amesteca corect sngele cu aditivul i a evita formarea microtrombilor
se efectueaz 5-6 micri lente de rotaie ale eprubetei imediat dup
recoltare; micrile rapide sau viguroase sunt contraindicate deoarece pot
contribui la hemoliz
g. Dac se recolteaz mai multe probe, se omogenizeaz fr ntrziere fiecare
prob imediat dup recoltare
h. Eprubetele se aeaz vertical n stativ ct mai curnd dup recoltare
i. Sngele se va recolta n recipiente pstrate la temperatura camerei.
j. Dac accesarea venei s-a realizat cu dificultate sau umplerea eprubetei a fost
lent, se va putea recolta o a dou eprubet dup restabilirea fluxului sangvin sau
se va punciona o alt ven
k. Nu se va scoate acul din ven atta timp ct tubul este ataat la holder
l. Nu se va ndeprta prematur vacutainerul ntruct aceast manevr precipit
intrarea aerului n vacutainer i lezarea eritrocitelor
m. Se va evita evacuarea forat a sngelui din vacutainer
n. Se va atepta coagularea complet naintea centrifugrii
1.1.4. Recoltarea urinii pentru examen complet de urin
1. Se efectueaz igiena regiunii genitale de ctre personalul medical sau pacient dup
instruire.
2. Se recolteaz prima urin de diminea.
3. La femei se va evita recoltarea urinii n perioada menstrual sau se folosete tampon
intravaginal.
9

4. Se folosete un recipient special pentru recoltarea urinii.


5. Prob v fi identificat de ctre asistentul care preia proba de la pacient.
1.1.5. Recoltarea materii fecale pentru depistarea hemoragiilor oculte
1. Proba se recolteaz ntr-un recipient uscat, un container curat de unic utilizare din
material plastic;

1.2. LISTA INVESTIGAII CU TIMP DE ELIBERARE REZULTATE

HEMATOLOGIE
1.
Hemoleucogram complet hemoglobin, hematocrit, numr eritrocite,
numr leucocite, numr trombocite, formul leucocitar, indici eritrocitari,
indici trombocitari analizor
2.
Examen citologic al frotiului sanguin microscopie
3.

Numrtoare Reticulocite

4.

Concentrat leucocitar

Estimare numr trombocite, leucocite pe frotiu

6
7

Demonstrarea falsei trombocitopenii induse de EDTA4

APTT

INR (Internaional Normalised Ratio)

10

D-dimeri

11
12.

Timp de sngerare
VSH

13.
14.

Test Ham
Rezistena globular

Timp Quick, activitate de protrombin

Creatinin seric

17.

Calciu ionic seric

18.

Calciu seric total

19.

Magneziemie

4 ore
30 minute urgene
4 ore
30 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
4 ore
30 minute urgene
4 ore
30 minute urgene
4 ore
30 minute urgene
4 ore
30 minute urgene
10 minute
4 ore
60 minute urgene
4 ore
24 ore

BIOCHIMIE
15. Acid uric seric
16.

Durata de la primirea probei pn


la eliberarea rezultatului6
4 ore
10 minute urgene

4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene

10

20.

Sideremie

21.

Glicemie

22.

Colesterol seric total

23.

Trigliceride serice

24.

Uree

25.
26.

Feritina seric3
Proteine totale serice

27.

TGO

28.

TGP

29.

Fosfataz alcalin

30.

LDH

31.

Bilirubin total

32.

Bilirubin direct

33.

IgA, seric

34.

IgM seric

35.

IgG seric

36.

Examen complet de urin (sumar + sediment)

37.
38.

Hemosiderinurie
Reacia Gregersen

4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 zile3
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
60 minute urgene
4 ore
4 ore

CITOLOGIE CITOCHIMIE
39. Citodiagnostic lichid puncie
(medular, ganglionar, lichid ascitic, pleural, LCR etc)1,2
40. Reacia peroxidaze
41. Reacia Perls
1

24 ore1
2 ore urgene2
24 ore
24 ore

24 ore din momentul nceperii examinrii citologice, n funcie de numrul solicitrilor; rezultat scris
2 ore pentru urgene; rezultat verbal
3
Se lucreaz doar joi/vineri din motive dependente de numrul redus al solicitrilor
4
Necesit minimum 3 hemograme efectuate la interval de 1 or ntre ele i examinarea microscopic a
minimum 4 frotiuri sanguine
5
Pentru pacienii din ambulator
Tarifele sunt stabilite anual de serviciul contabilitate al Institutului Oncologic I Chiricu Cluj-Napoca i
listele respective sunt afiate la secretariat i la laborator
6
Eliberarea rezultatelor pentru probele trimise ca urgene depinde de momentul primirii probei, de timpul
efectiv de executate a testului i de numrul solicitrilor de acest fel
2

11

2. LEUCEMII ACUTE
(Andrei Cucuianu)

2.1. DEFINIIE, CLASIFICARE


Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de afeciuni maligne ale celulei stem
hematopoietice caracterizate prin proliferarea i acumularea unor clone de celule imature (blastice)
asociat cu un sindrom de insuficiena medular (anemie, neutropenie, trombocitopenie).
n funcie de originea clonei maligne, se disting dou categorii mari de LA: leucemii acute
limfoblastice (LAL) i leucemii acute mieloide (LAM). Exist i rare cazuri de LA bifenotipice, cu
trsturi att de LAM ct i de LAL.
Exist mai multe clasificri ale LA, urmtoarele fiind folosite mai des n practica curent:
2.1.1. Clasificarea LAL. LAL se clasific dup criterii imunofenotipice:
1. LAL de linie B (70-80% din cazuri)
o proB HLA-DR+, TdT+, CD19+, uneori CD34+
o comun HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+
o preB HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-, IgM citoplasmatice (cIgM) +
o B matur (Burkitt) HLA-DR+, CD19+, CD20+/-, CD10+/-, IgM de suprafa (sIgM) +
2. LAL de linie T (20-30% din cazuri)
o PreT TdT+, CD3+, CD7+
o T matur TdT+, CD3+, CD1a/2/3+, CD5+ (11% din copii, 17% din aduli)
2.1.2 Clasificarea LAM. n cazul LAM se utilizeaz n mod curent clasificarea OMS (WHO)
2008, care ia n considerare criterii morfologice, citogenetice i de genetic molecular. Totui, nc
se mai folosete i clasificarea morfologic FAB, n special n cazurile n care lipsete posibilitatea
efecturii examenelor citogenetice/moleculare.
1. Clasificarea OMS (WHO) a LAM:
o LAM cu anomalii citogenetice recurente
LAM cu t (8; 21)
LAM cu eozinofilie i inv16 sau t (16; 16)
Leucemia acut promielocitar cu t (15; 17)
LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23
Entiti provizorii definite molecular:
LAM cu NPM1 mutant
LAM cu CEPBA mutant
LAM cu FLT3 mutant
o LAM cu modificri asemntoare sindromului mielodisplazic (SMD)
Dup sindrom mielodisplazic (SMD)
Fr SMD anterior
o LAM legat de chimio/radioterapie anterioar
Dup ageni alkilanti/radioterapie
Dup inhibitori de topoisomeraza-2
12

o LAM neclasificate altfel


LAM cu difereniere minim (corespunznd tipului FAB M0)
LAM fr maturaie (corespunznd M1)
LAM cu maturaie (corespunznd M2)
LAM mielo-monocitic (corespunznd M4, M5)
Eritroleucemia (M6)
Leucemia acut megacariocitar (M7)
o Sarcomul granulocitic
2. Clasificarea FAB a LAM:
M0 = citologic neidentificabil; apartenena de linia mieloid poate fi stabilit doar
la analiza imunofenotipic
M1 = mieloblastic fr difereniere
M2 = mieloblastic cu difereniere (peste 10% component granulocitar maturativ)
M3 = promielocitar
M3v = promielocitar, varianta hipogranular
M4 = mielomonoblastic: component monocitar (monoblati monocite) >20% n
mduv.
M4Eo = varianta cu eozinofilie
M5 = monoblastic: componenta monocitar >80%
M5a = monoblastic: monoblati >80% din componena monocitar
M5b = monoblastic cu difereniere: monoblati <80% din componena monocitar
M6 = eritroleucemia acut (Di Gugliemo): eritroblatii reprezint >50% din celulele
medulare; mieloblati >30% din celulele medulare non-eritroide.
M7 = LA megacarioblastic (sau mielofibroz acut). Megacarioblatii nu pot fi
identificai cu precizie dect prin evidenierea de markeri plachetari imunologici
(CD61, CD41) sau ultrastructurali (la microscopie electronic).
2.2. PROTOCOL INVESTIGAII N LEUCEMIILE ACUTE
2.2.1. Investigaii la diagnostic
1. Citologie, imunologie snge periferic
Hemograma
Tablou sanguin
Reticulocite
citochimie mieloperoxidaza
Imunofenotipizare citometrie n flux
Tipaj HLA la pacient i la posibilii donatori de celule stem (frai, surori) * se face
n cazuri selecionate, la pacienii eligibili pentru allo-transplant de celule stem (vezi
indicaiile allo-transplantului de celule stem n LA, subcapitolele 2.3.6.6 i 2.3.7.6)
2. Citologie, imunologie mduva osoas
Aspirat medular
Citochimie
citometrie de flux
Biopsie osteo-medular
n caz de puncie alb sau neconcludent
Dac se impune imunohistochimie (n lipsa citometriei n flux)
13

3. Citogenetic cariotip preferabil din aspirat medular * la ora actual, n centrul


nostru aceast investigaie este rambursat doar parial se efectueaz n laboratoare
private.
4. Biologie molecular se indic n general n caz de cariotip normal:
De rutin:
Mutaiile NPM1 i FLT3 n LAM cu cariotip normal * la ora actual, aceste
investigaii se fac contra cost n laboratoare private fiind rambursate parial
BCR-ABL n cazul LAL Philadelphia pozitiv * aceast investigaie se poate
face n prezent datorit unor sponsorizri; nu este rambursat prin sistemul public
Excepional se pot indica ali markeri moleculari, n cazuri individuale pentru
confirmarea sau infirmarea unui examen citogenetic neconcludent
3. Biochimie
Uzuale ASAT/ALAT, Bilirubina, Azot, Creatinin, Glicemie
Acid uric
LDH
Ionograma (Na, K, Ca, P)
Procalcitonina n caz de febr cu culturi negative
4. Hemostaza
TQ, APTT, Fibrinogen, produi de degradare ai fibrinei (PDF) tip D-dimeri
5. Imagistic
Radiografie torace
Ecocardiografie (n principal intereseaz fracie de ejecie VS)
CT, RMN la indicaie
6. Examen lichid cefalorahidian (n caz de LAL sau LAM 4,5)
7. Bacteriologie
Hemoculturi n caz de T>37,8C (temperatura periferic corespunznd unei
temperaturi centrale de 38,3C)
Exudat faringian, examen sput, urocultur, coprocultur (n caz de simptomatologie
sugestiv febr)
2.2.2. Investigaii pe parcursul tratamentului perioada de aplazie
1. Hematologie snge periferic
Hemograma la 2-3 zile (sau altfel, la indicaie)
Tablou sanguin la sfritul perioadei de aplazie (L>1000), sau altfel, la indicaie
2. Hematologie mduva osoas
Aspirat medular la sfritul perioadei de aplazie, n caz de hemograma normal,
tablou sanguin normal (fr blati)
3. Biochimie
Uzuale, LDH, acid uric o dat pe sptmn sau mai des, la indicaie
Ionograma la indicaie
Procalcitonina n caz de febr cu culturi negative
4. Hemostaz
La indicaie
5. Imagistic RX, Eco, CT, RMN la indicaie
6. Bacteriologie
Hemoculturi ascensiune febrile >37,8C (temperatur periferic corespunznd
unei temperaturi centrale de 38,3C), repetat dac persist febra > 72 ore sub
tratament antibiotic
14

Exudat faringian, examen sput, coproculturi etc. la indicaie


Culture cateter ntotdeauna la suprimarea cateterului
Test Galactomannan n caz de suspiciune aspergiloza
2.2.3. La sfritul tratamentului de inducie
1. Hematologie
- hemogram
- tablou sanguin
- medulogram
- imunofenotipare, n cazuri selecionate, mai ales n LAL n caz de suspiciune a
persistenei unui procent <5% de limfoblati
2. Citogenetic cariotip n caz ca criteriile periferice i medulare de remisiune complet
sunt ndeplinite
3. Biologie molecular n caz c exist un marker iniial cuantificabil de exemplu BCR-ABL
2.2.4. La sfritul tratamentului de consolidare
1. Citologie, imunologie
- hemogram
- tablou sanguin
- medulogram
- citometrie n flux se poate face n LAL pentru aprecierea bolii minime
reziduale
4. Citogenetic cariotip dac iniial cariotipul a fost anormal
5. Biologie molecular dac exist un marker iniial (cuantificabil sau necuantificabil). n
cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare i pe
parcursul tratamentului (la 3 luni)
2.2.5. n caz de recidiv repetarea protocolului de investigaii de la DIAGNOSTIC

2.3. PROTOCOL TRATAMENT


2.3.1. Msuri generale
1. Izolarea pe ct posibil a pacientului ntr-un salon cu ct mai puine paturi, de preferin 1 pat.
2. Meninerea igienei personale instruire pacient i personal mediu.
3. Suprimarea periajului dentar. nlocuirea cu bi de gur i gargarisme cu soluii
antiseptice (de 3-4 ori pe zi).
4. Limitarea pe ct posibil a vizitelor aparintorilor i personalului non-medical. Nu
recomandm interzicerea total a vizitelor aparintorilor, dar acetia trebuie s urmeze
cu strictee msurile igienice (masc, ooni, halat).
5. Evitarea alimentelor aduse din afara seciei.
6. Instalarea unui cateter central n caz c se preconizeaz chimioterapie agresiv; toaleta
regulat a cateterului efectuat de personalul seciei.
7. n caz de neutropenie sub 1000/l, utilizarea mtilor de ctre toi cei care viziteaz
pacientul (inclusiv medici, personal mediu).
8. Evitarea plasrii unor pacieni cu infecii contagioase n acelai salon cu pacienii cu LA.
15

2.3.2. Transfuzii (vezi i Capitolul 19 Protocol Transfuzii)


1. Utilizarea exclusiv a concentratelor de elemente sanguine, nu a sngelui integral.
2. Transfuziile de mas eritrocitar: indicate la Hgb<8 g/dl, sau ntre 8 i 10 g/dl dac
exist indicaie special
3. Transfuziile de mas trombocitar: indicate la Tr<10.000/mmc, sau la valori mai mari
dac exist sindrom hemoragipar. * Dat fiind incertitudinea obinerii la timp a
preparatelor de concentrate trombocitare, se accept i comanda de mas trombocitar
la valori n jurul celei de 20.000/mmc, chiar i n lipsa hemoragiilor, la indicaia
medicului.
4. Transfuziile de plasm: indicate n caz de coagulopatie de consum
5. Transfuziile de mas leucocitar: n caz de neutropenie <500/mmc, cu febr rezistent la
antibioterapie intit conform antibiogramei.
2.3.3. Antibioterapie (vezi descriere pe larg n Capitolul 20, Neutropeniile febrile)
1. Tratament preventiv: ncepnd din ziua 1 a chimioterapiei, n absena febrei sau
infeciilor manifeste
a. Ciprofloxacin 500 mg la 12h p.o.
b. Fluconazol 100 mg la 12 h p.o.
2. Febra >38C sau hipotermie (T<35C)
a. Hemoculturi, exudat faringian, urocultur, cultur sput etc.
b. Antibioterapie empiric cu spectru larg:
- Cefalosporin generaie III (ceftazidim, cefoperazona) 2g la 6-8h +
aminoglicozid (amikacin 15-20 mg/kg, gentamicin 2-5 mg/zi)
- sau
- Tazobactam 4.5g la 6 ore
- Fluconazol 400 mg/zi i. v (de preferin) sau p.o.
- Se ia n considerare introducerea unui antibiotic specific pentru anaerobi
(metronidazol 1-2 g pe zi, i.v., clindamicina 2 x 300 mg/zi, i.v.)
3. Dac febra persist la 48h, fr culturi pozitive
- Carbapenem (meropenem 1 g la 8 ore, imipenem 1-2 g la 8 h)
- Dac exist suspiciunea pentru o infecie stafilococic se adug glicopeptid
(vancomicin 500 mg-1g/12h sau teicoplanina 400 mg/zi)
- Se ia n considerare schimbarea tratamentului antifungic cu introducerea de
voriconazol 2 X 200 mg pe zi sau caspofungin 50 mg pe zi)
4. Dac culturi pozitive antibioterapia se va modifica n funcie de antibiograma.
5. Situaii speciale descrise pe larg n Capitolul 20, Neutropeniile febrile
2.3.4. Factori de cretere
1. G-CSF, 5 g/kg/zi, practic o sering preumplut de 300 g la cei cu greutate mic/medie
i o sering preumplut de 480 g, s.c. se va aduga n caz ca protocolul folosit specific
acest lucru (ca de exemplu n protocolul FLAG), sau n celelalte cazuri dac exist
neutropenie sever (<500/l) cu febr peste 38C, pn la creterea neutrofilelor peste
1000/l.

16

2.3.5. Msuri de urgen legate de proliferarea leucemic


(vezi i capitolul 25, Protocol urgene n hematologie)
2.2.5.1 Citoreducia de urgen. Hiperleucocitoza la diagnostic, sau o cretere foarte
rapid a numrului de leucocite n primele zile de la diagnostic sunt asociate cu complicaii
severe de organ datorit leucostazei capilare (n special leucostaza pulmonar i cerebral).
n aceste condiii sunt necesare msuri citoreductorii de urgen, nainte de nceperea
chimioterapiei propriu-zise. Riscul de leucostaz este mai mare n LAM (n general la
leucocitoza >100.000/l) n special n LAM cu componenta monocitar i mai redus n LAL
(la leucocitoza >350-400.000/l). Citoreducia de urgen se face fie prin leucafereza
(metoda de elecie), fie prin doze mari de hidroxiuree (3-6 g/zi). Este de menionat c aceste
msuri produc doar rezultate tranzitorii i c adevrata citoreducie se realizeaz doar prin
schemele de chimioterapie prezentate n subcapitolele urmtoare.
2.2.5.2. Sindromul de liz tumoral (vezi capitol 25). Apare n special n cazurile cu
hiperleucocitoz, fie spontan, fie consecutiv chimioterapiei. Tratamentul ideal este
preventiv, constnd n alcalinizare cu bicarbonat de sodiu, hiperhidratare, stimularea
diurezei, alopurinol. Citoreducia de urgen prin leucafereza n cazurile cu hiperleucocitoza
este per se i o msur de prevenire a acestui sindrom. Tratamentul sindromului de liz
tumoral const hiperhidratare, diuretice, alcalinizare, corectarea tulburrilor electrolitice. n
rare cazuri, cnd aceste msuri sunt insuficiente, se poate recomanda hemodializ.
2.3.6. Protocol chimioterapie leucemii acute limfoblastice (LAL)
2.3.6.1 Protocoale de prim linie sub 65 ani
2.3.6.1.1 Protocol Hoelzer adaptat

1. Inducere I.
Vincristin (iv) 2 mg, zilele 1, 8, 15, 22
Doxorubicin (iv, 30 min), 25 mg/m2, zilele 1, 8, 15, 22
L-Asparaginaza (iv, 30 min), 5 000 IU/m2, zilele 15,17,19,21,23,25,27
Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-28, apoi reducerea treptat a dozelor
Metotrexat (MTX) intratecal (i. T) 15 mg, ziua 1
2. Inducere II.
Cyclophosphamide (iv) 650 mg/m2, zilele 29, 43, 57
Cytarabine (iv, 1 h) 75 mg/m2, zilele 31-34, 38-41, 45-48, 52-55
6-Mercaptopurine (po) 60 mg/m2, zilele 29-57
MTX i.t. 15 mg, zilele 31, 38, 45, 52
3. Consolidare I. (HDARAC+Doxo) + (HDMTX+Asp+6MP)
Cytarabine (iv, 3 h, la 12 ore) 1 000 mg/m2, zilele 1-4
Doxorubicin (iv, 30 min) 30 mg/m2, zilele 3-5
apoi, dup recuperarea hematologic:
MTX (iv, 24 h) 1 500 mg/m2, zilele 1, 15 + Leucovorin (iv, la 24 ore de la
nceperea MTX) 6 doze la interval de 6 ore
L-Asparaginase (iv, 30 min) 10 000 U/m2, zilele 2,16
6-Mercaptopurine (po) 25 mg/m2, zilele 1-5, 15-19
4. Reinducere I.
Vincristin (iv) 2 mg, zilele 1, 8, 15, 22
17

Doxorubicin (iv, 30 min) 25 mg/m2, zilele 1, 8, 15, 22


Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-28, apoi reducerea treptat a dozelor
MTX 15 mg + Cytarabina 50 mg + Dexametazona 4 mg, i.t. Ziua 1
5. Reinducere II.
Cyclophosphamida (iv) 650 mg/m2, ziua 29
Cytarabina (iv, 1 h) 75 mg/m2, zilele 31-34, 38-41
6-Thioguanina (po) 60 mg/m2, zilele 29-57
MTX 15 mg + Cytarabina 50 mg + Dexametazona 4 mg, i.t. z. 29
6. Consolidare II. (Etopozid + Ara-C) + (Ciclofosfamida + Ara-C)
Etopozid (iv, 1 h) 100 mg/m2, zilele 1-5
Cytarabine (iv, 1 h) 150 mg/m2, zilele 1-5
- apoi, dup revenirea hematologic
Cyclophosphamide (iv) 1 000 mg/m2, ziua 1
Cytarabine (iv, 24 h) 500 mg/m2, ziua 1
MTX 15 mg + Cytarabina 50 mg + Dexametazona 4 mg, i.t. Ziua 1
7. ntreinere pn la 30 luni (2,5 ani) de la obinerea remisiunii complete.
6-Mercaptopurine (po) 60 mg/m2, zilele 1-5
MTX (po) 12,5 mg/m2, ziua 6
2.3.6.1.2. Protocol HyperCVAD

1. Ciclul A.
Ciclofosfamida (iv, 3h, la 12 ore) 300 mg/m2, zilele 1,2,3 (n total 6 doze)
MTX (it) 15 mg, ziua 2
Doxorubicina (iv, 30min) 50 mg/m2, ziua 4
Vincristin (iv) 2 mg, zilele 4,11
G-CSF Filgrastim 5g/kg, SC, zilele 5+, pn la neutrofile >1500/mmc,
sau Peg-filgrastim 6 mg, SC, ziua 6
Dexametazona (iv sau po) 40 mg zilele 1-4 i 11-14
Cytarabina (it) 70 mg, ziua 7
2. Ciclul B
MTX (iv, 24h) 1000 mg/m2, ziua 1
Leucovorin (iv, la 24 ore de la nceperea MTX) 6 doze la interval de 6 ore
Cytarabina (iv, 2 ore, la 12 ore) 3000 mg/m2, zilele 2,3 (n total 4 doze)
G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 4+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau
Peg-filgrastim 6 mg, SC, ziua 4
n total 8 cicluri (4A + 4B)
3. ntreinere POMP
Vincristin (iv) 2 mg, ziua 1
Prednison (po) 60 mg/m2, zilele 1-5
6-Mercaptopurina (po) 60 mg/m2, zilele 1-5, 8-12, 15-19, 22-26
MTX (po) 12,5 mg/m2, zilele 6,13,20,27
Repetat la 28 zile, pn la 30 luni (2,5 ani) de la obinerea remisiunii complete

18

2.3.6.1.3. Protocol alternativ n cazurile incerte: LAL? /LAM?


(LA peroxidazo-negative, fr imunofenotipare)

Vincristin 2 mg, iv, zilele 1,8


Daunorubicin 45 mg/m2 (iv, 30 min) zilele 1-3
Ara-C 100 mg/m2 (i.v., 3h) la 12 h, zilele 1-5 (n total 10 doze)
Ciclofosfamida 750/m2 (i.v. 3h), ziua 8
G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 6+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Pegfilgrastim 6 mg, SC, ziua 6
Prednison 1 mg/kg (sau echivalent corticoizi) zilele 1-8
Dup obinerea rezultatului imunofenotipic, se continu cu una din curele standard
pentru LAL sau LAM
2.3.6.2. LAL recidive sub 65 ani
2.3.6.2.1. Protocoale de salvare:

1. Protocol bazat pe asocieri cu Metotrexat (MTX) high-dose


Bloc A:
Vincristin 2 mg i.v. ziua 1
MTX 3000 mg/m2 perf. Continu 24 ore sau perfuzie 3 h, ziua 1 +
leucovorin 6 doze (50 mg la 6 ore) la 24 ore de la nceperea MTX
n cazul tratamentelor cu MTX high-dose (>3000 mg/m2) este
necesar msurarea concentraiei serice de MTX (metotrexinemia).
Valorile recomandate sunt:
<5-10mol/L la 24 ore de la administrare
<0,5-1mol/L la 48 ore de la administrare
<0,2 10mol/L la 72 h de la administrare
n caz de valori mai mari ale metotrexinemiei, se suplimenteaz
leucovorin n doz dubl, se continu hidratare, alcalinizare
Ifosfamida 800 mg/m2 i.v. (1h) + Mesna, zilele 1-5
Etopozid 100 mg/m2 i.v. (1h), zilele 4,5
Cytarabina 150/m2 la 12 ore, i.v. (1h), zilele 4,5
Dexametazona 10 mg/m2, zilele 1-5
MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 8 mg, i.t., zilele 1,5
Bloc B:
Vincristin 2 mg i.v. ziua 1
MTX 3000 mg/m2 perf. Cont., ziua 1 + leucovorin 6 doze la 24 ore de la
nceperea MTX
Ciclofosfamida 200 mg/m2 i.v. (1h), zilele 1-5
Doxorubicin 25 mg/m2 i.v. zilele 4-5
Dexametazona 10 mg/m2, zilele 1-5
MTX 15 mg + Ara-C 50 mg + Dexametazona 8 mg, i.t., zilele 1,5
Bloc C:
Vindezina 3 mg i.v. ziua 1
Cytarabina 2000 mg/m2 la 12 ore, i.v., (1h), ziua 1
Etopozid 150 mg/m2 i.v. (1h) zilele 3-5
Dexametazona 10 mg/m2, zilele 1-5
19

2. n caz de recidiv LAL cu celule T Nelarabina


Nelarabina 1,5g/m2 zilele 1,3,5 repetat pn la 6 cure
3. Alte protocoale de salvare
High dose Ara-C + mitoxantrona
Cytarabina 3g/m2 zilele 1-5
Mitoxantrona 80 mg/m2 ziua 3
2.3.6.3. Protocol LAL-Philadelphia (BCR-ABL) pozitive
1. Protocol japonez:
Inducere
- Vincristin 2 mg i. v zilele 1,8,15,28
- Adriblastin 30 mg/m2, perf i.v., zilele 1-3
- Ciclofosfamida 1200 mg/m2, perf i.v. 3h, ziua 1
- Dexametazona 8 mg/m2 i. v/i. M, zilele 1-28
- Imatinib 600 mg p.o. zilele 8-63
- MTX 15 mg, ARA-C 50 mg, Dexa 8 mg i.t. ziua 29
Consolidare 1
MTX 1g/m2, perf cont. 24 h, ziua 1
Citozinarabinozid 2g/m2, perf i.v. 3 h la 12h zilele 2-3 (n total 4 doze)
Dexametazona 8 mg/m2 zilele 1-3
MTX 15 mg, ARA-C 50 mg, Dexa 8 mg i.t. ziua 1
Consolidare 2
Imatinib 600 mg p.o. zilele 1-28
MTX 15 mg, ARA-C 50 mg, Dexa 8 mg i.t. ziua 1
Curele consolidare 1 i consolidare 2 se administreaz alternativ, de 4 ori
fiecare (n total 8 cure)
ntreinere Imatinib 600 mg/zi, a la longue
2. HyperCVAD + imatinib:
HyperCVAD cum a fost descris mai sus (4A + 4B), dar se adaug Imatinib
400 mg/zi n zilele 1-14 ale fiecrui ciclu.
ntreinere
VCR 2 mg ziua 1 + Prednison 100 mg/m2 zilele 1-5 ale fiecrei luni +
Imatinib 600 mg/zi, timp de 2 ani.
Continuat apoi cu Imatinib 600 mg/zi a la longue, sau transplant allogenic.
3. LAL Ph+, alternativ la persoane n vrst, sau cu comorbiditi
Imatinib 600-800 mg pe zi + Prednison 1 mg/kg 30 zile, apoi continuat cu
Imatinib 600-800 mg/zi (doza maxim tolerat) a la longue
4. LAL Ph+, recidiv dup un regim prezentat anterior
Dasatinib 140 mg/zi + corticoizi

20

2.3.6.4. LAL Protocol tratament LAL la persoane n vrst > 65 ani


1. Inducere
- Vincristin 2 mg i. v zilele 1,8,15,28
- Adriblastin 25 mg/m2, perf i.v., zilele 1,8,15,28
- Dexametazona 8 mg/m2 i. v/i. M, sau Prednison 1 mg/kg p.o., zilele 1-28
- MTX 15 mg i.t. ziua 1
2. n caz de rspuns complet, aceeai schem repetat la 35-42 zile, nc 3-5 cicluri
3. ntreinere cu Purinethol i MTX p.o. pn la 2 ani
*Alternativ, la cererea pacientului i familiei (dup explicarea amnunit a riscurilor
implicate) se utilizeaz protocolul standard pentru persoanele <65 ani.
2.3.6.5. LAL Criterii de remisiune complet
- Pacient asimptomatic
- Fr adenopatii/organomegalii
- Neutrofile > 1500/mmc; Trombocite >100.000/mmc, Hgb>10g/dl
- Fr blati n sngele periferic
- Blati medulari <5%; dac ntre aceti 5% exist blati cu caractere
morfologice, citochimice sau imunofenotipice de limfoblati, nu este
remisiune complet
- Fr anomalii citogenetice
2.3.6.6. Allo-Transplantul de celule stem (allo-TCS) n LAL
1. n general se indic la pacienii <60 ani, n a doua remisiune complet dup tratamentul
primei recidive
2. Excepii n care TCS se indic n prima remisiune:
LAL Ph+
LAL non-Ph+ cu factori de prognostic negativ:
Leucocitoz >40.000/ul la diagnostic
Lips de rspuns complet la prima linie de tratament
2.3.6.7. Auto-transplantul de celule stem (auto-CSH)

1. Nu este clar beneficiul fa de chimioterapia convenional


2. Se poate indica la pacieni <60 ani, n situaii n care se indic Allo-TCS dar nu se gsete
donator compatibil

2.3.7. Protocol tratament leucemii acute mieloide (LAM)


2.3.7.1 Protocol standard sub 65 ani
1. Inducere: IA (DA)/ICE (ADE) 1-2 cure
Idarubicin (iv sau po), 12 mg/m2 zilele 1,3,5 sau Daunorubicin 60 mg/m2 zilele 1-3
Cytarabina (iv, 24 ore), 100-200 mg/m2, zilele 1-7 sau, n lipsa seringii electrice, 100
mg/m2, perf 3 h x 2/zi, zilele 1-7 (n total 14 doze)
n caz de lipsa Idarubicin sau Daunorubucin Doxorubicin (iv, 30min) 30 mg/m2,
zilele 1-3
21

La pacienii cu LAM4 i M5 se poate aduga Etopozid (iv, 30min), 100/m2, zilele 1-5

* Protocol alternativ inducere, n lipsa de Cytarabina: ME


Mitoxantron 10 mg/m2 perf iv 30 min zilele 1-5
Etopozid 100 mg/m2 perf iv 30 min zilele 1-5
2. Consolidare: Cytarabina high-dose (HDAC), 3-4 cure
Cytarabina (iv 3h, la 12 ore) 3g/m2 zilele 1,3,5 (n total 6 doze)
Se repet ct mai rapid dup recuperarea hematologic: 34 cure
* n caz c pacientul are indicaie de allo-transplant de celule stem i donator
compatibil, se pot face doar 1-2 cure de consolidare urmate imediat de allo-transplant
*n caz de lips de cytarabina, se repet cure de tip ME
2.3.7.2. Pacieni LAM refractari sau n reut sub 65 ani
1. FLAG x 4
Fludarabina (iv, 30 min) 25 mg/m2, sau per os, 40 mg/m2 zilele 1-5
Cytarabina (iv timp de 4h, la 4h de la Fludarabina) 2 g/m2 zilele 1-5
G-CSF (sc) 5 mg/kg, ziua 1 pn la recuperarea neutrofilelor
(neutrofile>500/mmc)
- se repet ct mai rapid dup recuperarea neutrofilelor 4 cure
2. FLAG-Ida (Eto) X 4 (se folosesc n caz de pacieni refractari la FLAG)
Fludarabina (iv, 30 min) 25 mg/m2, sau per os, 40 mg/m2, zilele 1-5
Cytarabine (iv timp de 4h, la 4h de la Fludarabina) 2 g/m2 zilele 1-5
Idarubicina (iv 30 min sau po) 10 mg/m2, zilele 1,3,5 sau Etopozid 100 mg/m2,
zilele 1-3
G-CSF (sc) 5 mg/kg, ziua 1 pn la recuperarea neutrofilelor (neutrofile>500/mmc)
3. S-HAM x 4
Cytarabina (iv 3h, la 12 ore) 1g/m2 zilele 1,2,8,9 (n total 8 doze)
Mitoxantron 10 mg/m2 zilele 2,4,10,11 (n total 4 doze)
4. MEC x 4
Mitoxantron 6 mg/m2 (i.v. perfuzie 30 min) zilele 1-6
Etopozid 80 mg/m2 (i.v. perfuzie 30 min) zilele 1-6
Cytarabina 1g/m2 (i.v. perfuzie 6h) zilele 1-6
5. CLAG x 4
Cladribine 5 mg/m2 (i.v. perfuzie 2 h) zilele 1-5
Cytarabina 2g/m2 (i.v. perfuzie 4 ore, la 2 ore de la terminarea perfuziei cu
Cladribine, zilele 1-5
G-CSF (sc) 5 mg/kg, ziua 1 pn la recuperarea neutrofilelor
(neutrofile>500/mmc) G-CSF se administreaz nainte de perfuzia cu Cladribine
2.3.7.3. LAM promielocitar (LAM3) orice vrst
1. Tratament de linia 1 Protocol PETHEMA (adaptat)
Inducere:
Acid all-trans retinoic (ATRA) 45 mg/m2, p. o, ziua 1 pn la remisiune
complet
Idarubicin 12 mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8
Consolidare (3 cicluri de chimioterapie):
Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4, urmat, la 28 zile, de:
22

Mitoxantron 10 mg/m2 zilele 1-5, urmat la 28 zile de:


Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4,
ntreinere (la 28 zile de la ultima consolidare) timp de 2 ani
Purinethol 50 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecrei sptmni
Methotrexate 15 mg/m2, p.o., ziua 6 a fiecrei sptmni
ATRA 45 mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni
2. Recidive: Se repet protocolul de inducere. Eventual se poate aduga trioxid de arsen*
(AO) dup urmtoarea schem:
Inducere
Acid all-trans retinoic (ATRA) 45 mg/m2, p. o, zilele 1-28
Idarubicin 12 mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8
AO 0,15 mg/kg, IV, zilele 9-36
Consolidare se ncepe la 3-4 sptmni de la terminarea induciei
Ciclul 1: ATRA 45 mg/m2 + AO 0,15 mg/kg, IV, zilele 1-28
Ciclul 2: ATRA 45 mg/m2 zilele 1-7, 15-21, 29-35 + AO zilele 1-5, 8-12,
15-19, 22-26, 29-33
ntreinere la 3-4 sptmni de la terminarea consolidrii 2, timp de 2 ani
Purinethol 50 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecrei sptmni
Methotrexate 15 mg/m2, p.o., ziua 6 a fiecrei sptmni
ATRA 45 mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni
* n prezent AO nu este disponibil la noi n ar. AO se poate folosi i ca
tratament de prim linie conform schemei de mai sus
3. Complicaii specifice LAM3.
A. CID/hiperfibrinoliza. LAM3 se caracterizeaz printr-un sindrom hemoragic
sever, la care contribuie i un proces de hiperfibrinoliza i/sau un sindrom de
coagulare intravascular diseminat (CID).
Diagnostic:
Hemoragii cutaneo-mucoase dar i profunde (hematoame,
hemoragii interne) uneori asociate cu tromboze
Trombocitopenie, prelungirea TQ/APTT, scderea Fbg, creterea Ddimeri
Tratament
Transfuzii de trombocite i plasm.
nceperea prompt a tratamentului cu ATRA/AO
B. Sindromul de difereniere (SD) cunoscut i sub numele de sindrom ATRA poate
apare n 10-25% din pacienii tratai cu ATRA i/sau AO. Const ntr-o detres
respiratorie acut, cu dispnee, tuse, infiltrate pulmonare micronodulare, pleurezie.
SD coincide cu nceputul procesului de mturare (difereniere) a promielocitelor
leucemice i se asociaz uneori cu creterea exploziv a numrului de leucocite.
Diagnostic SD
Clinic: dispnee, tuse, hemoptizii, retenie hidric, insuficien
respiratorie aprute la 7-12 zile de la nceperea ATRA/AO
Imagistic: infiltrate pulmonare interstiiale, pleurezie, pericardit
Hematologic: uneori creterea rapid a numrului de leucocite
Tratament SD
Adaosul de Idarubicina la debutul ATRA scade riscul de SD
23

Dexametazona 2 x 10 mg/zi la primele simptome respiratorii


sugestive pentru SD.
Suplimentarea chimioterapiei (idarubicin, hidroxiuree) n caz de
hiperleucocitoza
Diuretice dac nu exist hipotensiune
2.3.7.4. Protocol tratament LAM la persoane n vrst (>65 ani)
1. Tratament suportiv (transfuzii, antibiotice) (n funcie de indicele de performan,
prezena bolilor asociate, hemogram)
2. Cytarabina low-dose, 20 mg/m2, s.c., 14-21 zile (n funcie de severitatea citopeniilor),
repetat la 28-42 zile (n funcie de evoluie)
3. Hidroxiuree 1-3g/zi, n caz de hiperleucocitoza
4. n caz de IP-0,1,2, lipsa bolilor asociate, la cererea pacientului su familiei (dup
explicarea amnunit a riscurilor implicate)
a. Cura de inducere standard (vezi protocol la persoane <65 ani)
b. Cura EI:
Etopozid 80 mg/m2 zilele la 12 ore, zilele 1-5
Tioguanina 100 mg/m2 la 12 ore, zilele 1-5
Idarubicin 12 mg/m2 zilele 1,3,5
c. n caz de remisiune complet repetarea nc 3 cure
2.3.7.5. LAM Criterii de remisiune complet
- Pacient asimptomatic
- Fr adenopatii/organomegalii
- Neutrofile > 1500/mmc; Trombocite >100.000/mmc, Hgb>10g/dl
- Fr blati n sngele periferic
- Blati medulari <5%
- Fr anomalii citogenetice
2.3.7.6. Allo-transplantul de celule stem (Allo-TCS)
1. Se indic n prima remisiune complet, ct mai rapid dup obinerea acesteia, la toi
pacienii <60 ani, cu donator compatibil, cu urmtoarele excepii:
LAM cu cariotip/genetic molecular favorabile:
T (8; 21)(q22; q22) AML-ETO
Inv16(p13.1q22) sau t (16; 16) (p13.1q22) CBFB-MYH11
T (15; 17)(q22; q12) PML-RARA
CEBPA mutant
NPM1 mutant n lipsa asocierii cu FLT3-ITD
2. Allo-TCS se indic dup recidiv (n a doua remisiune complet) i n cazurile cu
cariotip-genetic molecular favorabile enumerate mai sus
3. Allo-TCS se poate indica i la pacienii ntre 60-65 de ani fr comorbiditi
semnificative, dup explicarea pacientului i familiei faptul c riscurile legate de transplant
sunt mai mari la pacienii n vrst
2.3.7.7. Autotransplantul de celule stem (Auto-TCS)
Nu exist date care s arate ca auto-TCS ar aduce vreun beneficiu n LAM fa de
chimioterapia high-dose de tip HDAC

24

BIBLIOGRAFIE
1. Yanada M, Naoe T. Imatinib combined chemotherapy for Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia: major challenges n current practice. Leuk Lymphoma, 2006 Sep; 47(9):174753.
2. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute
lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood, 2004; 103(12):4396-407
3. Sanz A, Montesinos P, Vellenga E, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with
all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99
multicenter study by the PETHEMA Group. Blood, 2008 Oct 15; 112(8):3130-4.
4. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as
initial therapy inacute promyelocytic leukemia (APML4). Blood. 2012 Aug 23; 120(8):1570-1580
5. NCCN Guidelines Version 3.2013. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia n Adults
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/all.pdf
6. NCCN Guidelines Version 1.2014. Treatment of Acute Myeloid Leukemia
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf
7. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin Cluj, 2009.
8. Dhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:
recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood,
2010; 115(3):453-74.

25

3. LEUCEMIA MIELOID CRONIC (LMC)


(Ljubomir Petrov)

3.1. DEFINIIE
Leucemia mieloid cronic (LMC) sau leucemia granulocitar cronic (LGC) este o boal
mieloproliferativ cronic caracterizat prin prezena translocaiei t (9; 22)(q34; q11), cunoscut i
sub numele de cromozomul Philadelphia sau Ph1 (Ph1 se refer de fapt la aspectul cromozomului
22 aprut n urma translocaiei 9; 22) i/sau a rearanjamentului BCR-ABL.
Clinic, LMC se caracterizeaz prin simptome de ordin general (astenie, transpiraii etc.) i
splenohepatomegalie.
Hematologic, LMC se caracterizeaz prin leucocitoz, trombocitoz, deviere la stnga a
formulei leucocitare, bazofilie.
Evoluia natural a bolii este bi sau trifazic.
Faza cronic
Faza accelerat
Faza blastic
Criterii de faz blastic
20% blati n S.P. sau M.O. (criteriul WHO) sau 30% blati n S.P. sau M.O.
(criteriul ELN). * Aceast controvers cu privire la procentul de blati care definete faza blastic
deriv din faptul c dei WHO definete pragul de 20% blati ca element definitoriu pentru
leucemiile acute, ELN (European Leukemia Network) organism din care fac parte majoritatea
specialitilor n LMC din Europa consider c n LMC, doar cazurile cu blati>30% au un
prognostic foarte sever, cazurile ntre 20-30% avnd un prognostic similar cu cazurile cu blati
ntre 15-20%. n Europa, majoritatea centrelor folosesc criteriile ELN.
Prezena blastomelor extramedulare
Grupuri mari de blati pe BOM
Criterii de faz accelerat
10-19 blati n SP sau/i M.O (criteriul WHO) sau ntre 15-29% blati (criteriul ELN). n
Europa se folosete cu predilecie criteriul ELN
20% bazofile n SP
Tr > 1.000.000/mm3 care nu rspunde la tratament
Splenomegalie progresiv i creterea numrului de leucocite, neinfluenate de tratament
Evoluie citogenetic clonal apariia de noi anomalii citogenetice (+8, Ph1-Ph1, isoq17 etc.)
Alte trsturi ce pot sugera progresia spre faza accelerat:
necesiti crescute de chimioterapie
splenomegalie refractar la tratament
prezena fibrozei medulare
10 blati n S.P. sau M.O.
10 bazofile + eozinofile n S.P. sau M.O.
triada L>50.000 + Ht<25% + Tr<100.000
febr i/sau dureri osoase persistente fr alt explicaie
26

3.2. PROTOCOL INVESTIGAII


3.2.1 Investigaii la diagnostic
3.2.1.1. Faza cronic

1. Examen clinic, msurarea splenomegaliei (n cm sub rebordul costal)


2. Hemogram
3. Examen frotiu periferic
4. Examen aspirat medular (cuplat cu examenul citogenetic)
5. Examen citogenetic
Cariotip din mduv, sau
FISH
6. Genetic molecular rqPCR pentru cuantificarea genei de fuziune BCR-ABL
7. Biopsie osteomedular la cazuri selecionate
8. Biochimie (transaminaze, azot, creatinin, LDH, acid uric)
9. Determinarea HLA
10. Determinarea scorurilor de risc Sokal, Hasford, EUTOS (calcularea scorurilor se poate
face online, recomandm site-ul European Leukemia Net (http://www.leukemianet.org/content/leukemias/cml/project_info/)
3.2.1.2. Faza avansat

1. Faza accelerat
Citogenetic din M.O.
Flow citometrie
Citochimie (peroxidaza, TdT)
Analiza mutaiilor punctiforme BCR-ABL. *n prezent aceasta nu se poate realiza
n centrul nostru, cu excepia mutaiei T315I.
2. Faza blastic
Citogenetic din M.O.
Flow citometrie
Citochimie (mieloperodidaza) snge periferic, mduv osoas
Analiza mutaiilor punctiforme BCR-ABL
3.2.2. Investigaii n cursul tratamentului:
1. Hemoleucogram cu formul leucocitar tot la 2 sptmni pn la obinerea remisiunii
hematologice complete (RHC), apoi tot la 3 luni
2 Examen citogenetic tot la 6 luni pn la obinerea rspunsului citogenetic complet (RCC)
apoi o dat pe an sau n caz de progresie
3. Examen molecular (rqPCR) la 3-6 luni
4. Secvenierea genei BCR-ABL pentru evidenierea mutaiilor punctiforme
n faz cronic: n caz de eec terapeutic sau orice semn de pierdere a rspunsului
(hematologic, citogenetic, molecular) sau creterea transcriptului BCR-ABL cu 1 log)
n faz accelerat i puseul blastic

27

3.3. PROTOCOL TRATAMENT


3.3.1. Definiia rspunsului la tratament
1. Rspuns hematologic complet
Splin nepalpabila
Hb > 11 g%
L <10.000/l
Tr <450.000/l
2. Rspuns citogenetic:
A. Rspuns citogenetic complet (RCC): metafaze Ph1 pozitive 0%
B. Rspuns citogenetic parial (RCP): metafaze Ph1 pozitive 1-35%
D. Rspuns citogenetic minor (RCm): metafaze Ph1 pozitive 35-65%
E. Rspuns citogenetic minim: metafaze Ph1 pozitive 65-95%
E. Fr rspuns citogenetic (FRC): metafaze Ph1 pozitive >95%
3. Rspuns molecular
A. Rspuns molecular major (RMM)
Reducerea cu 3 log a transcriptului BCR-ABL (<0.1% = pe scal
internaional).
B. Rspuns molecular complet (RMC): termenul este nlocuit cu calificativul
profunzimii rspunsului (n logaritmi):
RMM4 BCR-ABL1 < 0.01%
RMM4,5 BCR-ABL1 <0.0032%
RMM5 BCR-ABL1 <0,001%
3.3.2. Definiia rspunsului la linia 1 de inhibitori de tirozin-kinaza
1. Rspunsul optim
Asociat cu cea mai bun evoluie (durata de via comparabil cu a populaiei
generale)
2. Eec
Asociat cu risc de progresie i deces
Se impune schimbarea tratamentului
3. Atenionare
Trsturile bolii i a rspunsului impun o monitorizare mai frecvent pentru
schimbarea la timp a tratamentului n caz de eec
Tabel 1. Definiia rspunsului la inhibitori de tirozin-kinaza de linia 1
Timp
Bazal

Optim

Atenionare
Anomalii citogenetice adiionale cu risc
ridicat ruta major
3 luni
BCR-ABL1 10% i/sau Ph+ BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ 36-95%
35%
6 luni
BCR-ABL1 0.1%
BCR-ABL1 1-10% i/sau Ph+ 1-35%
12 luni
BCR-ABL1 0.1%
BCR-ABL1 > 1%
Mai trziu i n BCR-ABL1 0.1%
Anomalii citogenetice adiionale (-7, 7q-)
orice moment

28

Eec

Fr RHC i/sau Ph+ >95%


BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ >35%
BCR-ABL1 > 1%
Pierderea RHC, a RCC, a RMM,
mutaii, anomalii citogenetice
adiionale Ph+

Tabel 2. Definiia rspunsului la linia 2 de ITK n caz de eec la imatinib n faza cronic
Timp
Bazal

Optim

Atenionare
Fr RHC sau pierderea RHC sau a
rspunsului citogenetic su risc ridicat
3 luni
BCR-ABL1 < 10% i/sau Ph+ BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ 65-95%
< 65%
6 luni
BCR-ABL1< 10% i/sau Ph+ Ph+ 35-65%
<35%
12 luni
BCR-ABL1 1% i/sau Ph+ BCR-ABL1 1-10% i/sau Ph1+ 1-35%
0%
Mai trziu i n BCR-ABL1 < 0.1%
Anomalii citogenetice adiionale Ph (-7
orice moment
sau 7q-) sau BCR-ABL1 > 0.1%

Eec

Fr RHC sau Ph+ >95% sau


mutaii noi
BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ >65%
i/sau mutaii noi
BCR-ABL1 > 10% i/sau Ph+ >35%
i/sau mutaii noi
Pierderea RHC sau a RCC sau
RCP, mutaii noi, pierderea RMM,
anomalii citogenetice adiionale

3.3. MIJLOACE TERAPEUTICE:


3.3.1. Faza cronic
1. Hidroxiuree (HyU) tratament n prima faz, imediat dup diagnostic. Doza de HyU
este de 1,5-3g/zi. Se adaug allopurinol 600 mg ziua 1 apoi 300 mg/zi (+ hidratare i
bicarbonat n special n caz de hiperleucocitoza, n primele 3-7 zile). Acest tratament se
continu pn la obinerea scderii leucocitelor <10.000/mmc i pn la obinerea aprobrii de
la CNAS pentru tratament cu inhibitori de tirozin-kinaze (ITK). n general se consider c nu
este o problem dac se administreaz tratament cu Hidroxiuree pn la 3-6 luni, naintea
nceperii tratamentului cu ITK.
2. Inhibitorii de tirozin kinaze (ITK)
A. Imatinib 400 mg/zi este n prezent recomandat pentru linia 1 de tratament n toate
ghidurile
- n caz de eec escaladare de doz la 600-800 mg sau ITK de generaia 2 (dasatinib,
nilotinib)
B. Dasatinib
Este indicat n prezent n special ca tratament de linia 2, n caz de intoleran/eec
la imatinib
Doza optim 100 mg/zi
Dasatinib este indicat i ca tratament de linia 1, (date fiind studiile care arat
superioritatea fa de imatinib) dar nu este rambursat, dect ca i tratament de linia 2
C. Nilotinib
Este indicat de asemenea ca i tratament de linia 2 dup eec/intoleran la imatinib
Doza optim ca tratament de linia 2 este de 400 mg x 2/zi, la 2 ore distan de
mese.
Nilotinib este indicat i ca tratament de linia 1, (date fiind studiile care arat
superioritatea fa de imatinib). Doza optim ca tratament de linia 1 este de 300 mg x
2/zi. *n prezent nilotinib nu este rambursat n Romnia.
D. Ali inhibitori de TK
Bosutinib
ITK de generaia 2
Eficien asemntoare cu a imatinibului, dasatinibului i nilotinibului.
* La noi n ara indisponibil la ora actual.
29

Ponatinib
Singurul ITK cu eficien n caz de mutaie T315I. *La noi n ara
indisponibil. **n prezent retras de pe pia pe plan mondial datorit
toxicitii cardio-vasculare.
* Alegerea ntre ITK de generaia II (dasatinib sau nilotinib) depind de:
Comorbiditile pacientului
- Pancreatit n antecedente, diabet zaharat n antecedente
o Se prefer dasatinib
- HTA, insuficien cardiac, risc de complicaii hemoragice, boli autoimune, infecii
active
o Se prefer nilotinib
Statusul mutaional al BCR-ABL
- Mutaia T315 I este rezistent att la dasatinib ct i la nilotinib ponatinib, trial
clinic cu ageni noi sau transplant de celule stem hematopoietice (TCSH)
- V 299L, T315A, F317L/U/I/C se prefer nilotinib
- Y253H, E255K/U/C/I se prefer dasatinib
3. Tratamentul n cazul eecului terapeutic sau intoleranei grave la ITK
A. Pacient tnr (sub 50 ani sau 60 ani)
o Transplant allogenic de celule stem
B. Pacient n vrst sau lips donor
o Trialuri cu terapii inovative
o Interferon n doz optim de 5mil UI/m2/zi
4. Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH)
Indicaii
Pacieni sub 65 ani
n faz cronic
Eec la ITK generaia I, II
Pacieni cu mutaie T315 I
n a doua faz cronic dup faza accelerat sau blastic tratai cu ITK
Post transplant, se indic ITK cel puin 1 an
3.3.2. Faza accelerat:
1. Dasatinib 140 mg/zi sau Nilotinib 400 mg x 2/zi
2. TCSH n caz de lips de rspuns i dac pacientul este eligibil i are donator
3. Trial clinic cu noi ageni
3.3.3. Criza blastic
1. Limfoid
Tratament de inducie tip LAL + ITK (vezi subcapitolul 2.2.5.3. LAL Ph+)
urmat de TCSH, sau
ITK urmat de TCSH, sau
Trial clinic cu ageni noi
2. Mieloid
Inducie tip LAM + ITK urmat de TCSH, sau
30

ITK urmat de TCSH, sau


Trial clinic cu ageni noi
* n general, la ora actual, majoritatea pacienilor sunt tratai cu ITK n faza
cronic, n special cu imatinib. Astfel, n faza accelerat/acut, se prefer ITK de
generaia 2, n special dasatinib
3.3.4 Alte tratamente
1. Splenectomia, indicat n:
Infarct splenic masiv
Ruptura splinei
2. Leucafereza, trombocitafereza, indicate n:
Sindrom de leucostaza, trombocitoz extrem n combinaie cu hidroxiuree
3. Hidroxiureea (Hydrea) este indicat ca prim tratament citoreductor, imediat dup
diagnostic, nainte de nceperea tratamentului cu ITK, n special n formele cu
hiperleucocitoza, sau la pacieni n vrst, refractari/intolerani la ITK, neeligibili pentru
TCSH.
- doza de atac 50 mg/kg/zi
- n priapism, infarct splenic 80-100 mg/kg/zi
- ntreinere: 15-30 mg/zi sau 30-80 mg/kg x 2/spt.
- 15-30 mg/kg x 5/spt. Regim propriu
4. Interferon-, indicat n:
Intolerana la ITK, eec dup ITK, mutaie T315 I, se ia n discuie la cei fr
indicaie de transplant
Recdere dup allotransplant de celule stem
Eventual, n cadrul unor trialuri, n combinaie cu ITK pentru eradicarea BMR
(boal minim rezidual)
Doza optim este de 5 mil U/m2/zi
3.3.5. Managementul reaciilor adverse
1. Managementul reaciilor adverse n cursul tratamentului cu ITK
A. Managementul reaciilor nehematologice:
Retenie grav de fluide ntreruperea (aprox 7 zile) apoi reluare +
diuretic. Deseori reapare: scderea dozei, dar nu mai puin de 100 mg/zi
Edeme diuretice, terapie suportiv
Efuziunea pleural diuretice, ntreruperea terapiei, evacuare. Pentru
pacienii cu simptome severe se poate considera pentru scurt timp terapia cu
corticosteroizi prednison 1 mg/kgc/zi 3-7zile + furosemid 40 mg iar dup
remitere se ncepe cu doz redus (dac a fost grav, se reia cu furosemid).
Pentru pacieni cu efuziuni recurente, n cantitate mare, se poate lua n
discuie pleurodeza
Cefalee terapie simptomatic
Dureri gastrointestinale (GI) recomandarea medicaiei dup mas i cu un
pahar mare de ap. Utilizarea antiacidelor trebuie avut n vedere n locul
antagonitilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni deoarece pot reduce
expunerea la dasatinib
Erupie cutanat administrare de corticosteroizi topici sau sistemici,
reducerea dozei, ntreruperea sau oprirea terapiei
31

Diaree terapie suportiv


Grea, vrsturi terapie suportiv: antiemetice
Crampe musculare suplimente alimentare cu calciu
ntreruperea, reducerea dozelor de ITK. n cazul n care se produce o
reacie advers nehematologic moderat, de grad 2, se ntrerupe tratamentul
pn la rezolvarea evenimentului sau revenirea la momentul iniial. Se reia
tratamentul cu aceeai doz n cazul n care aceasta este prima apariie a
evenimentului i n doz redus n cazul n care este o reacie recurent. Dac
se produc reacii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4,
tratamentul trebuie ntrerupt pn cnd evenimentul este rezolvat. Apoi,
tratamentul poate fi reluat la o doz redus n funcie de severitatea
evenimentului iniial: la dasatinib de la 100 mg/zi la 80 mg/zi i ulterior la 50
mg/zi, la imatinib la 300 mg/zi, la nilotinib la 400 mg/zi
B. Managementul efectelor adverse hematologice
n caz de neutropenie i/sau trombocitopenie de grad 3/4
ntreruperea tratamentului pn la Gr 1500; Tr 75.000, apoi
tratamentul se reia n doza iniial
Dac reapar citopeniile de grad 3-4
Se reia tratamentul n doze reduse (imatinib 300 mg/zi, dasatinib 80
mg/zi, nilotinib 400 mg x1/zi
2. Managementul reaciilor adverse n cursul tratamentului cu IFN
n caz de depresie: antidepresive
Funcia tiroidian monitorizat tot la 6 luni n caz de astenie persistent
Paracetamol n caz de reacii tip gripal
Reducerea dozelor n caz de efecte adverse de grad 3
Se pune problema ntreruperii IFN n caz de:
Tendina la suicid
Parkinsonism
Anemie hemolitic autoimun, trombocitopenie imun
Toxicitate cardiac, pulmonar
Orice toxicitate gr. 3 care nu rspunde la reducere de doze
BIBLIOGRAFIE
1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L, Hematologie clinic, Casa Crii de tiin Cluj, 2009
2. NCCN Guidelines Version 2.2013. Chronic Myelogenous Leukemia
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf

3.
4.
5.
6.
7.

Cortes J, Kantarjian H. How I treat Newly Diagnosed Chronic Phase CML. Blood 2012, 120:1390-1397
Hehlmann R. How I treat Blast Crisis CML. Blood 2012, 120: 737-747
http://www.uptodate.com Ian. 2014
European Leukemia Network site: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/
Baccarani et al., European Leukemia Net Reccomendations for the Treatment of Chronic Myeloid
Leukemia. Blood, 2013, 122, 872-884

32

4. BOLILE (NEOPLASME) MIELOPROLIFERATIVE CRONICE CLASICE


BCR-ABL NEGATIVE (BMC, NMP)
(Laura Urian)

4.1. DEFINIIE I CLASIFICARE.


BMC clasice BCR-ABL negative sunt boli clonale ale celulei stem muli sau pluripotente,
caracterizate prin proliferare multiliniar, maturere i difereniere cvasinormal, evoluie cronic i
potenial de evoluie clonal. Descoperirea mutaiei somatice JAK2V617F prezent n toate cele trei
entiti mieloproliferative cronice clasice BCR/ABL negative, dar i n alte boli mieloide cronice
atipice i n sindroamele mielodisplazice a determinat revizuirea (2008) clasificrii World Health
Organization (WHO), din 2001. n aceast clasificare termenul de boal este nlocuit cu neoplasm
mieloproliferativ. Urmtoarele entiti se consider BMC (NMP) BCR-ABL-negative:
1. Policitemia vera (PV)
2. Trombocitemia esenial (TE)
3. Metaplazia mieloid cu mielofibroz sau mielofibroz primar (MMM)
4. Leucemia neutrofilic cronic
5. Leucemia eozinolific cronic
6. Sindromul hipereozinofilic
7. Mastocitoz sistemic
8. Neoplazii mieloproliferative neclasificabile
Dintre aceste entiti, primele 3, PV, TE i MMM sunt mai frecvente
4.2. TROMBOCITEMIA ESENIAL (TE)
4.2.1. Definiie, criterii de diagnostic.
TE este o BMC clasic BCR-ABL negativ caracterizat prin trombocitoz persistent n
absena altei boli mieloide cronice sau a altei cauze de trombocitoz secundar i prezena mutaiei
JAK2V617F n 50-60% din cazuri.
Criterii de diagnostic OMS (WHO) 2008. Pentru diagnostic pozitiv de TE, toate cele 4 criterii
trebuie s fie prezente.
1. Trombocitoza susinut >450x109/l
2. Prezena JAK2 sau MPL\W515L/K sau alt marker clonal; n absena lor, excluderea
cauzelor de trombocitoz reactiv i/sau a deficitului de fier. *Descoperirea recent a
mutaiilor genei calreticulinei (CALR) n 70-80% din cazurile JAK2 V617F negative va
duce probabil n scurt timp la includerea oficial a mutaiilor CALR ntre criteriile de
diagnostic.
3. Excluderea criteriilor WHO de diagnostic pentru alte boli mieloide: LMC, PV, MMM sau
SMD
4. Biopsia osteo-medular cu hiperplazie megacariocite mari, polilobate, absena/proliferarea
discret a seriilor granulo i eritrocitar; reeaua de reticulin sub 2 (pe scal de la 1-4)

33

4.2.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII


4.2.2.1. Investigaii la diagnostic
1. Hemogram
2. Tablou sanguin, FL
3. VSH
4. PCR
5. Sideremie, feritin
6. ASAT/ALAT
7. Uree, creatinin
8. Acid uric
9. LDH
10. Colesterol total, HDL, LDL, trigliceride
11. Glicemie
12. Coagulare
Timp sngerare
TQ
APTT
Fibrinogen
13. Genetic molecular
JAK2V617F (obligatoriu)
Mutaiile calreticulinei (CALR) n caz de LAK2V617F negativ
MPLW515L/K (n caz de JAK2 i CALR negativ)
* Menionm c aceste investigaii nu sunt rambursate fiind efectuate contra
cost la laboratoare particulare (JAK2V617F este parial rambursat n secia
noastr).
14. Medulogram + Perls, biopsie osteo-medular
15. Imagistic ecografie abdominal
4.2.2.2. Controale pe parcursul tratamentului
1. n timpul iniierii tratamentului citoreductor
Sptmnal hemogram
2. n timpul tratamentului de ntreinere
Lunar pentru cei cu anagrelid (Rp se elibereaz lunar) hemogram
3 luni: hemogram, tablou sanguin, feritin, LDH, glicemie, colesterol,
trigliceride
BOM i medulogram n caz de transformare n MMM sau acutizare
4.2.3. Stratificare prognostic
1. Risc sczut
Vrsta 60 ani
Fr istoric trombotic
Trombocite < 1500x109/l
2. Risc crescut
Vrsta >60 ani
Istoric de tromboz
Trombocite 1500x109/l
34

3. Grupa de risc intermediar este controversat, aceast categorie fiind definit, n absena
factorilor de risc crescut i n prezena factorilor cardiovasculari (diabet, HTA,
hipercolesterolemie).
4.2.4. Tratament
1. Management-ul factorilor de risc cardiovascular (hipertensiune, diabet, fumat,
hipercolesterolemie, obezitate):
2. Pacieni cu risc crescut:
A. TR 1.500x109/l, i dac aspirina nu este contraindicat:
Hidroxiuree: 15-20 mg/kg corp + aspirin 50-100 mg/zi
B. Tr > 1.500x109/l sau aspirin contraindicat:
Hidroxiuree 15-20 mg/kg corp
C. n caz de intoleran sau rezisten la hidroxiuree:
Anagrelid: 24 x 0,5 mg/zi, Instalarea rspunsului se face dup 2,54
sptmni. ntreruperea tratamentului rebound (de 2 ori) n aproximativ 4
zile. Dac la o doz de 0,5 mg x 4/zi trombocitele nu scad se crete doza cu
0,5 mg la 5-7 zile, pn cnd trombocitele ajung la 400x109/l, maxim10
mg/zi sau 3 mg/priz.
D. Vrst sub 40 ani:
Interferon (IFN) alpha 3 milioane u.i. /z., sau IFN alpha 2a pegylat
Intolerana la IFN: anagrelid sau hidroxiuree
E. Sarcin
Interferon alpha
Heparine cu greutate molecular mic (LMWH) pe durata sarcinii i 6
sptmni dup natere.
3. Pacieni cu risc sczut
A. Dac aspirina este contraindicat: urmrire hematologic
B. Restul pacienilor: 50-100 mg aspirina/zi
C. Sarcin: aspirin 50-100 mg/zi toat perioada sarcinii i heparine LMW 6
sptmni dup natere
4.2.5. Criterii de rspuns clinico-hematologic:
1. Rspuns complet
Trombocite < 400 x 109/l
Absena oricrui simptom legat de TE (simptome microvasculare, prurit, cefalee)
Dimensiunea normal a splinei imagistic
Leucocite <10x109/l.
2. Rspuns parial
La pacienii care nu ndeplinesc criteriile de rspuns complet, trombocite
<600x109/l sau reducerea cu > 50% fa de valoarea iniial
3. Fr rspuns
Orice rspuns care nu corespunde cu rspunsul parial

35

4.3. POLICITEMIA VERA (PV)


4.3.1. Definiie. Criterii de diagnostic.
PV este o BMC clasic BCR-ABL negativ caracterizat prin proliferare medular susinut
eritrocitar, granulocitar i megakariocitar, dominant fiind proliferarea eritrocitar avnd ca i
consecin creterea masei eritrocitare.
Criterii de diagnostic OMS
A. Criterii majore:
1. Hgb >18,5 g/dl (brbai), Hgb >16,5 g/dl (femei) sau Hgb >17g/dl (brbai) i Hgb
>15 g/dl (femei), dac creterea cu >2 g/dl nu poate fi atribuit coreciei
deficitului de fier.
i/sau creterea cu >25% a masei eritrocitare fa de valoarea medie normal.
2. JAK2V617F pozitiv sau o mutaie similar (la nivelul exon 12)
B. Criterii minore:
1. Mieloproliferare triliniar;
2. Eritropoetina seric sczut;
3. Formarea coloniilor eritroide endogene;
Dou criterii majore i unul minor sau primul criteriu major i dou minore stabilesc
diagnosticul de policitemia vera.
4.3.2. Protocol de investigaii
4.3.2.1. Investigaii la diagnostic
1. Hemogram
2. Tablou sangvin, FL
3. Sideremie, feritin
4. ASAT/ALAT
5. Uree, creatinin
6. Acid uric
7. LDH
8. Colesterol total, HDL, LDL, trigliceride
9. Glicemie
10. Eritropoetina (Epo) seric facultativ
11. Hemostaz
Timp sngerare
TQ
APTT
12. Genetic molecular
JAK2V617F. * Menionm c aceste investigate nu este rambursat de CAS. Se
efectueaz contra cost la laboratoare private (parial rambursat n secia noastr).
JAK 2 exon 12 (n cazurile JAK2 V617F negative). *n prezent mutaiile exonului
12 nu se pot face n centrul nostru
13. Medulogram + Perls, BOM. (nu sunt necesare dac este prezent JAK2 mutant i Epo
sczut)
36

14. Imagistic
Ecografie abdominal
RX torace, ecocardiografie, eventual Doppler artere renale
15. Oximetrie arterial (excludere ploglobulie secundar)
4.3.2.2 Controale pe parcursul tratamentului
1. n timpul iniierii tratamentului citoreductor
Sptmnal hemogram
2. Dup obinerea valorii HT sub 45%
La 3 luni: hemogram, tablou sangvin, feritin, sideremie, lipidogram, acid uric,
LDH
3. BOM i medulogram n caz de transformare n metaplazie mieloid cu mielofibroz,
(splenomegalie mai mare de 5-10 cm sub rebord costal, reducerea flebotomiilor i a
necesarului citoreductor) i n caz de acutizare
4.3.3. Stratificare prognostic
1. Risc sczut
Vrsta <60 ani
Fr istoric trombotic
2. Risc crescut
Vrsta 60 ani, i/sau
Istoric de tromboz
4.3.4. Tratament
1. Management-ul factorilor de risc cardiovascular (hipertensiune, diabet, fumat,
hipercolesterolemie, obezitate):
2. Terapia antiagregant:
Aspirin 100 mg pe zi, dac nu este contraindicat, se adm la toi pacienii
3. Flebotomii (emisii):
250-400 ml la 2 zile, respectiv 250-300 ml la cardiaci, peste 60 ani pn la Ht sub
45%.
n caz de deficit de fier simptomatic se face tratament substitutiv cu fier 5-10 zile
4. Citoreducie se indic la:
Risc crescut
Splenomegalie simptomatic
Trombocite 1.500x109/l
Leucocitoz mai mare de 20-25 x109/l
Simptome legate de boal
Pacieni cu risc sczut cu leuco i trombocitoz progresiv, splenomegalie
progresiv, simptomatologie necontrolat, intoleran sau necesar crescut de
flebotomii
Citoreducia se face cu:
Hidroxiuree: 15-20 mg/kg/pe zi pn la obinerea rspunsului, ulterior
1000 1500 mg pe zi
IFN alpha:
n caz de intoleran/rezisten a hidroxiuree: 3-5 mil U zi/la
tineripina la obinerea rspunsului, hemogram lunar
37

Femei cu risc crescut la vrsta procreerii


Tineri cu risc crescut care refuz hidroxiureea datorit efectului
potenial leucemogenic
Contraindicat n afeciuni psihice i tiroidien
Peg IFN alpha 2a; 45 microg/spt (nu se administreaz n sarcin), lips
rspuns dup 12 sptmni se crete doza la 90 micrograme/spt, ulterior la 135.
5. Tratamentul pruritului
Antihistaminice eficien redus
Fotochemoterapie cu psoralen i UV
IFN alpha 3-5 mil U x3/spt
Ruxolitinib 15 mg x 2/zi. *Indicaia ruxolitinib n PV este off-label acest
medicament fiind n stadiul de studii clinic n PV
Perfuzii cu xilin efect tranzitor
6. Tratamentul n sarcin
Aspirin + flebotomii cu meninerea HT sub 45% + Heparin LMW 6 sptmni
dup natere
n caz de istoric trombotic major sau complicaii severe legate de sarcin Heparin
LMW pe toat durata sarcinii + 6 sptmni dup natere i ITF n caz de trombocite
mai mari de 1500 x 10/l sau hemoragii severe
7. Tratamentul n caz de intervenii chirurgicale
Se ncearc normalizarea parametrilor hematologici chiar i la cei cu risc sczut
tratai doar cu flebotomii
Se administreaz profilactic heparine LMW

4.4. METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZ SAU MIELOFIBROZ PRIMAR


(MMM SAU MP)
4.4.1. Definiie. Criterii de diagnostic
MMM este cea mai rar entitate din grupul mieloproliferrilor cronice BCR/ABL negative.
Poate fi de novo, metaplazia mieloid agnogenic sau secundar PV (metaplazia mieloid
postpolicitemic) sau TE (metaplazia mieloid posttrombocitemic) cu o rat de transformare de
15-20% dup 5-20 ani de evoluie. Toate aceste variante au acelai fenotip clinic, caracterizndu-se
prin splenomegalie, tablou leuco-eritroblastic, fibroz medular, tablou leucoeritroblastic i
dacriocite n sngele periferic.
Criteriile WHO 2008 de diagnostic:
A. Criterii majore:
Proliferare megakariocitar n grmezi, cu megakariocite de dimensiuni variate,
mici i mari, raport nucleo/citoplasmatic aberant, nuclei hipercromatici neregulai
i fibroz reticulinic sau/i colagenic sau n absena fibrozei reticulinice trebuie
s existe creterea celularitii medulare cu proliferare granulocitar, modificrile
seriei megakariocitare descrise mai sus, frecvent reducerea eritropoezei;
Absena criteriilor WHO pentru diagnosticul LGC, PV, SMD sau alte neoplasme
mieloide;
JAK2 pozitiv sau alt marker de clonalitate sau absena fibrozei reactive.
*Descoperirea recent a mutaiilor genei calreticulinei (CALR) n 70-80% din
38

cazurile JAK2 V617F negative va duce probabil n scurt timp la includerea


oficial a mutaiilor CALR ntre criteriile de diagnostic.
B. Criterii minore:
Tablou leuco-eritroblastic;
LDH crescut;
Anemie
Splenomegalie palpabil;
Pentru diagnosticul de MMM sunt necesare trei criterii majore i dou criterii minore.
4.4.2. Protocol de investigaii
4.4.2.1 Investigaii la diagnostic
1. Hemogram
2. Tablou sangvin, reticulocite, FL
3. Sideremie, feritin
4. ASAT/ALAT, bilirubin, FS
5. Uree, creatinin
6. Acid uric
7. LDH
8. Colesterol, trigliceride
9. Glicemie
10. Proteine totale, albumine
11. Hemostaz
TS, TQ, APTT
12. Citogenetic cariotip (facultativ)
13. Genetic molecular
JAK2V617F
Mutaiile CALR n caz de JAK2V617F negativ
* Menionm c aceste investigaii nu sunt rambursate fiind efectuate contra cost la
laboratoare particulare (JAK2V617F este parial rambursat n secia noastr).
14. BOM + coloraia pentru reticulin
15. Medulogram (deseori puncie alb)
16. Imagistic
Ecografie abdominal
RX torace
Radiografii schelet (pentru aprecierea leziunilor osteosclerotice)
17. Imunologice
Test Coombs
Anticorpi antinucleari
4.4.2.2 Controale pe parcursul tratamentului
1. Hemogram, tablou, reticulocite, biochimie de rutin la 1-3 luni
2. Medulogram, BOM n caz de semne de acutizare

39

4.4.3. Stratificare prognostic


1. Se folosesc 2 tipuri de scoruri prognostice internaionale, IPSS (Internaional Prognostic
Scoring System) i DIPSS (Dynamic IPSS)
2. Att IPSS ct i DIPSS iau n considerare urmtorii parametri:
Vrsta >65 ani
Simptomele constituionale
Hb <10 g/dl
L >25 x 10/l
Blati circulani 1%
3. IPSS acord cte un punct pentru fiecare parametru iar DIPSS are ca i modificare faptul
c acord 2 puncte pentru Hb<10g/dl
4. Se identific 4 categorii de risc:
A. risc sczut = 0 factori
B. Risc inteermediar-1 = 1 factor
C. Risc intermediar -2 = 2 factori
D. risc crescut = 3 factori
4.4.4. Tratament
1. Strategie terapeutic:
A. Risc sczut i asimptomatic watch and wait
B. Risc sczut simptomatic i int-1 terapie convenional:
C. Int-2 sau risc crescut: > 65 ani terapii convenionale
D. Int-2 sau risc crescut <65 ani transplant allogenic
E. 5q prezent + simptomatic lenalidomida
2. Terapie convenional:
A. Ageni stimulatori ai eritropoiezei (Epo)
Indicaie: anemie fr splenomegalie
B. Dac nu exist indicaie de Epo sau este lips de rspuns:
Transfuzii de mas eritrocitar
Corticosteroizi: prednison 0,5 mg/kg/zi doze mai mari dac coexist
anemie hemolitic autoimun
Androgeni
Fluxymesterone 10 mgx3/zi
Danazol 600 mg/zi
Thalidomida (50 mg/zi) +/ PDN
Lenalidomida (10 mg/zi) +/ PDN n del (5q)
C. Hidroxiuree: 500 mgx2/zi n caz de splenomegalie important, simptomatic
D. Cladribina: 5 mg/mp/zi 5 zile infuzie de 2 ore, se repet lunar funcie de rspuns
i toxicitate
E. Tratamentul cu chelatori de fier la pacienii politransfuzai cu feritin >1000-1500
mg/L
F. Splenectomie n caz de splenomegalie > 10 cm, simptomatic, refractar la
terapiile convenionale, durere abdominal, HT portal, necesar transf crescut,
trombocitopenie sever, caexie profund
40

G. Radioterapia pe splin n caz de splenomegalie gigant, contraindicaii la


splenectomie
3. Transplantul allogenic
Condiionare convenional: tineri <40-50 ani cu risc crescut i Int-2, se ncearc
reducerea splenomegaliei nainte de transplant
Mini-allogrefa (condiionare cu doze reduse): pacieni 50-65 ani
4. Inhibitorii de JAK2 Exist o serie de molecule aflate n trialuri clinice n MMM i
mielofibroz post-PV i post-TE. i-au dovedit eficacitatea la o parte din bolnavi, mai ales
n sensul reducerii splenomegaliei. Singurul aprobat pn n prezent este Ruxolitinib
(JakaviR) n doze de 15 mg x 2/zi. *Ruxolitinib nu este n prezent rambursat la noi n ar.

BIBLIOGRAFIE
1. Tefferi A, Thiele J. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative
neoplasms. Cancer, 2009; 115:3842-3847.

2. Spivak J, Silver RI. The Revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera,
essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood, 2008; 112:231-239.

3. James C. The JAK2V617F mutation n polycythemia vera and other myeloproliferative disorders; one
mutation for three diseases. Hematology, Am Soc of Hemat Educ Book, 2008:69-73.

4. Harrison C. Rethinking Disease Definitions and Therapeutic Strategies in essential thrombocythemia and
polycythemia vera. Am Soc of Hemat Educ Book, 2010:29-134.

5. Urian L, Petrov L. Actualiti n patogeneza i diagnosticul TE n era JAK2. Clujul Medical, 2008;
LXXXI:438-442.

6. Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABLnegative myeloproliferative disorders, Leukemia, 2008; 22:985-914.

7. Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood, 2011; 117:3494-3502


8. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter
DS, Levy R, Knoops L, Cervantes F, Vannucchi AM, Barbui T, Barosi G. JAK inhibition with
ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Eng J Med, 2012 366(9):787-98
HM1, Silver RT, Komrokji RS, Mesa RA, Tacke R, Harrison CNRuxolitinib for
myelofibrosis - an update of its clinical effects. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Dec; 13(6):63845. Doi: 10.1016/j. Clml.2013.09.006. Epub 2013 Oct 2.

9. Kantarjian

41

5. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE
(Andrei Cucuianu)

5.1. DEFINIIE, CLASIFICARE.


Sindroamele mielodisplazice (SMD) reprezint un grup de afeciuni clonale ale celulei stem
hematopoietice caracterizate prin hematopoiez ineficient (n general cu mduva hipercelular i
citopenii periferice), cu prezena de elemente figurate cu anomalii morfologice (displazie),
frecvente anomalii citogenetice i risc crescut de transformare n leucemii acute mieloide. n funcie
de caracteristicile hematologice i citogenetice, se descriu mai multe entiti:
5.1.1. Clasificarea SMD
Tabel 3. Clasificarea OMS (WHO 2008) a SMD
Denumire

Snge periferic

Mduva osoas

Anemie refractar (AR)

Anemie
Blati SP < 1%

Anemie refractar cu
sideroblati inelari (ARSI)

Anemie
Blati < 1%

Citopenii refractare cu
displazie multilinear
(CRDM)
CRDM + sideroblati inelari

Citopenii (bi, pan)


Blati <1%
Monocite < 1000/l
Citopenii (bi, pan)
Blati <1%
Monocite < 1000/ml
Citopenii
Blati < 5%
Monocite < 1000/l
Citopenii
Bl = 5-19%
Monocite < 1000/ml
Citopenii
Blati < 1%

Displazie eritroida
Blati < 5%
Sideroblati inelari (SI) <15%
Displazie eritroid
Blati < 5%
SI > 15%
Displazia mai multor linii
Blati <5%
SI < 15%
Displazia mai multor linii
Blati <5%
SI > 15%
Displazie (1-3 linii)
Blati 5 9%

Anemie refractar cu exces


de blati (AREB) 1
AREB 2

SMD Inclasabil

SMD cu
5q izolat

Displazie (1-3 linii)


Blati 10 19%
Displazie bilinear
(granulo, megario)
Blati < 5%
Megacariocite N sau cu nuclei hipolobulai
Blati < 5%
Citogenetic = 5q-

Anemie
Blati < 1%
Trombocite = N sau

42

5.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII


5.2.1. Investigai la diagnostic:
-

Hemogram
Tablou sanguin
Reticulocite
Medulogram cu coloraia uzual + coloraia Perls
Citogenetic cariotip din mduva i/sau FISH. * Cariotipul n prezent nu se poate face
gratuit n instituia noastr; se poate face contra cost la laboratoare particulare fiind
parial compensat.
Biopsia osteo-medular n special n caz de aspirat medular hipocelular
Biochimie
Uzuale
Metabolism fier: fier seric, feritin seric

5.2.2. Investigaii pe parcursul evoluiei:


-

Hemogram la fiecare vizit


Tablou sanguin, reticulocite la 3 luni, sau mai des dac exist suspiciunea de
transformare (* lunar la cei cu AREB)
Medulogram n caz de suspiciune de transformare n LAM
Citogenetic n cazuri selecionate (de exemplu sdr 5q tratat cu lenalidomida, sau la
pacienii tratai cu intenie curativ). Biochimie:
Feritin seric urmrit la politransfuzai i la cei tratai cu chelatori de fier (la 1-3 luni)

5.3. PROTOCOL DE TRATAMENT


Fiind un grup heterogen de afeciuni, SMD nu se trateaz n mod unitar. n alegerea
tratamentului este necesar ncadrarea pacienilor n grupe prognostice, dup cum urmeaz:
5.3.1. Scoruri prognostice n SMD
Se folosesc la ora actual 2 scoruri prognostice, IPSS i WPSS. Scorul IPSS este considerat
standard.
Scorul IPSS (Internaional Prognostic Scoring System) este scorul standard, folosit n
alegerea strategiei la ora actual
Tabel 4. Scorul IPSS n SMD
Factor de prognostic
Puncte
Blati medulari (%)
Cariotip
Numr de citopenii

0
<5
Favorabil
0-1

0.5
5-10
Intermediar
2-3

Categorie scor
1

1.5
11-20

2
21-30

Nefavorabil

Cariotip favorabil = cariotip normal, 5q-. Y, 20qCariotip nefavorabil = cariotip complex ( 3 anomalii cromozomiale), anomalii ale
cromozomului 7
43

Cariotip intermediar = alte anomalii


Citopenii definiie:
Granulocite <1500/l
Trombocite <100.000/l
Hemoglobin <10g/dl
Categorii de risc IPSS:
Risc IPSS redus = 0 puncte
Risc IPSS intermediar 1 = 0,5-1 puncte
Risc IPSS intermediar 2 = 1,5-2 puncte
Risc IPSS crescut = >2,5 puncte
Scorul WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System) scorul WPSS are un
rol adjuvant, nefiind folosit ca standard n alegerea strategiei terapeutice.
Tabel 5. Scorul WPSS n SMD
0
Subtip OMS
Necesar de transfuzii
Cariotip

Puncte
2

1
AR, ARI, 5qFr
Favorabil

CRDM,
CRDM+I
Regulat
Intermediar

3
AREB-I

AREB-II

Nefavorabil

Categorii de risc WPSS:


Risc WPSS foarte redus = 0 puncte
Risc WPSS redus = 1 punct
Risc WPSS intermediar = 2 puncte
Risc WPSS crescut = 3-4 puncte
Risc WPSS foarte crescut = 5-6 puncte
5.3.2. Tratamentul n formele favorabile (risc IPSS sczut i intermediar I)
-

Transfuzii de mas eritrocitar


o Pragul de Hgb de la care se impun transfuzii de mas eritrocitar depinde de
starea pacientului, prezena comorbiditilor, n special cardiovasculare. Exist
pacieni care suport bine Hgb de 7-8g/dl, n special cei <50-60 ani, alii care la
aceste valori sunt simptomatici (n special cei >60 ani, de fapt majoritatea
pacienilor.
Prag absolut la care se indic transfuzii indiferent de prezena/absena
comorbiditilor Hgb<7g/dl
Valoarea inta a transfuziilor Hgb 9-10 g/dl la aceste valori nu se mai
indic transfuzii de mas eritrocitar
Transfuzii de mas trombocitar
o Pragul de la care se indic transfuzii de mas trombocitar depinde i el de
prezena/absena sindromului hemoragipar, n special pe mucoase
Prag absolut Tr<10.000/mmc
10-20.000 Indicaie relativ: dac sunt prezente hemoragii, dac
prezint factori de risc hemoragic (de exemplu ulcer, varice esofagiene
etc.)
44

>20.000 n absena hemoragiilor nu se impun transfuzii de MT


Eritropoietina (Epo)
o Eritropoietina se indic la valori ale Hgb ntre 9-11g/dl
o Se consider c la valori sub 9g/dl, pacientul beneficiaz de transfuzii n caz c
este simptomatic. Exist excepii: pacieni politransfuzai, cu Hgb 7-9g/dl, cu
rspuns documentat la Epo, pacieni cu grupe sanguine rare, pacieni care refuz
transfuzii (martori ai lui Jehova etc.).
o Preparate de Epo, doze uzuale
Epo-alfa: 40.000 U.I./spt
Epo-beta 30.000U.I/spt
Darbepoietina 500g/3 sptmni
o n general, dac pacienii nu rspund la Epo, se ntrerupe tratamentul dup 8-12
sptmni
o Rspunsul la Epo se definete:
Creterea Hgb>1g fa de valoarea inial
Independent de transfuzii
o Administrarea Epo la Hgb>11-12g/dl este contraindicat
G-CSF
o Se indic rareori, n caz de neutropenii severe (<500/mmc), cu infecii frecvente
o Doza: 5g/kg/zi
o Dac nu este rspuns dup 5-7 zile se ntrerupe
ATG + Ciclosporin (vezi Capitolul 6 Anemia aplastic) n SMD hipoplazice (cu
celularitate medular <30%)
Chelatori de fier
o Se indic la pacieni politransfuzai (de obicei la peste >20 transfuzii de mas
eritrocitar) n caz de suprancrcare cu fier documentat prin:
Feritin>1000g/l
Biopsie hepatic cu evidenierea suprancrcrii cu fier
RMN hepatic aspect sugestiv la T2*
o Preparate:
Deferioxamina (Desferal): 25/60 mg/kg, de preferin perfuzie lent s.c.
8-10h/zi
Deferasirox (Exjade): 20-40 mg/kg/zi p.o. ntr-o singur priz, dimineaa,
a jeun
o Dozele de chelatori se pot scdea la Feritin<1000g/l i ntrerupe la Feritin
<500g/l
Tratamentul sindromului 5qo Lenalidomida (Revlimid) 10 mg/zi p.o., continuu, sau n cicluri de 21 zile/lun. *
Preparatul nu este rambursat n Romnia putnd fi obinut doar contra cost
o Transfuzii de mas eritrocitar

5.3.3. Tratamentul n formele defavorabile (risc IPSS intermediar II i crescut)


-

Ageni hipometilani
o Azacitidina (Vidaza): 75 mg/m2, i.v., 7 zile, repetat la 28 zile, 4-8 cicluri.
* Preparatul nu este rambursat n Romnia n prezent, putnd fi obinut doar
contra cost
45

Chimioterapie
o Chimioterapie intensiv: schema 3-7 (vezi Capitolul 2 Leucemiile acute) la
pacieni <65 ani, n stare general bun, fr comorbiditi semnificative
o Citozinarabinozida (Ara-C) low-dose: 2 x 20 mg/zi, s.c., 14 zile pe lun la
pacieni >65 ani, sau la cei <65 cu comorbiditi
Allo-transplant de celule stem la pacieni <60 ani, fr comorbiditi
Transfuzii (vezi 5.3.2. Tratamentul n formele favorabile)
Eritropoietina (vezi 5.3.2. Tratamentul n formele favorabile)
G-CSF (vezi 5.3.2. Tratamentul n formele favorabile)
Chelatori de fier (vezi 5.3.2. Tratamentul n formele favorabile)

BIBLIOGRAFIE
1.

Stone R. How I treat patients with myelodysplastic syndrome. Blood, 2009, 113:6296-6303

2.

Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin Cluj, 2009

3.

NCCN Guidelines Version 2.2013.. Myelodysplastic syndrome.


http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mds.pdf

4.

Ads L1, Santini V2. Hypomethylating agents and chemotherapy in MDS. Best Pract Res Clin Hematol.
2013, 26(4):411-419.

46

6. ANEMIA APLASTIC
(Ljubomir Petrov, Delia Dima)
6.1. DEFINIIE
Anemia aplastic (AA) este o afeciune hematologic benign, dar cu evoluie letal n
cazurile severe n lipsa tratamentului adecvat. Se caracterizeaz clinic prin simptome legate de
anemie, infecii, sindrom hemoragipar. Hematologic, pancitopenie de diverse grade, cu mduva
osoas hipoplazic. n majoritatea cazurilor, patogenez este imun, mediate de limfocite T
citotoxice.
6.1.1. Stadializare. n funcie de severitatea citopeniilor i a celularitii medulare se
disting 3 grade de severitate:
AA sever (AAS) *
- Neutrofile <500/l
- Trombocite < 20.000/l
- Reticulocite <20.000/l
- Mduv cu celularitate < 25%
Sau
Celularitate 25-50% cu < 30% celule hematopoietice reziduale
* Criterii de ncadrare: criteriul nr. 4+ 2 din criteriile 1-3
AA foarte sever
- Idem cu AA sever, dar neutrofile <200/l
AA moderat sever
- Neutrofile 500-1000/l
- Hb <10 g/dl
- Trombocite 20-50000/l
- Reticulocite 20-60000/l
- Celularitate medular < 30%
6.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII
6.2.1. Bilan la diagnostic:
-

Hemoleucogram
Tablou sanguin
Reticulocite
Medulogram
Biopsie osteomedular
Examen citogenetic
o la aduli tineri <40 ani sau copii pentru excluderea anemiei Fanconi
o la pacieni n vrst (>60 ani) pentru excluderea unui SMD hipoplazic
Determinarea prezenei unei clone HPN prin imunofenotipare snge periferic (absena
CD55, CD59) i test Ham
Bilan hepatic
47

Tipaj HLA pacient i frai, dac pacientul < 50 ani


Grup sangvin i anticorpi iregulari
Serologie viral B, C, HIV recomandat, CMV, EBV, parvovirus B19 opional
Hemoculturi, alte culturi, procalcitonin n caz de neutropenie febril (vezi Capitolul 20,
Neutropeniile febrile)

6.2.2. Investigaii n timpul tratamentului imunosupresiv


1. Hemogram, biochimie, repetat n funcie de starea pacientului, pentru aprecierea
necesarului de transfuzii etc.
2. Investigaii bacteriologice, procalcitonina n caz de neutropenie febrile (vezi Capitolul 20,
Neutropeniile febrile)
3. Ciclosporinemia lunar se urmrete meninerea unui nivel minim (trough level) de
200-400ng/ml (recoltare dimineaa, nainte de medicaie)
4. Creatinina, azot lunar. Se scade doza de ciclosporin cu 25% n caz de cretere a
creatininei cu >30% de la valoarea de baz.
6.2.3. Investigaii dup tratament
1. Hemogram: lunar n primul an, ulterior la 3, 6 luni (n caz de rspuns favorabil)
2. Alte investigaii biochimie, serologie etc. n funcie de pacient

6.3. PROTOCOL DE TRATAMENT


6.3.1. Tratament suportiv
-

Transfuzii de snge (de preferin cu produse iradiate) cu scopul de a menine Tr 1020000/ul i Hb >7g/dl
Profilaxie antibiotic: chinolona + antifungic
Tratamentul neutropeniei febrile (vezi Capitolul 20 Neutropenii febrile)
NU factori de cretere (EPO, G-CSF) ca i tratament pur suportiv. G-CSF se
administreaz doar n cadrul schemelor de tratament imunosupresiv cu ATG sau CPM.

6.3.2. Tratament patogenetic:


6.3.2.1. AA moderat
-

Recomandrile de tratament nu sunt clare. n cazul citopeniilor progresive, n special a


neutropeniei severe i/sau a dependenei de transfuzii transplant de celule
hematopoietice sau tratament imunosupresor

6.3.2.2. AA sever i foarte sever


6.3.2.2.1. Pacieni <20 ani

o Cu donator familial complet compatibil: transplant de celule hematopoietice. Se


recomand transplant de mduv. Reducerea la minimum a transfuziilor de
eritrocite i trombocite, iar donatorii familiali de snge se exclud pentru
reducerea sensibilizrii.
o Fr donator familial complet compatibil: tratament imunosupresiv. n caz de
rezisten la tratamentul imunosupresor transplant nonfamilial compatibil.
48

6.3.2.2.2. Pacieni ntre 20-50 ani Tratamentul acestor pacieni este n schimbare datorit

reducerii incidenei i severitii GVHD n programele actuale de transplant.


n cazul pacienilor fr comorbiditi i cu stare perfect i cu donatori complet compatibili
familiali se recomand transplant medular. n lipsa donatorilor sau la pacienii neeligibili
pentru transplant, tratamentul de elecie este imunosupresiv
6.3.2.2.3. Tratamentul imunosupresiv

1. Globulin anti-timocitar (ATG): Exist 2 preparate: ATG de cal


(LymphoglobulineR) i ATG de iepure (ThymoglobulineR). n prezent, n Europa nu
se gsete dect ATG de iepure.
Lymphoglobuline 15-40 mg/kg/zi, perfuzie 6h, pe cateter central, zilele 1-4,
sau
Thymoglobuline 2,5-3,5 mg/kg*, perfuzie 6h, pe cateter central, zilele 1-5
* n general, ATG de iepure ((Thymoglobuline) se administreaz cte
1fl/10kg/zi aceasta ar fi doza minim.
2. Metilprednisolon 1 mg/kg/zi, iv, sau Dexametazona 0.15 mg/kg/zi, zilele 1-14,
apoi cu reducerea dozei pn n ziua 28
3. G-CSF 5 microg/kg/zi, subcutanat, zilele 1-5 (sau prelungit n funcie de
severitatea leucopeniei, la decizia medicului)
4. Ciclosporin A, 5 mg/kg/zi, po, 6 luni, apoi se reduce cu 10% din
doz/sptmn. Doza se ajusteaz i n funcie de valoarea ciclosporinemiei
(meninerea ciclosporinemiei minime ntre 200-400ng/ml).
6.3.2.2.4. Recidiv/lips de rspuns la tratament imunosupresiv

1. Pacient <50 ani, cu donator identic nenrudit sau parial identic nrudit eligibil
allotransplant
2. Pacient >50 ani, fr donor sau neeligibil.
A. Al doilea tratament imunosupresiv (ATG+CSA). A doua cur de ATG
se face la >3luni de la prima cur. Ideal ar trebui fcut al doilea tratament cu
ATG cu preparatul alternativ: Lymphoglobuline (ATG de cal) dac
tratamentul iniial a fost cu Thymoglobuline (ATG de iepure) i invers. n
practic, data fiind absent la data redactrii n Europa a ATG de cal, al
doilea tratament se va face tot cu ATG de iepure.
B. Doze mari de ciclofosfamid (CPM) + ciclosporin:
CPM 30 mg/kg, IV, timp de 1h, zilele 1-4
Mesna 30 mg/kg, IV, (mprit n 4 doze, administrate cu 30min
naintea CPM i dup 3, 6, 8h) zilele 1-4
G-CSF 5ug/kg zilele 6+, pn la neutrofile>1500/mmc
Ciclosporin, ncepnd din ziua 11, timp de 6 luni, apoi reducerea
treptat a dozelor. Se ncepe cu 3 mg/kg apoi se ajusteaz doza n
funcie valoarea ciclosporinemiei (vezi mai sus)
D. Alte tratamente n curs de verificare n trialuri clinice
Alemtuzumab
Alemtuzumab + Ciclosporin
Analogi de receptori de trombopoietina

49

6.3.2.2.5. Transplantul de celule stem hematopoietice n AA

Indicaie
AA sever i foarte sever la pacieni cu donor HLA compatibil familial
sub 20 ani i ntre 20-50 ani fr comorbiditi i cu stare general foarte
bun
AA sever i foarte sever refractar la imunosupresie la pacieni sub 20
ani i ntre 20-50 ani, fr comorbiditi i cu stare general foarte bun
Regimul preparativ pretransplant cel mai frecvent utilizat const n CPM 50
mg/kg/zi 4 zile, alternnd cu 3 doze de globulin antitimocitar
Profilaxia GVHD const n methotrexat i ciclosporin
Sursa preferat de celule stem pentru transplant este mduva osoas (riscul
GVHD gr II-IV este semnificativ mai mare dup transplantul de celule stem
periferice).
6.3.2.2.6. Complicaii tardive dup tratament imunosupresiv i transplant

Pacienii tratai cu imunosupresie au un risc de boli clonale tardive HPN,


SMD i LAM (evoluie clonal). Utilizarea G-CSF reprezint un factor de
risc pentru SMD/LAM
Dup transplantul de celule stem riscul de maligniti secundare (n special
tumori solide) este de 3%.

BIBLIOGRAFIE
1. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathopsysiology and treatment of aplastic
anaemia, Blood, 2006, 108 (8): 2509-19
2. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic, Ed Casa Crii de tiin 2009
3. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO, Young NS. Horse versus
rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Eng J Med. 2011 Aug 4; 365(5):430-8
4. Fureder W, Valent P. Treatment of refractory or relapsed acquired aplastic anemia: review of established
and experimental approaches. 2011, 52:1435-45
5. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management os aplastic anaemia.
Br J Haematol 2009; 147:43
6. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood 2012; 120:1185
7. Maesh JC, Bacigalupo A, Schrezenmeier H, et al. Prospective study of rabbit antithymocyte globulin and
cyclosporine for aplastic anemia from the EBMT Severe aplastic Anaemia Working Party. Blood 2012;
119:5391
8. Brodsky RA, Chen AR, Dorr D, et al. High-dose cyclophosphamide for severe aplastic anemia: longterm follow-up. Blood 2010; 115:2136
9. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the
options? Blood 2013; 122:3561
10. Aplastic Anemia: prognosis and treatment. www. uptodate.com. 2014

50

7. LIMFOMUL HODGKIN (LH)


(Anca Vasilache, Delia Dima)

7.1. DEFINIIE I CLASIFICARE


Limfomul Hodgkin (LH) este neoplazie a esutului limfoid caracterizat prin prezena
celulelor Reed-Sternberg i Hodgkin nconjurate de o populaie reactiv, format din limfocite T i
B, neutrofile, eozinofile, histiocite, plasmocite. Celulele maligne provin probabil dintr-un limfocit B
din centru germinativ folicular.
LH este clasificat din punct de vedere histologic i imunofenotipic n urmtoarele categorii
(conform clasificrii OMS 2008)
LH cu predominan limfocitar form nodular: Imunofenotipul celulelor
maligne: CD20+, CD30-, CD15-, IgS+
Celule maligne n cantitate redus, populaie reactiv abundent
LH clasic: Imunofeotipul celulelor maligne: CD20-, CD30+, CD15+, IgS-. Se
disting 4 tipuri histologice:
1.2.LH clasic bogat n limfocite
1.3.LH scleroz nodular
1.4.LH celularitate mixt
1.5.LH depleie limfocitar

7.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII


7.2.1. Investigaii la diagnostic bilan pre-terapeutic
-

Biopsia ganglionar (sau de organ n rarele cazuri n care nu exist afectare ganglionar)
investigaia diagnostic standard. Puncia ganglionar sugestiv pentru LH nu este
suficient pentru diagnostic
Hemoleucogram
VSH
LDH
Albumin seric
Funcie hepatic i renal
Ionogram
Radiografie toracic postero-anterior i profil cu msurarea diametrului mediastinal la
T5-T6
CT torace+abdomen+pelvis. PET-CT nu este indicat n cadrul bilanului preterapeutic
Biopsia osteo-medular nu neaprat n LH supradiafragmatic, fr semne generale,
adic I A, II A
Investigaii opionale, n funcie de particularitile cazului: virusologie hepatic B, C,
HIV, hormoni tiroidieni, biopsie hepatic n caz de colestaz fr cauz cunoscut, RMN
pentru atingeri osoase
Ecografie cardiac cu aprecierea fraciei de ejecie ventricul stng (FEV) nainte de
utilizarea antraciclinelor
Congelare sperm i ovule dup o discuie prealabil cu pacientul
51

7.2.2. Bilan pe parcursul tratamentului se face la fiecare vizit, practic naintea fiecrei
cure de chimoterapie:
- Examen clinic se noteaz evoluia adenopatiilor ideal dispariia ganglionilor
periferici i a semnelor generale dup 2 cure de chimioterapie
- Hemoleucogram
- VSH
- LDH
- Opional, n funcie de caz, bilan hepatic
7.2.3. Bilan intermediar: se face dup 4 cure de chimioterapie, n caz de rspuns clinic complet:
- Hemoleucogram
- VSH
- LDH
- Bilan hepatic, renal
- CT torace+abdomen+pelvis. n caz de persistena unor mase reziduale se face examen
PET-CT. n practic, dat fiind ca PET-CT necesit aprobare de la CAS, exist o ntrziere
de aprox 3 sapt-1 lun din momentul cererii, astfel ca examenul PET se face de fapt dup
cura 5 n majoritatea cazurilor. Trebuie de asemenea luat n calcul c examenul PET-CT se
face la cel puin 3 sptmni de la ultima administrare de citostatice.
- n caz de afectare iniial osoas, medular etc. se reface RMN, BOM etc.
7.2.4. Bilan la finalul chimoterapiei, naintea radioterapiei (unde este cazul)
- Hemoleucogram
- VSH
- LDH
- Bilan hepatic, renal
- CT torace+abdomen+pelvis
- PET-CT n caz de persistena unor mase reziduale.
7.2.5. Bilan la finalul tratamentului dup radioterapie (unde e cazul)
- PET-CT n caz de PET pozitiv dup chimioterapie
7.2.6. Controale dup tratament:
1. Examen clinic, HLG, VSH, biochimie
La fiecare 3 luni, n primii 3 ani
La fiecare 6 luni, pn la 5 ani
La 1 an, dup 5 ani
2. Rx toracic la 6 12 luni n caz de afectare mediastinal iniial
3. CT toraco-abdomino-pelvic n caz de afectare iniial mediastin/abdomen, n
fiecare an, n primii 3 ani
4. Dup 5 ani, atenie la:
Toxicitatea cardiaca ecocord, TA
Cancer tiroidian, dup iradiere cervicala hormoni tiroidieni
Leucemie acut mieloid secundar 5-10 ani de la chimio/radioterapie
Cancer mamar, 8-10 ani dup iradiere mediastinal sau axilara
mamografie
52

7.3. STADIALIZARE, FACTORI DE PROGNOSTIC


7.3.1. Stadializare LH. Se folosete stadializarea Ann-Arbor: Se descriu 4 stadii:
- Afectarea unei singure arii ganglionare sau un singur organ extralimfatic (I E)
- Afectarea a dou sau mai multe arii ganglionare de aceeai parte a diafragmului. Se
poate asocia afectarea prin continguitate de organ extralimfatic (II E)
- Afectarea mai multor arii ganglionare de ambele pri alte diafragmului, putnd
cuprinde splina (III S) sau alt organ extralimfatic (III E) sau ambele (III E S)
- Afectare difuz de organ (mduva osoas, ficat, plmn infiltrat difuz etc.), cu sau fr
afectare ganglionilor
- La cifra stadiului se adug urmtoarele caracteristici:
o Mrimea maselor tumorale: Bulky = mas ganglionar >10 cm sau raport
mediastin/torace> 0.33
o Prezena semnelor generale: febr> 38 C pe parcursul ultimelor 3 sptmni,
fr alt cauz, scdere ponderal > 10% n ultimele 6 luni, transpiraii nocturne
A fr semne generale
B cu semne generale
7.3.2. Factori de prognostic negativ. (prezena unui singur factor de prognostic este suficient
pentru a considera cazul ca nefavorabil)
- Vrsta 40 ani
- Afectare extralimfatic prin contiguitate
- VSH > 50mm/h
- Prezena semnelor generale B (cu excepia stadiului I)
- >3 arii ganglionare afectate
- Mas tumoral mare bulky
- Stadiile Ann-Arbor III i IV

7.4. TRATAMENT (schemele de chimioterapie sunt detaliate la finalul capitolului):


7.4.1. Tratament de linia 1
7.4.1.1. LH clasic stadiile I-II favorabil (fr factori de prognostic negativi)
-

ABVD, 4 cure + RT 30-36 Gy

7.4.1.2. LH clasic stadiile I-II nefavorabil (cu cel puin un factor de prognostic negativ)
-

ABVD, 6 cure + RT 30-36 Gy


Stadiul IIB cu masa bulky i/sau afectare extraganglionar se consider avansat
(conform ESMO) i se poate lua n discuie administrarea a 4 cure BEACOPP escaladat
+ 4 cure BEACOPP neescaladat + RT 30-36 Gy

7.4.1.3. LH clasic stadiile III-IV


1. ABVD, 8 cure, sau
2. BEACOPP escaladat, 4 cure urmate de BEACOPP basic, 4 cure. Alternativ, se poate
opta pentru un regim mai intensiv dar mai scurt: 6 cure BEACOPP escaladat.
53

3. Radioterapie 30-36Gy dac iniial au existat mase bulky, sau dac dup cele 6-8 cure
persist mase reziduale>1,5 cm.
4. Pacienii >60 ani: se opteaz preferenial pentru cure ABVD, dat fiind toxicitatea mai
mare a curelor BEACOPP. La decizia medicului curant, la pacienii peste 60 de ani cu
indice de performan bun, fr comorbiditi, dup o discuie prealabil cu pacientul, n
care s se expun riscurile unui tratament mai agresiv, se poate opta pentru BEACOPP.
5. La pacienii <60 ani, urmtoarele trsturi ar orienta tratamentul mai degrab spre
BEACOPP dect spre ABVD:
Stadiul IV
Albumin <4g/dl
Leucocite>15.000/mmc
Limfocite <6%
Hgb<10g/dl
Sexul masculin
Vrsta > 50 ani
7.4.1.4. LH nodular cu predominan limfocitar:
1. Stadiul IA se poate opta pentru expectativ, dup extirparea ganglionului implicat
2. Celelalte stadii
Atitudine identic cu LH clasic
Se poate aduga rituximab, 375 mg/m2 n ziua 1 a fiecrei cure de
chimioterapie
7.4.3. Tratament de linia 2.
7.4.2.1. Indicaii de tratament de linia 2:
1.
2.
3.
4.
5.

Lipsa rspunsului clinic dup 2-3 cure de chimioterapie


Lipsa rspuns complet (clinic i PET-CT/CT) la bilanul intermediar (dup 4 cure)
Recidiv <12 luni de la obinerea rspunsului complet
Recidiv >12 luni, dar cu stadiu III-IV, masa bulky i/sau semne generale
n caz de recidiv la >12 luni, dar cu stadiul recidivei I-II, fr masa bulky, fr semne
generale se poate folosi schema de chimioterapie iniial

7.4.2.2. Scheme de chimioterapie de linia 2 (detaliate la finalul capitolului):


1. DHAP/ICE/IGEV, GVD, 4 cure, urmate, ideal, de chimioterapie high-dose (BEAM) +
autotransplant de celule stem
7.4.4. Tratament de linia 3: a doua recidiv sau boal refractar la 2 linii de
tratament:
1.
2.
3.
4.

Se folosete o schem de linia a doua care nu a fost folosit n prealabil


Chimioterapie high-dose + autotransplant (dac nu s-a fcut n prealabil)
Allogrefa de celule stem
Tratament metronomic cazurile la care modalitile de mai sus sunt ineficiente sau
nu se pot aplica schema PEP-C
5. Brentuximab-vedotin 1,2 mg/kg, i.v. o dat pe sptmn timp de 3 sptmni cu o
sptmn pauz, repetat la 4 sptmni. *Acest medicament nu este nc rambursat n
Romnia.
54

7.4.5. Scheme de polichimioterapie folosite n LH


1. ABVD
Doxorubicin 25 mg/2, IV, ziua 1, 15
Bleomycin** 10 mg/, IV, ziua 1, 15
Dacarbazin* 375 mg/m2, IV, ziua 1, 15
Vinblastin 6 mg/m2, IV, sau Vincristin 1,4 mg/m2 (max 2 mg) ziua 1, 15
Repetat la 28 zile
* n caz c nu exist Dacarbazin, se poate nlocui cu Ciclofosfamida 650 mg/m2
* n caz c nu exist Bleomycin se poate omite, dat fiind c existe date care arat c
bleomicina nu ar aduce un beneficiu deosebit n LH
2. BEACOPP basic
Doxorubicin 25 mg/2, IV, ziua 1
Ciclofosfamida 650/mp, IV, ziua 1
Etoposide 100 mg/m2, IV, zilele 1-3
Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg), IV, ziua 8
Bleomycin 10 mg/m2, IV, ziua 8
Procarbazina 100 mg/m2, PO, zilele 1-7
Prednison 40 mg/m2, PO, zilele 1-14
Repetat la 21 zile
* n caz c nu este Procarbazina, se poate nlocui cu Dacarbazin 375 mg/m2 ziua 1
3. BEACOPP escaladat
Doxorubicin 35 mg/m2, IV ziua 1
Ciclofosfamida 1250 mg/m2, IV, ziua 1
Etoposide 200 mg/m2, IV zilele 1-3
Bleomycin 10 mg/m2, IV ziua 8
Vincristin 2 mg, IV, ziua 8
Procarbazina 100 mg/m2, PO, zilele 1-7
Prednison 40 mg/m2 zilele, PO, 1-14
G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 4+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Pegfilgrastim 6 mg, SC, ziua 4
Repetat la 21 zile
4. IGEV
Ifosfamida 2000 mg/m2, IV, zilele1-4
Mesna 900 mg/m2, IV, dup Ifosfamida, la orele 0,2,4, zilele 1-4
Gemcitabina 800 mg/m2, IV, zilele 1 i 4
Vinorelbina 20 mg/m2, IV, ziua 1
Prednisolon 100 mg, sau Dexametazona 16 mg IV, zilele 1-4
G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 5+, pn la neutrofile >1500/mmc sau Pegfilgrastim 6 mg, SC, ziua 4
Repetat la 21 zile

55

5. DHAP
Cisplatin 100 mg/m2, IV, ziua 1, perfuzie continu de 24 ore
Citozinarabinozida 2000 mg/m2, IV 3 ore, la 12 ore, ziua 2 (2 doze)
Dexametazona 40 mg, IV/PO zilele 1-4
G-CSF, 5g/kg, SC, zilele 5+, pn la neutrofile>1500/mmc sau Peg-filgrastim 6
mg, SC, ziua 5
Repetat la 21 zile
6. ICE
Ifosfamida 5000 mg/m2 ziua 2, perf continu 24 ore + Mesna 5000 mg/m2
Carboplatin: AUC x 5 [5 x (25 + Clearance creatinin)] maxim 800 mg, perfuzie
rapid, ziua 2
Etoposid 100 mg/m2 z1-3
Repetat la 21 zile
7. GVD
Gemcitabina 1000 mg/m (2) zilele 1,8
Vinorelbina 20 mg/m (2), zilele 1,8
Doxorubicin 25 mg/m2 zilele 1,8
Repetat la 21 zile
8. VCAEP
Vincristin 2 mg IV, zilele 1,8
CCNU (lomustine), 100 mg/m2, ziua 1, seara, precedat de Osetron 1f
Adriblastin 50 mg/m2, IV perf, ziua 1
Etoposide 100 mg/m2, IV perf, zilele 1-3
Prednison 1 mg/kg (sau echivaleni) zilele 1-8
Repetat la 28 zile
9. BEAM (schema de condiionare pre-autotransplant de celule stem)
Carmustine (BCNU) 300 mg/m2, IV, ziua -6
Etoposide 2 X 100 mg/m2, IV, zilele -5, -4, -3, -2
Citozinarabinozid 2 X 200 mg/m2, IV, zilele -5, -4, -3, -2
Melfalan 140 mg/m2, IV, ziua -1
Autogref de celule stem ziua 0
10. Schem PEP-C (tratament metronomic)
Prednison 20 mg/zi, zilnic sau 5 zile/sptmn
Etopozid 50 mg/zi, zilnic sau 5 zile/sptmn
Procarbazina 50 mg/zi zilnic sau 5 zile/sptmn
Ciclofosfamida 50 mg/zi sau 5 zile/spt
* Este ideal ca schemele de chimioterapie s fie fcute la timp, indiferent de toxicitatea
hematologic. n caz de toxicitate hematologic, este mai bine s se asigure msuri suportive
(transfuzii, G-CSF, antibiotice) dect s se amne administrrile de citostatice.
56

BIBLIOGRAFIE
1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca,
2009.
2. Societe Francaise dHematologie. Referentiel 2009
3. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkins lymphoma. Blood
2011; 117: 4208-4217
4. Maucort-Boulch D, Djeridane M, Roy B, Colonna P, Andrieu JM. Predictive and discriminating three
risk group prognostic scoring system for staging Hodgkin lymphoma. Cancer 2007; 109:256-264.
5. Ferm C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage
Hodgkin's disease. N Engl J Med 2007; 357:1916-27.
6. Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M. Hodgkins Lymphoma. ESMO clinical reccomendations for
diagnosis and follow-up. Annals of Oncology 2009, 20, Suppl 4, 108-109
7. NCCN Guidelines Version 2.2013. Hodgkins Lymphoma
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf
8. Chen X, Soma LA, Fromm JR. Targeted therapy for Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large
cell lymphoma: focus on brentuximabvedotin. Onco Targets Therap, 2013 Dec 19; 7:45-56..
9. Skoetz N1, Trelle S, Rancea M, Haverkamp H, Diehl V, Engert A, Borchmann P. Effect of initial
treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review
and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013 Sep; 14(10):943-52

57

8. LIMFOAMELE NON-HODGKIN (LNH)


(Tnde Trk)

8.1. DEFINIIE, CLASIFICARE


LNH sunt un grup heterogen de afeciuni din punct de vedere biologic i histologic, cu
origine n sistemul limfoid. n etiopatogenez LNH sunt implicai factori genetici, infecii, factori de
mediu, stri de imunodeficien congenitale i dobndite, inflamaiile cronice.
Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS, WHO) adaptat a limfoproliferrilor
A. Neoplasme de linie B
1. Neoplasme cu celule B-precursoare: Leucemia acut limfoblastic/limfomul limfoblastic
cu celule B-precursoare
2. Neoplasme cu celule B periferice
a. Leucemia limfatic cronic cu celule B/limfomul limfocitic B
b. Leucemia prolimfocitar B
c. Limfomul limfoplasmocitoid/imunocitomul
d. Limfomul cu celule de mant
e. Limfomul folicular
f. Limfomul B de zon marginal al esutului limfatic asociat mucoaselor (limfomul
MAL)
g. Limfomul B de zon marginal nodal
h. Limfomul splenic de zon marginal
i. Leucemia cu celule proase
j. Plasmocitomul solitar i mielomul multiplu
k. Limfomul cu celule mari B difuz
l. Limfomul Burkitt
B. Neoplasme de linie T/NK
1. Neoplasme cu celule T-precursoare: Leucemia acut limfoblastic/limfomul limfoblastic
cu celule T-precursoare
2. Neoplasme cu celule T periferice
a. Leucemia limfatic cronic cu celule T/leucemia prolimfocitar
b. Leucemia cu limfocite mari granulare T
c. Mycosis fungoides/Sindromul Sezary
d. Limfomul T periferic nedefinit n alt mod (not otherwise characterized)
e. Limfomul T gamma/delta hepatosplenic
f. Limfomul T subcutanat asemntor paniculitei (panniculitis-like)
g. Limfomul angioimunoblastic T
h. Limfomul extranodal T/NK, de tip nazal
i. Limfomul T intestinal tip enteropatie
j. Leucemia/limfomul cu celule T adulte legat de infecia cu HTLV1 (ATLL)
k. Limfomul anaplastic T primar systemic
l. Limfomul anaplastic T primar cutanat
m. Leucemia cu celule NK
58

8.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII


8.2.1. Protocol de investigaii iniiale, la diagnostic
1. Biopsie ganglionar sau din organul extranodal afectat
Coloraie hematoxilinia-eozina
Imunohistochimie
2. Hematologie snge periferic
Hemoleucogram
TS
Reticulocite
VSH
Imunofenotipizare prin flow-citometrie (n cazurile cu revrsare n sngele periferic,
cnd nu se poate efectua biopsie ganglionar
3. Hematologie mduv osoas
Medulogram
Biopsie osteo-medular
4. Biochimie
Probe hepatice, renale, LDH, acid uric, electrolii la cei cu sdr. de liz tumoral
Beta2-microglobulina
5. Imunologie
Dozare imunoglobuline
Imunofixare n caz de suspiciune de gamapatie monoclonal
Alte teste imunologice: anticorpi antieritrocitari, anticorpi antinucleari, factor
reumatoid etc., n caz de suspiciune de gamapatie monoclonal
6. Microbiologie:
Identificarea Helicobacter Pylori (HP) n LNH gastrice
7. Virusologie:
La toi pacienii: HIV, anticorpi anti-HCV, antigen HBs
La cazuri selectate: anticorpi anti-EBV, anticorpi anti-HPV, anti-HTLV-1
8. Cariotip, FISH, analiz molecular la cazuri selectate * la ora actual, n centrul nostru
aceast investigaie nu este rambursat; unele teste se pot face contra cost la laboratoare
private.
9. Imagistic:
Rx toracic
CT gt, torace, abdomen, pelvis
Eco de cord cu FE la cei cu cardiopatie preexistent, care vor efectua tratament cu
antraciclina
Opional:
o scintigrafie osoas (la cei cu suspiciune de determinri osoase)
endoscopie digestiv la cei cu suspiciune de determinri digestive
(LNH tip MAL, cu celule de manta, simptomatologie digestiv)
PET-CT
o RMN (suspiciune de determinri SNC)
10. Puncie lombar cu examen citologic LCR n urmtoarele situaii:
LNH difuz cu celule mari B cu determinri medulare, epidurale, testiculare, n
sinusurile paranazale, nazofaringiene, 2/mai multe determinri extranodale
59

LNH cu celule de manta varianta blastic


LNH limfoblastic
LNH tip Burkitt
LNH asociate cu HIV
LNH primar al SNC
Simptome sau semne neurologice

8.2.2 Monitorizare pe parcursul tratamentului:


1. Hemoleucogram nainte de fiecare cur de chimioterapie, repetat n funcie de gradul de
agresivitate al tratamentului
2. Biochimie: probe hepatice, funcia renal, acid uric, LDH, electrolii la indicaie, de la caz
la caz, n funcie de profilul iniial, toxicitatea tratamentului, simptomatologie
3. PET-CT de control dup 4 cure de chimioterapie adaptat n funcie de rspunsul clinic
8.2.3 Monitorizare dup terminarea tratamentului:
1. Hemoleucogram, tablou sanguin, VSH, biochimie la 3 luni
2. CT, PET-CT la terminarea tratamentului sau n caz de suspiciune reut
3. Gastroscopie n LNH gastrice

8.3. STADIALIZARE, PROGNOSTIC


8.3.1. n general se folosete stadializarea Ann-Arbor vezi capitolul Limfomul Hodgkin. n
anumite forme histologice (LNH MAL, Mycosis fungoides), se folosesc stadializri separate.
1. Stadializarea din LNH MAL: Exist mai multe tipuri de stadializare. Cea mai folosit
este stadializarea Ann Arbor adaptat.
Tabel 6. Stadializarea Ann-Arbor adaptat n LNH MAL
Stadiul
IE
IIE
IIIE
IVE

Boal limitat la stomac


Boal extins la ganglionii perigastrici
Afectarea stomacului, ganglionilor perigastrici i interesarea altor ganglioni subdiafragmatici
Limfom diseminat

Stadializarea din Mycosis fungoides: se folosete stadializarea TNM


Tabel 7. Stadializarea TNM n mycosis fungoides
Stadiul I
Stadiul II

Stadiul III
Stadiul IV

Plci limitate (IA) sau generalizate (IB) fr adenopatii sau afectare histologic a nodulilor
limfatici sau viscerelor (T1N0M0 sau T2N0M0)
Plci limitate sau generalizate cu adenopatii (IIA) sau tumori cutanate cu sau fr adenopatii
(IIB), fr afectare histologic a ganglionilor limfatici sau a viscerelor (T1-2N1M0 sau T3N01M0)
Eritrodermie generalizat cu sau fr adenopatii, fr afectare histologic a ganglionilor sau
viscerelor (T4N0-1M0)
Afectare histologic a ganglionilor limfatici (IVA) sau viscerelor (IVB) n prezena oricrui tip de
leziune cutanat, cu sau fr adenopatii (T1-4N2-3M0 pentru IVA, T1-4N0-3M1 pentru IVB)

60

8.3.2. Prognosticul depinde de factori care in de tumor (histologie, dimensiunea tumorii,


stadiu, numrul determinrilor extranodale, interesarea mduvei osoase, LDH, beta2microglobulina), de rspunsul pacientului la tumor (indice de performan, simptome B) i de
tolerana pacientului la tratamentul intensiv (IP, vrst, interesarea mduvei osoase). Dintre acetia
s-au identificat 5 ca factori de risc important pentru supravieuirea global, formulndu-se indicele
de pronostic internaional (IPI) pentru limfomul non-Hodgkin difuz cu celule mari i FLIPI
pentru limfoamele foliculare (se acord cte 1 punct pt. fiecare factor de prognostic).
A. Scorul IPI
vrsta peste 60 ani
LDH crescut
indice de performan ECOG 2
stadiul III i IV Ann Arbor
mai mult de 2 interesri extranodale
Tabel 8. Scorul IPI grupele de risc
Scor IPI
0 sau 1
2
3
4 sau 5

Grupa de risc
sczut
sczut/intermediar
intermediar/crescut
crescut

B. Scorul FLIPI
vrsta peste 60 ani
stadiul III sau IV
Hb sub 12 g/dl
LDH crescut
peste 5 arii ganglionare interesate
Tabel 9. Scorul FLIPI grupele de risc
Scor FLIPI
0 sau 1
2
3 sau peste

Grupa de risc
sczut
intermediar
crescut

8.4. TRATAMENT.
Tratamentul LNH este adaptat n funcie de tipul histologic, i profilul pronostic. Atitudinea
terapeutic poate varia de la o simpl urmrire clinic pn la tratamente agresive, inclusiv
transplantul de celule stem.
8.4.1. Msuri generale:
1. Profilaxia sau tratamentul sdr. de liz tumoral (profilaxie n LNH agresive, leucocitoz
mare, interesare medular, hiperuricemie, boal renal sau interesare renal n cadrul LNH):
Allopurinol cu 2-3 zile nainte de iniierea CT i nc 10-14 zile
Hidratare
61

Alcalinizare cu bicarbonat de Na
Monitorizarea frecvent a funciei renale i a electroliilor (Na, P, Ca, K)
n caz de aplazie post-chimioterapie factori de cretere granulocitari (G-CSF),
tratamentul neutropeniei febrile (vezi capitolul Neutropenii febrile), substituie cu
MER, MT
8.4.2. LNH difuz cu celule mari B (schemele de tratament sunt detaliate n subcapitolul
8.4.15 Scheme de tratament).
1. Tratament de linia 1:
Stadiul I sau II non-bulky: R-CHOP 21 x 4-6 +RT-IF sau R-CHOP x 6-8
Stadiul I sau II bulky: 6-8 x R-CHOP+ RT
Stadiul III sau IV: R-CHOP 21 x 8 + RT-IF (pt. pacienii cu masa tumoral mare
bulky iniial)
Pentru LNH cu celule mari B de tip mediastinal R-DA-EPOCH x 8 + RT
Pt. cei cu funcie cardiac alterat: R-CEOP
Pt. cei cu interesare SNC la prezentare: Metotrexat doz mare (HD-MTX) +
administrare IT de MTX/ARA-C la cei cu meningit limfomatoas
2. Tratament de linia 2. Se indic n urmtoarele situaii:
Reut tardiv repetarea tratamentului iniial
Reut precoce/boal refractar: chimioterapie de linia a 2-a urmat de
autotransplant de celule stem (la pacienii eligibili)
Scheme de polichimioterapie de linia a 2-a:
DHAP
ESHAP
GDP +/ R (gemcitabina, dexa, cisplatin)
ICE +/ R
MINE (mesna, ifosfamida, mitoxantrona, eto) +/ R.
La cei care nu sunt candidai pt. transplant: DA-EPOCH +/ R, CEOP +/
R, GDP +/-R, VCAEP
8.4.3. LNH cu celule de manta
1. Tratament de linia 1:
Chimioterapie agresiv urmat de autotransplant:
HyperCVAD
Protocolul Nordic: maxi-CHOP alternnd cu HD-ARA-C + R
Protocolul CALGB: R+ MTX+ CHOP intensificat
R-CHOP/R-ICE secvenial
R-CHOP/R-DHAP secvenial
CT mai puin agresiv:
R-CHOP x 8
R-Cladribina
R-COP x 8
La pacienii neeligibili pt. transplant: ntreinere cu R la 8 spt.
2. Tratament de linia a 2-a:
R-Cladribina
R-Bortezomib
62

FC+/-R
VCAEP
Temsirolimus
Ibrutinib
8.4.4. LNH tip Burkitt
1. Tratament de linia 1:
CALGB 10002
CODOX-M
EPOCH intensificat + R
HyperCVAD
2. Tratament de linia a 2-a:
R-ICE
R-IVAC
R-GDP
HD-ARA-C
* Toate regimurile includ administrarea intratecal de metotrexat Ara-C
8.4.5. LNH cutanate cu celule B
1. LNH difuz cu celule mari B: boal limitat la piele: R-CHOP +RT, boal generalizat:
tratament ca i n cel ganglionar
2. LNH de zon marginal sau folicular:
Boal localizat: excizie sau RT local.
Boal generalizat dar limitat la piele: tratament topic, RT local, R sau CT cu
COP+/-R, Chlorambucil
Boal generalizat: tratament ca i n cele ganglionare.
8.4.6. LNH foliculare gr. 1 i 2 (gr. 3 ca i LNH difuz cu cel mari B)
1. Urmrire clinic (watch and wait) dac nu exist indicaii de iniiere a tratamentului.
2. Tratament de linia 1:
R-CHOP
R-COP
R-FND (Fludara, Mitoxantrona, Dexa)
La cei cu comorbiditi sau vrstnici: Rituximab singur, Chlorambucil, CFA.
ntreinere cu Rituximab la 8-12 sptmni timp de 2 ani.
3. Tratament de linia a 2-a:
R-FMC (Fludara, Mitoxantrona, CFA)
R-Fludara
Chimioterapie high-dose urmat de autotransplant de celule stem la pacienii
eligibili
8.4.7. LNH tip MALT
1. LNH MALT gastric:
St. IE1 i IE2, HP+: tratament antibiotic: Omeprazol 2x40 mg/zi,
Amoxicilin 2x1g/zi, Claritromicin 2x500 mg/zi 14 zile
63

St. IE sau IIE, HP-: RT sau Rituximab


St. IIIE sau IV:
La cei <65 ani chimioterapie tip R-CHOP, R-COP, R-FND
La vrstnici (>65 ani) R, Chlorambucil, CFA.
2. LNH MALT non-gastric:
St. I, II: RT-IF
St. III, IV: CT ca n LNH foliculare.
8.4.8. Tratamentul LNH de zon marginal (LNHZM)
1. LNHZM splenic:
Asociat cu HCV: tratament antiviral
Fr HCV:
Asimptomatic observare
Simptomatic sau cu citopenii:
Splenectomie sau Rituximab
Reut dup splenectomie: chimioterapie cu analogi
purinici, Chlorambucil.
2. LNHZM non-splenic:
St. I, II: radioterapie
St. III, IV: chimioterapie ca i n LNH foliculare.
8.4.9. Tratamentul LNH-B asociate cu HCV:
1. LNH-B indolente: tratament cu Interferon Pegylat 180 g/sptmn i Ribavirin 8001000 mg/zi 6 luni sau un an de zile n funcie de genotipul HCV
2. LNH-B agresive: nu este indicat tratamentul antiviral profilactic, dar se monitorizeaz
regulat probele hepatice (la 2 zile pe parcursul tratamentului, apoi odat pe sptmn)
8.4.10. Tratamentul LNH-B asociate cu HBV: la cei cu atg HBs + se determin atg HBe, atc
anti-HBe i viremia HBV. La cei cu hepatit activ se iniiaz tratamentul antiviral profilactic cu 7
zile nainte de nceperea chimioterapiei i se administreaz nc 6 luni de la terminarea ei. La
pacienii care fac tratament de ntreinere cu Rituximab, profilaxia se extinde i pe aceast perioad.
Pacienii cu atg HBs dar cu atc anti-HBc + trebuie monitorizai pentru a detecta precoce o
reactivare. Profilaxia const n administrarea de Entecavir 0,5 mg/zi (de preferat din cauza riscului
mai mic de rezisten) sau Lamivudin 100 mg/zi.
8.4.11 Tratamentul LNH-B asociate cu HIV: sunt agresive, diseminate la diagnostic, frecvent
cu determinri extranodale, cu prognostic rezervat datorit imunodepresiei i infeciilor frecvente cu
germeni oportuniti. Tratamentul este ngreunat i de interaciunile medicamentoase care pot s
apar ntre antiretrovirale i chimioterapie. La pacienii cu funcie imun bun tratamentul este
identic cu cel folosit la pacienii fr infecie HIV, ns la cei cu imunodeficien sever
chimioterapia agresiv trebuie evitat. La chimioterapie se asociaz tratament antiretroviral (de
preferat tripl asociere), factor de cretere granulocitar i profilaxia infeciei cu Pneumocystis cu
Clotrimoxazol.
8.4.12. Tratamentul bolii limfoproliferative post-transplant: este asociat EBV, aprnd la
1-2 ani dup transplant, cnd pacienii sunt sub tratament imunosupresor pentru a preveni rejetul
64

grefei. Unele cazuri regreseaz dup ntreruperea tratamentului imunosupresor. Tratamentul const
n administrarea de Rituximab sau infuzie de limfocite T ale donorului.
8.4.13. Tratamentul LNH primar SNC (vezi scheme de tratament punct 16)
1. Doze mari de Metotrexat (1,5-3,5g/m2) +/ doze mari de Ara-C (2g/m2)
2. Administrri intratecale de MTX + Ara-C (n caz c se administreaz MTX n doze mari,
administrrile inratecale se fac doar la cei cu LCR pozitiv)
3. Rituximab opional
3. Radioterapie IF ca i tratament de consolidare
4. Alte tratament (de ex. CCNU) n caz de intoleran, pacieni refractari, recidive
8.4.14. Tratamentul LNH-T. n majoritatea formelor histologice de LNH-T se utilizeaz aceleai
scheme ca i n LNH-B, cu excepia faptului c nu se asociaz rituximab la schemele de
chimioterapie (celulele maligne din LNH-T nu exprim CD20). Formele histologice Mycosis
Fungoides i ATLL beneficiaz de msuri speciale:
8.4.14.1. Tratamentul Mycosis Fungoides
Stadiul IA: tratament local:
Unguent cu corticosteroizi
Radioterapie 12-36 Gy
Retinoizi local (bexaroten)
Fototerapie (UVB, PUVA)
Stadiul IB-IIA:
Unguent cu corticosteroizi
Fototerapie
Iradiere cu fascicul de electroni (30-36 Gy)
Stadiul IIB sau semne histologice de transformare n limfom agresiv:
Pete/plci sau tumori cu extindere limitat: radioterapie sau tratament sistemic
Tumori generalizate: tratament sistemic +/ tratament local
Stadiul III:
Fr interesarea sngelui periferic: tratament local
Cu interesarea sngelui periferic: tratament sistemic. +/ tratament local
Stadiul IV: Tratament sistemic: Se folosesc diveri ageni singuri sau n combinaie, n
diverse doze i ritmuri de administrare:.
Retinoizi (bexaroten 300-500 mg/zi, ATRA 45 mg/m2/zi)
Interferon alfa 3-5 MU/zi
Metotrexat p.o. 20-30 mg/sptmn (maxim 60-70 mg/sptmn)
Gemcitabin
Chlorambucil
Pentostatin
Etoposid
Ciclofosfamid
Bortezomib
65

Scheme de polichimioterapie CHOP, CEOP


Alemtuzumab (vezi capitolul 9 Leucemia limfatic cronic. n prezent
alemtuzumab-ul a fost retras de pe pia dar se poate obine uneori prin referat
special de compassionate use ctre firm productoare)
8.4.14.2. Tratamentul ATLL
Tratamentul ATLL depinde de forma clinic la prezentare: acut, limfomatoas, cronic sau
smoldering. Pacienii cu form cronic sau smoldering pot fi doar observai, n timp ce cei cu
form acut sau limfomatoas necesit chimioterapie agresiv. Schemele de chimioterapie utilizate:
CHOP, sau mai agresive de tipul Hyper-CVAD. n formele acute se poate administra tratament
antiviral cu Interferon i Zidovudin.
8.4.15. Transplantul medular n LNH
1. Transplantul medular autolog: este indicat n limfoamele agresive refractare sau cu
reut precoce la pacienii tineri sau ca tratament de prim linie dup chimioterapie intensiv
la pacienii tineri cu LNH cu celule de manta. n limfoamele indolente, transplantul autolog
este indicat la pacienii tineri, cu LNH cu evoluie clinic agresiv i reut precoce.
2. Transplantul medular allogenic: rolul acestuia n LNH nu este bine definit, mortalitatea
peritransplant fiind mare, iar studiile clinice nu au dovedit clar superioritatea transplantului
allogenic fa de cel autolog. Este indicat la pacienii tineri cu donator HLA-compatibil, cu
limfoame agresive refractare sau cu reut precoce.
8.4.16. Tratamentul metronomic cu doze mici de citostatice a la longue (de exemplu
schema PEP-C) se utilizeaz la pacieni politratai, n toate formele de LNH, care nu rspund sau nu
sunt eligibili pentru alte tratamente
8.4.17. Scheme de tratament
1. R-CHOP 21:
Rituximab 375 mg/m2 z1
CFA 750/m2 z1
Doxorubicin 50 mg/m2 z1
VCR 2 mg z1
PDN 100 mg z1-5
2. R-CEOP 21:
Rituximab 375 mg/m2 z1
CFA 750 mg/m2 z1
Etoposid 100 mg/m2 z 1-3
VCR 2 mg z1
PDN 100 mg z1-5
3. R-COP:
Rituximab 375 mg/m2 z1
CFA 750 mg/m2 z1
VCR 2 mg z1
PDN 40 mg/m2 z1-5
66

4. R-CNOP:
Rituximab 375 mg/m2 z1
CFA 750 mg/m2 z1
Mitoxantrona 10 mg/m2 z1
VCR 2 mg z1
PDN 100 mg z1-5
5. DHAP +/ R:
Cisplatin 100 mg/m2, IV, ziua 1, perfuzie continu de 24 ore
Citozinarabinozida 2000 mg/m2, IV 3 ore, la 12 ore, ziua 2 (2 doze)
Dexametazona 40 mg, IV/PO zilele 1-4
G-CSF filgrastim 5g/kg, SC, zilele 4+, pn la neutrofile >1500/mmc, sau Pegfilgrastim 6 mg, SC, ziua 5
+/ Rituximab 375 mg/m2 perfuzie lent, 3-6h, ziua 1 (se poate face rituximab n
prima zi i continu apoi cu DHAP ziua urmtoare, sau se poate ncepe perfuzia cu
Cisplatin n continuarea perfuziei cu rituximab n aceeai zi)
Repetat la 21 zile
6. ESHAP:
Etoposid 60 mg/m2 z2-5
Metilprednisolon 500 mg z2-4
ARA-C 2g/m2 z1
Cisplatin 25 mg/m2 z2-5
7. GDP
Gemcitabina 1000 mg/m2 z1, 8
Dexametazona 40 mg z1-4
Cisplatin 75 mg/m2 z1
8. ICE +/ R:
Ifosfamida 5000 mg/m2 ziua 2, perf continu 24 ore + Mesna 5000 mg/m2
Carboplatin: AUC x 5 [5 x (25 + Clearance creatinin)] maxim 800 mg, perfuzie
rapid, ziua 2
Etoposid 100 mg/m2 z1-3
+/ Rituximab 375 mg/m2 perfuzie lent, 3-6h, ziua 1
9. HyperCVAD Vezi capitolul 2 Leucemii acute, (subcapitolul 2.3.5.1.2)
10. Protocolul Nordic: (Maxi-CHOP alternnd cu HD-ARA-C+R):
Maxi-CHOP:
CFA 1200 mg/m2 z1
Doxorubicin 75 mg/m2 z1
VCR 2 mg z1
PDN 100 mg z1-5
11. FND:
Fludarabina 25 mg/m2 Z1-3
Mitoxantrona 10 mg/m2 Z1
Dexametazona 20 mg Z1-5
67

12. CALGB 9251


Ciclul 1:
Ciclofosfamida 200 mg/m2/zi iv zilele 1-5
Prednison 60 mg/m2/zi zilele 1-7
Ciclul 2,4,6:
Ifosfamida 800 mg/m2/zi perfuzie de o or, zilele 1-5
Mesna 200 mg/m2 iv la 0, 4 i 8 ore dup Ifosfamid, zilele 1-5
Metotrexat 150 mg/m2 iv perfuzie de 30 minute ziua 1 apoi 1350 mg/m2
perfuzie continu n urmtoarele 23,5 ore
Leucovorin 50 mg/m2 iv 36 ore dup nceputul MTX, apoi 15 mg/m2 iv la
fiecare 6 ore, pn la metotrexatemie sub 0,05 uM
Vincristin 2 mg iv ziua 1
Cytarabin 150 mg/m2 perfuzie continu zilele 4 i 5
Etoposid 80 mg/m2/zi n perfuzie de o or, zilele 4 i 5
Dexametazon 10 mg/m2/zi p.o. zilele 1-5
Ciclul 3,5,7:
Ciclofosfamid 200 mg/m2/zi iv zilele 1-5
Metotrexat 150 mg/m2 iv n 30 minute apoi 1350 mg/m2 perfuzie continu
n urmtoarele 23,5 ore
Leucovorin 50 mg/m2 iv 36 ore de la nceputul MTX apoi 15 mg/m2 iv la
fiecare 6 ore pn la metotrexatemie sub 0,05 uM
Vincristin 2 mg iv ziua 1
Doxorubicin 25 mg/m2 bolus iv zilele 4,5
Dexametazon 10 mg/m2/zi p.o. zilele 1-5
Intratecal (la ciclul 2-7):
MTX 15 mg ziua 1
Ara-C 40 mg ziua 1
Hidrocortison 50 mg ziua 1
Radioterapie pe creier 24 Gy postchimioterapie: n caz de interesarea SNC.
Ciclul 2 se ncepe dup ciclul 1, ciclurile 2-7 se administreaz la 3 spt.
13. CODOX-M
Ciclofosfamid 800 mg/m2 iv ziua 1 i 200 mg/m2 iv n zilele 2-5
Doxorubicin 40 mg/m2 iv ziua 1
Vincristin 1,5 mg/m2 iv z. 1 i 8 la ciclul 1 i z. 1, 8, i 15 la ciclul 3
Metotrexat 1200 mg/m2 iv perfuzie de o or, apoi 240 mg/m2 pentru urmtoarele
23 ore n ziua 10
Leucovorin 192 mg/m2 iv la 36 ore de la nceputul perfuziei cu MTX i 12 mg/m2
iv la 6 ore, pn la metotrexatemie < 50nM.
14. R-DA-EPOCH
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
Etoposid 50 mg/m2/zi perfuzie continu zilele 1-4
Prednison 120 mg/m2/zi n 2 prize, zilele 1-5
Vincristin 0,4 mg/m2/zi perfuzie continu zilele 1-4
Ciclofosfamid 750 mg/m2/zi ziua 5
Doxorubicin 10 mg/m2/zi perfuzie continu zilele 1-4
68

Filgrastim 300g ncepnd din ziua 6 pn la neutrofile >1500/mmc sau Pegfilgrastim 6 mg SC ziua 6
Ciclul se repet la 21 de zile 6-8 cicluri
Dozele de Adriblastin, Etopozid, Ciclofosfamida se ajusteaz n felul urmtor la
fiecare ciclu:
1. se urmrete hemograma de 2 ori pe sptmn
2. dac numrul minim de neutrofile (nadir-ul) este de >500/mmc, se cresc
dozele de Adriblastin, Etopozid i Ciclofosfamida cu cte 20% la fiecare
ciclu
3. dac nadir-ul neutrofilelor scade sub 500/mmc, se menin dozele de la
ciclul precedent
4. dac nadir-ul trombocitelor scade sub 25.000/mmc se scad dozele cu 20%
15. R-IVAC
Ifosfamid 1500 mg/m2 iv n zilele 1-5
Etoposid 60 mg/m2 iv n zilele 1-5
Cytarabin 2g/m2 la 12 ore n zilele 1 i 2, n total 4 doze
+/ Rituximab 375 mg/m2 ziua 1.
16. Protocol LNH primar SNC
Metotrexat 1500-3500 mg/m2 perf. Continu 24 ore sau perfuzie 3 h, ziua 1 +
leucovorin 6 doze (50 mg la 6 ore) la 24 ore de la nceperea MTX
n cazul tratamentelor cu MTX high-dose (>3000 mg/m2) este necesar
msurarea concentraiei serice de MTX (metotrexinemia). Valorile
recomandate sunt:
<5-10mol/L la 24 ore de la administrare
<0,5-1mol/L la 48 ore de la administrare
<0,2 10mol/L la 72 h de la administrare
n caz de valori mai mari ale metotrexinemiei, se suplimenteaz leucovorin
n doz dubl, se continu hidratare, alcalinizare
Se repet la 21-28 zile n funcie de tolerana individual pentru 4 cicluri
apoi reevaluare RMN
Consolidare cu radioterapie (RT) IF
Administrri intratecale MTX 15 mg + Ara-C 50 mg doar dac examenul l.c.r.
dup o prim puncie lombar este pozitiv n acest caz se vor face administrri i.t.
la fiecare ciclu de HD-MTX cu verificarea celularitii
Rituximab 375 mg/m2 asociat curelor de MTX valoarea nu este dovedit
n caz de recidiv sau pacient refractar la HD-MTX:
Radioterapie
CCNU 100 mg/m2 repetat la 4-6 sptmni n funcie de tolerana
hematologic
17. VCAEP
Vincristin 2 mg IV, zilele 1,8
CCNU (lomustine), 100 mg/m2, ziua 1, seara, precedat de Osetron 1f
Adriblastin 50 mg/m2, IV perf, ziua 1
Etoposide 100 mg/m2, IV perf, zilele 1-3
69

Prednison 1 mg/kg (sau echivaleni) zilele 1-8


* la pacienii politratai, care au depit doza total de adriblastin de 500 mg/m2, sau
la cei n vrst, cu funcia cardiac alterat se poate omite adriblastina
Repetat la 28 zile
18. Schema PEP-C (tratament metronomic)
Prednison 20 mg/zi, zilnic sau 5 zile/sptmn
Etopozid 50 mg/zi, zilnic sau 5 zile/sptmn
Procarbazina 50 mg/zi zilnic sau 5 zile/sptmn
Ciclofosfamida 50 mg/zi sau 5 zile/spt
19. R-Bortezomib (pentru LNH de manta recidivat/refractar)
Rituximab 375 mg/m2 zilele 1,8
Bortezomib (Velcade) 1,3 mg/m2 zilele1,4,8,11
Repetat la 21 zile, 3-6 cicluri
20. Temsirolimus ToriselR (pt. LNH de manta recidivat/refractar): 175 mg i.v., perfuzie
30-60 min, o dat pe sptmn, primele 3 sptmni, apoi 75 mg o dat pe sptmn, a la
longue
21. Ibrutinib (ImbruvicaR) (pentru LNH de manta recidivat/refractar: 560 mg/zi p.o.
*Ibrutinib nu este n prezent aprobat i rambursat la noi n ar.

BIBLIOGRAFIE
1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkins
lymphoma. The Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89:3909-18.
2. Jaffe ES et al. n Kleihues P, Sobin L (eds). WHO Classification of Tumors. ARC Press, Lyon. 2001
3. Harris NL et al. A revised European-American classification of lymhpoid neoplasms: a proposal from
the Internaional Lymphoma Study Group. Blood1994; 84:1361-92.
4. Greer JP, Foerster J, Lukens JN et al. Wintrobes Clinical Hematology.11th Edition, Lippinkott
Williams&Wilkins 2003.
5. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International Non-Hodgkins
Lymphoma Prognostic Factors. N Engl J Med 1993; 329:987-94.
6. J O Armitage. How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2007; 110:29-36.
7. NCCN Guidelines Version 3.2013. Non-Hodgkins Lymphoma
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf
8. 8. Bouabdallah K1, Ribrag V, Terriou L, Soria JC, Delarue R.Temsirolimus in the treatment of mantle cell
lymphoma: frequency and management of adverse effects. Curr Opin Oncol, 2013, 25 Suppl 2: S1-12.
9. Cameron F1, Sanford M. Ibrutinib: first global approval. Drugs. 2014; 74(2):263-71.

70

9. LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC


(Anca Bojan)

9.1. DEFINIIE
Leucemia limfatic cronic este o boal clonal caracterizat prin acumularea de limfocite
mici, aparent mature n mduva osoas, ganglionii limfatici, snge, splin, ficat i uneori n alte
organe. n majoritatea cazurilor este vorba de o expansiune clonal a liniei B. Imunofenotipul tipic
al limfocitelor din leucemia limfatic cronic este: CD5+, CD23+, CD43+/-, CD10-, CD19+,
CDE20 slab, Sag slab i ciclina D1 negativ. n unele cazuri poate fi CD 23 negativ, sau slab
pozitiv, sag +intens. n aceste cazuri cu fenotip atipic trebuie studiat ciclina D1 i t (11,14) prin
FISH, pentru a exclude un limfom cu celule de manta.
Din punct de vedere clinic, LLC este caracterizat prin adenopatii, hepatosplenomegalie,
semne i simptome legate de anemie i trombocitopenie, infecii. Prezentarea i evoluia sunt ns
foarte heterogene, unele cazuri fiind fr ceste semne i simptome tipice pentru perioade
ndelungate, altele cazuri prezentnd la debut unul sau mai multe din simptomele prezentate i o
evoluie nefavorabil, relativ rapid.

9.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII


9.2.1. Examinri necesare la diagnostic
1. Hemogram
2. Tabloul sanguin
3. Reticulocite
4. VSH
5. Imunofenotiparea: flow citometrie
Markeri necesari pentru diagnostic: kappa/lambda, CD3, CD5, CD10, CD19,
CD20, CD23, CD79, Sag, ciclina D1
Markeri utili n prognostic: CD38, ZAP70
6. Biopsie osteo-medular i imunohistochimie n general nu este necesar, dac se face
flow-citometria.
7. Biopsia ganglionar n general nu este necesar
8. Examinri biochimice serice: uree, creatinin, LDH, FAS, Calciu seric, Acid uric, TGO,
TGP, glicemie, bilirubin
9. Examinri virusologice
Ab HBs
Anti HCV
10. Ecografie cardiac (n vederea tratamentului cu antracicline)
11. Dozarea imunoglobulinelor serice
12. Imunofixare opional n caz de cretere a unei clase de imunoglobuline serice sau n
caz de suspiciune de progresie sau coexistena unei gamapatii monoclonale
13. Determinare anticorpi antieritrocitari (test Coombs direct, indirect, aglutinine la rece)
14. Citogenetic* (de preferin FISH) pentru evidenierea 17p-, 11q, +12, 13 (* la ora
71

actual, n centrul nostru aceast investigaie nu este rambursat se face contra cost la
laboratoare private; **examinarea citogenetic poate fi amnat la pacienii care nu
necesit tratament vezi mai jos criteriile de ncepere a tratamentului citostatic)
9.2.2. Examinri opionale la diagnostic sau pe parcursul evoluiei examinri mai
pretenioase, care nu se fac de rutin, fiind folosite mai mult pentru prognostic, pentru reorientarea
atitudinii terapeutice, sau pentru investigarea unor complicaii aprute pe parcurs
1. Analiz molecular statusul mutaional al poriunii variabile a genei pentru lanurile
grele ale imunoglobulinelor (IgHV)
2. Imagistic: Rx (torace, osos), CT, RMN, ecografie n caz de boal bulky
neevideniabil clinic, suspiciune infiltrat SNC, suspiciune infecii etc.
3. Beta-2-microglobulina
4. Biopsia osteo-medular, medulogram
5. Anticorpi anti-trombocitari n caz de suspiciune de trombocitopenie autoimun
6. Biopsie ganglionar n special n caz de suspiciune sindrom Richter
7. Bacteriologie, virusologie n funcie de evoluia clinic, n caz de suspiciune de infecii
vezi protocol neutropenii febrile
8. Markeri tumorali specifici, biopsie tumor n caz de suspiciune a unei a doua neoplazii

9.3 STADIALIZARE, FACTORI DE PROGNOSTIC.


9.3.1. Stadializare. Se folosesc 2 sisteme de stadializare, cele definite de Ri i respectiv Binet.
1. Stadializarea Rai
Stadiul 0
Limfocitoz periferic >5000/l
Limfocitoz medular >40%
Stadiul I
Stadiul 0 + adenopatii
Stadiul II
Stadiul 0 + hepato i/sau splenomegalie, adenopatii
Stadiul III
Stadiul 0 + anemie (Hb<10g/dl) adenopatii hepato-splenomegalie
Stadiul IV
Stadiul 0 + trombocitopenie (tr<100.000/l), adenopatii hepatosplenomegalie anemie
2. Stadializarea Binet
Stadiul A
Limfocitoz >5000/l + mai puin de 3 arii limfatice interesate*
Stadiul B
Limfocitoz + mai mult de 3 arii limfatice interesate
Stadiul C
Limfocitoz + anemie (Hb<10g/dl) i/sau trombocitopenie (tr<100.000/l)
* Stadializarea Binet consider 5 situsuri drept arii limfatice: ggl cervicali, ggl
inghinali, ggl axilari, splin, ficatul
72

9.3.2. Factori de prognostic


1. Favorabil:
Status IgVH mutant (<98% homologie fa de conformaia germ-line)
CD38<30%, ZAP70<20%
13q ca unica anomalie
2. Nefavorabil:
Status IgVH non-mutant (>98 homologie fa de germ-line)
CD3830% ZAP7020%
11q-, 17p-

9.4. TRATAMENT
9.4.1. Criteriile de ncepere a tratamentului citostatic
1. Prezena semnelor generale (transpiraii nocturne, scdere n greutate>10%)
2. Anemie, trombocitopenie progresive
3. Anemie sau trombopenie autoimun refractar la corticoizi
4. Mase ggl mari (>10 cm), i/sau hepato/splenomegalie important (>6 cm sub rebord)
5. Infecii frecvente, cu sau fr hipogamaglobulinemie
6. Timp de dublare al leucocitelor <6luni
9.4.2. Modaliti terapeutice
9.4.2.1. Pacieni fr criterii de ncepere a chimioterapiei Expectativ (watch and
wait).
1. Se indic n stadiile 0, I Rai, stadiul A Binet sau stadiul II Rai sau B Binet care cu
prezint nici un criteriu de ncepere a tratamentului.
2. Pacienii vor fi urmrii clinic i hematologic (hemogram) la 3-6 luni
3. Se va ncepe tratamentul n momentul cnd apar complicaii sau progresia bolii
9.4.2.2. Pacieni cu criterii de ncepere a chimioterapiei <70 ani
9.4.2.2.1. Chimioterapie de linia 1 la pacieni fr 17p i 11q-)

1. Fludarabina* + Ciclofosfamida + Rituximab (FCR) x 8 cure


* testul Coombs pozitiv nainte de nceperea tratamentului este o contraindicaie
relativ a nceperii tratamentului cu Fludarabina
2. Fludarabina + Ciclofosfamida (FC) x 8 cure (n caz de lips a rituximab-ului, sau
pn vine aprobarea pentru rituximab)
9.4.2.2.2. Tratament de linia 1 la pacieni cu 17p i 11q-

1. Alemtuzumab (MabCampath)
9.4.2.2.3. Tratament de linia 2 pacieni recidivai sau refractari:

1. Pacieni recidivai la >2-3 ani de la terminarea tratamentului iniial se poate repeta


aceeai schem de tratament
2. Pacieni recidivai la <2-3 ani de la tratamentul iniial sau refractari la tratamentul
iniial
Alemtuzumab la pacienii la care au aprut pe parcurs mutaiile 17p-, 11q73

Ofatumomab la pacienii recidivai/refractari la alemtuzumab


Scheme cu Bendamustina
Scheme tip LNH R-CHOP
Cladribina
Se poate lua n discuie autotransplantul sau allotransplantul de celule stem
hematopoietice
9.4.2.2.4. Tratament paleativ la pacieni recidivai/refractari dup mai multe linii de

tratament
1. Clorambucil a la longue
2. COP
3. Ciclofosfamida low-dose (50-100 mg/zi) a la longue
9.4.2.3. Pacieni cu criterii de ncepere a chimioterapiei >70 ani, sau cei mai tineri
care nu tolereaz analogii de purine sau care au comorbiditi semnificative:
Clorambucil
COP, R-COP,
mini-CHOP, R-mini-CHOP
Rituximab singur
Bendamustina
9.4.2.4. Pacieni cu manifestri autoimune n special anemie hemolitic autoimun (AHAI)
sau trombocitopenie autoimun (TAI) cu sau fr indicaie de tratament citostatic (vezi capitolele
15 Anemii hemolitice i 16. Purpura Trombocitopenic Imun)
Corticioizi Prednison 1-2 mg/kg/zi
Splenectomia
Rituximab
Imunosupresoare VCR, Ciclofosfamida, Azatioprina
9.4.2.5. Tratament suportiv
1. Transfuziile de mas eritrocitar se indic la pacieni cu Hb<7-8g/dl, n funcie de
starea clinic
2. Transfuziile de mas trombocitar se indic la pacieni cu Tr<10.000/mmc sau la
valori mai mari n caz de hemoragii
3. Tratament antiinfecios
Tratament antibiotic/antifungic/antiviral profilactic n funcie de diversele scheme de
chimioterapie folosite (vezi subcapitolul Scheme de chimioterapie)
Tratament antibiotic/antifungic/antiviral intervenional n caz de infecii active (vezi
capitol 20 Neutropenii febrile)
4. Factori de cretere
Eritropoetina (EPO) indicat la pacieni cu Hgb 9-11g/dl, simptomatici
EPO-alfa 40.000 u. i/spt
EPO-beta 30.000 u. i/spt
Darbopoetina 500g/3 spt
G-CSF la pacieni cu neutropenie sever (<500/mmc), febrili
300-480g/zi s.c. pn la neutrofile>1000/mmc
74

9.4.3. Scheme de tratament n LLC


1. FC

Fludarabina, iv, bolus, 25 mg/m2, n 10 ml ser fiziologic, zilele1-3


Ciclofosfamida -300 mg/m2, iv, bolus, n 50ml ser fiziologic, nainte de
Fludarabina, zilele 1-3
Variant cu administrare oral:
Fludarabina 40 mg/m2, p.o. zilele 1-5
Ciclofosfamida (Endoxan)-150 mg/m2, p.o. zilele 1-5
Ciclurile se repet la 28 zile, n total 6-8 cicluri

2. FluCyD
FC + Dexametazona 20 mg/zi (i.v. sau p.o.) zilele 1-3
2. FCR
Fludarabina, iv, bolus, 25 mg/m2, n 10 ml ser fiziologic, zilele1-3
Ciclofosfamida -300 mg/m2, iv, bolus, n 50 ml ser fiziologic, nainte de
Fludarabina, zilele 1-3
Rituximab (Mabthera): -375-500 mg/m2, iv ziua 1 (375 mg/m2 la primul ciclu, apoi
500 mg/m2 la ciclurile urmtoare). naintea nceperii tratamentului cu Rituximab este
necesar premedicaie cu corticoizi i antihistaminice.
Ciclurile se repet la 28 zile, n total 6-8 cicluri
Msuri suportive profilactice asociate cu FC i FCR
Allopurinol 300 mg/zi. p.o., (sau 100 mg/zi n cazul insuficienei renale severe), la
primele 2 cicluri (pe parcursul chimioterapiei)
Profilaxia sindromului de liz tumoral (vezi Cap 22.4) n special n cazurile cu
mas tumoral mare: leucocitoz >100.000/l i/sau adenopatii/splin de dimensiuni mari
Profilaxie cu aciclovir dac a avut istoric de zona zoster sau reactivare a virusului
Varicelo-Zosterian
Profilaxia infeciei cu pneumocystis carinii cotrimoxazol 480 mg de dou ori pe
zi, pe parcursul tratamentului i nc 8 sptmni dup terminarea acestuia
n cazul insuficienei renale (clearance creatininic 30-60 ml/min), dozele de
citostatice se reduc la 50%
Nu se administreaz cura la un clearance creatininic<30 ml/min
Dac la scaden curei urmtoare neutrofilele sunt <1000/mm3, sau
trombocitele<75 000/mm3, se amn cura cu o sptmn
3. Alemtuzumab (MabCampath):
30 mg sc de 3 ori pe sptmn; doza se crete progresiv, n 3-7 zile, se ncepe cu 3
mg/zi, apoi 10 mg/zi, apoi se ajunge la 30 mg sc de 3 ori pe sptmn. Tratamentul
dureaz 6-18 sptmni
Necesit monitorizare pentru reactivarea infeciei cu CMV
Tratament cu ganciclovir n cazul reactivrii CMV
* n prezent Alemtuzumab a fost retras de pe pia pentru indicaia de LLC. Poate fi
obinut de la firma productoare cu un referat special
4. Clorambucil
A. Continuu: 2-8 mg/zi
75

B. ntrerupt: 40 mg/m2, ziua 1, repetat la 4 sptmni, sau 10 mg/m2, p.o. zilele 1-7,
repetat la 4 sptmni
C. Se poate asocia Prednison 20-40 mg/m2/zi, 5 zile pe lun, dei nu s-au constat
rezultate semnificativ mai bune cu Clorambucil-Prednison fa de Clorambucil monoterapie
6. Ciclofosfamida continuu, 50-100 mg/zi, zilnic sau 5 zile pe sptmn n funcie de
toleran
7. COP
Vincristin 2 mg/zi, ziua 1
Ciclofosfamid 750 mg/m2 ziua 1
Prednison 1 mg/kg zilele 1-5
Ciclurile se repet la 3 sptmni, 6-8 cicluri
8. R-COP (Rituximab -COP)
Rituximab-375 mg/m2 , ziua 1
Vincristin 2 mg/zi, ziua 1
Ciclofosfamid 750 mg/m2 ziua 1
Prednison 1 mg/kg zilele 1-5
Ciclurile se repet la 3 sptmni, 8 cicluri
8. Cladribina:
0,14 mg/kg zilele 1-5, se repet la 4 sptmni
9. Bendamustina-Rituximab
Bendamustin 70 mg/m2 zilele 1 i 2. *n prezent Bendamustina nu este rambursat
la noi n ar.
Rituximab 375 mg/m2 n ziua 0 la primul ciclu, apoi 500 mg/m2 la ciclurile
urmtoare
Ciclurile se repet la 28 de zile, 6 cicluri

BIBLIOGRAFIE
1. Tam CS, OBrien S, Wierda W et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia, blood 2008; 112:975-980
2. Eichhorst BF, Busch R, Stillgenbauer s et al. First-line therapy with fludarabine compared with
chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2009; 114:3382-3391
3. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line
chemotherapy for chronic lumphocytic leukemia.J.Clin. Oncol 2007; 25:5616-5623
4. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomised study of bendamustine compared with
chlorambucil in previously untrated patients with chronic lymphocytic leukemia. J ClinOncol 2009;
27:4378-4384
5. Hillmen P. Chronic lymphocytic leukemia. Standard and novel treatments in first line and n
relapse/refractory situation. Hematology Education, 17th Congress of EHA, 2013, 93-100
6. NCCN Guidelines Version 1.2014. CLL/SLL.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf

76

10. LEUCEMIA CU CELULE PROASE


(LEUCEMIA CU TRICOLEUCOCITE)
(Laura Urian)

10.1. DEFINIIE
Leucemia cu celule proase (hairy cell leukemia, HCL) este o afeciune rar, fiind o
limfoproliferare malign a limfocitelor B mature caracterizat n majoritatea cazurilor prin anemie,
infecii recurente, splenomegalie, pancitopenie, prezena pe frotiul periferic i n mduva a unor
limfocite atipice cu prelungiri citoplasmatice (celule proase, tricoleucocite), fibroz medular.
Din punct de vedere clinic, citologic, imunologic i citogenetic se disting dou tipuri de
HCL.
1. HCL clasic, reprezentnd cam 90% din cazuri, caracterizat de obicei prin
pancitopenie, cu prezena de celule proase tipice, CD20, CD 19, CD22, CD11C;
CD25, Annexin 1, BRAF V600E pozitive, evoluie indolena, rspuns bun la
analogi de purine
2. HCL variant, aproximativ 10% din cazuri, caracterizate prin leucocitoz cu celule
intermediare ntre celulele proase clasice i prolimfocite, CD11c, CD 25, BRAF
V600E negative, evoluie mai agresiv, rspuns mai slab la analogii de purine

10.2. PROTOCOL INVESTIGAII


10.2.1. La diagnostic
1. Hematologie: snge periferic
Hemogram
Tablou sanguin i/sau concentrat leucocitar
+/ citochimie FA tartrat rezistent (TRAP)
Imunofenotipizare (citometrie de flux): CD20, CD 19, CD22, CD11C; CD25;
TRAP, DBA44 (CD72) i T-bet, CD103; FMC7
2. Hematologie: mduv osoas
Aspirat medular (deseori puntie alb)
Biopsie osteomedular + imunohistochimie: Anexina A1, CD20, CD19, CD11C,
CD25, TRAP, DBA44 (CD72) i T-bet
3. Biochimie
Uzuale: GOT, GPT, Bil, LDH, FAS, Acid uric, uree, creatinin, proteine totale,
imunoglobuline, (unii au hipergamaglobulinemie poli sau chiar monoclonal, n
acest caz imunofixare) glicemie, ionogram
+/ AgHBS, atc Anti HCV (fiind vorba de splenomegalie)
4. Imagistic
Eco abdominal
Rx torace
CT +/ (adenopatii 15-20% din cazuri)
77

5. Genetic molecular determinarea mutaiei BRAF V600E de preferin din snge


medular (* la ora actual, n centrul nostru aceast investigaie nu este rambursat
dect parial. Se face contra cost la laboratoare private)
Nu este nc considerat ca fiind esenial pentru diagnostic.
Eventual poate fi util n caz de aspect cito-imuno histologic neconcludent
10.2.2. Investigaii pe parcursul perioadei de aplazie dup tratament cu analogi de
purine:
1. Aceleai principii ca n tratamentul tuturor neutropeniilor febrile (vezi capitolul 20
Neutropenii febrile), atenie la infecii cu micobacterii atipice.
10.2.3. Investigaii post-tratament:
1. Hemogram, tablou sanguin lunar n primele 6 luni, apoi la 3luni n primii 2 ani, apoi la 6
luni
2. Medulogram, biopsie osteomedular la 3-6 luni de la tratament, n caz de remisiune
clinic i periferic

10.3. PROTOCOL TRATAMENT


10.3.1. Watch and wait observaie i controale clinice/hematologice la 3-6 luni
(valabil la aprox 10% din pacieni):
Pacient asimptomatic
Lipsa infeciilor recurente
Lipsa manifestri autoimune
Splenomegalie minim
Pancitopenii uoare
Neutrofile > 1,5 x 109/l
Hb >10 g/dl
Trombocite >100 x 109/l
10.3.2. Chimioterapie de prim linie analogi de purine: indicaia de prim linie la
majoritatea pacienilor:
1. Cladribina (2 chlorodeoxyadenozin)
0,12-0,14 mg/kg, s.c. sau n perfuzie de 2 ore zilele 1-5
Dat fiind c fiol de cladribina (Litak 10) are 10 mg, la majoritatea pacienilor se
poate administra cte o fiol s.c. timp de 5 zile. La persoanele cu greutate mai mare se
pot administra cte o fiol s.c. pn la 7 zile.
Se administreaz o singur cur. Dac nu se obine remisiunea, se poate repeta nc o
cur la 6 luni.
2. Pentostatin (deoxyciformicina) * Pentostatin nu este nregistrat n Romnia
4 mg/m2 i.v., la 1-3 sptmni, timp de 6 luni
3. Profilaxia infeciilor cu Pneumocystis jiroveci cu cotrimoxazol (Biseptol), 2-0-2/zi, 3 zile
pe sptmn, timp de 6 luni dup tratament cu analogi de purine.

78

10.3.3. Tratamente de prima linie alternative la analogii de purine:


1. Interferon-alfa (IFN): rar folosit eventual n caz de citopenii profunde cu risc crescut de
neutropenie febril, 2-4 luni nainte de analogii de purin,
3 mil U sc 3 x/spt, pn la 6-12 luni
2. Splenectomia: n caz de ruptur splenic
10.3.4. Tratamentul recidivelor i pacienilor refractari:
1. Recidiv precoce sau rezistena la cladribina:
Pentostatin (doze prezentate mai sus)
Fludarabina + Rituximab (FR)
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. zilele 1-5
Rituximab 375 mg/m2, perf. 3-6 h, ziua 1
Repetat la 28 zile, 4 cure
IFN (doze prezentate mai sus)
Rituximab: 375 mg/mp/spt iv x 4-12.
Vemurafenib 240-720 mg/zi tratament aflat n faz experimental
2. Resuta >5 ani de la primul tratament cu cladribina se repet cladribina cu dozele de
mai sus
10.3.5 Tratamentul HCL varianta
1. Analogi de purine Cladribina, Pentostatina n dozele de mai sus
2. Splenectomia
3. Rituximab: 375 mg/m2/spt 4 12
4. Clorambucil: 3 6 mg/m2/zi x 1: 3 6 sptmni (n medie 4-10 mg/zi)

BIBLIOGRAFIE
1. Grever MR. How I Treat Hairy Cell Leukemia. Blood, 2010, 115: 21-28
2. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. 2011, 364(24):2305-15
3. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin Cluj, 2009
4. Robak T. Management of hairy cell leukemia variant. Leuk Lymphoma, 2011; 52 Suppl 2:53-6.
5. NCCN Guidelines Version 1.2014. Hairy Cell Leukemia.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf

79

11. LEUCEMIA CU LIMFOCITE MARI GRANULARE (LGL)


(Cristina Bgcean)

11.1. DEFINIIE I CLASIFICARE


Sindrom limfoproliferativ caracterizat prin proliferarea clonal a unor limfocite mari, bogate
n granulaii azurofile, cu fenotip T citotoxic (CD3+) sau NK (CD3-).
Conform clasificrii OMS 2008, leucemia cu limfocite mari granulare face parte din grupul
neoplasmelor cu celule T mature i celule NK i este subclasificata din punct de vedere
imunofenotipic i clinic n:
1. Leucemia cu limfocite T mari granulare
2. Leucemia cronic cu celule NK (cunoscut i sub denumirea de limfocitoz
cronic cu limfocite NK)*
3. Leucemia agresiv cu celule NK
* entitate provizorie

11.2. PROTOCOL DIAGNOSTIC


Posibil context clinic:
Citopenii simptomatice (cel mai frecvent
neutropenie simptomatic prin infecii
recurente)
Simptome secundare unei boli autoimune (AR)
Splenomegalie

Hemoleucogram
Frotiu sanguin (limfocitoza cu LGL > 400/mmc

Imunofenotipul sngelui periferic prin citometrie n flux (FCM(

Analiza clinalitii (dac este posibil)


Subtip T:
Fie tete PCR pentru rearanjamentele genei TCR sau evaluare
prin FCM a expresiei TCR V- care permite identificarea de
populaii limfocitare cu expresie imunofenotipic aberant
Subtip NK:
FCM pentru isoformele KIR

Dac LGL < 400/mmc:


Aspirat medular + FCM i/sau BOM+IHC

11.2.1. Investigaii la diagnostic


1. Hemoleucogram complet cu indici eritrocitari
2. Tablou sanguin
3. Reticulocite
80

4. Examinri biochimice: TGO, TGP, Bilirubin total i direct, LDH, haptoglobina


(dac anemie)
5. Medulograma i imunofenotiparea aspiratului medular: se recomand n cazuri
selecionate, dac diagnosticul este incert (fr limfocitoz cu LGL n sngele periferic).
6. Biopsia osteo-medular cu IHC: se recomand n cazuri selecionate, dac diagnosticul
este incert (fr limfocitoz cu LGL n sngele periferic)
7. Probe imunologice:
Test Coombs direct
Titrul aglutininelor la rece
8. Teste pentru boli de colagen: Anticorpi antinucleari, anti ADN dublu catenar, Factor
reumatoid i altele, n funcie de contextul clinic
9. Teste posibile pentru excluderea unor boli infecioase:
Serologie HTLV I i II
Serologie HIV
Ac anti CMV, Ac anti EBV tip IgM
Ag HBs, Ac anti HBc, Ac anti HCV
11.2.2. Pe parcursul perioadei de tratament i dup ntrerupere:
1. Monitorizarea hemoleucogramei de 2 ori/spt n cazul neutropeniilor severe (sau alte
citopenii severe) i scderea frecvenei n funcie de ameliorarea parametrilor
hematologici
2. Monitorizarea parametrilor biochimici (funcie hepatic, renal, LDH) o dat/1-2 spt i
scderea frecvenei dac nu apare toxicitate la tratament i n funcie de ameliorarea
parametrilor hematologici (dac anemie hemolitic)
3. Bilan complet (HLG, TS, imunofenotiparea sngelui periferic sau a aspiratului medular,
biochimie) la 4 luni de la iniierea tratamentului pentru a evalua rspunsul
4. Dup ntreruperea tratamentului, iniial la o sptmn, apoi la 2-3 sptmni, apoi la 36 luni, se va efectua hemoleucogram, tabloul sanguin, analiza parametrilor biochimici

11.3. TRATAMENT
11.3.1. Indicaii de iniiere a tratamentului.
1.
2.
3.
4.

Neutropenie sever (ANC<500/mmc)


Neutropenie moderat simptomatic prin infecii recurente
Anemie simptomatic sau dependent de transfuzii
Asocierea unei patologii autoimune care necesit tratament, cel mai frecvent RA

11.3.2. Tratamentul de linia 1.


1. Dac pacientul nu prezint nicio indicaie de iniiere a tratamentului se prefer atitudinea
watch and wait.
2. Metotrexat 10 mg/m2/sptmn, po (se poate mpri n 2 doze de 5 mg/m2).
Dac pacientul prezint neutropenie sever, se poate asocia prednison 1 mg/kg/zi n
prima lun de tratament, cu scderea progresiv a dozelor i oprirea corticoterapiei n a
2-a luna de tratament.
81

Tratamentul cu Metotrexat va fi meninut 4 luni pentru non-responsivi i pentru


responsivi, se va menine 1 an sau pe o durat indefinit, dac este bine tolerat.
3. Ciclofosfamida 50-100 mg/zi, po se prefer n caz de leucemie cu LGL asociat cu
AHAI.
Durata de tratament este de 4 luni pentru non-responsivi i ntre 6 luni i 1 an pentru
responsivi.
11.3.3. Rspunsul la tratament.
1. Rspunsul poate s apar pn la 4 luni de la debutul tratamentului, aceasta fiind
perioada minim de administrare. Rata de rspuns pentru tratamentele de prima linie este
n jur de 60%.
2. Rspuns complet (RC): normalizarea parametrilor hematologici
3. Remisiune molecular complet (RMC): normalizarea parametrilor hematologici i
clonalitatea TCR sau NK nedetectabil
4. Rspuns parial (RP): ameliorarea parametrilor hematologici n absena RC
5. Lipsa rspunsului: nu se ating criteriile pentru RC/RP
6. Boal progresiv (BP): accentuarea citopeniilor
11.3.4. Tratamentul de linia 2.
Dac nu se ating criteriile pentru RC, RMC sau RP se iniiaz a 2-a linie de tratament.
1. n cazul n care s-a administrat Metotrexat ca tratament de linia 1, se va administra
Ciclofosfamida ca tratament de linia 2 i invers.
2. Ciclosporin A: ntre 5-10 mg/kg/zi. Dup normalizarea numrului de neutrofile sau
obinerea unui rspuns pe care l considerai satisfctor, doza de Ciclosporin se va
scdea progresiv pentru a obine o doz de ntreinere ct mai sczut. Rata de rspuns
este n jur de 60%.
11.3.5. Tratamentul de linia 3.
Se definete ca boal refractar, lipsa rspunsului sau progresia bolii dup cele 3
tratamente imunosupresive (MTX, Ciclofosfamida, CyA). Nu exist o vast experien cu opiunile
terapeutice de linia 3. Un numr sczut de cazuri a fost raportat pn n prezent.
1. Fludarabina 40 mg/m2 po, sau 25 mg/m2 i.v., pentru 3-5 zile. Ciclurile se repet la 28
zile, n total 6-8 cicluri
Profilaxie cu aciclovir dac a avut istoric de zona zoster sau reactivare a virusului
Varicelo-Zosterian
Profilaxia infeciei cu pneumocystis carinii cotrimoxazol 480 mg de dou ori pe
zi, pe parcursul tratamentului i nc 8 sptmni dup terminarea acestuia
n cazul insuficienei renale (clearance creatininic 30-60 ml/min), dozele de
citostatice se reduc la 50%
Nu se administreaz cura la un clearance creatininic<30ml/min
Dac la scaden curei urmtoare neutrofilele sunt <1000/mm3, sau
trombocitele<75 000/mm3, din cauza tratamentului, se amn cura cu o sptmn
Rata de rspuns n jur de 75%, ns un numr sczut de cazuri au fost raportate.
2. Splenectomia pe cale clasic sau laparoscopic. Dei exist date puine despre eficiena
i sigurana splenectomiei n LGL, asocierea cu Sdr. Felty permite o estimare ca
splenectomia ar putea avea o eficien mare n a rezolva problema neutropeniei. (pentru
msuri adjuvante vezi capitolul 11 Leucemia cu Limfocite Mari Granulare.)
82

3. Alemtuzumab (MabCampath):
30 mg sc de 3 ori pe sptmn; doza se crete progresiv, n 3-7 zile, se ncepe cu 3
mg/zi, apoi 10 mg/zi, apoi se ajunge la 30 mg sc de 3 ori pe sptmn. Tratamentul
dureaz 6-18 sptmni
Necesit monitorizare pentru reactivarea infeciei cu CMV
Tratament cu ganciclovir n cazul reactivrii CMV
4. Cladribina 0,12-0,14 mg/kg, s.c. sau n perfuzie de 2 ore zilele 1-5. Se administreaz
o singur cur.
Dat fiind c fiol de cladribina (Litak 10) are 10 mg, la majoritatea pacienilor se
poate administra cte o fiol s.c. timp de 5 zile. La persoanele cu greutate mai mare
se poate administra cte o fiol s.c. pn la 7 zile.
5. Pentostatin. *Aceast substan nu este nregistrat n Romnia. Cu acest preparat
ns, exist cea mai mare experien, dintre tratamentele de linia 3
4 mg/m2, la 1-2 sptmni, pn la rspuns maximal, apoi tratamentul se ntrerupe
A se avea n vedere profilaxia pentru infeciile cu Pneumocystis carinii, infeciile
fungice i virale.
Rata de rspuns este n jur de 75%

BIBLIOGRAFIE
1

R.O. Costa, M. Bellesso, D.A. Chamone, et al., T-cell large granular lymphocytic leukemia: treatment
experience with fludarabine, Clinics (Sao Paulo) 67 (2012), pp. 745-748.

C. Dearden, Large granular lymphocytic leukaemia pathogenesis and management, Br J Haematol 152
(2011), pp. 273-283.

T. Lamy and T.P. Loughran, Jr., How I treat LGL leukemia, Blood 117 (2011), pp. 2764-2774.

E. Lazaro, O. Caubet, F. Menard, J.L. Pellegrin and J.F. Viallard, [Large granular lymphocyte
leukemia], Presse Med 36 (2007), pp. 1694-1700.

E. Lazaro, P. Duffau, S. Chaigne Delalande, C. Greib, J.L. Pellegrin and J.F. Viallard, [Large granular
lymphocyte leukemia: clinical and pathogenic aspects], Rev Med Interne 34 (2013), pp. 553-560.

M. Prochorec-Sobieszek, Advances in diagnosis and treatment of large granular lymphocyte syndrome,


Curr Opin Hematol (2010).

D. Zhang and T.P. Loughran, Jr., Large granular lymphocytic leukemia: molecular pathogenesis,
clinical manifestations, and treatment, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012 (2012), pp.
652-659.

R. Zhang, M.V. Shah and T.P. Loughran, Jr., The root of many evils: indolent large granular
lymphocyte leukaemia and associated disorders, Hematol Oncol 28 (2010), pp. 105-117.

83

12. MIELOMUL MULTIPLU


(Anca Bojan)

12.1. DEFINIIE, STADIALIZARE.


Mielomul multiplu (MM) este o neoplazie caracterizat prin proliferarea clonal a
plasmocitelor maligne n mduva osoas, prezena unei proteine monoclonale n ser i/sau urin (cu
excepia mieloamelor nesecretante) i afectarea unor organe int (os, rinichi etc.) n mielomul
simptomatic.

12.1.1. Criterii de diagnostic:


1. Prezena proteinei monoclonale n ser i/sau urin nu este necesar o anumit
concentraie a acesteia pentru stabilirea diagnosticului; exist un numr mic de cazuri n care nu se
deceleaz protein monoclonal, dar prezint afectare organic (mieloame nesecretante)
2. Plasmocitoz medular >10%
3. Afectarea unor organe int (criteriile CRAB)
C: Hipercalcemie: Ca>11,5 mg/dl (>2,65mmol/L)
R: Insuficien renal (creatinin>2g/l (177micromoli/L
A: Anemie (Hb<10g/dl sau o scdere cu mai mult de 2g/l fa de valoarea iniial
B: Leziuni osoase (osteolitice sau osteopenie)

12.1.2. Prezentare clinic


1. MM indolent, asimptomatic sau smoldering. Criterii de diagnostic:
Protein monoclonal >30g/l i/sau
Plasmocite monoclonale n mduva >10%
Asimptomatic, fr afectarea organelor int: fr anemie, fr afectare renal, fr
leziuni osoase, fr hipercalcemie.
2. MM simptomatic reprezint MM tipic, cu prezena tuturor criteriilor de diagnostic
Pentru diagnostic sunt necesare pe lng prezena proteinei monoclonale (cu
excepia rarelor cazuri de MM nesecretant) i a plasmocitozei monoclonale medulare unul
sau mai multe din criteriile CRAB
3. Plasmocitom solitar: reprezint o tumor solitar cu plasmocite care poate avea
prezentare fie osoas (tipic) fie, mai rar, extraosoas
Tumora cu plasmocite evideniate la examenul histopatologic
Plasmocite medulare <5%
Protein monoclonal n cantitate mic, sau absena
Fr afectarea organelor int

84

12.1.3. Stadializarea mielomului multiplu.


n prezent se recomand folosirea stadializrii internaionale (ISS), dar nc, n unele servicii se mai
folosete stadializarea veche (Salmon i Durie).
1. Stadializarea Salmon i Durie
Stadiul I
Hb>10g/dl
Ca<12 mg/dl
IgG<5g/dl
IgA<3g/dl
Proteina Bence-Jones<4g/24h
Radiografii osoase: structur osoas normal sau leziune unic
Stadiul III
Hb<8,5g/dl
Ca>12 mg/dl
IgG>7g/dl
IgA>5g/dl
Proteina Bence-Jones > 12g/24h
Leziuni osteolitice multiple sau fracturi
Stadiul II intermediar stadiilor I i III
Subclasificare n funcie de gradul de afectare renal
A: creatinin<2 mg%
B: creatinin>2 mg%
2. Stadializarea internaional (ISS)
Stadiul I
2microglobulina<3,5 mg/dl
Albumin 3,5g/dl
Stadiul II
Fie 2microglobulina<3,5 mg/dl i albumin<3,5g/dl
Fie 3,5 mg/dl<2microglobulina<5,5 mg/dl
Stadiul III
2microglobulina5,5 mg/dl
*Rolul acestor stadializri n luarea deciziei terapeutice nu este nc stabilit, ele au doar
valoare prognostic

12.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII N MM


12.2.1. Examinri necesare la diagnostic:
1. Hematologice, cito-histologice
Hemogram
Tabloul sanguin, reticulocite
VSH
Medulogram sau n caz de medulogram neconcludent biopsia osteo-medular
Biopsie formaiune solitar
85

n cazuri selecionate biopsie esut subcutanat abdominal pentru amiloidoz sau


biopsie renal
2. Biochimice:
Uree, creatinin, clearance creatininic (dac creatinina e <2 mg%)
Proteine totale
Albumin
Electroforeza proteinelor serice
LDH, FAS, ac uric, TGO, TGP, bilirubin, glicemie
Calciu seric, sodium seric, potasiu seric
Proteinurie cantitativ
Dozarea lanurilor uoare n ser i urin
3. Imunologice:
Dozarea imunoglobulinelor serice IgG, IgA, IgM, n rare cazuri IgD sau IgE
Imunofixare proteine serice i urinare
2 microglobulina
4. Imagistice:
Radiografii osoase calot, bazin, oase lungi, coaste, coloana vertebral RMN n caz de compresiune medular, plasmocitom solitar
CT (evitarea substanei de contrast) n cazurile n care durerea nu are
corespondent radiologic pe radiografia standard, sau n cazul leziunilor litice
echivoce, schiate, n special n regiunile care se vizualizeaz mai greu pe
radiografia standard
5. Citogenetice cariotip, FISH opional
12.2.2 Examinri necesare pentru urmrirea eficienei terapeutice
1. n MM indolent, se repet la 3 luni urmtoarele examinri:
Hemogram, tablou sanguine, VSH
Uree, creatinin
Proteine totale serice i urinare
Dozarea imunoglobulinelor serice i/sau urinare
Calciu seric
2 microglobulina, LDH dac se consider necesar
Medulogram sau BOM n cazul apariiei unor semne de evolutivitate: dureri
osoase, hipercalcemie, afectare renal, amiloidoz, anemie, creterea nivelului
proteinei monoclonale
Radiografiile osoase: se repet anual sau n cazul apariiei simptomelor
2. n plasmocitomul solitar, se repet la 3 luni urmtoarele examinri:
Hemogram, tablou sanguine, VSH
Uree, creatinin
Proteine totale serice i urinare
Dozarea imunoglobulinelor serice i/sau urinare
Dozarea lanurilor libere n ser (FLC assay)
Calciu seric
2 microglobulina, LDH dac se consider necesar
Medulogram sau BOM n cazul apariiei unor semne de evolutivitate: dureri
86

osoase, hipercalcemie, afectare renal, amiloidoza, anemie, creterea nivelului


proteinei monoclonale
Radiografiile osoase: se repet anual sau n cazul apariiei simptomelor
3. Mielomul multiplu simptomatic:
A. Urmrirea pacienilor eligibili pentru transplant (pacieni <65 de ani, fr
comorbiditi)
A. Pre-transplant: lunar (sau la 3 sptmni, n funcie de tratamentul urmat):
Hemogram, tablou sanguine, VSH
Uree, creatinin
Proteine totale serice i urinare
Dozarea imunoglobulinelor serice i/sau urinare
Calciu seric
B. Bilan dup 4 cicluri:
Hemogram, tablou sanguine, VSH
Uree, creatinin
Proteine totale serice i urinare
Dozarea imunoglobulinelor serice i/sau urinare
Imunofixare
Calciu seric
2 microglobulina
LDH, FAS, acid uric, glicemie, TGO, TGP
Medulogram
Radiografii osoase
C. Post-transplant: se urmresc cel puin la 3 luni
Hemogram, tablou sanguine, VSH
Uree, creatinin
Proteine totale serice i urinare
Dozarea imunoglobulinelor serice i/sau urinare
Calciu seric
La 1 an: imunofixare; dac sunt semne de evolutivitate se face
medulogram sau BOM i radiografiile osoase
B. Urmrirea pacienilor ne-eligibili pentru transplant (>65 de ani, sau cu comorbiditi)
A. Lunar, se urmrete:
Hemogram, tablou sanguine, VSH
Uree, creatinin
Proteine totale serice i urinare
Dozarea imunoglobulinelor serice i/sau urinare
Calciu seric
B. Dup 8 cicluri de chimioterapie se efectueaz n plus:
Imunofixare
2 microglobulina
LDH, FAS, acid uric, glicemie, TGO, TGP
Medulogram sau BOM
Radiografii osoase
87

12.3. TRATAMENT
12.3.1. Mielomul multiplu indolent (smoldering) nu necesit tratament, doar urmrire periodic
i n caz de progresie se trateaz ca i mielomul simptomatic.
12.3.2. Plasmocitomul solitar
Plasmocitomul solitar osos: radioterapia involved field 45Gy
Plasmocitomul extraosos: radioterapia involved field 45Gy urmat de tratament
chirurgical dac e necesar
12.3.3 Mielomul simptomatic
12.3.3.1-Chimioterapia
A. Pacienii eligibili pentru transplant
1. Terapia de prim linie, pretransplant poate fi:
A. Vel-Dex, 4 cure
Velcade (bortezomib) 1,3 mg/m2, zilele 1,4,8,11.
Dexametazona 40 mg/zi zilele 1-4, 8-11. (doza de Dexa se poate
reduce n cazul n care nu e tolerat)
O variant este administrarea Dexametazonei doar n zilele cu
Velcade (1,4,8,11) cte 16 mg
Repetat la 21 zile
B. Vel-Dex-CPM (VCD), 4 cure
Velcade 1,3 mg/m2, IV, zilele 1,4,8,11 (dozele de Velcde se pot
reduce pn la 0,7 mg/m2 n caz de toxicitate semnificativ)
Ciclofosfamid 500 mg/m2 IV, zilele 1,8,15 (dozele de
Ciclofosfamid se pot reduce pn la 200 mg/m2 n caz de toxicitate
semnificativ)
Dexametazona 20 mg IV sau PO, zilele 1,4,8,11 (dozele de
Dexametazon se pot reduce pn la 20 mg/m2 n caz de toxicitate
semnificativ)
G-CSF 5 g/kg zilele 8-14 n caz de neutropenie sever dup primul
ciclu
C. Bortezomib Doxorubicina liposomal Dexametazona:
Velcade 1,3 mg/m2, zilele 1,4, 8, 11.
Dexametazona 40 mg zilele 1-4, 8-11
Caelyx 30 mg/m2 IV ziua 4
Repetat la 21 zile
D. VAD pn la obinerea aprobrii pentru Velcade:
Vincristin, 0.4 mg/zi zilele 1-4.
Doxorubicin -9 mg/m2 z1-4, sau Caelyx 40 mg/m2 z1
Dexametazona 40 mg/zi zilele 1-4, 9-12, 17-20 n ciclurile impare i
1-4, 9-12 n ciclurile pare
Repetat la 28 de zile
E. VDT
Velcade 1,3 mg/m2, zilele 1, 8, 11.
Dexametazona 40 mg zilele 1-4, 8-11
88

Thalidomida-100 mg/zi-continuu (* Acest medicament nu este nc


rambursat n Romnia, se poate obine contra cost de la firma
productoare)
F. Len-Dex
Lenalidomida-25 mg po zilele 1-21(* Acest medicament nu este
nc rambursat n Romnia, se poate obine contra cost de la firma
productoare)
Dexametazona 40 mg/zi zilele 1-4, 9-12, 17-20
2. Transplant. Indiferent de tratamentul pretransplant utilizat, se efectueaz 4 cicluri,
apoi bilan i dac se obine remisiune complet sau remisiune parial foarte bun (vezi
criteriile de rspuns la tratament), se face tratament cu doze mari de melphalan urmat de
transplant autolog de celule stem (AutoSCT). Dac transplantul nu se poate efectua la
momentul respectiv, se continu pn la 8 cicluri, se repet bilanul i se efectueaz
transplantul. Al doilea transplant autolog este indicat dac nu se obine cel puin un rspuns
parial foarte bun dup primul transplant. n cazul pacienilor tineri, cu factori de prognostic
nefavorabil se pune transplantului alogenic de celule stem (AlloSCT).
3. Tratamentul post transplant exist mai multe alternative:
A. Urmrire la 1-3 luni, fr tratament
B. Tratament de ntreinere:
Thalidomida, 50 mg/zi, pn la progresia bolii (durata ar putea fi
limitat i la un an pentru a reduce toxicitatea) i nu are efect pentru
pacienii cu modificri citogenetice cu prognostic nefavorabil
Lenalidomida-10 mg/i (doza se poate crete cu 5-15 mg), continuu
sau 3 sptmni cu 1 sptmna pauz, pn la progresia bolii dau
apariia toxicitii
Velcade -1,3 mg/m2 la 2 sptmni, 2 ani
B. Tratamentul pacienilor neeligibili pentru transplant
1. Tratament de linia 1
A. VMP (Velcade, Melphalan, Prednison):
Velcade -1,3 mg/m2 zilele 1, 4, 8, 11
Prednison 60 mg/m2 zilele 1-4
Melphalan 9 mg/m2zilele 1-4
Repetat la 21 de zile, 4 cicluri, apoi urmtoarele 4 cicluri se
continu doar cu Velcade 1,3 mg/m2 zilele 1, 8, 22 i 29
B. Vel-Dex, CVD (vezi mai sus)
C. Melphalan-Prednison
Melphalan 9 mg/m2zilele1-4
Prednison 1 mg/kg zilele1-4
Repetat la 24 -28 de zile, 8 cicluri
D. VMCP
Vincristin 1 mg/m2 ziua 1
Melphalan 2-5 mg/m2 zilele 1-4
Ciclofosfamida-100 mg/m2 zilele 1-4
Prednison 60 mg/m2 zilele 1-4
Repetat la 4-6 sptmni
89

E. VAD (vezi mai sus)


F. MPT
Melphalan-0,2 mg/kg zilele1-4
Prednison 1-2 mg/kg zilele 1-4
Thalidomide 100 mg/zi, 72 de sptmni (aprox 18 luni)
G. Se efectueaz iniial 4 cicluri, apoi bilan i dac se obine cel puin
rspuns parial se continu pn la 8 cicluri dup care se face un nou bilan,
dac nu, se schimb cu alt schem terapeutic dintre cele prezentate. Dup
tratament, atitudinea este aceeai ca i n cazul pacienilor posttransplant
(vezi mai sus)
2. Tratamentul de linia 2 se ia n considerare n urmtoarele situaii:
Pacienii care au reczut dup transplant autolog sau alogenic
Pacienii cu boal progresiv dup transplant
Pacienii neeligibili pentru transplant cu boal progresiv sau recdere dup
o prim linie de chimioterapie
Dac recderea apare dup >6 luni de la terminarea primei linii, la care s-a
obinut rspuns complet sau rspuns parial foarte bun, se poate relua acelai
tratament
Scheme terapeutice de linia 2:
Bortezomib singur sau asociat (vezi mai sus)
Lenalidomida singur sau n asociere (vezi mai sus)
Thalidomida singur sau n asociere (vezi mai sus)
Bendamustin high-dose: 90-100 mg/m2
DCEP (Dexametazon-Ciclofosfamida-Etoposide-Cisplatin)
VTD-PACE (bortezomib/thalidomide/dexametazon-cisplatin,
doxorubicin, ciclofosfamida i etoposide
Dexametazona doz mare: 40 mg/zi zilele 1-4, 9-12, 17-20, repetat
la 4-5 sptmni
AlloSCT la pacieni tineri, fr comorbiditi
12.3.4. Criteriile de rspuns la tratament (IMWG):
A. Rspuns complet (CR)
Imunofixare negativ n ser i urin
Dispariia complete a plasmocitoamelor
Plasmocite <5% n mduva
B. Rspuns parial foarte bun (VGPR)
Protein monoclonal (PM) detectabil prin imunofixare dar nu i prin
electroforez sau o reducere cu >90% a i un nivel al PM urinare<100 mg/24 h
C. Remisiune parial (PR) Reducere cu >50% a PM i a proteinuriei pe 24h cu >90% sau <200 mg/24h
Dac PM este nemsurabila, reducere cu >50% a plasmocitozei medulare
Reducere cu >50% a dimensiunii plasmocitoamelor solitare
D. Boal stabil
Nu ndeplinete condiiile de CR, VGPR, PR sau boal progresiv
E. Boal progresiv (BP):
90

Trebuie s ndeplineasc cel puin unul dintre urmtoarele criterii:


Creterea cu >25% a:
PM serice (creterea trebuie s fie de cel puin 0,5g/dl)
PM urinar (creterea trebuie s fie de cel puin 200 mg/dl)
La PM nedectabil, se ia n considerare raportul lanurilor uoare libere
Plasmocitoz medulara creterea trebuie s fie cu cel puin 10%
Apariia unor leziuni osoase noi sau creterea n dimensiuni a celor
existente sau a plasmocitoamelor
Hipercalcemie fr alt cauz
12.3.5. Tratamentul adjuvant
1. Tratamentul anemiei
A. Eritropoetina: dac Hb este ntre 8 i 11 g/dl
Eritropoetina alfa 40 000 UI s. c/sptmn
Eritropoetina beta -30 000 UI s. c/sptmn
Darbepoetina -500 g s.c. /sptmn
B. Transfuzii de mas eritrocitar la Hb<8g/dl sau n caz de lips de rspuns la
Epo, la pacienii simptomatici, la Hb 8-10g/dl.
2. Tratamentul leziunilor osoase:
A. Bisfosfonaii se recomand pentru toi pacienii cu mielom multiplu simptomatic.
Clodronat: 1600 mg/zi p.o. zilnic
Pamidronat: 90 mg/lun perfuzie 30 min
Acid zoledronic: 4 mg/lun, perfuzie 15-30 min
Nu exist consens privind durata tratamentului cu bisfosfonai, n general se
oprete dup obinerea unui rspuns bun la chimioterapie (RC sau VGPR)
Necesit monitorizare:
Funcie renal (n insuficiena renal este necesar ajustarea dozei)
Consult stomatologic i tratarea focarelor dentare pentru prevenirea
necrozei acute de mandibul (n cazul tratamentului cu acid zoledronic)
B. Tratamentul ortopedic al fracturilor osoase i vertebroplastia
3. Tratamentul durerilor osoase
A. n funcie de intensitatea durerii se ncepe cu
Analgezice nonopioide (Paracetamol, Algocalmin)
Dac antialgicele nonopioide nu sunt eficiente, se trece la antialgice din
clasa II: Tramadol, eventual combinaii clasa I i II
Dac durerea este mai intens se trece la antialgice opioide
4. Radioterapia local n scop paleativ, antialgic: 10-30Gy
5. Hipercalcemia
A. Hidratare
B. Diuretice (furosemid)
C. Bifosfonai (n special acid zoledronic)
D. Corticoizi
E. Calcitonin
91

6. Sindromul de hipervscozitate
A. Plasmafereza
7. Profilaxia infeciilor
A. n cazul tratamentului cu Bortezomib, infeciile cu virus herpes-zoster sunt foarte
frecvente i se recomand tratament antiviral profilactic cu Aciclovir
B. n cazul infeciilor severe, recurente se recomand imunoglobuline intravenos
8. Insuficien renal
A. Hidratare cel puin 3l/zi
B. Corectarea hipercalcemiei
C. Corectarea hiperuricemiei
D. Evitarea antiinflamatorilor nesteroidiene
E. Evitarea antibioticelor nefrotoxice
F. Plasmafereza n caz de hipervscozitate marcat
G. Dexametazona n doze mari
H. nceperea rapid a chimioterapiei
I. Dializ
9. Tratamentul efectelor adverse datorate terapiei:
A. Profilaxia trombozelor arteriale i venoase (dup tratamentul cu Thalidomida i
Lenalidomida) este necesar n primele 6 luni de tratament
Pentru pacienii cu risc standard: Aspirin n doze mici:75 mg/zi
Pentru pacienii cu risc crescut: obezi, imobilizai, cu istoric de
tromboembolism, diabet, cu cateter venos central, dup intervenie
chirurgical: heparin n doz mic profilactic
B. Neuropatia periferic (dup Bortezomib sau Thalidomida, mai puin dup
Lenalidomida)
Paresteziile uoare, necomplicate necesit doar reducerea dozelor
Tratamentul se ntrerupe n cazul dac durerile, paresteziile i pierderea
sensibilitii sunt severe i interfer cu activitatea zilnic i se ncearc
reluarea tratamentului cu doze reduse dup ameliorarea simptomatologiei
Pentru ameliorarea simptomelor se poate administra Gabapentin
C. Neutropenia febrile (vezi capitolul 20 Neutropenii febrile)
D. Trombocitopenia
Transfuzii de mas trombocitar la Tr<20.000/mmc sau la valori mai mari
n caz de sngerare.

BIBLIOGRAFIE
1. Palumbo A, Anderson K-Multiple myeloma-N Engl J Med 2011; 364:1046-60
2. Bird JM, Owen RG, DSa S, Snowden JA, Pratt G, Ashcroft J et all-Guidelines for the diagnosis and
management of multiple myeloma 2011-British Journal of Haematology, 154, 32-75
3. Kyle RA, Rajkumar SV-Multiple myeloma-Blood 2008,111(6)-2962-2972
4. Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, et al. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple
myeloma-Blood, 2012:3003-3015

92

5. Morabito F, Gentil M, Mazzone C, et al. Safety and efficacy of bortezomib-melphalan-prednisonethalidomide followed by bortezomib-thalidomide maintenance (VMPT-VT) versus bortezomibmelphalan-prednisone (VMP) in untreated multiple myeloma patients with renal impairement-Blood
2011 118:5759-5766
6. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple
myeloma-Leukemia 2006; 20-1467-1473
7. Barlogie B, Attal M, Crowely J et al. Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple
myeloma: update of protocols conducted by the intergroupe francophone du myeloma, southwest
oncology group and university of arhansas for medical sciences. J Clin Oncol 2010; 28:1209-1214

93

13. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM


(Anca Vasilache)

13.1. DEFINIIE
Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o boal limfoproliferativ de linie B
caracterizat de prezena unui infiltrat n mduva sau alte esuturi cu limfoplasmocite clonale care
secret IgM monoclonal; n clasificarea OMS (WHO), MW este clasificat n aceeai categorie ca i
LNH limfoplasmocitoid (LPL), celulele proliferante prezentnd practice acelai fenotip.
Manifestrile clinice se datoreaz pe de-o parte infiltratului cu celule maligne (adenopatii
hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie, neutropenie) i pe de alt parte caracteristicilor
fizico-chimice i imunologice ale IgM monoclonal (hipervscozitate, crioglobulinemie,
autoimunitate).
13.2. INVESTIGAII
13.2.1. Investigaii la diagnostic:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

12.
13.

14.
15.
16.
17.

Hemogram, reticulocite, tablou sanguin, VSH


Biochimie: TGP, TGO, bilirubin, FAS, azot, creatinin, acid uric, LDH, proteine totale
Haptoglobina n caz de suspiciune de anemie hemolitic
Dozare imunoglobuline IgM, IgG, IgA
Electroforez proteinelor serice cu imunofixare
Beta-2-microglobulina
Proteinurie cantitativ
Lanuri uoare libere nu de rutin
Test Coombs direct, indirect, aglutinine la rece
Crioglobuline
Msurarea vscozitii vscozimetrul Ostwald > 1,8 cp (simpt. la >4cp) se face n
special n caz de suspiciune de sindrom de hipervscozitate:
Hemoragii cutaneo-mucoase (echimoze, purpur)
Manifestri neurologice polimorfe
Retinopatie cu tulburri de vedere
Medulogram, eventual biopsie osteo-medular
Imunofenotipizare fie din snge periferic (n caz de limfocitoz semnificativ), fie din
mduva (flow-citometrie sau imunohistochimie
Imunofenotip tipic pentru MW: sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+
20% din cazuri pot fi CD5+, CD23+, CD10+
n caz de suspiciune de amiloidoz: biopsie grsime din peretele abdominal colorat cu
rou de Congo
Genetic molecular mutaia MYD88 L265P pare s fie specific pentru majoritatea
cazurilor de MW/LPL
Ecografie abdominal, Rx. Torace, eventual CT toracoabdominal
Examen oftalmologic fund de ochi indicat la toi pacienii cu IgM>3g/dl
94

13.2.2. Investigaii pe parcursul tratamentului:


1. Hemogram, tablou sanguin, biochimie de rutin (TGO/TGP, azot, creatinin) la 4-6
sptmni
2. IgM la 3-6 luni (sau mai des n caz de sindrom de hipervascozitate)
3. Alte investigaii n funcie de evoluia clinic/de laborator individual

13.3. CRITERII DE DIAGNOSTIC


13.3.1 MW tipic:
1. Gamapatie monoclonal IgM (indiferent de cantitate)
2. Infiltrat limfoplasmocitoid n mduva >10%
3. Imunofenotip caracteristic (sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD5+/-, CD23+/-, CD 10+/-)
4. Simptomatologie de organ (anemie, sdr. Hipervascozitate, retinopatie, organomegalii,
insuficien renal etc.)
13.3.2 Gamapatia monoclonal IgM cu semnificaie neprecizat (IgM MGUS)
1.
2.
3.

IgM monoclonal<3 g/dl


Infiltrat medular limfoplasmocitoid <10%
Fr simptomatologie de organ

13.3.3. MW asimptomatic sau smoldering


4.
5.
6.

IgM monoclonal >3g/dl


Infiltrat medular limfoplasmocitoid > 10%
Fr simptomatologie de organ

13.4. TRATAMENT
13.4.1. Tratamentul IgM MGUS i MW smoldering watch-and-wait
1. Monitorizare la 6 luni n MW smoldering
2. Monitorizare la 1 an n IgM MGUS
13.4.2. Tratamentul MW simptomatice
13.4.2.1. Tratamentul se ghideaz dup scorul prognostic IPSSWM care ia n calcul:
Vrsta>65 ani
Hb<11,5 g/dl
Tb<100.000/mmc
B2 micro>3 mg/L
IgM>7g/dl
Se individualizeaz 3 grupe de risc:
A. risc sczut: 0-1 factori prezeni
B. Risc intermediar: 2 factori prezeni
C. Risc crescut: >2 factori prezeni
95

13.4.2.2. Mijloace de tratament:


1. Risc sczut:
A. Rituximab 375 mg/m2/spt, 4 sptmni, repetat la 12 sptmni atenie la
creterea brusc a IgM cu sdr hipervascozitate (rituximab flare) care poate apare la
pn la 20% din pacieni, mai ales la cei cu IgM mare iniial
B. Monochimioterapie:
Clorambucil 10-20 mg/zi, 7 zile, repetat la 4-8 sptmni
Ciclofosfamida 50-100 mg/zi continuu sau 5 zile pe sptmn
C. Corticoizi n caz de fenomene autoimune
2. Risc intermediar i crescut:
A. Rituximab + chimioterapie (R-COP, R-FC, R-Bendamustina), 6-8 cicluri
B. Bortezomib + corticoizi (Vel-Dex vezi capitol 12 Mielomul multiplu)
C. Talidomida, lenalidomida la pacieni care nu rspund sau au contraindicaii la
alte mijloace
C. La pacieni selecionai chimioterapie high-dose + autogref de celule stem (la
acetia nu se indic ca tratament initial fludarabina sau ageni alkilanti)
D. Sindrom de hipervascozitate, fenomene criopate, polineuropatie sever
Plasmafereza (n special la IgM>5g/dl i vscozitate> 3,5cp) urmate de
rituximab sau bortezomib + chimioterapie + corticoizi
3. Tratament de linia a 2-a n funcie de durata rspunsului la tratamentul iniial.
A. Rspuns <2 ani alt clas de medicamente
B. Rspuns >2 ani acelai tratament ca cel de
C. Chimioterapie high-dose + autogref la pacieni selecionai
4. Tratament suportiv
Tratament adjuvant al anemiei
Eritropoietina
Transfuzii de mas eritrocitar
B. Tratamentul infeciilor vezi protocol Neutropenii febrile
C. Transfuzii de mas trombocitar n caz de hemoragii datorate trombocitopeniei

BIBLIOGRAFIE
1. Gertz MA. Waldenstrms Macroglobulinemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and
management. Am J Hematol. 2012, 87(5):503-10.
2. Treon SP, Xu L, Yang G, ET AL. MYD88 L265P
macroglobulinemia. N Eng J Med. 2012, 367(9):826-33

somatic

mutation

in

Waldenstrm's

3. NCCN Guidelines 2.2013. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/waldenstroms.pdf

96

14. ANEMIA FERIPRIV


(Andrada Prvu)

14.1. DEFINIIE
Este o anemie hipocrom microcitar datorat deficitului de fier. Exist mai multe stadii ale
deficitului de fier, primele manifestndu-se fr a fi prezent i anemia:
A. Depleia rezervelor de fier: scade cantitatea de fier din rezerve (feritina sczut, rezerve
medulare de fier reduse), n timp ce sideremia, saturaia transferinei i hemoglobin plasmatic sunt
normale
B. Deficit de fier fr anemie: fier absent n rezerve, sideremia sczut, saturaia transferinei
sczut, hemoglobin normal
C. Deficit de fier cu anemie: depozite de fier absente, hiposideremie, saturaia transferinei
sczut, hemoglobin sczut

14.2 PROTOCOL DE INVESTIGAII


14.2.1. Bilan la diagnostic:
14.2.1.1 Confirmarea diagnosticului de anemie feripriv
1. Hemogram
2. Indici eritrocitari: VEM, HEM, CMHE
3. Tablou sanguin
4. Reticulocite
5. Explorarea metabolismului fierului:
- Feritin
- Sideremie
- Capacitatea total de legare a Fe
- Medulogram, coloraia Perls pentru aprecierea rezervelor medulare de fier (n
cazul n care exist incertitudini de diagnostic dup efectuarea explorrilor de mai
sus, de ex. n caz de asociere anemie feripriv + anemie cronic simpl)
14.2.1.2 Explorri pentru determinarea cauzei anemiei:
Deseori, mai ales n cazul pacientelor tinere, cu menstruaii abundente, cauza este evident
i nu necesit investigaii suplimentare; n aceste cazuri se face tratament cu fier i se evalueaz
rspunsul; doar n caz de rspuns nesatisfctor se apeleaz la investigaii suplimentare:
A. Pentru cauze digestive:
Pacient suspect de sngerri de tub digestiv, se vor selecta din urmtoarele teste n
funcie de anamnez i examenul obiectiv: endoscopie digestive superioar,
endoscopie digestive inferioar, test hemocult, ecografie abdominal, consult
gastroenterologic, tomografie computerizat, marker tumorali digestivi
Pacient suspect de malabsorbie: teste serologice pentru boala celiac
Teste pentru parazitoze: examen coproparazitologic
Teste pentru evidenierea infeciei cu Helicobacter pylori
97

B. Cauze ginecologice: consult ginecologic, ecografie abdominal, markeri tumorali aparat


genital
C. Pentru cauze pneumoftiziologice: Rx thoracic, bronhoscopie, consult pneumologic,
marker tumorali
D. Cauze urologice: examen sumar de urin, hemosiderinuria, ecografie abdominal, Rx
abdominal pe gol, examen urologic, tomografie computerizat, n funcie de situaia clinic
E. Cauze ORL: consult de specialitate, CT
F. Pentru alte cauze anamnez:
Consum de medicamente care pot cauza sngerri digestive? (ex. Antiinflamatoare
nesteroidiene)
Pusee de urini hipercrome? Teste pentru HPN: test HAM, absena CD 55 i CD 59
pe membrana eritrocitar evideniate cu anticorpi monoclonali.
Deficit n diet?
Necesiti crescute?
Pacient donator de snge?
Alte pierderi?
Intervenii chirurgicale digestive malabsorbie?
14.2.2 Bilan pe parcursul tratamentului:
1. Verificarea crizei reticulocitare la aproximativ o sptmn de la debutul tratamentului
2. Verificarea creterii Hb i VEM, HEM, CHEM la intervale care depind de gravitatea
iniial a anemiei i de timpul scurs e la debutul tratamentului (sptmnal la 2-4
sptmni, lunar, la 3 luni)
3. Feritin la sfritul celor 6 luni de tratament n caz de normalizare a celorlali parametri

14.3. PROTOCOL DE TRATAMENT


14.3.1. Tratamentul cauzei deficitului de fier dac este posibil (tratamentul pierderilor,
reechilibrarea dietei etc..)
14.3.2. Tratamentul substitutiv cu fier
14.3.2.1. Tratament substitutiv cu fier peroral:
1. 150-200 mg Fe elemental/zi a jeun timp de 6 luni, sau 3 luni dup corectarea anemiei
pentru refacerea rezervelor (astfel, tratamentul poate dura i 8 luni sau mai mult). n caz c
persist cauza deficitului de fier (de exemplu pierderi menstruale ce nu pot fi controlate,
boala Rendu-Osler), tratamentul cu fier se continu pe termen nelimitat.
2. n caz de efecte adverse digestive, care apar cam la 20% din pacieni (intolerana
digestiv, dureri abdominale, vrsturi, constipaie, diaree) se recomand schimbarea
preparatului, luarea dozei n timpul mesei sau postprandial
3. Rspunsul la tratamentul peroral: n aproximativ 7 zile de la debutul tratamentului se
verific criza reticulocitar, n 3 sptmni de tratament se estimeaz o cretere a
hemoglobinei cu 2 g/dl, VEM va crete n paralel cu Hb

98

14.3.2.2. Tratamentul substitutiv cu Fe parenteral.


A. Indicaii:
1. Intolerana digestiv major la preparatele de Fe (dureri epigastrice, diaree,
constipaie)
2. Dac din anumite motive se dorete recuperarea rapid a depozitelor
3. Malabsorbie
4. Contraindicaie de tratament per os (rectocolita hemoragic)
5. Pierderi mari de Fe care nu pot fi suplinite p.o. (de ex. Boala Rendu Osler)
6. Bolnav necooperant
B. Dozarea tratamentului cu fier parenteral:
Greutatea [kg] x (Hb tinta-Hb actual) x 0,24 + depozitul de Fe [ mg]
Pentru pacienii cu greutate peste 35 kg, Hb int = 15 g/dl
Depozitul de fier = 500 mg
C. Preparate de fier parenteral mai des utilizate:
1. Venofer (fl. 100 mg):
1-2 fiole perfuzie > 15 min, 2-3 ori pe sptmn
Dac este necesar o substituie rapid, se pot administra pn la 5 fiole
(500 mg) n perfuzie lent, 3-4 ore
2. Ferinject (fl 100 mg i fl 500 mg)
Se pot administra perfuzii de pn la 1000 mg/sptmn.
Atenie la efectele adverse, poate s apar reacii alergice pn la oc anafilactic, se
recomand testare prealabil la pacieni cu teren atopic.
14.3.2.3 Tratament substitutiv cu transfuzii de mas eritrocitar:
Se indic n cazuri rare, selecionate: anemii severe, patologie cardio-vascular,
simptomatologie zgomotoas, pierderi mari care nu pot fi stopate, pacieni care necesit intervenie
chirurgical de urgen. n cazul pacienilor stabili, fr comorbiditi, la care se cunoate cauza
deficitului de fier, nu sunt necesare transfuziile.
14.3.3 n caz de lips de rspuns la tratament:
Eroare de diagnostic? Anemie cronic simpl sau thalasemie minor?
Asocierea a nc unei cauze de anemie? (cronic simpl, megaloblastic)
Pacient necompliant?
Malabsorbie?
Continu pierderea de snge?

BIBLIOGRAFIE
1.

Oxford Handbook of Clinical Hematology, 3rd. Oxford University Press, 2009

2.

Williams Hematology, 17 th ed. McGraw-Hill Medical, 2006

3.

Petrov L, ed, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, 2009.

99

15. ANEMIA MEGALOBLASTIC


(Andrada Prvu)

15.1. DEFINIIE
Anemie macrocitar caracterizat clinic prin sindrom anemic i simptome neuro-psihice
(polineuropatie senzitivo-motorie, sindrom de cordon posterior, depresie, demen etc..), substratul
fiziopatologic fiind un deficit de sintez ADN prin deficit de vitamina B12 sau acid folic.
Megaloblastoza este un termen morfologic ce descrie hematopoieza anormal
caracterizat prin asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic (nuclei imaturi-citoplasma matur)

15.2. PROTOCOL INVESTIGAII


15.2.1. La diagnostic
1. Hemogram
2. Indicii eritrocitari (VEM, HEM, CMHE).
3. Reticulocite
4. Biochimie (Bilirubin indirect, LDH)
5. Dozarea vitaminei B12 serice i a folailor serici
6. Medulogram n cazul n care explorrile de mai sus nu sunt concludente pentru
diagnostic sau pentru stabilirea diagnosticului diferenial cu alte afeciuni nsoite de
macrocitoz (ex. SMD).
7. Ex biochimice pentru diagnosticul diferenial cu macrocitoz din boli hepatice cronice,
boli renale, boli endocrine, intoxicaii etc..
8. Gastroscopie pentru confirmarea gastritei atrofice n caz de deficit de vitamina B12
necesar pentru excluderea unui cc gastric
15.2.2. Pe parcursul tratamentului:
1. Se verific criza reticulocitar la aproximativ 7 zile de la iniierea tratamentului (n cazul
deficitului de vitamina B12 criza reticulocitar poate s apar i la 3-5 zile).
2. Hemogram i indicii eritrocitari la intervale care depind de gravitatea iniial a anemiei
i de timpul scurs e la debutul tratamentului (sptmnal, la 2-4 sptmni, lunar, la 3
luni, la 6 luni).
15.2.3. Gastroscopie la 2-3 ani interval, sau n orice alt moment n caz de suspiciune clinic de
apariie a unui cancer gastric

15.3. PROTOCOL TRATAMENT


15.3.1. Tratamentul substitutiv cu vitamina B12:
1. Se utilizeaz vitamina B 12, fiole a 50 micrograme (gamma), intramuscular, 100 g/doz,
dup urmtoarea schem:
100 g/zi timp de 1 sptmna, apoi
100

100 g la 2 zile timp de 2 sptmni, apoi


100 g la 3 zile timp de 3 sptmni, apoi
100 g/sptmn timp de 4 sptmni, apoi
100 g/lun toat viaa
2. O alternativ este utilizarea fiolelor de 1000 micrograme (preparatul Milgamma N)
1000 g/zi timp de 1 sptmna, apoi
1000 g o dat pe sptmn timp de 4 sptmni, apoi
1000 g o dat pe lun, toat viaa
Atenie! S li se explice pacienilor faptul c trebuie s se administreze tratamentul toat
viaa!
n cazul prezenei tulburrilor neurologice se impun doze mai mari, de 1000g/zi, pn la
ameliorarea manifestrilor neurologice
n cazul pacienilor care fac tratament anticoagulant cronic, injeciile intramusculare sunt
contraindicate. n acest caz, Vit B12 poate fi administrat n perfuzie i.v., 30-60 min.
15.3.2. Tratamentul substitutiv cu acid folic
Acid folic 1-5 mg/zi, pn la corectarea anemiei i ndeprtarea cauzei
Tratamentul cauzei de deficit de acid folic
15.3.3. Tratamentul substitutiv cu mas eritrocitar
Doar n cazuri selecionate, bolnavi cu anemie sever, vrstnici, cu boli cardiace, bolnavi
cu simptomatologie zgomotoas

BIBLIOGRAFIE
1. Oxford Handbook of Clinical Hematology, 3rd. Oxford University Press, 2009
2. Williams Hematology, 17 th ed. McGraw-Hill Medical, 2006
3. Petrov L, ed, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, 2009.

101

16. ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN


(Andrada Prvu)

16.1. DEFINIIE, CLASIFICARE


Anemia aprut prin distrugerea accelerat a eritrocitelor ca urmare a unui mecanism
autoimun mediat prin autoanticorpi ndreptai mpotriva unor antigene de membran eritrocitar. Este
o anemie normocrom normocitar, uneori putnd avea un caracter macrocitar prin apariia
reticulocitozei (sumarea VEM la analizorul automat). n funcie e temperatura la care apare hemoliz
se mpart n anemii hemolitice autoimune (AHAI) cu anticorpi la cald (hemoliz la 37 C) i AHAI
la rece (hemoliz apare la sub 37 C).
Tabel 10. Clasificarea AHAI
FIZIOPATOLOGIE
Tipul de anticorp
Tipul de hemoliz

TIPUL AHAI
AHAI LA CALD
1. Idiopatice
2. Secundare:
Boli autoimune (lupus, poliartrit reumatoid, tiroidite autoimune,
hepatit autoimun, purpur trombocitopenic idiopatic)
Boli maligne: limfoproliferri (limfome, leucemie limfatic cronic,
leucemie cu celule proase), mieloproliferri (metaplazia mieloid cu
mielofibroz)
Postmedicamentoase
AHAI LA RECE

IgG1, IgG3, rar IgG2,


IgG4, IgA, imunglobuline
ce nu fixeaz
complementul
Rar IgM fixatori de
complement

IgM, rar IgM+IgG


1. Idiopatice
Fixeaz complementul
2. Secundare:
Limfoproliferare maligne (limfome non-Hodgkin, macroglobulinemia
Waldenstrom)
Boli infecioase (pneumonia cu Mycoplasma, mononucleoz infecioas)
HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC LA FRIG
IgG bifazici
1. Idiopatic
Fixeaz complementul
2. Secundar (sifilis teriar)

Hemoliz
extravascular

Hemoliz
intravascular

Hemoliz
intravascular

16.2. PROTOCOL INVESTIGAII


16.2.1. La diagnostic
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Hemogram complet
Indici eritrocitari VEM, HEM, CMHE
Tablou sanguin
Reticulocite
Examinri biochimice: TGO, TGP, Bilirubin direct i indirect, LDH, haptoglobina
Examinri paraclinice din urin: examen sumar de urin (urobilinogen, hemoglobinuria*),
hemosiderinuria* (Reacia Perls)
102

7. Medulogram: se recomand n cazuri selecionate, dac diagnosticul este incert sau


dac AHAI evolueaz cu reticulocitopenie sau dac se bnuiete o AHAI secundar unor
limfoproliferare sau Mieloproliferare cronice.
8. Probe imunologice:
Test Coomb direct cu reactivi polispecifici sau monospecifici (anti-IgG, antiIgM, anti-IgA sau anticomplement)
Pentru suspiciune de hemoglobinuria paroxistic la rece se efectueaz test Coombs
la cald (peste 32 C, pozitiv cu ser anti IgG) i la rece, sub 15 C, pozitiv cu ser
anticomplement)
Test Coombs indirect
Test Coombs sensibilizat (enzimatic cu papaina)
Titrul Aglutininelor la rece, pozitiv peste 1/32
Observaii: Testul Coombs este pozitiv dac exist peste 200 molecule de Ig pe suprafaa
hematiei, deci poate s existe un proces hemolitic cu test Coombs negative
Gradul de pozitivitate al testului Coombs direct sau titrarea Ac serici
antieritrocitari nu se coreleaz cu intensitatea hemolizei
9. Teste pentru AHAI secundare:
Teste pentru boli de colagen (Anticorpi antinucleari, anti AND dublu catenar,
Factor reumatoid, Latex, Waaler Roe etc.)
Teste pentru tiroidite autoimune, hepatite autoimune
Teste pentru boli limfoproliferative cornice (medulogram, BOM,
imunofenotiparea limfocitelor periferice, biopsie ganglionara n funcie de
contextul clinic), boli mieloproliferative cornice (medulogram, BOM), teste pentru
excluderea unor cancere solide
Teste pentru excluderea unor boli infecioase (infecia cu Mycoplasma,
mononucleoz infecioas)
* Testele marcate cu * semnific hemoliza intravascular
16.2.2. Pe parcursul perioadei de tratament i dup ntrerupere:
Monitorizare Hb cu o periodicitate dat de gravitatea anemiei, la 2-3 zile iniial n cazul
anemiilor severe, apoi sptmnal, la nceperea scderii dozei de corticoizi i la ntreruperea
tratamentului.
Dup ntreruperea tratamentului, iniial la sptmn, apoi la 2-3 sptmni, lunar, apoi la
3-6 luni.

16.3. TRATAMENT
16.3.1 Tratamentul AHAI cu anticorpi la cald
16.3.1.1 Tratament de linia 1
1. Corticoterapia: Prednison 1 mg/kg/zi sau alt preparat n doz echivalent. n caz de
rspuns pozitiv (creterea Hb) se recomand meninerea dozei de atac 3-4 sptmni, apoi
scderea treptat a dozelor pn la ntreruperea tratamentului (intervalul de scdere a
dozelor pn la stoparea corticoterapiei se recomand a fi de 2-3 sptmni). Majoritatea
pacienilor rspund n 2 sptmni, s-au citat i rspunsuri mai tardive, la 3 sptmni. n
caz de lips de rspuns iniial se poate ncerca creterea dozei de Prednison la 2 mg/kg. O
103

alternativ la corticoterapia continu este Dexametazona doz mare n plus (40 mg/zi. 4 zile,
urmat de 4 zile pauz, apoi repetare)
16.3.1.2 Tratamentul de linia a 2-a, n funcie de particularitile pacientului, adaptat la
contextul clinic:
1. Imunosupresia:
Azatioprina: 100-200 mg/zi 2 3 sptmni
Ciclofosfamida: 100-200 mg/zi 2-3 sptmni
2. Doze mari de imunglobuline i.v. 400 mg/kg 5 zile, sau 1-2g/kg 1-2 zile
3. Splenectomia prin laparotomie sau laparoscopie. Presplenectomie se recomand
imunglobuline iv, vezi doz mai sus.
4. n cazuri refractare postsplenectomie, sau n caz de contraindicaii la
splenectomie:
Rituximab 375 mg/kg o dat pe sptmn, 4 sptmni
Perfuzii lente cu Vincristin 1 mg, 3-6 ore la 7 zile
Plasmafereza util n hemolizele acute severe
16.3.1.3. Tratamentul substitutiv cu MER nalt compatibil se admistreaz n cazul
hemolizelor masive, pacienilor cu simptomatologie grav
16.3.1.4. Tratamentul bolii de baz n AHAI secundare
16.3.1.5 ntreruperea medicaiei n AHAI postmedicamentoase
16.3.2 Tratamentul AHAI cu anticorpi la rece:
16.3.2.1 Evitarea expunerilor la frig, mbrcminte i nclminte adecvate (se evit fixarea
anticorpilor de antigenii specifici)
16.3.2.2 Scderea produciei de anticorpi:
1. Imunosupresoare (Ciclofosfamida, Clorambucil)
2. Interferon
3. Plasmafereza (n cazuri grave)
16.3.2.3 Tratamentul bolii de baz n cele secundare

BIBLIOGRAFIE
1. Oxford Handbook of Clinical Hematology, 3rd. Oxford University Press, 2009
2. Williams Hematology, 17 th ed. McGraw-Hill Medical, 2006
3. Petrov L, ed, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, 2009.
4. Charles H. Packman. Hemolytic anemia due to warm autoantibodies. Blood Reviews (2008) 22, 1731.
5. Rituximab. Traitement de dernire ligne de lanmie hmolytique auto-immune (AHAI) cortico-rsistante et
en rechute aprs splnectomie. Available at
http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/eb2b62d7c5e9a78c9754d97505960b8f.pdf

104

17. PURPURA TROMBOCITOPENIC IMUN (PTI)


LA ADULI
(Andrei Cucuianu)

17.1. DEFINIIE
Trombocitopenia imun primar sau purpura trombocitopenic imun (PTI) este o tulburare
dobndit mediat imun, caracterizat de trombocitopenie izolat, definit ca un numr de
trombocite din sngele periferic mai mic de 100 109/l n absena unei alte cauze de
trombocitopenie. Din punct de vedere clinic manifestrile variaz n limite largi, de la pacieni
asimptomatici, la pacieni care au ca singure manifestri hemoragii cutanate (peteii, echimoze),
pn la pacieni cu hemoragii severe pe mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii
gastrointestinale) i rareori, pacieni cu hemoragii viscerale severe, amenintoare de via. La
aduli, n lipsa unui tratament eficient, evoluia este n general cronic.

17.2. PROTOCOL INVESTIGAII


17.2.1. La diagnostic
1. Hematologie: snge periferic
Hemogram
Tablou sanguin
Reticulocite
2. Hematologie: mduv osoas.
Medulogram din aspirat medular nu este esenial pentru diagnostic. Poate oferi
informaii mai ales n cazul pacienilor cu vrsta peste 60 de ani i al celor cu
simptome sistemice, pentru excluderea unor afeciuni primar medulare asociate cu
trombocitopenie. n PTI tipic, aspectul mduvei osoase este n general normal.
Biopsie osteomedular nu este esenial pentru diagnostic; poate fi util n
cazurile descrise mai sus, n care aspiratul medular nu este concludent.
3. Biochimie
Uzuale: GOT, GPT, Bil, LDH, FAS, Acid uric, uree, creatinin, proteine totale,
glicemie, ionogram
4. Teste imunologice
Determinarea grupei sanguine i a statusului Rh (D)
Testul antiglobulinic direct (testul Coombs). Este necesar dac trombocitopenia se
asociaz cu anemie cu reticulocitoz (suspiciune sindrom Evans)
Anticorpii anti-trombocitari. Testele actuale nu au sensibilitate i specificitate
adecvat. Un test pozitiv nu exclude o trombocitopenie autoimun secundar iar un
test negativ nu exclude PTI.
Anticorpi antifosfolipidici. Sunt deseori pozitivi att n PTI tipic ct i n
trombocitopeniile autoimune secundare.
Anticorpi antinucleari i anticorpii anti-ADN. Pot fi pozitivi n PTI dar sunt tipici
pentru trombocitopenia autoimun secundar din lupusul eritematos sistemic (LES).
105

Anticorpi antitiroidieni. Pot fi utili n cazurile n care se suspicioneaz asocierea


unei tiroidite autoimune.
5. Teste virusologice
AgHBS
Anticorpi anti HCV
Anticorpi anti-HIV
Parvovirus B19 i citomegalovirusul (CMV). Sunt cauze foarte rare de
trombocitopenie autoimun. Determinarea lor nu este o analiz de rutin.
6. Teste bacteriologice
Determinarea Helicobacter pylori:
Din fecale
Testul cu ureaz
Determinarea direct dup gastroscopie
Serologia (anticorpii anti-helicobacter pylori) nu este considerat a fi o
metod cu specificitate adecvat)
7. Imagistic nu este esenial pentru diagnostic. Se indic n funcie de caz, pentru
excluderea unei alte cauze de trombocitopenie (splenomegalie, limfoproliferare malign,
hemangiom gigant etc.), sau pentru evaluarea unei eventuale hemoragii interne
17.2.2. Pe parcursul tratamentului
1. Hemogram la diverse intervale, n funcie de severitatea trombocitopeniei i
oportunitatea evalurii rapide a efectului unei anumite intervenii terapeutice. De exemplu,
hemogram poate fi evaluat zilnic n caz de trombocitopenii severe (<5000/ul), sau dup
tratamente cu intenie de cretere rapid a trombocitelor (imunoglobuline intravenoase,
transfuzii de trombocite, pre-splenectomie), sau poate fi evaluat de 1-3 ori pe sptmn,
sau o dat la 2 sptmni n cazul unor tratamente de durat cum ar fi corticoterapia sau
agonitii de receptor de trombopoietina.
2. Alte investigaii de la caz la caz (de exemplu profil glicemic n caz de diabet
corticoindus etc.).
17.2.3. Investigaii post-tratament:
1. Hemogram, tablou sanguin, reticulocite, biochimie uzual etc.. Tipul de analize i ritmul
investigrii sunt diferite de la caz, n funcie de evoluie.

17.3. TRATAMENT
17.3.1. Observaie i controale periodice (2-12 sptmni)
n general pacienii cu trombocite>30.000/l nu trebuie tratai, n lipsa manifestrilor
hemoragice active, n lipsa unor factori agravani (de exemplu ulcer gastroduodenal, metropatii
etc.). Pacienii n vrst (>60 ani) i cei cu hemoragii n antecedente necesit o atenie sporit i pot
constitui excepii.
17.3.2. Profilaxie secundar
Evitarea antiinflamatoarelor non-steroidiene i antiplachetarelor. Anticoagulantele (orale i
parenterale) pot fi administrate n caz c exist antecedente care s indice asemenea tratament
106

(tromboze, fibrilaie atrial etc.). n general, anticoagulantele se ntrerup dac trombocitele scad sub
40.000/ul. n cazuri rare, n PTI pot apare tromboze i la trombocite <40.000/ul n aceste cazuri
*n caz c trombocitopenia apare sub un tratament cu heparin trebuie exclus trombocitopenia
post-heparina.
17.3.3. Terapia de linia 1
Se ncepe dac trombocitele <30.000/ul, sau la valori mai mari dac exist hemoragii
manifeste.
1. Corticosteroizii.
A. Prednison, 0,5-2 mg/kg/zi timp de cteva zile pn la cteva sptmni, este
terapia iniial de linia nti standard pentru pacienii cu PTI. Alternativ se poate
utiliza Metil-Prednisolon (Medrol) 0,4-1,8 mg/kg/zi
B. Dexametazon, 40 mg/zi timp de 4 zile, 4 cicluri la fiecare 14 zile.
2. Imunoglobulinele n doz mare (IgIV), 1 g/kg (1-2 perfuzii timp de 2 zile) sau 400
mg/kg timp de 5 zile. Rspunsul este de obicei tranzitor. IgIV sunt indicate mai ales n
urgene hemoragice sau preoperator, naintea splenectomiei
3. Imunoglobulinele anti-D IV. Tratamentul este adecvat pentru pacienii Rh (D) pozitivi
nesplenectomizai. Rspunsul este de obicei tranzitor. Tratamentul cu anti-D nu este
aprobat n Europa, fiind folosit mai ales n Statele Unite
17.3.4. Terapia de lin a dou pacienii refractari/recidivani dup tratament de linia 1:
1. Splenectomia pe cale clasic sau laparoscopic.
Pacienii propui pentru splenectomie necesit vaccinare cu vaccin antiStreptococcus pneumoniae, anti-Neisseria meningitidis i anti-Haemophilus
influenzae. Momentul propice pentru vaccinare este cu 4 sptmni naintea
interveniei.
Splenectomia se poate face n condiii de siguran relativ la un nivel de
trombocite >50.000/ul. Acest nivel se obine de obicei dup reluarea tratamentului cu
corticoizi (1-2 sptmni), sau, n caz de rezisten la corticoizi, dup
imunoglobuline intravenoase, imunoglobuline anti-D, agoniti ai receptorilor de
trombopoietina (1-3 sptmni). n caz de urgen sau eec la modalitile prezentate
anterior transfuzii de trombocite preoperator.
2. n caz de contraindicaii pentru splenectomie, sau refuzul pacientului de a efectua
splenectomia:
A. Azatioprina 100-150 mg/zi a la longue
B. Ciclosporin A, 2,5-3 mg/kg/zi, n monoterapie sau n asociere cu doze mici (1030 mg) prednison, a la longue. Este contraindicat la pacienii vrstnici i cei cu
insuficien renal.
C. Ciclofosfamida, oral 1-2 mg/kg zilnic timp de minimum 16 sptmni, sau
intravenos 0,3-1 g/m2 n 1-3 doze la fiecare 2-4 sptmni.
D. Alcaloizii de vinca. Vincristin (1-2 mg) sau Vinblastin 5-10 mg n perfuzie lung
(3-6 ore), sptmnal, 3-6 perfuzii.
E. Danazol, 200 mg, de 2-4 ori pe zi (10-15 mg/kg/zi). Contraindicat la pacienii cu
afeciuni hepatice. Nu se asociaz cu ciclosporina A.
F. Rituximab, 375 mg/m2 pe sptmn timp de 4 sptmni. Rituximab este
contraindicat la pacienii cu infecie activ cu HBV i HCV.
107

G. Agonitii receptorilor de trombopoietin (ART): romiplostim i eltrombopag.


Tratamentul cu ART se face pe termen nelimitat, ntreruperea lor fiind asociat
practic n toate cazurile cu scderea numrului de trombocite. O alternativ este
tratamentul cu ART pe termen scurt (2-3 sptmni), urmrindu-se doar creterea
trombocitelor la un nivel care s permit efectuarea n siguran a splenectomiei.
G1. Romiplostim:1-10 g/kg/sptmn, injecie s.c..
G2. Eltrombopag: se ncepe cu 50 mg/zi p.o. n funcie de rspuns se poate
crete doza la 75 mg/zi sau scdea la 25 mg/zi
17.3.5. Tratament de linia a treia pacienii refractari sau care recidiveaz dup terapia de linia
nti i a doua.
1. Agonitii receptorilor de TPO: romiplostim i eltrombopag (dozele de mai sus), a la
longue.
2. Chimioterapia combinat schema COP, repetat la 21-28 zile, 3-6 cicluri
17.3.6. Tratamentul PTI din sarcin
Numrul de trombocite este de obicei mai redus la femeile nsrcinate. O scdere de
aproximativ 10% a numrului de trombocite este tipic spre finalul celui de-al treilea trimestru, ns
femeile cu PTI diagnosticat anterior pot prezenta exacerbri sau recderi. Nivelul de trombocite la
care trebuie nceput nu este clar stabilit. n general se amn nceperea tratamentului ct mai mult.
Dac nu exist manifestri hemoragice i nivelul de trombocite este >10.000/ul, se amn nceperea
tratamentului pn cu 2-4 sptmni naintea datei probabile a naterii.
1. Terapia de linia 1 n sarcin:
A. Corticosteroizii. Terapia pe termen scurt cu doze mici de prednison (10-20 mg/zi)
este n general considerat eficace i sigur pentru mam, ns corticosteroizii pot
exacerba hipertensiunea arterial, hiperglicemia i osteoporoza i pot determina
cretere excesiv n greutate i psihoz. Dup natere, doza trebuie redus lent
pentru a se evita scderea rapid a numrului de trombocite.
B. IgIV n dozele de mai sus. Trebuie luat n considerare dac terapia cu
corticosteroizi este ineficient, dac apar efecte secundare semnificative sau este
necesar o cretere mai rapid a numrului de trombocite. Perfuziile cu IgIV
unice sunt bine tolerate i pot fi repetate n funcie de necesiti pentru a preveni
sngerarea i a asigura un numr de trombocite adecvat pentru natere.
2. Terapia de linia 2 n sarcin
A. Combinaii de terapii de linia nti (corticoizi + IVIG). Aceast abordare poate fi
adecvat n timpul sptmnilor premergtoare naterii. n aceast situaie se pot
folosi i doze mai mari de corticoizi, de exemplu puls terapie cu metiprednisolon
high-dose (1000 mg). Eventual se poate aduga azatioprina.
B. Splenectomia, n caz de eec al tratamentului medicamentos, este cel mai indicat
n timpul celui de-al doilea trimestru i poate fi efectuat laparoscopic. Tehnica
poate fi dificil dup 20 de sptmni de gestaie. Este necesar administrarea
vaccinurilor corespunztoare n timpul sarcinii sau dup.
C. Agonitii de receptori de trombopoietina (romiplostim, eltrombopag) nu sunt
indicai n PTI din sarcin
D. Managementul naterii. Naterea se poate face cu risc hemoragic minim pe cale
natural n majoritatea cazurilor. Dei riscul hemoragiilor severe la ft se situeaz
sub 1%, muli obstetricieni opteaz nc pentru cezarian.
108

BIBLIOGRAFIE
1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome
criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international
working group. Blood. 2009; 113(11): 2386-2393.
2. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults,
children and n pregnancy. Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596.
3. Stasi R, Brunetti M, Pagano A, et al. Pulsed intravenous high-dose dexamethasone in adults with chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol Dis. 2000; 26(6):582-586.
4. Kuter DJ. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int. J. Hematol. 2013;
98(1):10-23
5. Gernsheimer T1, James AH, Stasi R. How I treat thrombocytopenia n pregnancy. Blood, 2013,
121(1):38-47.

109

18. PROTOCOL MANAGEMENT


PERI/POST-SPLENECTOMIE/
MANAGEMENTUL PACIENTULUI ASPLENIC
(Delia Dima)

18.1. DEFINIIE
Asplenia este consecina splenectomiei, fie congenital (absena congenital asociat cu alte
malformaii) sau dobndit (atrofie splenic, hiposplenism n urma unor procese patologice;
extirpare chirurgical pentru diverse motive). Splenectomia parial trebuie tratat ca i cea
complet, supunnd acelorai riscuri infecioase
18.2. CAUZE
1. Absena congenital: boala Ivemark
2. Insuficient funcional
3. Extirpare chirurgical pentru: AHAI, PTI, hemoglobinopatii i alte anemii congenitale,
chite splenice, abces splenic, tumori, LLC, HCL, LNH zon marginal, sindrom
mieloproliferativ, ciroz hepatic, boala Gaucher, sindrom Felty
4. Hiposplenism secundar: siclemie, boala celiac, colit ulcerative, iradiere, tromboze
5. Splenectomie n scop diagnostic pentru LNH sau LH n situaia unei splenomegalii
izolate
18.3. CONSECINE NEGATIVE
Lipsa filtrului splenic i a sistemului fagocitar splenic determin o lips de supraveghere
imun a germenilor ncapsulai (cu o capsul polizaharid). Ca o consecin, crete riscul infecios
de 14-45 x. Infeciile pot fi grave sau fatale, cu evoluie extrem de rapid. Formele fulminante
constituie o urgen medical (mortalitate asociat 70-100%). Prine infeciile mai frecvente sunt
meningitele (37%), pneumoniile (22%), septicemiile (21%). Riscul de septicemie este de 200-600 x
mai mare dect n populaia general. Mai rar apar pericardite, peritonite, osteomielite, abcese
cerebrale, artrite i nefrite. 25% din infeciile grave survin n primii 2 ani, 11% pn la 10 ani, 4%
pn la 20 ani. Riscul infecios se menine practic toat viaa.
18.3.1. Germeni implicai n infeciile post-splenectomie
1. 24% din cazuri: streptoccous pneumonia
2. Mai rar: Neisseria meningitis, Haemophilus inflenzae b, Captocytophaga canimorsus,
Plasmodium falciparum, Babesia microti, E Coli
18.4. ATITUDINE PERI/POST SPLENECTOMIE:
1. Nu se efectueaz splenectomie la copii <2 ani
2. Pacientul trebuie bine informat, cu privire la riscurile i beneficiile splenectomiei.
3. Consult de urgen la medic (medicul de familie) pentru orice febr, chiar dac
simptomele par benigne
110

4. Evitarea cltoriilor n ri cu risc de malarie


5. Vaccinare anti-Pneumococ + anti-Meningococ + anti-Haemophillus cu 2-4 sptmni
nainte de splenectomie. Se repet la fiecare 5 ani!
6. Opional vaccinare anti-gripa, hepatita A i B
7. Penicilina V, 2 milioane unit/zi n 2 prize, cel puin 2 ani postsplenectomie pentru aduli
(unii autori susin tratament toat viaa)
n caz de alergie la penicilin: eritromicin 250 mg x2/zi, cel puin 2 ani
postsplenectomie.
La copii
Penicilina V 50000 unit/kg/zi n 2 prize pentru copii 10-40 kg (fr a depi
2000000 unit/zi), 5 ani postsplenectomie
Penicilina V 100000 unit/kg/zi n 2 prize, copii <10 kg i sugari, 5 ani
postsplenectomie

BIBLIOGRAFIE
1. Oxford handbook of clinical hematology. Oxford medical publications 3rd edition 2008. 704
2. Holdworth RJ et al. Postsplenectomy sepsis and its mortality rate: actual versus perceived risks. Br J
Surg 1991; 78 (9): 1031-8
3. Culloingford GL et al. Severe late postsplenectomy infection. Br J Surg 1991; 78 (6): 716-21
4. Konradsen HB, Henrichsen J. Pneumococcal infections in splenectomized children are preventable. Acta
Paediatr Scand 1991; 80: 423-7
5. Derradji M. Septicemie fulminante a pneumocoque aprs splenectomie post-tramatique. Interet de la
prophilaxie. These pour le Doctorat en Medecine. Faculte mixte de Medecine et de Pharmacie de Rouen.
23 juin 1995

111

19. PROTOCOL DE INVESTIGAII I TRATAMENT


N PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENIC (PTT)
I SINDROMUL HEMOLITIC-UREMIC (SHU)
(Andrei Cucuianu)

19.1. DEFINIIE
Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) i sindromul hemolitic uremic (SHU) sunt
afeciuni rare, caracterizate prin debut brusc, tablou clinic caracterizat prin tromboze (datorate unei
agregri plachetare disseminate), hemoragii (prin trombocitopenie de consum), anemie hemolitic
microangiopatic, tulburri neuropsihice i insuficien renal.
PTT intereseaz n special adulii tineri i este n majoritatea cazurilor o boal autoimun,
mediat de anticorpi anti-enzima de clivare a multimerilor cu greutate nalt de factor
von Willebrand (vWF), enzima cunoscut sub numele de ADAMTS13. Aciune
inhibitory a acestor anticorpi are ca rezultat scderea important a activitii
ADAMTS13 (tipic nivele<10% din valoare normal), cu acumularea n exces a
multimerilor de vWF.
SHU este mai rar, poate apare la orice vrst, este cauzat n principal de infecii digestive cu
bacterii secretante de toxin Shiga, n special E. Coli 0157: H7, este caracterizat n
majoritatea cazurilor prin insuficien renal sever alturi de trombocitopenie i anemie
hemolitic microangiopatic. n SHU nivelele ADAMTS13 sunt normale sau puin
sczute iar anticorpii anti-ADAMTS13 lipsesc
19.1.1. Criterii de diagnostic: n mod clasic se descrie pentada clinic, adic cele 5
caracteristici tipice. n realitate doar o minoritate din pacieni prezint toate cele 5 semne ale
pentadei la diagnostic:
Trombocitopenie
Anemie hemolitic microangiopatic
Anomalii neurologice
Insuficien renal
Febra
Dat fiind faptul c puini pacieni prezint la debut aceast pentad clasic i c tratamentul trebuie
nceput ct mai rapid n caz de suspiciune clinic de PTT/SHU, cele mai importante criterii sunt
prezena concomitent a anemiei hemolitice microangiopatice i a trombocitopeniei, n absena
unor alte cauze (ca de exemplu CID, tumori metastazate, sepsis, hipertensiune malign)

19.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII N PTT/SHU


19.2.1. Investigaii la diagnostic:
Hemogram
Tablou sanguin cu aprecierea numrului de schizocite
112

Reticulocite
Bilirubin
LDH
Azot, creatinin
TQ, APTT, PDF testele de coagulare sunt n general normale sau puin modificate
Nivelul ADAMTS13 i anticorpii anti-ADAMTS13 (Synevo). *Aceast analiz nu
este n prezent rambursat, rezultatul vine la 10-14 zile de la recoltare i nu este
absolut necesar pentru stabilirea tratamentului de urgen, ci doar pentru
orientarea tratamentului dup controlul episodului acut.

19.2.2. Investigaii pe parcursul tratamentului:


Hemogram zilnic nainte i dup plasmaferez n primele zile, pn la obinerea
normalizrii numrului de trombocite, apoi de 2-3 ori pe sptmn timp de 2-3
sptmni
Tablou sanguin cu aprecierea schizocitelor i reticulocite zilnic n primele zile,
pn la obinerea normalizrii numrului de trombocite, apoi, la indicaie
LDH, bilirubin la 2-3 zile iniial apoi la indicaie
Azot, creatinin la 2-3 zile, sau mai des dac exist semne de insuficien renal
Ionogram nainte i dup fiecare edin de plasmaferez
19.2.3. Investigaii de urmrire:
Hemogram, tablou sanguin, reticulocite, LDH, bilirubin, azot, creatinin lunar
timp de 3-4 luni, apoi la 3 luni un an, apoi anual
19.2.4. Investigaii la recidiv se reia protocolul de la diagnostic

19.3. TRATAMENT
19.3.1. Tratamentul de linia 1:
Tratamentul trebuie nceput ct mai rapid, n prezena anemiei hemolitice
microangiopatice i a trombocitopeniei, n absena unor alte cauze.
Plasma exchange (PEX), constnd n plasmafereza asociat cu administrare de
cantiti mari de plasm (se nlocuiesc 1-1,5 volume de plasm, ceea ce nseamn
aproximativ 30-50ml/kg) este principal modalitate terapeutic n faza acut i
trebuie nceput ct mai rapid. Deci la un adult n greutate de 70-90 kg se
administreaz 3-5 litri de plasm per edin de PEX. n aproximativ 80% din cazuri
rspunsul apare dup 2-4 edine de PEX i este complet dup 5-8 edine.
o PEX se efectueaz zilnic pn la obinerea remisiunii complete definit ca
lipsa simptomelor neurologice, normalizarea numrului de trombocite,
normalizarea LDH, tendina de cretere spontan a Hgb.
o Dup obinerea remisiunii complete de mai fac 2-3 edine de PEX, fie zilnic,
fie la 2-3 zile.
Transfuziile de plasm simple, fr plasmafereza, pot fi o soluie temporar, n lipsa
posibilitii de plasmafereza, sau pn cnd se organizeaz efectuarea plasmaferezei.
113

Este esenial s se utilizeze cantiti mari de plasm (20-30 mg/kg) cu msuri de


prevenire a hipervolemiei la pacienii cu risc (cardiaci, n oc etc.).
Corticoterapia este indicat n PTT, n special n prezena unui nivel sczut (<10%)
al ADAMTS13. Dac exist dovezi clare pentru SHU (dovezi de enteropatie cu
toxin Shiga, insuficien renal acut la debut) sau dac ADAMTS13 nu este
semnificativ sczut, corticoterapia nu este indicat. n cazurile incerte este mai bine
s se administreze totui corticoizi.
o Se ncepe cu Prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivaleni (dexametazona,
metilprednisolon). Aceast doz se continu pn la obinerea remisiunii
complete i nc 2-3 sptmni dup aceasta, apoi se scade treptat i se
ntrerupe la 3 luni de la nceperea corticoterapiei
Transfuziile de trombocite nu sunt indicate de rutin. Se pot indica la debut, n
prezena unei trombocitopenii severe (<10-15.000/mmc), n prezena hemoragiilor.
19.3.2. Tratamentul cazurilor refractare i al recidivelor:
1. Se reia PEX zilnic (n cazul recidivelor) sau n cazurile primar refractare se pot face 2
PEX pe zi, pn la obinerea rspunsului.
Vincristina 1-2 mg n perfuzie lent (3 ore), repetat la o sptmn, poate fi indicat
n caz de rspuns lent sau lips de rspuns la PEX
Ciclofosfamida 100-150 mg/zi poate fi indicat n cazurile refractare
Ciclosporin 3-5 mg/kg de asemenea se poate indica n cazuri refractare
Rituximab 375 mg/m2 o dat pe sptmn, timp de 4 sptmni, asociat cu PEX i
corticoterapie este o modalitate eficient n recidive. Unii autori recomand
Rituximab i ca tratament de linia 1, deoarece scade riscul de apariie a recidivelor

BIBLIOGRAFIE
1. George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura, Blood, 2010, 116:40604069.
2. de la Rubia J, Moscard F, Gmez MJ, Guardia R, et al. Efficacy and safety of rituximab in adult
patients with idiopathic relapsing or refractory thrombotic thrombocytopenic purpura: results of a
Spanish multicenter study. Transfus Apher Sci, 2010, 43:299-303.
3. Scully M, McDonald V, Cavenagh J, Hunt BJ, et al. A phase 2 study of the safety and efficacy of
rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 2011,
118:1746-1753
4. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, Cluj, 2009

114

20. HEMOFILIILE
(Andrei Cucuianu)

20.1. DEFINIIE
Hemofiliile sunt boli ereditare X-linkate, caracterizate biologic prin deficitul cantitativ sau
calitativ fie al F VIII: C (hemofilia A) fie al F IX (hemofilia B). Hemofilia A reprezint 80-85% din
cazuri, hemofilia B 15-20%. Hemofiliile sunt cele mai frecvente deficite congenitale ale coagulrii.
20.1.1. Forme clinice
n funcie de gradul se severitate al deficitului de factor VIII/IX se descriu 3 forme clinice,
att pentru hemofilia A ct i pentru B:
1. Form sever, cu concentraia VIII/IX < 1% din normal
2. Form medie, ntre 1 i 5%;
3. Form uoar, ntre 5 i 25%

20.2. PROTOCOL DE INVESTIGAII


20.2.1. Investigaii la diagnostic sau la preluarea pacientului din alt serviciu:
Hemogram + tablou sanguin
Explorarea hemostazei:
o Timp de sngerare
o TQ
o APTT
o Fibrinogen
o Dozare activitate factor VIII/IX
o Dozare antigen/activitate factor von Willebrand opional, n special dac
timpul de sngerare este prelungit
o Determinare anticorpi anti FVIII/IX
Teste biochimice:
o Uzuale: TGO/TGP, bilirubin, FAS, GGT, glicemie, azot, creatinin
Teste virusologice:
o AgHBs
o Anticorpi anti-HCV
o Anticorpi anti-HIV
o Viremie, HBV, HVC, HIV n caz de pozitivitate a serologiei
Imagistic:
o Radiografii articulaii afectate, RMN sau CT opional, n funcie de
simptomatologie
o Ecografie abdominal, de pri moi, n funcie de simptomatologie

115

20.2.2. Investigaii pe parcursul evoluiei


Hemogram
Explorarea hemostazei
o APTT, dozare FVIII/IX pentru verificarea eficienei tratamentului substitutiv
n caz de intervenii chirurgicale majore
Teste biochimice uzuale
Teste virusologice n caz de suspiciune clinic de infecie cu virusuri hepatitice/HIV etc.
Explorare imagistic la indicaie
Determinare anticorpi anti FVIII/IX n cazul observrii unei scderi a eficienei
tratamentului substitutiv

20.3. TRATAMENT
20.3.1. Repaus, imobilizare ct mai rapid a articulaiilor implicate
20.3.2. Tratament local:
1. n cazul hemoragiilor deschise, compresiune local prelungit i, eventual, adaos de
trombin.
2. n cazul extraciilor dentare, se aplic protez hemostatic care se menine 7-10 zile i
care, uneori, poate nlocui tratamentul substitutiv.
20.3.3. Tratamentul substitutiv. Se pot folosi urmtoarele modaliti:
1. Plasm proaspt congelat (PPCT) conine 1 U.I. FVIII/IX/ml
2. Crioprecipitatul de plasm conine aprox. 100 U.I. FVIII/25ml. Nu conine FIX
3. Concentratele din plasm uman liofilizate de FVIII/IX. Uzual se folosesc flacoane de
250 i 500 U.I, care se dizolv n 20-100 ml s.f. i se administreaz ca injecii IV lente
sau microperfuzii.
4. Preparatele recombinante de factor VIII au aceeai concentraie ca i concentratele de
plasm uman. Preparatele recombinante de factor IX nc nu sunt aprobate pentru
practica curent n ara noastr.
5. Calcularea necesarului pentru tratamentul substitutiv:
A. 1 unitate de FVIII/kg corp crete nivelul plasmatic de FVIII cu 2%, iar o unitate
FIX/kg crete nivelul plasmatic de FIX cu 1%.
B. Necesarul de factor VIII se calculeaz dup formula:
Nr. unitati VIII : C =

% cu cit dorim cresterea nivelului de VIII : C x G (kg)


1,5

C. Necesarul de factor IX se calculeaz dup aceeai formul la numrtor, dar la


numitor este cifra 1.
6. Calcularea dozelor de substituie n funcie de evenimentul hemoragic:
A. Hemartrozele i hematoamele musculare. n aceste situaii trebuie atins un nivel
de FVIII/IX de 20-40%, doza uzual fiind de 20 U.I./kg. Practic n cazul
majoritii adulilor, se administreaz 1000-2000 U.I ct mai rapid dup apariia
simptomelor hemartrozei, eventual repetat la 12 ore n cazul hemofiliei A i la 24
ore n cazul hemofiliei B.
116

B. Intervenii stomatologice. n forma sever de hemofilie, n caz de extracii, la


aduli, se administreaz o doz de 20U.I./kg, eventual repetat dac persist
hemoragia. n formele medie/uoar se poate renuna la tratamentul substitutiv,
aplicndu-se doar proteza hemostatic.
C. Intervenii chirurgicale majore, hemoragii viscerale severe. Trebuie asigurat un
nivel de FVIII/IX de 50-70% preoperator i cteva zile post-operator, n funcie
de starea clinic a pacientului.
D. Hematurie. n general nu este indicat tratamentul substitutiv. Se administreaz
diuretice, antispastice, hidratare, eventual antibiotice.
7. Momentul n care se indic tratamentul substitutiv:
A. On demand tratamentul substitutiv este administrat doar n caz de apariia
unui eveniment hemoragic. Aceast modalitate este indicat n special n formele
medii i uoare
B. Profilactic. Indicat n formele severe de hemofilie. Const n administrarea
continu, de 3 ori pe sptmn a 20-40 UI/kg FVIII n hemofilia A i a 20-40
UI/kg FIX de 2 ori pe sptmn n hemofilia B. *n practic, n Romnia,
tratamentul profilactic se practic doar de civa ani, la unii pacieni, n special
copii, restriciile fiind explicate de costul ridicat al concentratelor de factori.
20.3.4. Tratamentul durerii
1. Se evit pe ct posibil abuzul de antialgice. Sunt indicate antialgicele uzuale
(acetaminofen, metamizol).
2. Se evit antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul ibuprofenului, indometacinului
(inhibitori ai ciclooxigenazei 1). n schimb se pot administra inhibitori de ciclooxigenaza
2 (de exemplu celecoxib).
3. Se evit pe ct posibil opiaceele, datorit riscului de dependen. Totui, dac nu se
poate evita administrarea acestora, sunt de preferat tramadolul, codein, pentazocina. Pe
ct posibil trebuie evitate petidina (Mialgin), morfin.
20.3.5. Corticoterapia, este indicat pe perioade scurte, n caz de hematoame compresive,
hematurii
20.3.6. Tratamentul de recuperare (kineto-terapia, balneo-fizioterapia) este esenial pentru
pstrarea mobilitii articulaiilor afectate i trebuie fcut n servicii specializate, de preferin sub
protecie de tratament substitutiv.
20.3.7. Tratamentul chirurgical specific hemofilicilor const n special n aplicarea de proteze
(genunchi, old) n caz de artropatie cronic cu anchiloze.
20.3.8. Tratamentul hemofiliei n prezena anticorpilor inhibitori anti FVIII/IX. Apariia
inhibitorilor (la 10-20% din cei cu hemofilie A i 3-5% din cei cu hemofilie B) duce la scderea
eficienei tratamentului substitutiv cu FVIII/IX. Intensitatea manifestrilor i alegerea tratamentului
depinde de titrul de anticorpi inhibitori, msurat n uniti Bethesda (UB).
A. Pacieni cu titru sczut de inhibitori, <5UB
a. Se administreaz doze mari de FVIII/IX (200 U.I./kg)
b. Inducerea toleranei imune administrarea zilnic timp de cteva sptmni, de
117

B.

doze mari (50-200 U.I./kg) de factor VIII/IX, eventual asociat cu imunosupresie


(prednison, ciclofosfamida).
Pacieni cu titru ridicat de inhibitori, >5UB
a. Factor VIIa recombinant (NovoSeven): 90g/kg la 2-3 ore, pn la oprirea
hemoragiei
b. FEIBA: 50-200 u/kg/24 ore, pn la oprirea hemoragiei
c. Tratament imunosupresiv
Corticoizi prednison 1 mg/kg sau echivaleni, cteva sptmni, cu
scderea treptat a dozelor, pn la 3 luni
Ciclofosfamida 50-150 mg/zi cteva sptmni-luni
Rituximab 375 mg/m2/zapt X 4

BIBLIOGRAFIE
1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin Cluj, 2009
2. erban M, Ioni H, Poenaru D, Ritli L. O Via cu Hemofilie. Ed. Brumar, Timioara, 2009
3. Kitchens C, Alving B, Kessler C. Consultative Hemostasis and Thrombosis 2nd Edition, Saunders
Elsevier, 2007

118

21. TROMBOFILIILE
(Claudia Nicorici, Delia Dima, Andrei Cucuianu)

21.1 DEFINIIE
Trombofilia este o predispoziie sau susceptibilitate, motenit sau dobndit, la dezvoltarea
de tromboze, n special tromboze venoase. Nu este o boal n sine, ci doar un factor de risc pentru
tromboze.

21.2 CLASIFICARE
A. Trombofilia dobndit. O serie de stri fiziologice (ca sarcina, luzia), boli (neoplazii,
boli mieloproliferative, boli inflamatorii cronice etc.) sau expuneri la toxice/medicamente
(contraceptice) sunt asociate cu un risc crescut de tromboze
1. Neoplazii active, n special cele metastazate
2. Boli mieloproliferative cronice n special policitemia vera i trombocitemia esenial
3. Imobilizarea prelungit
4. Post-chirurgical n special intervenii prelungite, n ortopedie
5. Varice
6. Stri septice CID
7. Purpura trombotic trombocitopenic/sindromul hemolitic uremic
8. Hemoglobinuria paroxistic nocturn
9. Boli infecioase/inflamatorii cronice
10. Sindromul anti-fosfolipidic
11. Deshidratarea
12. Sarcina, luzia
13. Hiperhomocisteinemia (deseori asociat cu mutaii congenitale ale genei pentru MTHFR)
14. Expunerea la medicamente:
Chimioterapia anti-neoplazica n special L-asparaginaza, thalidomid, agenii
anti-angiogenici, tamoxifen
Corticoterapia prelungit, n doze mari
Heparin, n special nefracionat trombocitopenia indus de heparin (HIT)
Contraceptivele orale, estrogenii, progesteronul
Eritropoietina (la Hb>12 g/dl)
B. Trombofilia ereditar. S-au descris o serie de mutaii/polimorfisme ereditare, afectnd
n special gene care codific factori implicai n hemostaz, care pot constitui factori de risc
adiionali pentru tromboze. Starea de homozigot (mult mai rar dect cea de heterozigot) pentru
aceste mutaii crete semnificativ riscul. Frecvena acestor mutaii este variabil n funcie de zon
geografic i de etnie. De n tabelul urmtor sunt prezentate cele mai frecvente i semnificative
trombofilii ereditare, prevalena n populaia european i riscul aproximativ de apariie a
trombozelor. Pentru majoritatea acestor mutaii, riscul nu este semnificativ, dac nu se asociaz i
cu ali factori pro-trombotici ctigai. Trombofiliile ereditare asociate cu frecven mare n
populaie i cu risc nalt sunt factorul V Leiden (homozigot), mutaia protrombinic (homozigot)
119

sau starea de dublu heterozigot pentru factor V Leiden (FVL) i mutaie protrombinic (MT).
Trombofilii ereditare asociate cu risc trombotic nalt dar cu frecven foarte mic n populaie sunt
deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C i proteina S.
Tabel 11. Principalele trombofilii ereditare. Trombofiliile cu risc nalt sunt FVL (homozigot), MT
(homozigot), starea de dublu heterozigot pentru FVL i MT, deficitul de antitrombina III, deficitul de
proteina C (homozigot) i proteina S (homozigot).
Trombofilia
Factorul V Leiden
Protrombina G20210A
Deficitul de PC
Deficitul de PS
Deficitul de AT III
MTHFR: C677T, A1298T
PAI 4G/5G
FXIII Val34Leu

Prevalent (%)
5-15 (mai frecvent la nordici)

Risc relativ (RR) de tromboz


Heterozigoi: 1,5-3
Homozigoi: 30-80
1-6
Heterozigoi: 1,5-3
Homozigoi: 15-30
0.2
Heterozigoi: 3-6
Homozigoi: 25-50
0.2
Heterozigoi: 3-10
Homozigoi: 20-50
0,02
10-20
Foarte frecvente 80-90% (una sau C677T (dac exist i
ambele)
hiperhomocisteinemie): 1,5-2,5
40-50%
?
30-40%
?

21.3. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC


21.3.1. Diagnosticul clinic al trombozelor
Examenul clinic este esenial pentru orientarea investigaiilor. Urmtoarele aspecte clinice
asociate cu tromboze sunt mai frecvente:
1. Date anamnestice pentru aprecierea factorilor de risc: semne de neoplazie, sarcin,
contraceptive, imobilizare, varice etc..
2. Tromboz venoas profund (TVP). Se manifest de obicei prin tumefiere dureroas i
eritem al unui membru, de obicei inferior.
3. Trombembolismul pulmonar (TEP). Se manifest prin durere toracic, dispnee marcat,
cianoz, tahicardie. De obicei este precedat de o TVP
4. Avorturile spontane recurente (>2-3 avorturi spontane), n special cele aprute n
trimestrul II/III de sarcin, sugereaz formarea de trombi n circulaia placentar
5. Aspecte mai rare datorate trombozelor venoase:
Cefalee, tulburri neurologice severe tromboze de sinusuri cerebrale
Sindrom dureros abdominal acut, semne de insuficien hepatic, renal etc.:
tromboze de vene suprahepatice, tromboze de ven port, splenic, renal,
mezenteric etc..
Necroze cutanate, de membre situaii rare n care sunt implicate mecanisme
intricate care duc la tromboze extinse arteriovenoase: CID, necroz post-antivitamine
K, boli mieloproliferative cronice etc.
6. Cnd suspectm o trombofilie? n cazul n care trombozele apar n mod repetat, n
lipsa unor factori favorizani, dac exist un istoric familial de tromboze.

120

21.3.2. Diagnosticul paraclinic al trombozelor


Suspiciunea clinic de tromboz trebuie confirmat prin teste paraclinice, n special
imagistice:
1. Ecografia Doppler investigaia de elecie n cazul suspiciunii de TVP
2. CT toracic, multi-scan spiral investigaia de elecie n cazul suspiciunii de TEP
3. RMN, scintigrafia, venografia pot fi investigaii adjuvante utile
4. Creterea semnificativ a profusilor de degradare ai fibrinei de tip D-dimeri este un
indiciu important al prezenei unui proces trombotic activ
21.3.3. Diagnosticul trombofiliilor
Cutarea unei trombofilii nu este obligatorie la toi pacienii cu tromboze. Este indicat
atunci cnd trombozele apar recurent, sau la persoane tinere, fr factori de risc, sau cnd exist un
istoric clar familial (n rude de grad I) de tromboze. n practic ns, odat cu apariia posibilitii
efecturii testelor genetice n condiii de laborator privat, muli pacieni solicit efectuarea unor
teste pentru trombofilie chiar dac nu sunt ndeplinite criteriile anterioare.
21.3.3.1. Teste pentru diagnosticul trombofiliilor ctigate:
1. Anamnez, examen clinic deosebit de importante pentru stabilirea factorilor
favorizani
2. Teste imagistice, hematologice, serologice etc.. Pentru excluderea unei neoplazii
3. Profil hemostatic de rutin: TQ, APTT, Fbg util mai ales cnd exist un APTT
prelungit (lipsa corectrii APTT dup adaos de plasm normal sugereaz prezena
anticorpilor anti-fosfolipidici)
4. Anticorpii antifosfolipidici (anticoagulant lupic, anticorpi anti-cardiolipina, anti-2GPI)
21.3.3.2. Teste pentru diagnosticul trombofiliilor ereditare
1. Anamneza deosebit de important pentru stabilirea unui context familial
2. Teste genetice. Acestea au o serie de avantaje, fiind relativ ieftine, rapide, stabilesc
statusul homozigot/heterozigot, acoper o palet larg de defecte cu potenial
trombofilic. Au i anumite dezavantaje: nu evideniaz anumite defecte cum ar fi
deficitul de ATIII, PC, PS, nu evideniaz n mod funcional defectul respectiv. Testarea
genetic trebuie fcut n ordinea valorii predictive pentru tromboze.
A. Teste genetice cu valoare predictiv cert (n special homozigoi sau dublu
heterozigoi:
Factorul V Leiden (FVL)
Mutaia protrombinic (G20210A)
B. Teste cu valoare incert:
Polimorfismele genei pentru metilentetrahidrofolatreductaza (MTHFR),
C677T, A1298T. Dintre acestea statusul homozigot pentru C677T pare a fi
important, n caz c se asociaz i cu hiperhomocisteinemie
Polimorfismul inhibitorului activrii plasminogenului, PAI 4G/5G
Polimorfismul factorului XIII, Val34Leu
Polimorfismul glicoproteinei plachetare IIbIIIA, GPIIbIIIa L33P
Fibrinogenul 455 G>A
Poliforfismele apoproteinelor B i E (ApoB R3500Q, ApoE4)
121

3. Teste non-genetice. Implic msurarea nivelului i/sau activitii unor factori.


A. Nivelul i activitatea anti-trombinei III (ATIII). Nivele sub 50% sunt considerate
patologice.
B. Nivelul i activitatea proteinei C (PC) i proteinei S (PS). Nivele sub 50% sunt
considerate patologice. Este esenial ca n momentul determinrii pacientul s nu
fie tratat cu anti-vitamine K; deoarece att PC ct i PS sunt proteine dependente
de vitamina K, testarea n astfel de condiii poate duce la nivele fals sczute ale
PC i PS.
C. Rezistena la proteina C activat (RPCA). Este un test funcional, suplimentar
care evideniaz de fapt efectul prezenei factorului V Leiden. n prezena unui
rezultat genetic pozitiv pentru FVL, aceast investigaie nu este esenial.
D. Dozarea homocisteinei
4. Recomandri pentru testarea trombofiliilor ereditare:
A. Probabil c ideal ar fi efectuarea urmtoarelor teste:
Factor V Leiden
Mutaia protrombinic
Polimorfismul MTHFR C677T i A1298T (discutabil; totui prezena
acestora, n special C677T poate impune dozarea homocisteinei i un
tratament cu acid folic)
Homocisteina mai ales n prezena polimorfismelor MTHFR
Protein C
Protein S
Antitrombina III
B. n caz c exist constrngeri de ordin logistic sau material se poate ncepe testarea
cu FVL i mutaia protrombinic, care sunt cele mai frecvente i cu risc trombotic
important. n caz c acestea sunt negative se poate extinde testarea.
C. Determinarea celorlalte teste genetice (cele cu valoare incert) nu este indicat
conform gradului actual de cunoatere al impactului lor.
21.3.3.3. Concluzie la diagnosticul trombofiliilor: recomandm urmtoarea ordine a
prioritilor n evaluarea diagnostic a unui status trombotic presupus a fi trombofilie:
1. Anamnez, examen clinic evaluare factori de risc ereditari i ctigai
2. Teste pentru excluderea unei neoplazii
3. Anticorpi antifosfolipidici
4. Factor V Leiden, mutaie protrombinic
5. Proteina C, proteina S, AT III
6. Homocisteina, polimorfisme MTHFR

21.4. PROTOCOL DE TRATAMENT


n general trombozele aprute pe fondul unor trombofilii beneficiaz la nceput de
tratamentul anticoagulant clasic. Acest tratament trebuie nceput de urgen, nainte de stabilirea
contextului de trombofilie. Ulterior, n funcie de tipul i severitatea trombofiliei, se pune problema
adaptrii tratamentului, prelungirii acestuia sau administrarea de tratament profilactic.

122

21.4.1. Tratamentul anticoagulant al episoadelor acute


21.4.1.1. Tratamentul trombozelor venoase profunde (TVP)
A. Pacieni fr trombofilie
1. Se ncepe la toi pacienii cu heparine heparin cu greutate molecular mare
(nefracionat) sau heparine fracionate (low-molecular weight heparin, LWMH).
Tratamentul trebuie continuat cu dozele terapeutice timp de 7-10 zile.
Heparina nefracionat: 10.000 u.i. IV in bolus iniial, apoi cte 5000 u.i. la
4-6 ore cu urmrirea APTT care trebuie meninut la valori de 2-2,5 ori fa de
normal. n prezent, datorit riscurilor (n special de trombocitopenie postheparina), heparina nefracionat este utilizat mai rar, preferndu-se LWMH.
Heparine fracionate (LWMH). Exist la ora actual mai multe preparate de
LWMH, practic toate cu eficacitate i profil de siguran comparabile. LWMH se
administreaz subcutan.
A. Enoxaparina (Clexane). Doza terapeutic este de 1 mg/kg la 12 ore.
B. Tinzaparina (Innohep). Doza terapeutic este de 175 u.i. /kg o dat pe
zi
C. Dalteparina (Fragmin). Doza terapeutic este de 100 u.i. /kg la 12 ore
sau 200 u.i. /kg la 24 ore
D. Nadroparina (Fraxiparine). Dozele se ajusteaz n funcie de greutate,
n felule urmtor:
<50 kg 0,4ml (3800 u. i) la 12 ore
50-59 kg 0,5ml (4750 u.i.) la 12 ore
60-69 kg 0,6ml (5700 u. i) la 12 ore
70-79 kg 0,7ml (6650 u. i) la 12 ore
80-89 kg 0,8ml (7600 u. i) la 12 ore
>90 kg 0,9 ml (8550 u. i) la 12 ore
Fondaparinux (Arixtra) este o variant pentru nceperea tratamentului
anticoagulant. Acest medicament nu este ns folosit de rutin, principal indicaie
fiind cazurile rare n care apare trombocitopenie post-heparine. Se administreaz
subcutan. Doze terapeutice sunt:
<50 kg 5 mg o dat pe zi
50-100kg 7,5 mg o dat pe zi
>100kg 10 mg o dat pe zi
2. Continuarea tratamentului se face cu anticoagulante orale. Principalele
anticoagulante orale folosite n tratamentul TVP sunt anti-vitaminele K (AVK).
Exist 2 forme de AVK utilizate pe plan mondial: warfarina i acenocumarolul. La
noi n ara se folosete preponderent acenocumarolul. AVK i ating potenialul
maxim n aproximativ 3 zile. n consecin, tratamentul cu anticoagulante orale se
asociaz timp de 3 zile cu tratamentul cu heparine (de exemplu se ncepe
tratamentul cu anticoagulante orale n ziua 5 de la nceperea tratamentului cu
heparine, iar din ziua 8 se poate ntrerupe tratamentul cu heparine i se menin doar
anticoagulantele orale). Durata de administrare a anticoagulantelor orale difer n
funcie de evenimentul trombotic. Astfel n TVP necomplicat durata este de 3-6
luni. Dac TVP se complic cu trombembolism pulmonar (TEP) durata este de
12 luni, iar n funcie de caracteristicile pacienilor (vrsta, comorbiditi cardiace,
alte condiii favorizante) se poate lua n discuie administrarea toat viaa.
123

Acenocumarol Trombostop (cp de 2 mg) i Sintrom (cp de 4 mg). Dozele


sunt adaptate n funcie de pacient. De obicei, n primele 2 zile de tratament se
administreaz 4 mg apoi dozele se ajusteaz n funcie de INR (interval terapeutic
2,5-4,5), dozele dup ajustare variind ntre 1-8 mg/zi.
Tabel 12. Anticoagulante: mecanisme de aciune, efecte secundare, monitorizare, antidoturi n caz de
supradozare.
Anticoagulant

Mecanism de
aciune
Activare a ATIII

Heparina
nefracionat
Heparine cu
Activare a ATIII
greutate molecular
mic (LWMH)
Antivitamine K
Blocheaz sinteza
(AVK)
factorilor dependeni
de vitamina K
Fondaparinux
Inhibiie direct FX
Lepirudin,
Inhibiie direct a FII
argatroban,
dabigatran

Efecte secundare
majore
Hemoragii, HIT

Monitorizare
APTT

Antidot n caz de
hemoragii
Protamina

Hemoragii, HIT
(mai rar)

FXa

Protamina (mai puin


eficient)

Hemoragii

TQ, INR

Vitamina K, PPC

Hemoragii
Hemoragii

FXa

PPC
PPC

B. Pacieni cu trombofilie
1. n episoadele acute de TVP se administreaz acelai tratament (prezentat mai sus)
ca i la persoanele fr trombofilie.
2. n rarele cazuri de pacieni cu deficit de ATIII, sunt necesare doze mrite de
heparin/LWMH dat fiind mecanismul de aciune al heparinelor dependent de
ATIII
3. Durata tratamentului cu anticoagulante orale depinde de categoria de risc i de
contextul clinic. La pacienii cu trombofilii cu risc nalt anticoagulantele orale
trebuie administrate toat viaa.
3. La pacienii cu hiperhomocisteinemie i/sau polimorfism C677T este probabil util
suplimentarea dietei cu acid folic 5 mg/zi toat viaa
4. La pacienii cu TVP i sindrom antifosfolipidic se adug aspirin low-dose (75100 mg/zi) la tratamentul anticoagulant standard
21.4.1.2. Tratamentul TVP cu localizare atipic (sinusuri cerebrale, splanhnice etc.), necesit
iniiere cu un tratament anticoagulant standard, ideal precedat de tromboliz (dac aceasta se poate
efectua n primele 12 ore). Durata tratamentului anticoagulant este de cel puin 12 luni. La pacienii
cu trombofilie cu risc ridicat, este necesar tratament anticoagulant toat viaa.
21.4.2. Aspecte legate de sarcin
Sarcina este considerat o stare care favorizeaz apariia trombozelor (staza venoas n
membrele inferioare, secreie crescut de factor tisular din uter, scderea fiziologic a proteinei S,
probabil i alte mecanisme). Existena unei trombofilii crete riscul trombotic n sarcin.
Trombozele din sarcin se manifest mai des fie ca TVP fie ca tromboze de vase placentare care pot
s duc la avorturi spontane. n general avorturile spontane care pot fi atribuite unor tromboze de
124

vase placentare apar n trimestrele II i III de sarcin. Avorturile spontane care survin n primul
trimestru de sarcin sunt de obicei rezultatul unor malformaii fetale pe fondul unor anomalii
cromozomiale
1. Cnd testm o femeie gravid pentru trombofilie?
Nu se indic testarea pentru trombofilie a tuturor gravidelor. Eventual se pot face
excepii n cazurile n care exist antecedente personale de tromboze sau heredocolaterale de tromboze recurente. Dat fiind ns c testele pentru trombofilie se pot
face n regim privat, nu se poate interzice efectuarea acestor teste.
Se indic testarea pentru trombofilie la pacientele care au avut un avort spontan n
trimestrul II-III de sarcin.
2. Ce teste se indic?
Un panel rezonabil de testare pentru trombofilie a unei femei gravide ar trebui s
includ: anticorpii anti-fosfolipidici, factorul V Leiden, mutaia protrombinic
G20210A, nivelul de homocistein, eventual polimorfismele MTHFR, proteina C,
proteina S, antitrombina III. Alte teste, cum ar fi polimorismele PAI-1, FXIII,
GPIIBIIIa etc. nu sunt absolut necesare. O scdere a nivelului de protein S trebuie
interpretat cu precauie, dat fiind c n sarcin exist o scdere fiziologic a ei. *n
realitate, exist la ora actual multe laboratoare private de genetic care ofer
contra cost paneluri extinse cuprinznd toi aceti markeri interpretarea
rezultatelor trebuie ns fcut n lumina datelor prezentate mai sus, privind riscul
trombofilic demonstrat.
2. Care sunt indicaiile de tratament anticoagulant?
n caz c exist antecedente personale de tromboz (chiar n lipsa trombofiliei)
n caz de avorturi spontane recurente (2 avorturi spontane) aprute de preferin
n trimestrele II-III de sarcin asociate cu trombofilie cu risc ridicat de tromboz. Nu
este clar dac se indic tratament anticoagulant dac nu exist un istoric de avorturi
spontane recurente, chiar n prezena unei trombofilii semnificative. Urmtoarele
anomalii sunt considerate trombofilii cu risc ridicat trombotic:
Factor V Leiden (FVL) homozigot
Mutaie protrombinic (MT) homozigot
Dublu heterozigot pentru FVL i MT
Deficit homozigot de prot C
Deficit homozigot de prot S
Sindrom anti-fosfolipidic
3. Ce anticoagulante se indic?
Anticoagulantele orale (AVK) sunt contraindicate fiind teratogene.
Se indic heparine fracionate (LWMH) n doze profilactice, pe toat durata
sarcinii i 4-6 sptmni dup natere:
Enoxaparina (Clexane) 40 mg/zi (se poate crete la 60 mg pe zi n cazuri
selecionate)
Tinzaparina (Innohep) 4500 u.i. pe zi
Dalteparina (Fragmin) 5000 u.i. pe zi
Nadroparin (Fraxiparine) 0,3 0,6 ml pe zi n funcie de greutate
n caz de sindrom antifosfo-lipidic se adaug aspirin 75 mg pe zi
4. Medicamente indicate n trombofiliile cu risc sczut
Hiperhomocisteinemia i/sau starea de homozigot pentru polimorfismul MTHFR
C6777 impune administrarea de acid folic 5 mg pe zi pe toat durata sarcinii i 6
sptmni dup natere
125

n cazul altor mutaii, cu risc trombofilic sczut, sau combinaii ale acestora, la
gravidele cu avorturi spontane recurente se poate administra aspirin 75 mg/zi (dei
nu exist dovezi clare privind beneficiul real al acestui tratament). Este indicat la
tratamentul cu aspirin s fie oprit cu o sptmn nainte de data programat a
sarcinii, dei riscul hemoragic este minim.
21.4.3. Tratamentul anticoagulant profilactic (n afara sarcinii)
Tratamentul anticoagulat n doze profilactice este indicat n diverse situaii patologice
asociate cu risc trombo-embolic
9. Pre-operator n special n operaiile mari ortopedice (protezare de old,
genunchi) se utilizeaz LWMH n doze profilactice
10. Fibrilaie atrial se utilizeaz AVK sub controlul INR
11. Tratament cu Thalidomida se utilizeaz AVK sub controlul INR

BIBLIOGRAFIE
1. Cushman M. Inherited risk factors for venous thrombosis. Hematology 2005, 452-457
2. Bockenstedt PL. Management of hereditaru hypercoagulable disorders. Hematology 2006, 444-449
3. Crowther MA, Kelton JG. Congenital thrombophilic states associated with venous thromboembolism. A
qualitative overview and proposed classification system. Annals of Intern Med., 2003, 138, 128-134
4. Hei JA. Thrombophilia: Common questions on laboratory assessment and management. Hematology
2007, 127-135
5. Prandoni P. Acquired risk factors for venous thromboembolism in medical patients. Hematology 2007,
458-461
6. Wells P, Anderson D. The diagnosis and treatment of venous thromboembolism. Hematology, ASH
2013; 2013:457-63
7. Davenport WB1, Kutteh WH2.Inherited Thrombophilias and Adverse Pregnancy Outcomes: A Review of
Screening Patterns and Recommendations. Obstet GynecolClin North Am, 2014; 41(1):133-144.
8. Cohoon KP1, Heit JA. Inherited and secondary thrombophilia. Circulation, 2014, 14; 129(2):254-257
.

126

22. PROTOCOL TRANSFUZII


(Andrei Cucuianu)

22.1. DEFINIIE
Transfuziile se definesc ca substituia de snge, fie integral fie, preferabil, fraciuni de snge
de la un donator la un primitor. Transfuzia de snge integral are indicaii limitate (arsuri severe,
hemoragii acute severe). n majoritatea cazurilor se indic transfuzii de fraciuni de snge: astfel n
anemii severe se indic transfuzia de mas eritrocitar (ME), n trombocitopenii severe, transfuzia
de mas trombocitar (MT), n neutropenii severe transfuzia de mas granulocitar ( MG), n
deficite de factori de coagulare plasm sau concentrate de factori de coagulare, n
hipogamaglobulinemii concentrate de imunoglobuline etc..

22.2. TRANSFUZIA DE MAS ERITROCITAR (ME)


22.2.1. Indicaiile transfuziei de ME
1. Indicaie absolut: Hgb<7 g/dl, n caz de anemie simptomatic, n boli n care nu se
poate obine o ameliorare rapid a valorilor Hgb prin alte mijloace (ca de exemplu
leucemii, mielodiasplazii, alte neoplazii cu invazie medular, post-hemoragic, anemii
din bolile cornice etc.). Pragul de 7 g/dl poate fi crescut la 8-9 g/dl n cazul pacienilor n
vrst i/sau cu afeciuni cardio-vasculare sau respiratorii asociate. n cazul pacienilor
cu beta-talasemie major pragul ideal este de 10 g/dl.
2. Transfuzia de ME nu se indic n mod absolut n boli n care anemia se poate ameliora
prin alte mijloace, ca de exemplu n anemiile megaloblastice sau feriprive care rspund
la tratament substitutiv. n aceste situaii, decizia se ia n funcie de starea pacientului:
astfel, n cazul pacienilor n stare clinic bun, fr afeciuni asociate, pragul Hgb poate
cobor chiar i la 5 g/dl.
22.2.2. Compatibilitatea n transfuziile de ME/snge integral
1. Este ideal ca transfuziile de ME s se fac n condiii de strict compatibilitate n
sistemele ABO i Rh. n cazuri de urgene majore, cnd nu este timp pentru
determinarea grupei sanguine sau cnd nu se gsesc cantiti suficiente de ME sau snge
strict compatibil, se pot administra ME sau snge integral grupa 0I, Rh negativ la orice
primitor.
22.2.3. Protocol de investigaii n transfuziile de ME/snge integral.
1. Investigaii obligatorii la fiecare transfuzie:
a) Determinarea grupei sanguine eritrocitare n sistemul ABO
b) Determinarea grupei n sistemul Rh
c) Determinarea ABO i Rh trebuie s se fac la fiecare transfuzie att din snge de
la pacientul ce urmeaz s fie transfuzat ct i din sngele din pung/flaconul de
ME venit de la Centrul de Transfuzii. n plus este necesar ca dup determinarea
127

grupei i Rh s se fac i un test de compatibilitate direct, pe lam, ntre sngele


primitorului i cel al donatorului. Probele trebuie meninute timp de 24 ore dup
transfuzie, din motive medico-legale.
2. Investigaii care se impun doar n caz de reacii post-transfuzionale recurente, sau n caz
de rezultate neconcludente sau contradictorii la determinrile de rutin. Asemenea
situaii pot s apar n cazul pacienilor politransfuzai, la multipare, n caz de anemii
hemolitice autoimune
a) Testul Coombs direct, indirect
b) Determinarea anticorpilor iregulari
c) Determinarea grupelor eritrocitare minore
22.2.4. Prepararea i administrarea de ME/snge integral
1. O unitate de snge integral conine 450-500ml snge la care se adug 60-70 ml
anticoagulant tip ACD, CPD sau CPDA. O unitate de ME se obine prin centrifugarea
unei uniti de snge integral urmat de resuspendarea i concentrarea eritrocitelor la un
hematocrit de 60-90%.
2. Ritmul administrrii trebuie s fie lent n funcie i de gradul de urgen clinic. n caz
de apariia de reacii post-transfuzionale minore (reacii febrile, reacii alergice minore)
transfuzia se poate ntrerupe temporar i apoi se reia cu un ritm mai lent.
3. Se prefer administrarea de maxim 2 uniti ME ntr-o singur edin depinde i de
starea pacientului
4. De preferin nu se transfuzeaz ME peste valoarea Hgb de 9g/dl. Excepii se fac n
urmtoarele situaii:
a) Pacieni cu beta-talasemie major, la care este ideal s se menin un nivel de
Hgb peste 10g/dl.
b) Pacieni n vrst, cu afeciuni cardio-vasculare care se decompenseaz la valori
ale Hgb<10g/dl
5. La pacienii cu hemopatii maligne, anemie aplastic, n special n condiii de allotransplant este necesar iradierea pungilor de ME.

22.3. TRANSFUZIA DE MAS TROMBOCITAR (MT)


22.3.1. Indicaiile transfuziei de MT.
1. Indicaie absolut: Tr<10.000/l, n caz de trombocitopenii centrale (din leucemii,
aplazii medulare etc.). Transfuzia de MT se indic doar excepional n caz de
trombocitopenii periferice.
2. Indicaii relative
a) Trombocite ntre 10.000 20.000/l. Deseori, n cazul unor afeciuni cum sunt
leucemiile acute, n care exist posibilitatea apariiei brute a unor hemoragii
severe cu mecanism intricat se indic MT i la aceste valori.
b) Tr>20.000/l, n prezena unor hemoragii active amenintoare de via
c) Foarte rar n caz de numr normal de trombocite, n caz de deficite calitative ale
trombocitului (de exemplu trombastenia Glanzmann)

128

22.3.2. Compatibilitatea n transfuziile de MT


Dei n mod ideal, trombocitele transfuzate ar trebui s fie compatibile n sistemele AB0,
HLA i HPA, n practic ns, compatibilitatea n transfuzia de trombocite este o noiune relativ.
1. Compatibilitatea n sistemul Rh nu este necesar dac concentratele de trombocite sunt
preparate corect (cu minim contaminare eritrocitar).
2. Compatibilitatea HLA i HPA nu este absolut necesar. Este de preferat folosirea unor
preparate compatibile n aceste sisteme la pacienii cu allo-gref de celule stem
hematopoietice.
3. Dac transfuzia de trombocite reprezint o urgen major i nu sunt disponibile
concentrate compatibile AB0, se pot administra i trombocite incompatibile AB0; unicul
inconvenient al transfuziilor de trombocite incompatibile este o scdere a eficienei
acestora (numrul de trombocite crete mai puin dect dac s-ar administra trombocite
compatibile), neexistnd pericolul unor reacii hemolitice severe ca n cazul transfuziilor
incompatibile de eritrocite.
21.3.3. Protocol de investigaii n transfuzia de MT
1.
2.
3.
4.

Determinarea grupei ABO


Determinarea grupei Rh nu este necesar
Determinarea HLA i HPA nu este necesar de rutin
Determinarea anticorpilor-anti-trombocitari la cei politransfuzai, n caz de transfuzii
ineficiente

22.3.4. Prepararea i administrarea de MT


1. Dintr-o unitate de snge se obine o unitate de MT. Se folosesc mai multe metode pentru
recoltarea trombocitelor:
A. Folosirea trombocitelor de la donatori obinndu-se mici cantiti de la mai muli
donatori, care ulterior sunt amestecate. Aceast metod este laborioas, duce cu
timpul la alloimunizare i la scderea eficienei transfuziilor.
B. Utilizarea unui singur donator, cruia i se face o trombocitaferez, prin separarea
trombocitelor din 4-5 L de snge. Aceast metod crete eficiena transfuziei de
MT scznd riscul de aloimunizare.
2. Administrarea MT se poate face rapid. Ritmul trebuie redus, sau transfuzia ntrerupt
dac apar reacii adverse.
3. Cantitatea de MT necesar se apreciaz n funcie de severitatea trombocitopeniei i
prezena sau riscul crescut de hemoragii. Nu exist indicaii universal acceptate n
privina cantitilor. Teoretic, o unitate de MT amestecat ar crete numrul de
trombocite cu 10.000/l, dar n practic eficiena este mai mic. n general se utilizeaz
ntr-o singur edin o pung de concentrat de la un singur donator sau 2-4-8 uniti de
trombocite amestecate.
4. La pacienii cu hemopatii maligne, anemie aplastic, n special n condiii de allotransplant este necesar iradierea pungilor de ME.

129

22.4. TRANSFUZIA DE MAS GRANULOCITAR (MG)


22.4.1. Indicaiile transfuziilor de MG.
1. Granulocite <500/l + febr cu agent patogen cunoscut, fr ameliorare dup 48 h de
tratament antibiotic corect.
22.4.2. Compatibilitatea n transfuziile de MG
1. Compatibilitatea n transfuzia de granulocite nu este absolut esenial. Ideal este
administrarea de granulocite compatibile n sistemul HLA.
22.4.3. Prepararea i administrarea MG
1. Dat fiind timpul scurt, de 4-10h pe care granulocitele l petrec n snge, este necesar
prelucrarea unor cantiti mari, de 5-10 L snge, ideal prin citafereza.
2. Administrarea se face lent, cu premedicaie constnd n corticoizi i antihistaminice
3. Efectele adverse ale transfuziei de granulocite sunt importante, constnd din reacii
febrile frecvente, uneori reacii de tip gref contra gazd. Utilizarea de granulocite
compatibile HLA reduce aceste riscuri.

22.5. TRANSFUZIA DE PLASM PROSPT CONGELAT (PPC)


Plasma conine proteine plasmatice (albumin, factori de coagulare, imunoglobuline, enzime
etc..), toate aceste componente putnd fi folosite ca atare n scop de substituie. Utilizarea plasmei
integrale (PPC) are indicaii limitate, mai eficient fiind utilizarea componentelor plasmatice.
22.5.1. Indicaiile PPC
1. n deficienele congenitale de factori ai coagulrii (hemofilii etc..) administrarea de
plasm corecteaz deficitul i manifestrile clinice, ns utilizarea de concentrate de
factori ai coagulrii este mult mai eficient.
2. Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) plasma exchange plasmafereza +
transfuzii masive de PPC (PEX)
3. Deficitul de vitamina K
4. Coagularea intravascular diseminat (CID)
5. Coagulopatia din insuficiena hepatic
6. Deficitul de antitrombina III, protein C i S
7. Supradozarea tratamentelor trombolitice.
22.5.2. Compatibilitatea n transfuziile de PPC.
1. Este necesar compatibilitatea n sistemul AB0, dat fiind prezena n plasm a
anticorpilor naturali anti-A/B. Compatibilitatea n alte sisteme nu este absolut necesar.
22.5.3. Protocol de investigaii n transfuziile de PPC
1. Determinarea grupei ABO dotator i primitor
2. La primitor sunt necesare investigaiile care stabilesc diagnosticul i severitatea
deficitelor INR, PDF, nivel factori de coagulare etc.

130

22.5.3. Prepararea i administrarea PPC


1. Plasma proaspt congelat (PPC) este poriunea fluid separat dup centrifugarea unei
uniti de snge, ngheat la cel puin -18C n primele 6 ore de la colectare.
2. Ritmul administrrii este rapid. n caz de reacii adverse, transfuzia se poate opri sau
ritmul poate fi ncetinit
3. Cantitatea de PPC transfuzat depinde de indicaie
A. n hemofilii modul de administrare este detaliat la capitolul Hemofilii . Oricum
n aceste afeciuni este preferabil administrarea de concentrate purificate.
B. n PTT, procedura de plasma exchange impune utilizarea unor cantiti mari de
PPC, 30-50ml/kg
C. n CID, insuficien hepatic sever, cantitatea este deseori limitat de riscul
hipervolemiei. Se administreaz de obicei maximum 1-1,5 L/zi\
D. n deficitul de vitamina K, administrarea PPC este necesar doar n prezena
sindromului hemoragic. De obicei se administreaz o singur transfuzie de PPC
pn la 1-1,5L concomitent cu vitamina K parenteral.

22.6. COMPLICAIILE POST-TRANSFUZIONALE


22.6.1. Reaciile febrile.
1. La 2-5% din transfuzii apare febr, precedat de frison. Reaciile severe apar de obicei la
femeile multipare i la politransfuzai; sunt mediate de anticorpi anti-HLA sau anti-HPA.
2. La apariia primei reacii febrile, ncetinirea ritmului, administrarea de antiinflamatorii
sau a unui sedativ poate permite continuarea transfuziei.
3. La pacienii cu un istoric de reacii febrile, administrarea profilactic de antiinflamatorii
(nesteroidice sau steroidice), previne sau atenueaz reaciile.
4. Dac frisonul este foarte neplcut resimit de pacient, administrarea de morfinice (de
exemplu Mialgin 1 fiol s.c.) duce la dispariia rapid a simptomatologiei.
5. n caz c reaciile febrile se repet frecvent la un anumit pacient, trebuie folosite
preparate deleucocitate, sau compatibile HLA.
22.6.2. Reacii alergice.
1. Apar la 1% din transfuzii, constnd din erupii cutanate de tip urticarie, aprute la scurt
timp de la nceputul transfuziei. Uneori apare cefalee, greuri, vrsturi, edem al feei,
edem glotic, rareori tabloul de oc anafilactic.
2. Unele reacii sunt mediate de anticorpii anti IgA, n special la pacienii cu deficit
congenital de IgA.
3. Tratamentul reaciilor cutanate slabe const n ncetinirea ritmului transfuziei i
administrarea de antihistaminice, n timp ce reaciile severe necesit administrarea de
adrenalin s.c. sau i.v. i de corticoizi.
4. Pacienii cu antecedente trebuie s primeasc pe ct posibil mas eritrocitar splat.
5. Pacienii cu titruri mari de anticorpi anti-IgA trebuie s primeasc snge de la donatori
deficieni n IgA.

131

22.6.3. Hipervolemia
1. Rezult n edem pulmonar acut, aprnd mai ales la pacienii n vrst i la copii mici, cu
anemii cronice sau boli cardiace preexistente.
2. Administrarea de preparate concentrate reduce riscul suprancrcrii.
3. Tratamentul const n ntreruperea imediat a transfuziei i tratamentul edemului
pulmonar acut (oxigen, morfin, diuretice, cardiotonice, aplicarea de garouri etc.).
22.6.4. Reaciile hemolitice
1. Sunt printre cele mai grave accidente posttransfuzionale
2. Apar prin liza hematiilor donatorului de ctre anticorpii primitorului, mai ales n
sistemul ABO sau Rh (reacii mai severe n ABO).
3. Tabloul clinic este caracterizat prin 4 faze:
A. Faza ocului hemolitic. Simptomele apar uneori dup transfuzia a 50-100 ml de
snge, alteori abia la cteva ore de la transfuzie.
Simptomatologia tipic const n dureri lombare cu iradiere n coapse,
anxietate, eritem al feei, cefalee, dureri precordiale, greuri, vrsturi,
tahicardie, febr, hipotensiune.
n aprox. 50% din cazuri apare i un sindrom hemoragipar datorat unui
proces de CID, declanat de produi rezultai din degradarea eritrocitelor.
B. Faza post-oc este caracterizat de semnele hemolizei intravasculare: icter.
Hemoglobinuria apare de obicei la prima emisie de urin i poate fi
tranzitorie.
Icterul, cu predominena bilirubinei indirecte apare de obicei la 12 ore de la
transfuzie, atingnd maximumul n ziua urmtoare, persistnd cteva zile.
Valoarea hemoglobinei scade brusc, n funcie de gradul hemolizei.
C. Faza oliguric dureaz 6-12 zile, pn la 3 sptmni. La majoritatea cazurilor
apare insuficien renal acut (IRA) prin necroz tubular. IRA este cu att mai
grav cu ct hemoliza s-a instalat mai brutal la cei cu afectare renal anterioar.
D. Faza diuretic const n reluarea, mai frecvent gradat, a diurezei. n aceast
etap, este posibil apariia unei pierderi masive de ap i electrolii care, n lipsa
unei reechilibrri corecte, poate duce la deces.
4. Diagnostic. n cazul suspiciunii unei reacii hemolitice, transfuzia se oprete imediat i
urmtoarele probe vor fi examinate:
A. Eantionul de la bolnav prelevat naintea transfuziei pentru stabilirea grupei i a
compatibilitii directe.
B. Eantioane din reactivii utilizai pentru tipizare.
C. Eantioane din preparatele de snge transfuzate, care ntotdeauna trebuie inute 24
ore dup transfuzie, pentru o eventual confruntare.
D. Un eantion de snge de la bolnav, prelevat dintr-o ven aflat la distan de cea
n care s-a fcut transfuzia.
E. Eantion de urin. Prima urin dup transfuzie este foarte important dat fiind c
uneori hemoglobinuria este tranzitorie.
5. Tratament.
A. Oprirea transfuziei
B. Administrarea de 80-120 mg Furosemid i.v.
C. Transfuzii de mas eritrocitar splat, compatibil
132

D. Perfuzie de soluii izotonice i corticoizi i.v.


E. n caz de CID, administrarea PPC
F. Tratamentul insuficienei renale acute
22.6.5. Lezarea pulmonar acut indus de transfuzii
(transfusion associated lung injury, TRALI)
1. TRALI este actualmente principala cauza de morbiditate severa i mortalitate posttransfuzional. Frecvena TRALI este de aproximativ 1/5000 de transfuzii, fiind mai
frecvent n cazul transfuziilor de plasm proaspt i trombocite i mai rar n cazul
concentratelor eritrocitare. TRALI este mai frecvent n cazul n care donatorii sunt
femei multipare.
2. Tabloul clinic const n edem pulmonar acut necardiogen, aprut n primele 6 ore dup o
transfuzie.
3. Tratament.
A. Prevenia TRALI const n evitarea donatorilor de sex feminin cu multiple sarcini
n antecedente, mai ales cnd este vorba de transfuzii de plasm sau trombocite,
precum i a donatorilor la care s-au nregistrat deja asemenea accidente.
B. Tratamentul este cel al edemului pulmonar acut necardiogenic oxigen,
corticoizi, reechilibrare hemodinamic, respiraie asistat etc..
22.6.6. Reacii datorate infectrii produselor de snge.
1. Infectarea sngelui dup recoltare, prin manipulare n condiii nesterile, este de obicei
nsoit de oc endotoxinic grav, mai ales n infeciile cu Gram negativi.
2. Clinic, administrarea de snge masiv infectat este urmat la scurt timp de febr, frisoane,
stare de prostraie, hipotensiune, vrsturi, diaree, melen.
3. Diagnosticul este stabilit prin hemoculturi i prin examen bacteriologic direct.
4. Tratamentul const n msuri de combatere a ocului, tratament antibiotic cu spectru larg
5. n doze mari (vezi Cap 20 Neutropenii febrile i Cap 22 Urgente Hematologice).
22.6.7. Transmiterea de boli contagioase
1. Prin transfuzii se pot transmite infecii, n special virale, prezente la donator. Virusurile
implicate mai des sunt HCV, HBV, HIV, CMV.
2. Modaliti de reducere a riscului de transmitere de infecii virale:
A. Selectarea donatorilor i testarea de rutin pentru hepatit B, C, HIV a redus mult
transmiterea acestor infecii virale.
B. Generalizarea sistemului de donare voluntar
C. La pacienii imunosuprimai i n special n context de transplant de celule stem
hematopoietice este esenial i testarea pentru citomegalovirus (CMV) i
administrarea de snge de la donatori CMV-negativi la pacienii CMV-negativi.
22.6.8. Hemosideroza post-transfuzional
1. Hemosideroza posttransfuzional apare dup transfuzii repetate, timp ndelungat n boli
necaracterizate prin pierderi sanguine (talasemii, AA, SMD, anemii hemolitice cronice).
2. Hemosideroza clinic semnificativa apare de obicei dup 20 uniti de mas eritrocitar
transfuzate.
133

3. Investigaii:
A. Feritina seric >1000g/L este semn de suprancrcare important
B. Biopsia hepatic cu coloraia Perls
C. RMN hepatic T2*
4. Administrarea chelatorilor de fier (deferoxamina, deferasirox, deferiprona), amelioreaz
suprancrcarea cu fier, trebuind utilizai profilactic la toi bolnavii la care se prevd
transfuzii repetate, pe o perioad lung de timp.
22.6.9. Complicaiile transfuziilor masive
Pacienii care primesc transfuzii masive (mai mult de 5 litri/24 h) pot face tulburri de ritm
cardiac, pn la fibrilaie ventricular.
1. Cauzele sunt fie un exces de citrat care fixeaz calciul i mai rar transfuzia cu snge aflat
la o temperatur sczut.
2. Msuri preventive i terapeutice:
A. nclzire corespunztoare a sngelui
B. Administrarea de gluconat de calciu (10 ml Ca gluconic 10% pe litrul de snge
dup administrarea primilor 2 litri).
22.6.10. Boala grefa contra gazda posttransfuzional
Apare la pacieni imunosuprimai. Apare n 3-30 zile de la transfuzie, manifestndu-se prin
febr, rash cutanat, insuficien hepatic i medular.
1. Patogeneza este legata de un conflict imun intre limfocitele donorului i esuturile
primitorului.
2. Aceasta complicaie este grava, deseori letala.
3. Tratamentul const n susinere hemodinamic, antibiotic, antifungic, corticosteroizi.
Cea mai important este prevenia, constnd n iradierea produselor sangvine i
deleucocitare.

BIBLIOGRAFIE
1. Uhl L, Kruskall M.S., Complications of transfusions: transfusion reactions and transfusion-transmitted
diseases. In Young NS, Gerson S, High K, Clinical Hematology, Mosby-Elsevier, 2006, 1272-1989
2. Slichter S.J., Evidence-Based Platelet Transfusion Guidelines. Hematology 2007: 172-178
3. Triulzi D.J., Transfusion-Related Acute Lung Injury: An Update, Hematology 2006, 497-501
4. Petrov, Cucuianu, Bojan, Urian. Hematologie Clinica, Ed Casa Crii de tiin 2009
5. Dunbar NM, Ornstein DL, Dumont LJ. ABO incompatible platelets: risks versus benefit. Curr Opin
Hematol, 2012 Nov; 19(6):475-9.
6. West FB, Silliman CC. Transfusion-related acute lung injury: advances in understanding the role of
proinflammatory mediators in its genesis. Expert Rev Hematol. 2013, 6(3):265-76
7. O'Brien KL1, Haspel RL, Uhl L. Anti-D alloimmunization after D-incompatible platelet transfusions: a
14-year single-institution retrospective review. Transfusion, 2014 Mar; 54(3):650-4.

134

23. NEUTROPENIILE FEBRILE


(Delia Dima)

23.1. DEFINIIE
Neutropenia febril definete starea febril, de cele mai multe ori de cauz infecioas,
aprut la pacienii neutropenici. Neutropenia febril apare foarte frecvent n cadrul tratamentelor
citostatice agresive practicate n multe hemopatii maligne, sau poate fi legat de boal n sine (de
exemplu neutropenia intrinsec din anemia aplastic etc.).
1. Considerm drept febr, creterea temperaturii periferice >38C
2. Hipotermia (T<35C) are practic aceeai semnificaie patologic cu febr, msurile
descrise n cele ce urmeaz aplicndu-se i n caz de hipotermie
3. Gradul de neutropenie la care se aplic urmtoarele indicaii este n special neutropenia
de gradul 3 (500-1000/l) i 4 (<500 neutrofile/l). n funcie de situaia clinic, n
special n afeciuni severe cum sunt leucemiile acute i cnd exist motive clinice de
apreciere c gradul de neutropenie se va adnci n urmtoarele ore/zile (de exemplu dup
chimioterapie agresiv) se pot aplica aceste msuri i la gradele 2 i 1 de neutropenie
(1000-1500/l, respectiv 1500-2000/l).

23.2. PROTOCOL INFESTIGATII N CAZ DE NEUTROPENIE FEBRIL


23.2.1. Evaluare clinic
1.
2.
3.
4.
5.
6.

TA, AV
Ausculaie plmni, cord
Evaluare tegument, cateter venos central sau branula
Examen sinusuri, cavitate oral, nas, faringe, perianal, perivaginal
Evaluarea scaunelor, emisiilor de urin
Luarea n considerare a comorbiditilor (diabet zaharat etc.), medicaiei asociate,
istoricului de infecii, a eventualului tratament profilactiv, a alergiilor

23.2.2. Probe de recoltat:


1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Hemoculturi
Exudat faringian
Cultur sput
Urocultur
Coprocultur + evaluare Clostridium difficile (pentru Clostridium e nevoie de prob de
scaun, nu de coprocultur)
Culturi din leziuni tegumentare sau de la nivelul cateterului, exudat nasal.
Procalcitonina la indicaie, n caz de febr cu hemoculturi persistent negative
Hemoleucogram, funcie renal i hepatic, electrolii
Puncie lombar cu examen citologic, biochimic, bacterilogic l.c.r. la indicaie

135

23.2.3. Evaluare imagistic:


1. Radiografie toracic sinusuri, ecografie abdominal
2. Eventual CT toraco-abdominal sinusuri
3. Eventual RMN/CT craniu

23.3. TRATAMENT
23.3.1 Tratament profilactic.
n funcie de afeciune i de tipul de tratament aplicat se individualizeaz mai multe grupe
de risc infecios legat de NF. n funcie de aceste grupe se indic sau nu tratament profilactic.
Tabel 13. Grupele de risc pentru apariia neutropeniei febrile
Risc de
infecie
Sczut
Intermediar

Crescut

Durata prevzut a neutropeniei, boala

Risc de febr/neutropenia

Neutropenia <7 zile


Limfoame
Mielom multiplu
Neutropenia 7-10 zile
Limfoame
Mielom multiplu
LLC tratat cu analogi de purine
Autotransplant medular
Neutropenia >10 zile
Leucemii acute n inducie sau consolidare
LLC -tratament cu Alemtuzumab
Leucemia cu celule proase tratat cu
cladribina
Allotransplant medular
Boala gref contra gazd i tratament cu
doze mari corticosteroizi
Anemia aplastic tratat cu ATG sau CFA
high-dose

Profilaxie

Sczut

Nu este necesar

Crescut
(analogii de purina administrai n
monoterapie aduc un risc
intermediar, dar administrai n
polichimioterapie, riscul este crescut)
Crescut

Antibacterian
Antifungic
Antiviral
Antibacterian
Antifungic
Antiviral

23.3.1.1. Profilaxie antibacterian


1. Ciprofloxacina 2 x 500 mg/zi sau levofloxacina 500 mg/zi, pn la rezolvarea
neutropeniei se indic la toi pacienii cu risc intermediar i crescut
2. Profilaxia pentru pneumocystis carinii se indic n:
Leucemie acut limfoblastic: pe toat durata tratamentului
Tratament cu alemtuzumab: pe durata i nc 2 luni dup terminarea tratamentului
Tratament cu analogi de purina: pn la CD4>200/l
Tratm cronic corticosteroizi: pe durata tratamentului
Autotransplant medular: pe durata i nc 3-6 luni de la transplant
Allotransplant medular: cel puin 6 luni, n timpul tratamentului imunosupresiv
Medicaie:
Cotrimoxazole (Biseptol) 2x 2 tb, luni, miercuri i vineri
n caz de intoleran la biseptol: dapsone, pentamidina aerosol

136

23.3.1.2. Profilaxie antifungic


1. Indicaii, medicaie:
LAL: Fluconazol PO 400 mg/zi
LAM, SMD + neutropenie
Posaconazole PO 200 mg x3/zi, sau
Voriconazole PO 200 mg x 2/zi
Autotransplant medular
Fluconazole PO 400 mg/zi, sau
Micafungin 50 mg/zi iv
Allotransplant, boala gref contra gazd
Fluconazole 400 mg/zi sau
Micafungin 50 mg/zi iv
Itraconazole 400 mg/zi
Voriconazole 200 mg x 2/zi
Posaconazole 200 mg x 3/zi
2. Durat:
Se administreaz pn la rezolvarea neutropeniei.
n caz de allotransplant: pn la 75 zile dup procedur.
n caz de boal gref contra gazd: pn la rezoluie.
23.3.1.3. Profilaxie antiviral
1. Pentru HSV i VZV: indicaii, medicaie, durata:
Indicaii: limfoame, mielom, leucemii acute, LLC, autotransplant, tratament cu
analogi de purina, alemtuzumab, bortezomib, allotransplant
Medicaie:
Acyclovir po 800-1600 mg x 2/zi
Valaciclovir po 500 mg x2/zi
Famciclovir po 250 mg x 2/zi
Durat:
Pe durata neutropeniei
2 luni dup tratamentul cu alemtuzumab
30 zile dup autotransplant
1 an dup allotransplant
2. Pentru CMV
Indicaii:
Atenie n cazul tratamentului cu alemtuzumab (n timpul i nc 2 luni
dup tratament)
Allotransplant medular (n timpul i nc 6 luni dup procedur)
Medicaie, doze:
Foscarnet iv 60 mg/kg x 2/zi, 2 sptmni, apoi 90 mg/kg, 5 zile/sptmn
nc 2-4 sptmni dup test negativ
Ganciclovir iv 5 mg/kg x2/zi, 2 sptmni, apoi 6 mg/kg, 5 zile/sptmn
nc 2-4 sptmni dup test negativ
Valganciclovir po 900 mg x2/zi, 2 sptmni, apoi 900 mg/zi nc o
sptmn dup test negative
137

23.3.2. Tratament curativ n caz de neutropenie febril


Recomandrile de mai jos sunt orientative, pot fi alese diversele variante n funcie de
accesibilitatea la medicamentele respective, de starea pacientului, sau de contextul epidemiologic al
seciei la momentul respectiv. De exemplu, n clinica noastr exist periodic tulpini de Klebsiella
pneumoniae, unele rezistente, cu sensibilitate doar la Imipenem/Meropenem, enterococi rezisteni la
beta lactamaze i MRSA.
23.3.2.1. Se ncepe cu tratament empiric intravenos, cu spectru larg:
1.
2.
3.
4.
5.

Ceftazidime 2g x 3/zi + gentamicina 2-5 mg/kg/zi n 1-3 prize, sau


Cefepime 2g x 3/zi + gentamicina 2-5 mg/kg/zi n 1-3 prize, sau
Piperacilina/tazobactam 4,5 g x 4/zi + gentamicina 2-5 mg/kg/zi n 1-3 prize, sau
Piperacilina/tazobactam 4,5 g x 4/zi + ciprofoxacina 400 mg x 2-3/zi
n caz de hipotensiune/oc septic, se prefer nceperea terapiei empirice cu antibioticele
cele mai puternice: imipenem, 500 mg x 4/zi sau meropenem 1g x 3/zi + vancomicina 1g
x 2/zi sau teicoplanina (Targocid) 400 mg x 2 n prima zi apoi 400 mg x 1/zi
6. Se menine tratamentul antifungic cu Fluconazol 400 mg/zi, de preferin IV. Ulterior, n
caz de persistent a febrei sau suspiciune/certitudine a unei infecii fungice invazive
rezistente la fluconazol se schimb antifungicul.
7. Pentru evitarea distrugerii florei intestinale normale se va face tratament profilactic cu
eubiotice (de exemplu Biotics 3 caps/zi)
23.3.2.2. Situaii particulare:
1. Infecii cavitate oral: se adaug metronidazol IV 500 mg x 3-4/zi, n 30-60 minute sau
clindamicina 2 x 300 mg
2. Infecii sinusuri: se adug vancomicina
3. Dureri abdominale, perianale: se adug metronidazol IV
4. Diaree: n suspiciune de Clostridium difficile se adug metronidazol PO (3 x 500-750
mg) sau IV (cnd pacientul nu tolereaz). Se poate opta i pentru vancomicina PO 1
gram dizolvat n 20 ml ser fiziologic, administrat fie 2 x 10 ml/zi fie 4 x 5 ml/zi. n caz
de suspiciune de enterococ rezistent se prefer vancomicina
5. Infecie la locul de inserie a cateterului venos central: se adug vancomicina
6. Infecii pulmonare:
Se adug ciprofloxacina iv 400 mg x 2-3/zi
n caz de suspiciune de aspergiloz: test galactomanann, CT toracic, examen sput,
lavaj bronhoalveolar (n caz de rezultate inconcludente la testele precedente). Chiar
dac aceste teste nu sunt pozitive sau pn la obinerea rezultatelor, n caz de
suspiciune clinic/imagistic de aspergiloz se adaug voriconazole IV 6 mg/kg x 2
n prima zi, apoi 4 mg/kg x 2/zi
n caz de suspiciune de pneumocystis carinii (aspect sticl mat la CT) se
adug cotrimoxazol IV/PO
7. Candidemie/infecii candidozice invazive: voriconazole 6 mg/kg x 2 n prima zi, apoi
4 mg/kg x 2/zi; caspofungin 70 mg iv n prima zi, apoi 50 mg/zi (35 mg n caz de
insuficien hepatic), anidulafungin 200 mg iv n prima zi, apoi 100 mg iv
8. Celulit: se adug vancomicina
9. Manifestri SNC, suspiciune de meningit:
Puncie lombar citologie, biochimie, cultur la Synevo i Sp Boli Infecioase +
RMN/CT craniu
138

Cefepime/ceftazidime/meropenem. Eventual se adug aciclovir 10 mg/kg/doza x


3/zi n suspiciunea de encefalit viral.
Dac culturile sunt pozitive, tratament intit
10. Infecii oro-faringiene:
Suspiciune de infecie cu HSV sau fungic. Se pot aduga Aciclovir 400 mg x 5/zi
PO i Fluconazol IV 400 mg x 2/zi sau Posaconazole PO 200 mg x 4/zi n prima zi,
apoi 400 mg x2/zi.
n condiii de mucozita (dup Ara-C sau MTX doze mari) se adaug vancomicina
23.3.2.3. Evaluare la 48 ore
1. Evoluie favorabil cu infecie nedocumentata: se continu aceeai terapie pn la
neutrofile 1000/l i dispariia febrei
2. Evoluie favorabil cu infecie documentat: se continu n funcie de infecie, cu
tratament intit conform antibiogramei pn la neutrofile 1000/l i dispariia
febrei/infeciei respective
3. Evoluie nefavorabil cu peristena febrei, fr etiologie cunoscut, dar stabil: se
asociaz voriconazol/posaconazol cu reevaluare la 48 ore
4. Evoluie nefavorbil, fr etiologie cunoscut, instabil: se modific cu
meropenem/imipenem + vancomicina/teicoplanina + metronidazol/clindamicina.
Reevaluare la 48 ore.
23.3.2.4. Durata tratamentului anti-infecios n caz de evoluie favorabil cu infecie
documentat (durata este orientativ, n practic durata depinde de evoluia fiecrui caz n parte):
1. Tegument/esut subcutanat: 7-14 zile
2. Sinuzit: 10-21 zile
3. Pneumonie: 10-21 zile
4. Infecie de cateter: suprimare n condiii de infecie cu: candida, stafilococ aureu,
corinebacterium, pseudomonas, acinetobacter, bacillus, stenotrophomonas maltophilia,
enterococci rezisteni la vancomicina, mucegaiuri
5. Infecii cu germeni Gram negativi: 10-14 zile
6. Infecii cu germeni Gram pozitivi: 7-14 zile
7. Infecie cu stafilococ aureu: nc 2 sptmni dup ultima hemocultur negativ
8. Infecie cu Candida: 2 sptmni dup prima cultur negativ
9. Aspergillus: cel putin12 sptmni
10. HSV, VZV: 7-10 zile
23.3.3. Msuri anti-infecioase adjuvante:
1. Factori de cretere granulocitari (G-CSF): filgrastim 5g/kg/zi sau peg-filgrastim 6 mg/2
sptmni.
n general se recomand administrarea G-CSF preventiv, nainte de apariia
neutropeniei febrile. Astfel este ideal ca G-CSF s se nceap n zilele 2-6 dup
nceputul unei chimioterapii agresive, nainte de apariia neutropeniei i s se continue
pn la neutrofile>1000/mmc. Astfel, neutropenia, chiar dac apare este mai puin
profund i de durat mai scurt. Riscul de apariie a neutropeniei este variabil i
depinde att de intensitatea chimioterapiei dar i de factori ce in de gazd. n general
protocoalele de chimioterapie agresiv includ indicaia de G-CSF. Trebuie ns remarcat
139

c neutropenia sever poate apare n unele cazuri i la chimioterapie mai puin agresiv
n aceste cazuri neutropenia aprut dup un ciclu de chimioterapie justificat
administrarea profilactic a G-CSF la urmtorul ciclu.
Administrarea G-CSF n mod terapeutic, dup apariia neutropeniei febrile, nu este
probabil justificat, beneficiul fiind ndoielnic. Se poate administra n cazuri selecionate
la indicaia medicului, n caz de infecii severe cu risc vital.
2. Imunoglobuline IV 400 mg/kg/zi, 5 zile n caz de hipogamaglobulinemie sau infecii
severe, neresponsive la tratament intit sau n caz de pneumonie CMV:
23.3.4. Atenionri:
1. Vancomicina este nefrotoxica
2. Pacienii alergici la vancomicina pot primi:
Teicoplaniona 400 mg x 2/n prima zi, apoi 400 mg/zi
Linezolid 600 mg x 2/zi, n 30-100 minute
3. Imipenem poate scdea pragul de convulsii la pacienii cu tumori, infecii SNC i
insuficien renal
4. Piperacilina/tazobactam poate pozitiv fals testul galactomanann
5. Aminoglicozidele (gentamicina, amikacina) sunt nefro i ototoxice
6. Ganciclovir i valganciclovir pot determina supresie medular
7. Dozele mari de aciclovir pot precipita renal. Necesit hidratare
8. Voriconazole iv poate deteriora funcia renal.
9. Fluconazole nu acioneaz pe aspergillus, zygomices, candida krusei. Candida glabrata
are rezisten variat
10. Posaconazole se ia dup alimentaie. Dac pacientul nu se alimenteaz, se opteaz pentru
alt antifungic

BIBLIOGRAFIE
1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinic. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca,
2009.
2. Donowitz GR, Maki DG, Crnich CJ, Pappas PG, Rolston K VI. Infections in the neutropenic patient
new views of an old problem. Hematology 2001: 113-139
3. Colita D, Popp A, Tanase A, Varady Z, Ghi C. Ghid de neutropenia febril, propus de Centrul de
Hematologie i Transplant medular, Institutul Clinic Fundeni. Oct 2007
4. NCCN Guidelines Version 1.2012. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf
5. Aapro MS1, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, Lyman GH, Pettengell
R, Tjan-Heijnen VC, Walewski J, Weber DC, Zielinski C; European Organisation for Research and
Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating
factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with
lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47(1):8-32
6. NCCN Clinical Practice Guidelines n Oncology Myeloid Growth Factors v2/2013

140

24. TULBURRI HIDROELECTROLITICE I ACIDO-BAZICE


(Delia Dima)

24.1. HIPOPOTASEMIA
24.1.1. Definiie
Potasiul este unul dintre cationii importani ai lichidului intracelular cu concentraie
extracelular, intraplasmatic de 3,5-5 mEq/l i concentraie intracelular de 150-160 mEq/l. Rolul
lui este de a participa la generarea potenialului membranar, menine potenialul membranar de
repaus, iniiaz repolarizarea pn la depolarizare diastolic, este cofactor n sinteza acizilor
nucleici, sinteza proteic i cretere, menine volumul celular, influeneaz metabolismul hidrailor
de carbon, glicogenogeneza, glicogenoliza, fosforilarea oxidativ i echilibrul acidobazic.
24.1.2 Cauze
Aport sczut
Pierderi gastrointestinale
Pierderi urinare: diuretice, exces primar de mineralocorticoizi, derivai de penicilin n
doze mari, cetoacidoz diabetic, acidoz tubular renal, alcaloz metabolic,
hipomagneziemia, amphotericina B, nefropatii, poliuria, hipercalcemia
Transpiraii abundente
Dializa
Creterea ptrunderii potasiului n celul: hipotermia, insulina, creterea Ph-ului
extracelular, nivele crescute de catecolamine, creterea produciei de celule sangvine
24.1.3 Clinic:
Manifestri cardio-vasculare
Tahicardie, aritmii, tulburri de conducere, contractilitate diminuat
potenarea efectului digitalicelor
EKG: unde U, aplatizarea undelor T, lrgirea complexului QRS, bloc AV
hipotensiune ortostatic
diminuarea rspunsului la catecolamine i angiotensina
Manifestri musculare
atonie, paralizii, mialgii, rabdomioliza
insuficiena ventilatorie
Manifestri neurologice
Confuzie, depresie, hiporeflexie, tulburri de memorie
Manifestri gastro-intestinale
scderea motilitii intestinale pn la ileus, constipaie, greuri, vrsturi, anorexie
Manifestri metabolice
scderea sintezei proteice, intoleran la glucoz, acidoza metabolic, bilan
azotat negativ
141

24.1.4 Investigaii
1. K seric, K urinar
2. Na seric, Na urinar
3. mg seric
4. Ca seric
5. Bicarbonat seric
6. Cl seric, Cl urinar
7. n cazuri selecionate:
Renina
Aldosteron
Cortizol
24.1.5 Tratament
Msuri generale:
Tratamentul cauzei
ntreruperea medicamentelor ce pot produce hipopotasemie
Corectarea alcalozei
Corectarea hipomagneziemiei
Corectare:
de preferat n ser fiziologic i NU glucoz pentru a evita stimularea eliberrii de
insulin
formula de calcul: necesar potasiu/24 ore= 0,7 x greutatea pacientului x
deficit potasiu
ritm de administrare
K< 2 mEq/l sau exist modificri EKG, atonie muscular, paralizii: 40
mEq/or n 100-250 ml ser fiziologic
K> 2 mEq/l: 10-20 mEq/or iv n 100 -250 ml ser fiziologic
ATENIE: n caz de abord venos periferic NU se pot depi 20 mEq/or
Monitorizare: K, mg, EKG.
monitorizarea se efectueaz imediat dup terminarea perfuziei i a doua zi
diminea
Refacerea deficitelor i corectarea exceselor
Potasiu pentru a compensa pierderile
n caz de hiperaldosteronism se administreaz spironolactona

24.2. HIPERPOTASEMIA
24.2.1 Definiie. Se consider hiperpotasemie K> 5 mEq/l
24.2.2 Cauze:
Scderea excreiei
Insuficien renal, oliguria, boala tubule-renala
Diuretice economizoare de K
Hipoaldosteronism
142

Ciclosporina
Inhibitori de enzim de conversie
Exces de aport
Penicilina K
Snge conservat
Suplimente de K
Substitute de sare
Pseudohiperpotasemia
Hemoliz
Leucocitoz
Trombocitoz
Trecerea K intracelular n spaial extracelular
Acidoz
Catabolism exagerat
Necroze tisulare, rabdomioliza
Deficit de insulin
Deficit de mineralocorticoizi
Intoxicaie digitalic
Succinilcolina
Blocante beta-adrenergice
Deficit de catecolamine
Antagoniti de aldosteron
24.2.3 Clinic:
Manifestri cardio-vasculare
Aritmii, Asistola ventricular, Blocuri de conducere i conducere ntrziat
EKG: unde T ascuite, unde P de amplitudine sczut, interval PR prelungit,
complexe QRS largi
Manifestri neuro-musculare
Parestezii, Atonie muscular, insuficiena ventilatorie, Paralizie flasc, Confuzie
mental
24.2.4 Tratament:
Msuri generale
Tratamentul cauzei
Restricionarea aportului
Evitarea medicamentelor ce pot determina hiperpotasemie
Hiperpotasemie moderat: K<6 mEq/l
Restricie
Hidratare cu NaCl
Kayexalate
Furosemide
Hiperpotasemie sever: K> 7 mEq/l, manifestri cardiace
Inversarea efectului de membrane: 1 fiol Ca gluconic iv n 5 minute
Introducerea K n celul:
- Glucoz 10% 250-500 ml cu 10-20 unit insulin
143

- Bicarbonat Na 50-100 ml n 10 minute


- Beta-agoniti
Eliminarea K: kayexalate 20-30 g oral n 50 ml sorbitol 7-% a 4 ore
Furosemid
Dializ: cnd celelalte msuri nu au fost eficiente, n caz de insuficien renal,
Distrucii tisulare severe cu producie mare de K

24.3. HIPONATREMIA
24.3.1 Definiie. Scderea Na sub 136 mEq Na, fie prin pierdere de Na, fie prin exces de ap, fie
prin aport insuficient. Na este principalul electrolit extracelular.
1 g Na= 43 mEq Na
1 g NaCl= 17 mEq Na
24.3.2 Cauze:
1. Pierdere Na: diuretice, vrsturi, diaree, transpiraii masive, nefropatii, diureza osmotic
(manitol, glucoz), insuficiena mineralocorticoida
2. Exces de ap: ICC, ciroz hepatic, sindrom nefrotic
3. Hiponatremia cu capital de Na normal: secreie inadecvat de ADH, hipotiroidism,
polidipsia primar, insuficien glucocorticoid
24.3.3 Tablou clinic: Manifestri n principal neurologice prin edemul cerebral datorat trecerii
apei n interstiiul cerebral. Depind de rapiditatea instalrii.
Na<125 mEq: grea, cefalee, oboseal
Na< 120 mEq: letargie, confuzie
Na< 115-110 mEq: convulsii, com, moarte
24.3.4 Tratament

NU > 10 mEq/l n primele 24 ore i


NU > 18 mEq/l n primele 48 ore
n cazuri severe (convulsii etc.): 1,5-2 mEq/l/or n primele 3-4 ore.
Deficitul Na (mEq/l) = TBW x (Na dorit-Na actual)
TBW= total body water= 0,5 x G pentru femei i 0,6 x G pentru brbai
Corectarea: prin restricie de ap, administrare de sare i administrare de antagoniti ai
receptorilor de vasopresin.

24.4. HIPERNATREMIA
24.4.1. Definiie. Hipernatremia apare cnd coninutul total de Na> coninutul total de ap
(>145 mEq/l).

144

24.4.2. Cauze:
1.
2.
3.
4.
5.

Pierdere renal de ap
Diaree, transpiraii excesive
Aport excesiv de Na (soluie hipertona sau bicarbonate de Na)
Hipernatremia cu capital de Na normal: diabet insipid, pierdere celular de ap
Hipernatremia cu capital de Na crescut: administrare rapid de sodiu

24.4.3 Tablou clinic: Tabloul clinic manifest apare prin deshidratare cerebral cu ruptur de
venule cerebrale i hemoragii focale intracerebrale i subarahnoidiene. Simptomatologia apare la Na
>158 mEq/l.
1. Letargie, astenie, iritabilitate
2. Secuse musculare
3. Convulsii i com
24.4.4. Tratament
Corectare lent pentru a nu produce edem cerebral 0,5 mEq/l/or n glucoz 5%

24.5. HIPERCALCEMIA
24.5.1. Definiie: Hipercalcemia definete creterea nivelul plasmatic al Ca peste valori normale
(VN). Calciul este esenial n conducerea nervoas, contracia i relaxarea muscular, mineralizarea
oaselor, meninerea membranelor celulare
24.5.2. Clasificare:
Hipercalcemie uoar= 10,5-11,9 mg/dl
Hipercalcemie moderat= 12-13,9 mg/dl
Hipercalcemie sever= 14-16 mg/dl
24.5.3. Cauze:
Producie exagerat de PTH: hiperparatiroidism primar
Activarea osteoclast: MM, cc sn sau plmn, metastaze
Producie crescut de calcitriol: TBC, sarcoidoz, histoplamoza
24.5.4. Clinic:

Poliurie, polidipsie
Greuri, vrsturi, dureri abdominale, constipaie
Agitaie, tulburri de comportament, confuzie
HTA, tahicardie, scurtarea intervalului QT cu risc de tulburri de ritm
Deshidratare
Semne de insuficien renal
Factori de gravitate asociai: deshidratare, insuficien renal, HIPOPOTASEMIA

145

24.5.5. Tratament:
Hidratare: ser fiziologic 0,9% 100-200 ml/or sau 3-4 l/24 ore
Bifosfonai: Pamired 90 mg (3 fiole a 30 mg) n 2 ore sau Zometa 4 mg n 15 minute
(reducerea dozei n insuficiena renal).
Corticoterapie: Dexametazona 40 mg/zi, 4 zile
Furosemid doar n cazul n care riscul pierderilor ionice i al hipovolemiei este deposit
de riscul imediat al hipercalcemiei de exemplu tulburri de ritm
Tratament etiologic

24.6. HIPOCALCEMIA
24.6.1. Definiie. Hipocalcemia se definete ca o valoare a Ca seric < 4,5 mEq/l (<9 mg/dl)
24.6.2. Cauze:
Secreie inadecvat de PTH
Hipovitaminoza D, tratament anticonvulsivant (ambele determin ineficiena aciunii
PTH)
Scderea nivel protein plasmatice (calciu ionizat n limite normale!)
Hiperperfuzie cu ser fiziologic
Hiperfosfatemia acut sever (sindrom de liz)
IRC
Pancreatit acut sever
Hipomagneziemie
Rabdomioliza
Transfuzii masive (5 unit/24 ore)
24.6.3. Clinic
parestezii, crampe musculare, obnubilare, com, spasm laringian, hipotensiune, letargie,
aritmii
EKG: aritmii (ESV cel mai frecvent), prelungire QT, blocuri
24.6.4. Tratament
Gluconat sau clorur de calciu. Sunt hiperosmolare i iritante. Precipit cu dopamin i
furosemid
De preferat perfuzie de 100 ml ser fiziologic sau glucoz. Administrarea rapid poate
determin ischemie tisular i vasoconstricie, aritmii
Doze ajustate n IRC, hipopotasemia sever, hiperfosfatemie, tratm cu digoxin
Hipocalcemie sever Ca< 1 mmol/l (4 mg/dl): gluconat calciu 4 g/24 ore
Hipocalcemie moderat: Ca 1-1,2 mmol/l (4-5 mg/dl): gluconat calciu 1-2 g/24 ore

146

24.7. HIPOMAGNEZEMIA
24.7.1. Definiie. Mg este al doilea electrolit intracelular dup K. Are un rol important de cofactor
pentru ATP. Valorile normale sunt 1,5-2,55 mg/dl
24.7.2. Cauze:

Pierderi renale, alcoolism, DZ, necroz tubular acut,


Diuretice, aminoglicozide, amphotericina B, ciclosporin, cisplatin, digoxin
Hiperparatiroidism
Pierderi intestinale: diaree, malabsorbie, steatoree, pancreatit
Hipoalbuminemie (magneziu ionizat normal)
Postchirurgical
Insulin, alimentare cu glucoz sau aminoacizi, catecolaminele, acidoz metabolic
favorizeaz intrarea mg n celul

24.7.3. Clinic
Frecvent asimptomatic
Cardiovascular: tulburri de ritm atriale (FiA, flutter, ESSV, tahicardie) i ventriculare
(tahicardie, torsade vrfurilor). Poate mima semne din hipopotasemie: unde U, aplatizare
unde T, prelungirea PR i QT, creterea duratei QRS
Neuromuscular: coboar pragul de convulsii, slbiciune musculare, iritabilitate,
bronchospasm, tetanie, nistagmus
24.7.4. Tratament

Intravenos doar n forme severe: Sulfat mg (1g = 4 mmol) i clorat mg (1g = 4,5 mmol):
Torsada vrfuri: Sulfat mg 1-2 g n 5 minute
Aritmii, tetanie: 50 mEq lent iv 8-24 ore
Cazuri severe: 2-3 g sulfat mg bolus, apoi 10 g sulfat mg n 5 ore.
Oral: gluconat de mg (500 mg= 1,2 mmol), oxid de mg (cel mai uor de absorbit)

24.8. HIPERMAGNEZIEMIA
24.8.1. Cauze:

Insuficien renal
ncrcare excesiv cu mg (pre i eclampsie)
Sindrom de liz tumoral
DZ cu cetoacidoz, intoxicaia cu teofilin

24.8.2. Clinic:
4-6mEq/l (4,8-7,2 mg/dl): grea, cefalee, letargie, diminuarea reflexelor,
6-10mEq/l (7,2 12 mg/dl): somnolena, hipotensiune, bradicardie, modificri EKG,
hipocalcemie
>10 mEq/l (12 mg/dl): paralizie muscular, respiratorie, BAV, stop cardiac
147

24.8.3. Tratament
Gluconat de calciu
Dializ n caz de insuficien renal

24.9. HIPERFOSFATEMIA
24.9.1. Definiie. Fosforul (P) este principalul anion intracelular, constituind sursa de energie
chimic, Valorile normale sunt 2,5-4,7 mg/dl sau 0,8-1,5 mmol/l.
24.9.2 Cauze:

Sindrom de liz tumoral


Rabdomioliza
Acidoza lactic i cetoacidoza
Intoxicaie cu vitamina D
Intoxicaie cu compui organofosforici
Insuficiena renal
Deficitul PTH

24.9.3 Clinic:
Clinic apar de fapt manifestrile hipocalcemiei (descrise mai sus) ce rezult din formarea
de complexe calciu-fosfor
24.9.4. Tratament:
Hidratare cu ser fiziologic (dar atenie, scade n plus calcemia)
Hidroxid de aluminiu (Maalox/Almagel)

24.10. HIPOFOSFATEMIA
24.10.1. Definiie. Scderea P sub VN (2,5-4,7 mg/dl sau 0,8-1,5 mmol/l). Se disting:
Hipofosfatemie uoar 2,5 3 mg/dl
Hipofosfatemie moderat 1 2,5 mg/dl
Hipofosfatemie sever < 1 mg/dl
24.10.2 Cauze
Redistribuie intern: cetoacidoz diabetic, hiperperfuzie cu glucoz, alcaloz
respiratorie i metabolic, tratament cu bronhodilatatoare beta agoniste, sepsis,
sindromul osului flmnd din paratiroidectomie la pacienii cu osteopenia preexistent
Creterea excreiei renale: acidoz tubular, rahitism, Fanconi, diurez osmotic, sepsis,
administrare intravenoas de fier
Scderea absorbiei intestinale: antacid cu aluminiu i magneziu, boala Crohn, steatoree,
diaree cronic, insuficien pancreatic, fistule
Alcoolici
148

Alimentaie parenteral
Hiperparatiroidism primar, secundar, deficit vit D
24.10.3 Clinic:
Simptomele apar la P < 2 mg/dl
SNC: encefalopatie sever metabolica iritabilitate, parestezii, confuzie, delir, com,
convulsii; polineuropatie; mielinoza pontina central
Cardio-vascular: reducerea debit cardiac pn la ICC
Insuficient respiratorie prin scderea tonusului musculaturii
Rabdomioliza
Predispoziia hematii pentru hemoliz, scade chemotactism leucocite
24.10.4 Tratament
Suplimentare fosfor, 2,5-3,5 g/zi n 3-4 prize po: K-Phos-/Neutral (1 tb are 250 mg P),
Neutra-Phos (1 tb-250 mg F), fosfat de potasiu (93 mg) i fosfat de sodium
n hipofosfatemia sever simptomatic: 10 mg/kg/zi (Soluia parenteral de P prezint
numeroase reacii adverse)

24.11. TULBURRILE ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC


24.11.1. Definiie
Echilibrul acidobazic definete totalitatea mecanismelor care menin pH mediului intern la
valori de aproximativ 7,4. Excesul de acizi definete starea de acidoz, cu pH<7,35 iar excesul de
baze, starea de alcaloz, cu pH>7,45. Att acidoza ct i alcaloza pot fi respiratorii sau metabolice.
Pentru a simplifica ncadrarea dezechilibrului acido-bazic se pornete de la faptul c orice
modificare primar a PaCO2 indic un dezechilibru respirator. Modificarea primar odat aprut
atrage dup sine o modificare sedundar compensatorie (cea respiratorie va fi compensat metabolic
i invers).
Tabel 14. Parametrii utilizai n aprecierea echilibrului acido-bazic.
Valori Astrup

Valori normale

Interpretare

Ph

7,35-7,45

PaCO2

35-42 mmHg

PaO2

90-110 mmHg

HCO3

22-26 mmol/l

BE

0 2 mmol/l

ph<7,35= acidoz
Ph>7,45=alcaloz
(fr a se putea indica o cauz)
PaCO2 >40 mmHg = acidoz respiratorie
PaCO2<35 mmHg = compensare a dezechilibrului metabolic
Nu indic oxigenul din snge, ci presiunea parial exercitat de
moleculele de oxigen dizolvate asupra electrodului de msurare
HCO3>26 mmol/l= alcaloz metabolic
HCO3< 22 mmol/l= acidoz metabolic
Indic doar componenta metabolic
BE = alcaloz metabolic
BE = acidoz metabolic

149

24.11.2. Acidoza
24.11.2.1. Tablou clinic:
1. Manifestri cardio-vasculare
Scderea contractilitii cardiac, dilataie arteriolar, venoconstrictie, creterea
rezistenei vasculare pulmonare, scderea debitelor de perfuzie hepatic i renal
Scderea pragului fibrilaiei ventriculare, tulburri de ritm
Scderea debit cardiac i TA
2. Manifestri respiratorii
Hiperventilaie (compensator) (respiraie de tip Kusmaul), oboseala muchilor
respiratori
3. Manifestri metabolice
Insulinorezistena, creterea necesarului energetic
Hiperpotasemie, hipercalcemie
4. Manifestri cerebrale
Somnolen, com, inhibarea metabolismului celulei nervoase
Acidoz respiratorie produce afectarea SNC n mai mare msur dect cea
metabolic, CO2 trece bariera hemato-encefalic determinnd encefalopatia
hipercapnic, urmat de edem cerebral i hipertensiune intracranian i deces n
lipsa tratamentului.
24.11.2.2. Tipuri de acidoz:
1. Acidoza respiratorie = eliminarea pulmonar a CO2 este depit de producie, prin:
Depresia sistemului nervos central (sedative, opioide, traum, ischemie)
Boli neuromusculare
Defecte ale cutiei toracice
Boli pulmonare restrictive (edem pulmonary, pleurezie, embolie, ARDS) i
obstructive (astm, BPCO)
Aport crescut de glucide
Hipertermie malign
Frison
Status convulsiv
Arsuri
Criz tireotoxic
Tratament:
O2 terapie
Intubaie, ventilaie mecanic
Tratamentul cauzei.
Nu sunt necesare substane alcalinizante
2. Acidoz metabolic = prin creterea produciei de acizi
Acidoz lactic
Cetoacidoz diabetic, alcoolic
Prin pierdere de HCO3 n diaree
Acumulare de produi acizi n insuficiena renal
Tratament:
Tratamentul cauzei.
Substane alcalinizante la ph <7.15
150

24.11.3. Alcaloza
Alcaloza este mai greu de stpnit dect acidoza, de prognostic negativ. Determin creterea
afinitii Hb pentru O2, hipopotasemie, hipocalcemie
24.11.3.1. Tablou clinic:
Vasoconstricie cerebral
Vasodilataie pulmonar
Vasoconstricie sistemic cu creterea rezistenei vasculare
Vasoconstricie coronarian cu risc de spasm coronarian
24.11.3.2. Tipuri de alcaloz:
1. Alcaloza respiratorie = eliminare alveolar crescut a CO2 prin:
Stimulare periferic: hipoxemie, altitudine embolie pulmonar, edem pulmonar,
astm, anemie sever
Stimulare central: durere, anxietate, AVC, tumori cerebrale, febr, medicamente
(salicilai, progesterone, analeptice)
Iatrogen: ventilaie incorect
Mecanism necunoscut: sepsis, encefalopatii metabolice
Tratament:
Tratamentul cauzei
Ventilaie corect
Acid clorhidric n caz de ph>7,6
2. Alcaloza metabolic = pH crescut, HCO3 crescut i scderea compensatorie a PaCO2
datorat unui surplus de HCO3 (administrare de HCO3 sau precursor cum este lactatul
sau citratul din MER) sau pierdere de acizi nevolatili (digestive, renal, tratament cu
diuretice). n urma metabolismului rezult un numr mic de substane alcaline!
Tratament:
Corectarea volemiei cu NaCl i a hipopotasemiei cu KCl
n hiperaldosteronism exist alcaloza metabolic clor neresponsiv la care
nu se indic tratm cu NACl, ci antialdosteronice i diuretice economizoare
de K

BIBLIOGRAFIE
1. Hgu N. Tulburrile echilibrului acido-bazic i electrolitic la pacientul critic. Edit Med Universitar
Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2009.
2. Pemberton J. Treatment Of Water, Electrolyte And Acid-Base Disorders in The Surgical Patient.
McGraw Hill, 1994

151

25. PROTOCOL URGENE HEMATOLOGICE


(Delia Dima)

25.1. DEFINIIE
n managementul pacienilor hematologici, pot apare o serie de situaii limit, necesitnd
msuri de urgen. Aceste situaii pot fi cauzate fie de boala hematologic n sine fie de
complicaiile tratamentului. Urmtoarele urgene hematologice sunt mai frecvent ntlnite:
1. Hiper/hipocalcemia, hiper/hipopotasemia vezi Cap 21 Tulburri hidroelectrolitice
2. Hipervscozitatea
3. Leucostaza
4. Sindrom de liz tumoral
5. Compresiune medular
6. Coagularea intravascular diseminat (CID)
7. ocul septic
8. Complicaii legate de ci venoase centrale (CVC)
9. Supradozaj heparin, AVK
10. Reacii post-transfuzionale vezi Cap 19 Transfuzii
11. Hemoliza/trombocitopenia microangiopat vezi Cap 16 PTT/SHU
12. Insuficiena renal vezi Cap 11 Mielomul multiplu
25.2. HIPERVASCOZITATEA
25.2.1 Definiie = creterea vscozitii sangvine prin creterea hematocritului sau a concentraiei
imunoglobulinelor plasmatice, mai ales IgM
25.2.2 Cauze:
1. Poliglobulia
2. Macroglobulinemia Waldenstrom
3. Mielomul multiplu IgG sau IgA
25.2.3. Clinic:
1.
2.
3.
4.

Lentoare psihomotorie pn la com


Cefalee, vertij
Hipoacuzie, acufene
Scderea acuitii vizuale

25.2.4. Investigaii
1.
2.
3.
4.

Hematocrit
Proteine totale
Dozare Imunoglobuline implicate (IgM, IgA, IgG)
Msurarea vscozitii vscozimetrul Ostwald
Se consider hipervscozitate la valoarea de > 1,8 cp. Hipervscozitatea este de
obicei simptomatic doar la valori de >4cp)
5. Examen fund de ochi
152

25.2.5. Tratament:
1. Poliglobulie: emisii 400-500 ml, repetate la 1-3 zile pn la Ht 45%. Este util
administrarea de soluii izotonice n acelai volum cu cel al emisiei
2. Gamapatii:
Corticoterapie n doze mari (de exemplu dexametazona 40 mg/zi)
Plasmafereza n caz de simptomatologie grav sau examen fund de ochi modificat
(dilatri venoase, edem papilar, hemoragii retiniene
Evitarea transfuziilor de mas eritrocitar dac nivelul proteinelor >11g/dl
n MW evitarea tratamentului cu Rituximab n prima faz poate agrava
Tratament specific rapid administrat
25.3. LEUCOSTAZA
25.3.1 Definiie, cauze. Leucostaza definete un sindrom de insuficiena circulatorie, n special
la nivelul capilarelor pulmonare i cerebrale, cauzat de formarea de trombi leucocitari.
Leucostaza apare la valori ale leucocitelor de peste >100x103/l, n special n cazul leucemiilor
acute cu blati cu deformabilitate redus, aderena crescut, mai ales n cazul LA cu componenta
monocitar (M4, M5). Leucostaza poate apare, mai rar, n cazul leucemiei mieloide cronice n faz
cronic, n general la valori de peste 300 x 103/l i foarte rar n leucemia limfatic cronic, doar la
valori foarte mari, de peste 400-500 x 103/l
25.3.2. Clinic:
1. Pulmonar: dispnee, tuse, febr, hipoxemie. Radiologic: infiltrare pulmonar interstiial,
ncrcare bronhoalveolar ca i n edemul pulmonar acut, pleurezie
2. Cerebral: cefalee, confuzie, somnolen
3. Alte teritorii: priapism
25.3.3. Tratament:
1. Chimioterapie, cu profilaxia sindromului de liz tumoral i CID-ului
2. Leucafereza
3. Evitarea transfuziilor de mas eritrocitar
25.4. SINDROMUL DE LIZ TUMORAL
25.4.1 Definiie. Sindromul de liz tumoral este o urgen metabolic cu risc vital, determinat
de eliberarea masiv a produilor de degradare celular n circuitul sangvin, depind capacitatea
rinichilor de a-i elimina.
25.4.2 Cauze:
1. Spontan, n cadrul diverselor tumori cu ritm rapid de proliferare
2. Secundar chimioterapiei, radioterapiei, corticoterapiei
3. Factori de risc:
Leucemii acute, mai ales limfoblastice
Limfoame agresive, mai ales LNH Burkitt
Mase tumorale mari
LDH crescut
153

4. Particulariti:
Analogii de purine poate determina sindrom de liz tardive (la 5-7 zile)
Rituximab poate determina o hiperlimfocitoza >50x103/l
25.4.3. Clinic
1. Tulburri de ritm cardiac prin hiperpotasemie
2. Semne de insuficien renal
25.4.4. Investigaii
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Investigaii specifice bolii de baz: hematologice, imagistice


Acid uric
Azot, creatinin
Ionogram
LDH
Diagnosticul este sugerat de asocierea: HIPERURICEMIE + HIPERPOTASEMIE +
HIPERFOSFATEMIE + HIPOCALCEMIE

25.4.5 Tratament:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Hiperhidratare 3L/m2/zi cu ser fiziologic


Allopurinol 300-600 mg sau, de preferat, rasburicaza 0,2 mg/kg n 30 minute
Nu se administreaz potasiu, nici n caz de hipopotasemie
Nu este necesar alcalinizarea
n caz de liz spontan chimioterapie, nu agresiv
Monitorizare 2-3x/zi a ionogramei, funciei renale
Kayexalate 15 g la 8 ore n caz de hiperpotasemie grav
Dializ n caz de: anuria, acidoz, hiperpotasemie grav, hiperfosfatemie >2,5 mmol/l,
hipervolemie

25.5. SINDROMUL DE COMPRESIUNE MEDULAR


25.5.1. Definiie: Compresiune extradural sau epidural a sacului dural i coninutului acestuia
printr-o formaiune, care poate invada i corpul vertebral. Este o urgen neuro-oncologic.
25.5.2. Cauze:
1. Mielomul multiplu
2. Mai rar limfoame agresive sau indolente
25.5.3. Clinic:
1. Suspiciune n caz de:
durere radicular, mai ales n decubit dorsal, agravat de tuse
contractura localizat
scderea tonusului muscular la nivelul membrelor inferioare
2. Simptomatologia clasic apare trziu: deficit senzitivo-motor, tulburri sfincteriene
(constipaie, retenie de urin, disurie)
154

25.5.4. Investigaii
1. RMN coloan vertebral de elecie
2. Se poate efectua i CT cu ferestre osoase
25.5.5. Tratament
1. Corticoterapie n doze mari
2. Intervenie chirurgical n caz de prbuire/recul al peretelui posterior vertebral sau
instabilitate a coloanei vertebrale
3. Radioterapie

25.6. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)


25.6.1 Definiie. CID definete activarea patologic a coagulrii cu formare intravascular de
fibrin i consum exagerat de trombocite i factori de coagulare
25.6.2. Cauze:
1.
2.
3.
4.

Leucemii acute: LAM3, alte LAM, rar LAL


Carcinoame metastazate n special cc pancreatic, cc gastric
n cadrul unei stri septice
Consecutiv sindromului de liz tumoral

25.6.3 Clinic
1. Sindrom hemoragipar, uneori foarte sever tromboze
25.6.4. Investigaii, diagnostic
1.
2.
3.
4.
5.

Hemogram
Tablou sanguin evidenierea schizocitelor
TQ (IP, INR), APTT, Fibrinogen
Produi de degradare ai fibrinei (PDF) tip D-dimeri
Se consider CID dac scorul prezentat mai jos > 5
Tabel 15. Parametrii utilizai n definirea CID
Trombocite
D-dimeri
TQ (modificare fa de normal)
Fibrinogen

Valoare
< 50x103/l
<100x103/l
100x103/l
Mult crescui
Moderat crescui
>6 sec
3-6 sec
<3 sec
<1 g/l
>1 g/l

155

scor
2
1
0
2
1
2
1
0
1
0

25.6.5 Tratament
1.
2.
3.
4.

Tratamentul cauzei
Transfuzii de mas trombocitar la Tr< 50x 103/l
Transfuzii de plasm proaspt congelat (PPC) 20 ml/kg cnd IP< 35%
Heparin 100-200 uniti/kg/24 ore doar n caz de tromboze asociate. Ar fi necesar
meninerea valorii Tr>50x103/l
5. Atenie la hipovolemie/oc care agraveaz manifestrile
6. Atenie la hipo/hipertermie care modific bilanul hemostatic

25.7. OCUL SEPTIC


25.7.1 Definiie. Sepsis sever cu hipotensiune, fr alte cauze de hipotensiune, n condiii de
umplere vascular corect.
25.7.2 Investigaii, tratament. Deoarece ocul septic reprezint principala cauz de mortalitate
n unele hemopatii maligne cum ar fi leucemiile acute, investigaiile i gesturile terapeutice se fac
de urgen, concertat. Este de preferat urmtoarea ordine:
1. TA, AV
2. Montare (dac nu exist deja) de branul/CVC i administrarea de Gelofusine 1 flacon n
ritm rapid (doza de urmrit 20-30 ml/kg)
3. O2 terapie cu urmrirea SaO2
4. EKG
5. Urmrirea nivelului de contient i a reflexelor (n special pupilar)
6. Glicemie din capilar (frecvent apare hiperglicemie ce necesit insulin)
7. Auscultaie pulmonar, cardiac
8. Monitorizarea temperaturii, diurezei
9. Reevaluare dup primul flacon de Gelofusine:
TA, AV
Presiune venos central, dac exist CVC. Normal 8-12 mm H2O
Dac TA nu crete, se mai administreaz 1 flacon Gelofusine. Pregtii Dopamin
Dac presiunea venos central este sczut, se administreaz n paralel ser
fiziologic
n lipsa de rspuns sau agravare: Dopamina se ncepe cu 5 g/kg/min, se poate
crete pn la 20-50g/kg/min (calculai ritmul pentru 4 fiole de dopamine a cte 50 mg,
n injectomat, seringa de 50 ml). ATENIE la injectomat ritmul este n ml/or.
Sau se poate administra alternativ Noradrenalina 0,2-1,5 g/kg/min
10. Administrai o doz de antibiotic cu spectru larg, n combinaie (evitai aminoglicozide
dac nu cunoatei funcia renal)
11. Telefonai la AI
12. Transport n ambulan cu medic. Eventual ambulan privat: Prompturg/Sanourg
13. Alte evaluri: hemoculturi, hemogram, ionogram, coagulare, Astrup, funcie renal i
hepatic
14. Tratai deficite ionice dac mg< 0,75 mmol/l, Ca <1 mmol/l i K< 3,5 mmol/l

156

25.8. CATETER VENOS CENTRAL (CVC):


25.8.1. Definiie. Dispozitiv tubular amplasat ntr-o ven de calibru mare (jugular, subclavie,
femural) care ajunge ntr-o ven central (cava superioar, inferioar sau chiar n atrii). CVC sunt
extrem de utile pentru administrarea de perfuzii n cantitate mare, timp ndelungat i pentru
monitorizarea presiunii venos centrale. Exist 2 categorii mari de CVC:
1. Cateter simplu poate fi pstrat maximum 1 lun
2. Camer implantabil poate fi pstrat ani
25.8.2. Indicaii:
1. Leucemii acute n inducie/consolidare
2. Orice alt malignitate LNH, LH, MM unde condiii speciale impun montarea CVC
(perfuzie continu, abord venos dificil, aplazii postchimioterapie severe)
3. Anemie aplastic n tratament cu globulin anti-timocitar
4. PTT sau sindrom de hipervscozitate necesitnd plasmafereza
25.8.3 Contraindicaii:
1. Trombocitopenie <50x 103/l
2. CID cu IP <60%, fibrinogen < 1 g/l
3. Mas mediastinal cu sindrom de ven cav superioar
25.8.4 Complicaii
1. Legate de montare: pneumothorax, hemotorax, hematom, cale fals n vena azygos sau
jugular intern
2. Nelegate de montare: infecii, tromboze, obstruare, rupere, extravazare, embolizare
Infecii: cu stafilococ aureu, stafilococ coagulazo negative, acinetobacter,
pseudomonas, candida sp, candida krusei i tropicalis
Tratament iniial cu Vancomicina+ antibiotic active pe germeni gram
Necesit suprimare dac: stafilococ aureu, piocianic, levuri
Tromboz: suspiciune dac exist durere la locul de inserie, edem al prilor moi
adiacente cu sau fr circulaie colateral, disfuncionalitate
De cele mai multe ori necesit suprimare
Heparin cu greutate molecular mic 2x/zi sc, apoi AVK
Eventual, se asociaz antibiotic
Obstruare: sering de cel puin 10 ml cu 1 ml heparin (seringi mai mici pot
aduce un plus de presiune i risc de ruptur cateter). Se administreaz 1-2 ml, se las
s acioneze 30 minute, apoi se ncearc s se aspire. Apoi se spal cu ser fiziologic.
NU forai! Risc de rupere a CVC
Extravazare: aspirai 5-10 ml snge pentru a elimina pe ct posibil substana
administrat
Splai cu ser fiziologic 10 ml
Delimitai zona tegumentar iritat cu carioc
Comprese reci
Supraveghere 24-48 ore, apoi cronic 6 luni
Eventual dexrazoxona 1000 mg/m2 n 5 ore de la eveniment, 100 mg/m2 a
doua zi, 500 mg/m2 a treia zi. n caz de extravazare antracicline
157

25.9. SUPRADOZAJ HEPARIN I ANTIVAMINE K (AVK)


25.9.1. Supradozajul de heparin se suspecteaz cnd APTT>valori int (1,5-2,5 x limita
superioar a normalului)
Dac nu exist sngerare: se oprete administrarea de heparin iv (t1/2 = 1-2 ore) sau
heparin sc (t1/2 = 4-6 ore) i se rencepe cnd APTT revine la valori int
Dac exist sngerare: se oprete perfuzia de heparin iv i se administreaz Protamina
sulfat iv lent, 1 mg pentru fiecare 100 uniti heparin (maxim 40 mg/injecie)
Pentru heparina cu greutate molecular mic, administrat sc, se administreaz la o or de
la injecie Protamina sulfat 50% din doz calculate n funcie de unitile de heparin i la
2 ore, nc 25%
25.9.2 Supradozajul AVK: Se suspecteaz cnd TQ i INR cresc peste valorile int (1,5-2,5 x
limita superioar a normalului).
Managementul se face n funcie de INR i hemoragie
Tabel 16. Atitudinea n caz de supradozaj de AVK
INR
>7

4,5 7

2,5-4,5

Aciune
1. Fr hemoragie:
Stop AVK
Vitamina K (Fitomenadiona) 10-20 mg PO/IV
Evaluare INR zilnic
2. Cu hemoragie:
PPC/Fact IX (PPC 1 L, FIX 50 unit/kg)
Vitamina K 10-20 mg IV, lent (microperfuzie)
1. Fr hemoragie:
Stop AVK, evaluare INR la 2 zile
2. Cu hemoragie grav:
PPC sau FIX
Vitamina K 10-20 mg IV, lent
3. Cu hemoragie minim (hematurie, epistaxis):
Vitamina K 10-20 mg IV lent
1. Dac exist hemoragie
PPC/fact IX i se investigheaz cauza local de hemoragie

BIBLIOGRAFIE
1. Provan D, Singer C RJ, Baglin T, Dokal I. Oxford Handbook of Clinical Haematology. Oxford
University press, 3rd edition, 2009
2. Varet B. Le livre de linterne en Hematologie. Medecine Sciences Flammarion, 2nd edition, 2007
3. Moreau Ph et al. Cancero guide Hematologie. Margaux Orange, 2008
4. Tsila Zuckerman, Chezi Ganzel, Martin S. Tallman, Jacob M. Rowe. How I treat hematologic
emergencies in adults with acute leukemia. Blood 2012 120:1993-2002

158

26. PROTOCOL DURERE


(Ioana Frnc)

26.1. DEFINIIE
Durerea este o experien senzorial i emoional neplcut dat de leziuni tisulare actuale
sau poteniale. n afeciunile hematologice, n special n cele maligne, durerea este ntlnit n mod
frecvent, fie ca i trsturii a bolii per se, fie ca i consecin a tratamentului i complicaiilor
acestuia.
Durerea se apreciaz conform recomandrilor OMS, n mod subiectiv, de la 0 la 10.
Conform acestei scale, 0 = nicio durere; 10 = durerea cea mai mare posibil. Pacientul este cel care
exprim intensitatea durerii, este important ca medicul s nu-l influeneze. Conform scrii OMS,
gradarea durerii se face n:
0: nicio durere
1-3: durere uoar
4-6: durere moderat
7-10: durere sever
SAV (scala analog-vizuala) este o reprezentare grafic a acestei gradri a durerii care poate
fi artat pacientului pentru a decide mai uor scorul pe care l asociaz senzaiei dureroase.

26.2. CAUZE
n hematologie, durerea poate este ntlnit mai frecvent n:
1. Limfomele maligne
Adenopatiile n sine sunt dureroase mai ales n stadii avansate n cazul
adenopatiilor voluminoase, cu infiltrare regional
Compresiune medular sau de nervi periferici prin mase ganglionare
Durere de organ infiltrat: practic orice organ poate fi infiltrat n limfoame; n unele
cazuri, dar nu n toate, infiltraia este asociat cu durere
Dureri de tip neuropatic n special dup vincristin, vindezin
Complicaii infecioase serozite, mucozite etc.
2. Leucemii acute i cronice
Durerile osoase sunt deseori semne legate de boala per se fiind legate de
proliferarea leucemic (n special leucemiile acute)
Dureri legate de complicaii ale tratamentului, n special infecioase mucozite,
serozite, inflamaii tub digestiv etc.
Durerile splenice n splenomegaliile gigante pot semnifica infarcte splenice
n bolile mieloproliferative cronice (dar nu numai) durerea poate apare dup
tromboze periferice
3. Mielomul multiplu
n MM durerile osoase fac parte din tabloul tipic al bolii.
Fracturile, compresiunile nervoase pot accentua aceste dureri
Durerea de tip neuropatic apare mai ales post-tratament, n special dup bortezomib
159

26.3. TRATAMENT:
1. Principii de tratament:
Fiecare tip de durere trebuie diagnosticat i tratat separat (mai mult de o treime din
pacienii cu cancer n stadiu incurabil prezint cel puin 4 tipuri de durere).
Antialgicele trebuie s fie administrate:
A. per os (ideal) dac nu se poate, atunci rectal, transdermic, sublingual sau
subcutan.
B. dup ceas regulat n funcie de T al antialgicului i cu suplimentare (medicaie
la nevoie) pentru puseele dureroase.
C. Conform scrii de analgezie OMS:
Pentru dureri uoare spre moderate se administreaz medicamente neopioide, treapta a I
a (AINS sau Paracetamol) pn la doza maxim + coanalgezice (vezi Coanalgezice)
Dac durerea nu e controlat sau iniial durerea e de intensitate moderat spre severa se
trece la treapta a II-a: se administreaz opioide de treapta a doua (opioide slabe)+
coanalgezice
Treapt I se poate combina cu treapta a II-a.
Dac durerea e iniial sever sau nu e controlat cu doza maxim din opioidul de
treapta a II-a se trece la opioid de treapta a III-a.
Nu se combin opioidele din treapt a II-a cu cele din treapt a III-a!!!
Opioidele de treapta a III-a nu au doz maxim ci doz eficient, optim, obinut prin
titrare corespunztoare.
D. Opioidele se asociaz cu antiemetic primele 3-5 zile (Metoclopramid 3x10 mg/zi)
i cu o combinaie de laxative pe toat durata administrrii: laxative de propulsive
(Bisacodil 1 tb/zi seara)+ laxative de nmuiere (Lactuloxa 1-2x15 ml/zi)
Pentru a putea controla durerea este necesar s fie luai n considerare i factorii
emoionali, spirituali i sociali.
2. Medicaia de treapt I: AINS i Paracetamol: recomandate pentru durere uoar (scara
VAS 1-3)
Tabel 17. Medicamente folosite n treapt I de tratament a durerii
Denumire
Paracetamol
Diclofenac
Ibuprofen

Doza maxim
300 1000 mg la 4-6 h, 4-6 g pe zi
150 200 mg pe zi
2400 mg pe zi
600 mg pe zi

Naproxen
Piroxicam

1,1 g pe zi
40 mg pe zi

Observaii
Atenie la toxicitatea hepatic
Atenie la funcia renal
Cea mai mic toxicitate digestiv.
Pentru cei care sunt cu tratament
anticoagulant i au n APP ulcer
Pentru sfera ORL, se poate administra
seara/dimineaa

3. Medicaia de treapta II: pentru durere moderat (scara VAS 4-6): OPIOIDE SLABE

160

Tabel 18. Medicamente folosite n treapta II de tratament a durerii


Medicamentul
Tramal
Codeina
Dihidrocodeina (DHC)

Pentazocina
(Fortral)
Combinaii:
Paracetamol+ Codein
Aspirin+ Codein
Paracetamol +
Dextropropoxifen

Doza maxim ( mg/zi)


400-600

Observaii
D mai rar constipaie, scade pragul convulsivant
atenie la pacienii cu suspiciune de meta cerebrale!
240-360 (16-24 tb/zi)
Dozajul mic de 15 mg/cpr face dificil utilizarea ca
antialgic
240-360
Este preparat retard, se administreaz la 12 ore.
Tb 60,90, 120
Efecte secundare mai puin intense comparative cu
Codein
Oral 600
Nu este indicat pentru tratamentul durerii cronice n
Sc 360
cancer datorit efectelor secundare psihomimetice.
Doza maxim e dat de doz maxim de neopioid din combinaie.

Exemple de doze de start:


Tramadol retard po 50 mg la 6-8 ore + Tramadol po 50 mg n puseu (+
Metoclopramid po 10 mg la 6-8 ore + laxativ)
Tramadol sc 50 mg la 6-8 ore + Tramadol sc 50 mg n puseu (+ Metoclopramid
sc 10 mg la 6-8 ore + laxativ)
DHC (dihidrocodeina) 60 mg la 12 ore+ Codein 15 mg n puseu
(+Metoclopramid po 10 mg la 6-8 ore + laxativ)
4. Medicaia de treapta III: OPIOIDE PUTERNICE: indicate n durerea sever (scara
VAS 7-10): Morfin, Metadona, Hidromorfon, Petidina (Mialgin nu se mai utilizeaz n
tratamentul durerii cronice din cauza T1/2 foarte scurt), Fentanyl, Oxycontin doze mari.
5. Iniierea tratamentului:
Tabel 19. Iniierea tratamentului cu morfin oral la pacieni opioid naivi
(nu au mai luat opioide):
Vrsta
Sub 65 ani
Peste 65 ani
Sub 65 ani
Peste 65 ani

Funcia renal
normal
normal
redus
redus

Doza morfin oral


10 mg la 4 ore
5 mg la 4 ore
10 mg la 6-8 ore
5 mg la 6-8 ore

Iniierea tratamentului cu morfin sc la pacienii opioid naivi:


Peste 65 ani cu insuficien renal uoar: 5 mg la 8 ore pe flutura.
Toate celelalte categorii: 5 mg la 4 ore sau 10 mg la 6 ore
Pentru puseul dureros se administreaz nc o doz egal cu 1/6 din doz zilnic

161

6. Titrarea dozelor de morfin:


La 24-48 de ore se face bilanul: se sumeaz dozele la ore fixe cu dozele din puseu i
se remparte doza total la numrul de administrri pe zi. Se reface acest bilan pn
se stabilizeaz la o anumit doz pe zi, apoi se trece la un preparat retard, MST,
Fentanyl etc.. Se va administra preparatul retard la ore fixe i doze de puseu dureros la
nevoie (ex. MSTx2/zi + Sevredol 1/6 din doz zilnic pentru puseu dureros)
Dac prima, primele doze de morfin produc sedare intens, se poate reduce doza cu
50% i se titreaz mai lent
Dozele de morfin se cresc zilnic cu 30-50-100% pn se obine analgezia optim sau
pn la efecte adverse, cnd trebuie schimbat opioidul
Durerea controlat sau ameliorat cu 3 nivele VAS: se menine aceeai doz
7. Trecerea de pe treapta II pe treapta III: pacientul a avut opioid de treapta a II la doza
maxim. Se calculeaz doze echivalente de morfin, fentanyl, oxycontin (cu ajutorul
tabelelor de bioechivalenta) i se adaug 30% din doz zilnic.
8. Evaluarea efectului analgezic: se face la 30 minute dup administrarea subcutanat i o
or dup administrarea oral
9. Conversia opioizilor:
Tabel 20. Echivalene ntre opioide orale i parenterale i potente relative cu morfin
Opioid agonist
Codein
Fentanyl
Hidromorfon
Morfin
Oxycontin
Tramadol

Doza parenteral
130 mg
100 microg
1,5 mg
10 mg
50-100 mg

Doza oral
200 mg
7,5 mg
30 mg
15-20 mg
50-100 mg

Factor (ivpo)
1,5 ore
5 ore
3 ore
1

Durata aciunii
3-4 ore
1-3 ore
2-3 ore
3-4 ore
3-5 ore
3-7 ore

Trecerea de la morfina oral la parenteral sc: se administreaz -1/3 din doz po


Tabel 21. Convertirea de un alt opioid la fentanyl
Fentanyl
sc
25 microg

Morfin
iv/sc
20 mg/zi

Morfin
po
60 mg/zi

Oxycodon Hidromorfon Hidromorfon Codein


po
iv/sc
po
iv.sc
30 mg/zi
1,5 mg/zi
7,5 mg/zi
130 mg/zi

Codein
po
200 mg/zi

50 microg
75 microg
100 microg

40 mg/zi
60 mg/zi
80 mg/zi

120 mg/zi
180 mg/zi
240 mg/zi

60 mg/zi
90 mg/zi
120 mg/zi

400 mg/zi
600v
800 mg/zi

3 mg/zi
4,5 mg/zi
6 mg/zi

15 mg/zi
22,5 mg/zi
30 mg/zi

260 mg/zi
390 mg/zi
520 mg/zi

10. Efectele secundare ale opioidelor:


Tranzitorii (dispar dup 3-7 zile de la nceperea tratamentului sau dup creterea brusc
a dozelor): grea, vrsturi, somnolena, confuzie, halucinaii, delir, retenie urinar
Permanente: constipaie, xerostomie, dependena fizic, tolerana
Accidentale: depresia respiratorie, narcoz, miocloniile
Ocazionale: prurit, transpiraie, bronhospasm, mioz
Mituri: dependena psihic
162

11. Tratamentul efectelor secundare ale opioidelor


A. Constipaia:
Profilactic: Bisacodil 1-2 tb seara (maxim 6-8 tb/zi)+ Lactuloza 15 ml
(maxim 90-120 ml/zi)+ alimentaie cu fibre+ mis
Terapeutic: cretei doza de laxative, eliminai obstrucia intestinal
Dac persist: Hidroxid de magneziu 30-60 ml/zi, clism evacuatorie,
Metoclopramid, Bisacodil 1-3 supozitoare, Sorbitol 30 ml la 2 ore x3/zi,
schimbai opioidul
B. Grea:
E indicat s administrai antiemetic n prima sptmn de opioid
Metoclopramid 10-20 mg po la 6-8 ore
Haloperodil 0,5-1 mg la 6-8 ore
Proclorperazina 10 mg po la 6 ore
Dac persist: osetron i schimbarea opioidului
C. Prurit:
Antihistaminic i schimbarea opioidului.
n cazul n care nu se poate: perfuzie continu cu Naloxona 0,25
microg/kg/or pn la 1 micro/kg/or
D. Delir:
Haperidol 0,5-2 mg po sau iv la 4-6 ore, Olanzapina 2,5-5 mg po sau
sublingual la 6-8 ore.
Eliminai alte cauze: hipercalcemie, metastaze cerebrale, alte medicamente
E. Depresia respiratorie:
Naloxona 1 fiol (0,4 ml/1 ml) n 9 ml ser fiziologic i administrai 1-2
ml/minut pn la ameliorare. Dac pacientul nu reacioneaz n 10 minute
i doza total de Naloxona de 1 mg, luai n considerare alte cauze.
F. Sedarea:
Dac sedarea se dezvolt sau persist mai mult de o sptmn: scdei
doza i administrai medicamentul mai des, schimbai opioidul sau adugai
cafein 100-200 mg po la 4 ore.
Atenie la alte cauze: hipercalcemie, deshidratare, sepsis, hipoxie, alte
medicamente, afectare SNC.
12. Coanalgezicele. Doar durerea visceral este opioid sensibil, durerea somatic (ex.
Osoas) sau neuropat (compresiune, distrucie, infiltrare de nervi) sunt opioid
semiresponsive i necesit coanalgezice (antidepresive, anticonvulsivante, antiaritmice,
AINS, corticoizi, inhibitori ai canalelor de calciu, inhibitori de NMDA, miorelaxante,
analgezice topice)
Tabel 22. Coanalgezicele: indicaii i preparate
Tip durere
Durere somatic
Durere neuropatic prin compresie
Durere neuropatic prin distructie
Durere neuropat cu interesare vegetativ

Coanalgetic
Corticoizi, bisfosfonati, AINS
Corticoizi, anticonvulsivante
Antidepresive, anticonvulsivante, antiaritmice, blocanii
receptorilor de NMDA
Blocani ai canalelor de calciu

163

Exemple:
Antidepresive: Amitriptilina, Imipramina, Desmipramina 10-25 mg la culcare cu creterea
dozei la 3-5 zile pn la 50-150 mg, Duloxetin 30-60 mg pn la 60-120 mg. Efectul
antialgic se instaleaz mai repede dect cel antidepresiv. Efecte adverse de tip
anticolinergic: uscciunea mucoaselor, sedare, retenie de urin, hipotensiune ortostatic,
tahiaritmie
Anticonvulsivante: Gabapentin 100-300 mg la culcare, se crete cu 50% la 3 zile pn la
900-3600 mg/zi. Pregabalin 50 mg x3/zi pn la 100 mg x3/zi. Ajustare n insuficiena
renal. Carbamazepina, acid valproic, clonazepam
Analgezice topice: Lidocain 5% zilnic sau Diclofenac 1% de 4x/zi

BIBLIOGRAFIE
1. Ware LJ, Epps CD, Herr K, Packard A. Evaluation of the Revised Faces Pain Scale, Verbal Descriptor
Scale, Numeric Rating Scale, and Iowa Pain Thermometer in older minority adults. Pain Manag Nurs
2006; 7:117-125
2. Fledt KS, Checklist of nonverbal pain indicators. Pain Management Nursing 2000; 1:13-21.
3. Alzheimers and other progressive dementias. Home Healthc Nurse 2003; 21:32-37.
4. Breitbart W, Chandler S, Eagel B, et al. An alternative algorithm for dosing transdermal fentanyl for
cancer related pain. Oncology 2000; 14:695-702
5. Equianalgesic doses to morphine adapted from Foley K. The treatment of cancer pain. N Engl J Med
1985; 313:84-95.
6. NCCN Guidelines. Version 2.2012. Adult Cancer Pain
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pain.pdf
7. Woodruff R. Durerea n cancer. Editura Phoenix. 2002
8. Mosoiu D. Prescrierea i utilizarea opioidelor n managementul durerii. Editura Lux Libris 2006.
9. Protocoale clinice pentru ngrijiri paliative Hospice Casa Speranei, Braov, 2011.
10. Twycross R, Wilcock A. Controlul simptomelor n cancerul avansat. Editura Lux Libris, 2003.

164

27. PROTOCOALE DE MANOPERE HEMATOLOGICE


INVAZIVE
(Mihnea Zdrenghea, Cristina Bgcean)

27.1 CONSIDERAII GENERALE:


27.1.1. Pregtirea pacientului
1. nainte de a ncepe orice manoper, verificai urmtoarele aspecte:
Confirmarea identitii pacientului
Confirmarea semnrii consimmntului informat. Explicarea necesitii procedurii,
informaii despre efectuarea manoperei i posibile complicaii (ex.: hemoragie,
infecie, durere)
Identificarea unor probleme care ar putea complica manopera: alergie la iod sau
lidocain, modificri ale hemostazei, intervenii chirurgicale recente care cresc
fragilitatea osoas la nivelul locului de puncie/biopsie, radio (1-7) terapia toracic n
antecedente etc.
2. Nu este necesar utilizarea de sedative naintea punciei/biopsiei osteo-medulare la toi
pacienii. Uneori pregtirea psihic a pacientului care const n descrierea gestului i a
necesitii efecturii acestuia este suficient. La pacienii anxioi ns, se poate
administra un tratament sedativ. E.g., Alprazolam (Xanax) 0.25 mg, po, cu 30 minute
nainte de nceperea manoperei sau Midazolam (Dormicum), 2.5 mg, iv, cu 5-10
minute nainte de nceperea interveniei. Dup necesiti, se pot administra doze
adiionale de Midazolam de 1 mg. O alt opiune este lorazepamul (Anxiar) 1-3 mg, cu
minim 30 min nainte.
3. Anunarea pacientului la nceputul fiecrei manopere (acum v nep, o s simii acul
etc.) ajuta mult la linitirea acestuia i evita gesturile de surprindere.
27.1.2. Asepsie i sterilitate:
Verificai integritatea ambalajului acelor/trocarelor, i, dac este cazul, marca de sterilizare
(o zon de obicei maro de pe ambalaj care atest trecerea prin autoclav)
Fcnd o trecere n revist a recomandrilor, precum i n experiena noastr (sute de
manopere pe an) nu exist necesitatea abordrii superprecaute de tip chirurgical (gown steril,
mnui sterile etc.), mnui de protecie i o abordare pedant fiind suficiente. Respectarea
unor norme de bun sim cum ar fi neatingerea prii sterile cu mnuile de protecie, sau de
tegumentul sterilizat cu betadina, i, de asemenea, evitarea complet a utilizrii de tampoane
de vat recoltate cu mnua contaminat, sunt suficiente. Se recomand utilizarea exclusiv a
pansamentelor sterilizate i ambalate individual. Evitai vata!
27.1.3. Trasabilitate
Proba trebuie s poat fi asociat cu pacientul de la recoltare, la transport, prelucrare,
interpretare i comunicarea rezultatului.
165

Etichetarea probelor pentru BOM i PL este obligatorie, ca i pentru tuburile de mduv


pentru cariotip sau imunofenotipare. n cazul lamelor ntinse pe loc pentru citologie, se
accept notarea cu iniiale, i transmiterea lamelor mpreun cu buletinul de cerere
etichetat, la laborator, unde lamele vor fi reinscripionate cu numele ntreg.
Recomandm laboratorului refuzul oricror probe neetichetate/neidentificate n scris, chiar
dac este posibil o identificare verbal.
Notarea procedurii invazive n registrul de proceduri ajuta la trasabilitatea probei.

27.2. MATERIALE NECESARE PENTRU EFECTUAREA MEDULOGRAMEI I BIOPSIEI


OSTEO-MEDULARE.
1. Mnui de protecie sau sterile
2. Cmp steril (se poate utiliza ca i cmp steril interiorul ambalajului trocarelor)
3. Comprese sterile
4. Betadina 10%
5. Alcool medicinal (opional)
6. Lidocain
7. Seringi 10ml
8. Ac albastru sau negru (subiri) pentru anestezie
9. Trocar medulograma/BOM
10. Lame de sticl
11. Recipient pentru prob (BOM) cu capac
12. Fixator (formol)

27.3. CONTRAINDICAII Nu exist contraindicaii absolute pentru efectuarea acestor manopere.

27.4. MEDULOGRAMA
27.4.1. Realizarea manoperei
Aceast manoper se poate efectua n diferite zone, paii 1 i 2 fiind diferii n funcie de
zona aleas.
Medulograma la nivelul spinei iliace postero-superioare:
1. Aezai pacientul n decubit ventral sau lateral.
2. Reperarea zonei n care se va efectua puncia:
Palparea crestei iliace
Reperarea reliefului spinelor iliace postero-superioare.
Medulograma la nivelul sternal:
1. Aezai pacientul n decubit dorsal.
2. Reperarea zonei n care se va efectua puncia:
La nivelul manubriului sternal, la mijlocul distanei dintre incizura jugular i
unghiul lui Louis sau la aproximativ 1cm sub unghiul lui Louis
Medulograma la nivel iliac anterior (permite reperarea crestei i la pacienii cu obezitate extrem)
1. Aezai pacientul n decubit dorsal
2. Reperarea zonei n care se va efectua puncia:
166

Palparea crestei iliace


Reperarea reliefului spinei iliace anterosuperioare
3. Pregtire:
Splarea minilor cu ap i spun/soluie hidroalcoolic
Pregtirea fiolei de Lidocain (soluie 1%)
Aezarea lamelor de sticl pe care le vei folosi pentru efectuarea frotiurilor medulare
Utilizarea unui cmp steril/tvi pentru a depozita toate materialele necesare pentru
efectuarea manoperei: comprese sterile, 2 seringi de 10ml, ac im, trocar medulograma
Atenie: Nu desterilizai materialele sau cmpul steril n momentul n care le aezai.
Folosirea mnuilor sterile/de protecie
Dezinfectarea cutanat cu Betadina a unei zone de minim 15/15 cm, prin micri
circulare, din dreptul locului ales pentru puncie spre periferie
4. Anestezia local:
Aspirai coninutul unei fiole de Lidocain (5ml) ntr-o sering de 10ml
Reperai din nou locul n care se va efectua puncia
Penetrai pielea i esutul subcutanat, pn la nivelul periostului, injectnd continuu
Lidocaina i innd seringa ntr-un unghi de 90 fa de planul cutanat
Puncionai de mai multe ori periostul schimbnd direcia acului de fiecare dat,
astfel nct s anesteziai o zon circular (acul de puncie nu va intra totdeauna n
acelai loc cu cel de anestezie)
Retragei acul uor, injectnd n continuare anestezicul pentru anestezia planurilor
subcutanate (dac este cazul)
Apsai uor zona pentru a difuza anestezicul
5. Manopera propriu-zis
Ateptai 2 minute efectul Lidocainei
Introducei mandrenul n trocarul pentru medulograme
Penetrai cu trocarul la 90 fa de planul cutanat, pielea, esutul subcutanat. Odat
ajuni la nivelul periostului, penetrai osul prin micri rotative alternative +/-90,
exercitnd presiune vertical, pn la traversarea corticalei osoase
Odat introdus intraosos, acul trebuie s fie fix.
Se retrage mandrenul
Se ataeaz ferm seringa de 10ml n trocar innd de bizou cu cealalt mn (pentru a
nu mpinge trocarul) i se aspir ncet cantitatea necesar: pentru frotiuri, se aspir o
cantitate mic: 0.5-1 ml de mduv osoas care se etaleaz imediat (coaguleaz!).
Dei exist opinia c o aspiraie puternic i rapid a sngelui medular disloc mai
bine esutul, nu exist argumente solide n favoare acestei aseriuni. Aspiraia
rapid/puternic este foarte dureroas, de aceea recomandm o aspiraie cu vid
progresiv, lent, cu urmrirea faciesului pacientului pentru semne de durere. Cu ct
seringa este mai mare, cu att vidul care se poate crea i implicit puterea de absorbie
este mai mare.
Atunci cnd sunt necesare alte examinri (imunofenotip, cariotip, biologie
molecular) se extrage o cantitate mai important de mduv (aprox 5 ml)
Atenie: n acest caz se prefer etalarea pe lame a mduvei aspirat iniial. Aspirm
1 ml, scoatem sering, etalm pe lame i apoi aspirm restul cantitii necesare.
Se retrage sering cu trocarul ataat.
167

6. Prelucrarea materialului medular:


Mduva aspirat se expulzeaz prin trocar pe o lam de sticl care se v aeaz ntrun unghi de 45 pentru decantarea grunjilor
Cu ajutorul unei a dou lame de sticl, se desprind grunjii i se aplic pe alte lame,
efectundu-se frotiuri subiri prin ntindere (diferite tehnici, esenial este ntinderea
nu doar a sngelui medular, ci i a grunjilor)
Dup ntinderea frotiului, lamele se las la uscat
Pe partea mat a lamei, se inscripioneaz iniialele pacientului
7. Curai betadina de pe suprafaa cutanat cu alcool medicinal sau ap oxigenat i
pansai pacientul.
8. Completai cererea de studiu citologic i depunei-o mpreun cu lamele la laboratorul de
citologie.
Atenie! O completare corect i complet a cererii ajut enorm citologul, i, implicit, pe
Dvs.
27.4.2. Complicaii
Hemoragie
Dureri la nivelul locului de puncie
Infecii

27.5. BIOPSIA OSTEO-MEDULAR


27.5.1. Realizarea manoperei.
1. Aezai pacientul n decubit ventral sau lateral.
2. Reperarea zonei n care se va efectua biopsia:
Palparea crestei iliace
Reperarea reliefului spinelor iliace postero-superioare. Ele corespund de obicei unei
gropie care se observ superficial. Decubitul ventral asigur simetria zonelor i
ndeobte faciliteaz reperarea spinelor la pacienii obezi.
3. Pregtire:
Splarea minilor cu ap i spun/soluie hidroalcoolic.
Pregtirea unui flacon cu capac n care se vor turna 5-10 ml formol/fixator
Pregtirea fiolei de Lidocain (soluie 1-2%)
Utilizarea unui cmp steril pentru a aeza toate materialele necesare pentru
efectuarea manoperei: comprese sterile, 1 sering de 10ml, ac im, trocar de BOM
Atenie: Nu desterilizai materialele sau cmpul steril n momentul n care le aezai.
Mnui sterile sau mnui de protecie
Dezinfectarea cutanat cu Betadina a unei zone de minim 15/15 cm, prin micri
circulare, din dreptul locului ales pentru biopsie spre periferie
4. Anestezia local:
Aspirai coninutul unei fiole de Lidocain (5ml) ntr-o sering de 10ml
Reperai din nou locul n care se va efectua biopsia
Penetrai pielea i esutul subcutanat, pn la nivelul periostului, injectnd continuu
Lidocaina i innd seringa ntr-un unghi de 90 fa de planul cutanat
168

5.

6.
7.
8.

Puncionai de mai multe ori periostul schimbnd direcia acului de fiecare dat,
astfel nct s anesteziai o zon circular
Retragei acul uor, injectnd n continuare anestezicul
Apsai uor zona pentru a difuza anestezicul
Manopera propriu-zis
Ateptai 2 minute efectul Lidocainei
Introducei mandrenul n trocarul pentru BOM i verificai c elementele alunec
perfect
Penetrai cu trocarul la 90 fa de planul cutanat, pielea, esutul subcutanat. Odat
ajuni la nivelul periostului, penetrai osul prin micri rotative, exercitnd presiune
vertical
Odat introdus intraosos, trocarul nu se va putea mobiliza pe plan orizontal
Se retrage mandrenul
Se introduce n continuare trocarul intraosos, prin exercitarea unei presiuni verticale
i prin micri de rotaie alternative +/ 90
Evaluai mrimea biopsiei introducnd mandrenul n trocar
Cnd avem o dimensiune de aproximativ 1.5cm, se exercita micri n cruce asupra
trocarului pentru a desprinde biopsia osoas aflat n interiorul trocarului
Se retrage trocarul i se verific prezena fragmentului osos privind vrful trocarului
Se introduce mandrenul n trocar pentru a scoate piesa bioptic i a o depozita n
flaconul cu formol
n cazul n care se dorete efectuarea amprentei biopsiei osteo-medulare, piesa
bioptic este aezat pe o lam de sticl pe care se rostogolete uor cu ajutorul unei
alte lame, astfel nct s nu se produc distrugerea sa. Apoi se aeaz n flaconul cu
formol. Lamele pe care s-a efectuat amprenta BOM se las la uscat, se
inscripioneaz numele i prenumele pacientului la nivelul zonei mate i se depun la
laboratorul de citologie mpreun cu cererea de studiu citologic
Curai Betadina de pe suprafaa cutanat cu alcool medicinal i pansai pacientul. Se
prefer pansamentele compresive.
nchidei flaconul cu capac, etichetai flaconul cu eticheta pacientului biopsiat,
completai cererea de studiu histologic i introducei totul ntr-o cutie de carton.
Adresai piesa bioptic ctre laboratorul de anatomie-patologica. Ataai rezultate
anterioare i informaii clinice sau citologice relevante!

27.5.2. Complicaii
Hemoragie
Dureri la nivelul locului de puncie
Infecii!
Atenie! Riscurile trebuie menionate explicit pacientului. O formulare simpl de genul:
exist un risc s v doar, s curg un pic snge etc. ns acest risc exist la orice
intervenie, pn i la dentist. De altfel procedura noastr e ca la dentist: facem o anestezie,
acesta poate s usture un pic, dup care manopera s-ar putea s doar puin, ns nu mai tare
dect la dentist.

169

27.6. PUNCIA LOMBAR


27.6.1. Materiale necesare:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Mnui sterile sau mnui de protecie


Cmp steril (facultativ)
Comprese sterile
Betadina 10%
Ac pentru efectuarea punciei lombare (recomandm folosirea acelor galbene sau negre)
Tuburi sterile cu capac cu urub, din plastic, pentru prelevri de LCR
Produsele de chimioterapie n cazul n care PL se efectueaz pentru chimioterapie
intratecal.

Atenie! Dizolvarea chimioterapiei nainte de administrarea intratecal trebuie s fie fcut


de ctre medicul care administreaz, sau sub supravegherea lui direct. Injectarea de
medicamente greite sau n concentraii nepotrivite s-a soldat istoric cu cele mai redutabile
accidente legate de acesta manoper.
Nu este necesar diluia n cantiti mari. 1-2 ml/seringa este suficient, att pentru MTX 15
mg, ct i pentru Ara-C 50 sau 70 mg.
27.6.2. Contraindicaii/precauie:
Nu exist contraindicaii absolute ale efecturii acestei manopere. Beneficiul efecturii ei n
condiii cu risc pentru pacient rmne la latitudinea medicului curant. Totui, exist situaii n care
se prefer temporizarea manoperei.
1. Prezena semnelor de presiune intracranian crescut/com cu edem papilar (se verific
fundul de ochi)
2. Modificri ale coagulogramei cu sngerri active, trombocitopenie (Tr<20000/mmc).
3. Tratamentul cu heparin nefracionat se va opri cu 2-4h naintea efecturii manoperei.
4. Tratamentul cu heparine cu greutate molecular mic se va opri cu 12-24h naintea
efecturii manoperei. Tratamentul cu dabigatran se va opri cu 1-2 zile naintea efecturii
manoperei.
5. Tratamentul cu antiagregant plachetar (Aspirin) nu este necesar a fi oprit naintea
efecturii manoperei.
6. Avnd n vedere c riscul pacienilor care sunt tratai cu derivat de tienopiridine
(clopidogrel, ticlopidina) nu este cunoscut, a se avea n vedere, dac este posibil, oprirea
tratamentului cu o sptmn naintea efecturii manoperei.
7. n ceea ce privete antagonitii receptorului GPIIa/IIIb o perioad mai scurt este
suficient (8 ore pentru tirofiban i eptifibatida i 24-48h pentru abciximab.
27.6.3. Realizarea punciei lombare
1. Pacientul este aezat fie n decubit lateral, curbat (poziie fetal) cu coapsele, genunchii
i brbia flectate spre piept, fie n poziie eznd pe un scaun, cu corpul aplecat
nainte/pe sptarul scaunului inversat. Se poate utiliza un anestezic de contact (de
exemplu EMLA patch) poziionat cu cteva minute nainte de intervenie. Nu este
necesar anestezia local prin injectare de xilin, acul de anestezie i manopera propriuzis fiind mai dureroase dect puncia lombar. Excepie face situaia n care se prevede
un numr mare de ncercri pn la intrarea n spaiul subarahnoidian (pacieni obezi, n
poziie dificil etc.)
170

2. Reperarea locului n care se va efectua puncia:


Splarea minilor cu ap i spun
Reperarea crestelor iliace
Trasai o linie orizontal imaginar ntre cele 2 creste iliace la polul superior al
acestora, i n dreptul acesteia, palpai spaiile intervertebrale. n mod normal, linia
aceasta trece prin procesul spinos al vertebrei L 4; ca urmare spaiile supra i
subiacente se preteaz la puncionare. Ca principiu, se consider c mduva coboar
pn la nivelul L1, i c se poate punciona orice spaiu de sub acesta vertebr.
Alternativ, n loc de linia imaginar descris mai sus, se poate trasa o linie orizontal
cu betadina, utiliznd tamponul, i o linie vertical la nivelul apofizelor spinoase.
Marcai spaiul L3-L4 cu un marker, sau luai un reper de pe piele.
3. Pregtirea:
Este de ajutor, ns nu obligatorie, utilizarea unui cmp steril pentru a aeza toate
materialele necesare pentru efectuarea manoperei: comprese sterile, acul spinal,
recipientele sterile pentru recoltat (fr capac), seringile preumplute cu preparatele
chimioterapice care trebuie administrate
Folosii mnuile sterile sau cele de protecie, fr a atinge acul. Se atinge exclusive
bizoul.
Dezinfectarea cutanat a unei zone care s acopere i spaiile intervertebrale vecine
(L2-L3, L3-L4, L4-L5, L5-S1). Dezinfectarea se efectueaz prin micri circulare,
din dreptul locului ales pentru puncie spre periferie
4. Manopera propriu-zis.
Puncia lombar este o manevr n orb, aa c eecul intrrii cu acul din prima
tentativ este acceptat.
Reperai din nou spinele vertebrale
Policele unei mini se menine la nivelul spinei subiacente spaiului intervertebral
interesat, i cu cealalt mn se introduce acul spinal, cu bizoul n sus, la un unghi de
aproximativ 75 cu planul cutanat (adic, direcionat n sus mai degrab dect
orizontal). Se anun pacientului momentul nepturii.!
Atenie! S nu se ating acul de mnua/degetul care repereaz spaiul sau spina
subiacente.
Se va progresa lent, verificnd constant prin retragerea parial a mandrenului dac
LCR-ul curge prin acul spinal; uneori prin mpingerea acului apare o senzaie de
cedare care indic trecerea acestuia prin dura mater. Se retrage mandrenul
cvasitotal pentru a verifica poziia acului.
Dac acul se oprete n os, atunci el va fi redirecionat n sus/jos, pn la trecerea de
vertebr i intrarea n spaiul subarahnoidian. Recomandm retragerea cvasitotal a
acului la redirecionare, ntruct altfel exist riscul de a reintra pe exact acelai traiect
ca nainte, cu rezultat eecul
Cnd se observ c LCR-ul reflueaz prin acul spinal, se retrage din nou mandrenul
i se colecteaz cel puin 10 picturi de lichid cerebrospinal n fiecare recipient
special pregtit
(uzual sunt 3 recipieni: citologie, microbiologie i biochimie. n cazul pacienilor
hematologici, de multe ori citologia este suficient).
Atenie: Cnd poziionai recipientul n care se recolteaz lichidul cerebrospinal sub
captul de plastic al acului spinal, nu atingei acul sau mandrenul cu aceasta.
171

5.
6.

7.
8.

Dac se efectueaz mai multe examinri (biochimie, bacteriologie, citologie) se


prefer ca primul tub s fie trimis pentru analiz biochimic, al 2-lea pentru analiz
bacteriologic i al 3-lea pentru analiz citologic
Injectarea produselor chimioterapice: se prefer ca Dexametazona s fie administrat
prima, apoi Metotrexatul i n final Cytosarul
Se retrage acul spinal mpreun cu ultima sering care a rmas ataat de acesta
Curai Betadina de pe suprafaa cutanat cu alcool medicinal i pansai pacientul. Se
prefer pansamentele compresive.
Pacientul trebuie s rmn, ideal, ntins n decubit dorsal, fr pern, timp de 3 ore. Cu
toate acestea, abordri stricte nu sunt de dorit. Mai degrab cerei pacientului s stea
ntins atta ct poate, n cursul acelei zile, fr a renuna ns s mearg la baie sau s
mnnce. Explicai ideea c ansa s aib dureri este cu att mai mic, cu ct st mai
mult timp ntins.
Se nchid i se eticheteaz probele recoltate cu etichetele din dosarul pacientului, se
completeaz cererile de analiz i se trimit la laborator.
Specimenele se transport la 20-35C i se proceseaz ct mai repede posibil. Anunai o
persoan din laboratorul de citologie cnd depozitai recipientul cu LCR.

27.6.4. Complicaii.
Puncia lombar este o manoper relativ sigur, ns pot s apar diferite complicaii minore sau
majore, incluznd:
Cefalee post-PL
Infecie
Sngerare
Hernie cerebral
Simptome neurologice minore cum ar fi dureri radiculare sau parestezii
Dureri lombare

BIBLIOGRAFIE
1.

www.uptodate.com. 2013.

2.

B.L. Wright, J.T. Lai and A.J. Sinclair, Cerebrospinal fluid and lumbar puncture: a practical review, J
Neurol 259 (2012), pp. 1530-1545.

3.

J. C.I. Adrian Tempescul, Atlas des gestes en hmatologie Potentiel d'action ditions (2012).

4.

S. Malempati, S. Joshi, S. Lai, D.A. Braner and K. Tegtmeyer, Videos in clinical medicine. Bone
marrow aspiration and biopsy, N Engl J Med 361 (2009), p. e28.

5.

K.F. Layton, D.F. Kallmes and T.T. Horlocker, Recommendations for anticoagulated patients
undergoing image-guided spinal procedures, AJNR Am J Neuroradiol 27 (2006), pp. 468-470.

6.

J. Feusner, Platelet transfusion trigger for lumbar puncture, Pediatr Blood Cancer 43 (2004), p. 793.

7.

T.T. Horlocker, D.J. Wedel, D.R. Schroeder, et al., Preoperative antiplatelet therapy does not increase
the risk of spinal hematoma associated with regional anesthesia, Anesth Analg 80 (1995), pp. 303-309.

172

28. CORELAII CLINICO-GENETICO-MOLECULARE


N ONCO-HEMATOLOGIE
(Ciprian Tomuleasa, Delia Dima)

28.1. LEUCEMIA ACUT LIMFOBLASTIC (LAL)


28.1.1 Criterii pentru evaluarea grupei de risc pentru LAL copii
Grupul de risc
Sczut
Intermediar

Ridicat

Vrsta (ani)
2-9
1-2

i/sau
sau
i

WBC
< 10.000
< 50.000

i/sau
-

2-9

10.000 50.000

2-9

< 50.000

> 10

sau

> 50.000

sau

Alte analize
sex masculin cu trombocite
100.000/uL
fenotip Burkitt-like sau de
leucemie infantil

28.1.2. Frecvena i tipurile de rearanjamente genice identificate prin analiza fish


Rearanjament
BCR/ABL
MLL

Translocaie
1.8
11.3

TEL/AML1

14.1

p16

Deleie
ABL: 1.8
3.2
EL: 6.3
AML: 6.3
20.3

Amplificare
AML1: 1.6
-

28.1.3. Modificri citogenetice importante n LAL cu celule B la copii


Subtipul
Hiperdiploidie (>50 cromozomi)
Hipodiploidie ((44 cromozomi)
t (12,21)(p13; q22) ETV6-RUNX1
t (1,19)(q23; p13) TCF3-PBX1

Frecvena
20-30%
1-2%
15-25%
2 -6%

t (9,22)(q34; q11.2) BCR-ABL1

2-4%

Rearanjamentul PAX5

2%

Rearanjamentele ABL1, PDGFRB i


JAK2

2-5%

t (4,11)(q21; q23) MLL-AF4


Rearanjamentele MYC: t (8,14)(q24;
q32) i t (2,8)(q12; q24)
Deletia ERG

1-2%

Importana clinic
Prognostic bun la terapia cu antimetaboliti
Prognostic rezervat
Prognostic bun. Exprim antigenele de linie mieloida
Prognostic excelent. Asociere cu recidiv SNC
Prognostic rezervat, mbuntit n terapia cu Imatinib +
chimioterapie high-dose
Rezultatele ne-concludente privind prognosticul
Identificate n LAL BCR-ABL-like. Asocierea cu mutaia
IKZF1 i numr de leucocite ridicat. Rspunde la terapie cu
inhibitori de tirozin-kinaze.
Comun la copii sub 6 luni. Prognostic rezervat

2%

Prognostic bun la terapia high-dose

7%

Prognostic favorabil

173

28.1.4. Modificri genetice importante n LAL cu celule B


Gena

Modificri

Frecvena

PAX5

Deletii focale i translocaii 31.7% din toate cazurile de LAL-B

IKZF1

Deletii focale

15% dintre cazurile de LAL-B la copii

JAK1/2

Mutaii

18-35% din toate cazurile de LAL

CRLF2

Overexpresia CRLF2

CREBBP

Deletii focale

5-16% din toate cazurile de LAL


19% din cazurile de LAL recidivate.
Mutaie frecvent i n limfoamele nonHodgkin

Importana clinic
Nu exist asociere cu
prognosticul
Prognostic rezervat. Rat
ridicat de recidiv
Prognostic bun la terapia cu
inhibitori de JAK
Prognostic rezervat
Prognostic rezervat. Asociat
cu rezistena la glucocorticoizi

28.1.5. Modificri genetice importante n LAL cu celule T


Gena

Rearanjament

Frecvena

Importana clinic

TAL1

t (1,14)(p32; q11)

3%

Prognostic favorabil

t (1,7)(p32; q34)

3%

Prognostic favorabil

deletia 1p32

16-30%

Prognostic favorabil

TAL2

t (7,9)(q34; q32)

1%

Nedeterminat

LYL1

t (7,19)(q34, p13)

1%

Nedeterminat

BHLHB1

t (14,21)(q11.2, q22)

1%

Nedeterminat

LMO1

t (11,14)(p15, q11)

1%

Nedeterminat

t (7,11)(q34, p15)

1%

Nedeterminat

t (11,14)(p13, q11)

6%

Nedeterminat

t (7,11)(q34, p13)

6%

Nedeterminat

deletia 11p13

3%

Nedeterminat

LMO3

t (7,12)(q34, p12)

< 1%

Nedeterminat

TLX1

t (11,14)(p15, q11)

30%

Prognostic favorabil

TLX3

t (11,14)(p15, q11)

20%

Prognostic rezervat

HOXA

inv (7)(p15q34) t (7,7)(p15; q34)

3%

Nedeterminat

CALM-AF10

t (10,11)(p13; q14)

5-10%

Prognostic rezervat

MLL-ENL

t (11,19)(q23; p13)

1%

Nedeterminat

SET-NUP214

deletia 9q34

3%

Fr impact clinic

inv (14)(q11.2q13)

5%

Nedeterminat

inv (14)(q13q2.33)

5%

Nedeterminat

t (7,14)(q34; q13)

5%

Nedeterminat

t (14,20)(q11, p11)

1%

Nedeterminat

t (6,7)(q23; q34)

3%

Nedeterminat

LMO1

NKX2.1
NKX2.2
Proto-oncogena
C-MYB

174

28.2. LEUCEMIA ACUT MIELOID (LAM)


28.2.1. Mutaii genetice n LAM
Gena

Frecvena Prognostic clinic

NPM-1

50%

FlLT3-ITD

20%

CEBP

15-19%

c-kit

15-20%

MLL

7-10%

WT1

10%

RUNX

10%

RAS

20-25%

TET2

23%

DNMT3A

20%

IDH 1, IDH2 33%


MLL-PTD

11%

ASXL1

10%

Management clinic
Terapie de inducere standard urmat de 3-4
Prognostic favorabil n absena mutaiei
cicluri de citarabina. A fost raportat rspuns
FLT3-ITD
favorabil la tratament cu ATRA + chimioterapie.
Supravieuirea cu transplant alogen este
echivalent cu a pacienilor FLT-3 wild type. Sunt
Prognostic nefavorabil
n desfurare trialuri clinice cu inhibitori de FLT-3
Cei cu mutaii bi-alelice au
Terapie de inducers standard urmat de
supravieuirea asemntoare
citarabina high-dose. Beneficiul transplantului cu
subgrupului favorabil
celule stem nu este dovedit
Low-dose Ara-C + Imatinib la cei cu mutaia c-kit.
Asociat cu probabilitatea ridicat de
Trialul NCT00850382 investigheaz asocierea
recidiv
Dasatinib.
Asociat cu remisie de durat mai
Rspuns bun la transplant de celule stem
scurt
Prognostic rezervat. Frecvent se
Nu are relevan supra terapiei
asociat i mutaia FLT3
Prognostic rezervat. Asocierea cu
Rspuns superior n cazul transplantului de
rezistena la chimioterapie
celule stem
Rspuns superior la consolidare cu citarabina
high-dose. n desfurare trialuri clinice cu
Fr semnificaie n prognostic
inhibitori de MEK la pacienii cu mutaia Ras
Nu s-au investigat particularitile terapeutice ale
Fr semnificaie n prognostic
acestor pacieni
Prognostic negativ, supravieuire
Rspuns superior la chimioterapia de inducere cu
sczut
antracicline high-dose (90 mg/m2 daunorubicina)
Coexistena cu mutaia NMP1 este
Nu s-au investigat particularitile terapeutice ale
asociat cu un prognostic nefavorabil
acestor pacieni
Pacienii rspund mai bine la transplant de celule
Prognostic nefavorabil
stem
Nu s-au investigat particularitile terapeutice ale
Prognostic nefavorabil
acestor pacieni

28.2.2. Stratificarea riscului dup criteriile SWOG (Southwestern Oncology Group) i


MRC (Medical Research Council)
Risc
Favorabil

Criteriile SWOG
inv (16)/t (16; 16)/del (16q), t (15; 17), t (8,21) fr
del (9q) sau orice cariotip complex

Intermediar

normal sau del (12p)

Nefavorabil

del (5q), del (7q), t (6; 9), t (9; 22) sau un cariotip
complex

Necunoscut

Orice alt anormalitate

175

Criteriile MRC
inv (16)/t (16,16), t (8,21)
Entiti ce nu pot fi clasificate ca fiind
favorabile ori nefavorabile
Absena citogeneticii din grupul de risc
favorabil, inv (3)/t (3; 3), del (5q), t (6;
11), t (10,11) i t (9; 22).
Orice alt anormalitate

28.2.3. Corelaia citogeneticii i a geneticii moleculare cu rspunsul clinic, dup


criteriile ELN (European Leukemia Net)
Risc
Favorabil
Intermediar 1
Intermediar 2

Nefavorabil

Date moleculare
t (8; 21)(q22; q22), inv (16)(p13.1q22) sau t (6l16)(p13.1; q22), mutaia NPM1 fr FLT3-IDT
(cariotip normal), mutaia CEBPA (cariotip normal)
mutaia NPM1 i a FLT3-ITD (cariotip normal), wild-type NPM1 i FLT3-ITD (cariotip normal), wildtype NPM1 fr FLT3-ITD (cariotip normal)
t (9; 11)(p22; q23) sau anomalii genetice/citogenetice ce nu pot fi clasificabile ca fiind favorabile ori
nefavorabile
inv (3)(q21q26.2) sau t (3; 3)(q21; q26.2), t (6; 9)(p23; q34) sau un cariotip complex * * Cariotipul
complex este definit ca minim trei anomalii cromozomiale n absena a una dintre translocaiile sau
inversiile urmtoare: t (8; 21), inv (16) sau t (16; 16), t (9; 11), t (6; 9), inv (3) sau t (3; 3).

28.3. LEUCEMIA BI-FENOTIPIC (LB)


28.3.1. Scor diagnostic imunologic pentru leucemia acut BI-fenotipic
Puncte scor

Celule B
CD79a (c) /CD22 (c) /IgM
2
(c)
1
CD19/CD20/CD10
0.5
TdT/CD24
*: c citoplasm/m membran

Celule T

Linie mieloid

CD23 (m/c) /anti-TCR

MPO +

CD2/CD5/CD8/CD10
TdT/CD7/CD1a

CD117/CD13/CD33/CD65
CD14/CD15/CD 64

28.4. LEUCEMIA CU CELULE PROASE (HCL)


28.4.1. Diagnostic diferenial imunofenotipic pentru HCL
Leucemie
Limfom splenic cu
LLC clasic
prolimfocitar B
limfocite viloase
Ig de suprafa
+++
++
+++
+++
+
CD19
++
++
++
+
CD20
++
++
++
++
+
CD22
++
++
++
++
+
CD79a
++
?
++
++
++
CD79b
-/+
++
++
CD5
-/+
++
CD10
-/+
?
CD23
-/+
++
CD11c
+++
++
+/++
+++
CD25
+++
+/CD103
+++
-/+
FMC7
++
++
++
++
-/+
HC2
+++
-/+
+/TRAP
+
-/+
+/* HCL-V: variant de HCL/ +++: Pozitivitate ridicat/ ++: Pozitivitate medie/ +: Pozitivitate slab
HCL

HCL-V

176

28.5. LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC (LLC)

28.5.1. Leziuni genetice n diferite etape ale evoluiei naturale a LLC


Tip LLC

Anomalie genetic
del (13q14)
ATM
TP53
LLC diagnosticat
NOTCH1
De novo
SF3B1
BIRC3
MYD88
TP53
BIRC3
LLC refractar la chimioterapie SF3B1
ATM
NOTCH1
TP53
Sindrom Richter
NOTCH1
MYC

Frecvena
50%
15%
5-10%
10%
5-10%
4%
3-5%
40%
25%
25%
25%
25%
60%
30%
28%

28.5.2. Elemente de diagnostic diferenial ntre limfocitoza monoclonal cu celule B


(LM), LLC i limfom limfocitic (LL)

LM
LL
LLC

Numr de celule B din


Celule B cu fenotip de
circulaia periferic < 5
LLC
X 10^9/L
+
+
+
+
+
-

Limfadenopatie sau
hepatosplenomegalie
+
+/-

28.5.3. Factori de prognostic al rspunsului la analogi purinici i ageni alchilani +/Rituximab


Factor de prognostic
del (17p13) sau mutaii TP53
del (11q22)
IGHV
ZAP70
CD38

Rspuns slab la terapie


+
+/-

177

Predicie a unei supravieuiri


sczute la terapie
+
+
+
+/-

28.5.4. Relevana clinic a leziunilor genetice n LLC

del (17p13)
mutaia TP53
del (11q23)
mutaia ATM
mutaia NOTCH1
mutaia SF3B1
mutaia BIRC3

n momentul diagnosticului
Supravieuirea
Prevalena
medie
4-5%
5-7 ani
5-10%
5-6 ani
8-9%
8-9 ani
10-15%
7-8 ani
5-11%
4-8 ani
6-9%
4-9 ani
4%
3.5 ani

Prevalena
8-10%
8-11%
21-23%
15%
10%
17%
neinvestigat

Supravieuirea
medie
1.5-2 ani
1.5-3 ani
3-5 ani
4 ani
4.5 ani
4.5 ani
neinvestigat

28.6. LEUCEMIA MIELOIDA CRONIC (LMC)


28.6.1. Definirea rspunsului hematologic, citogenetic i molecular
Rspuns
Rapuns hematologic complet

Definiie
Numr leucocite < 10^10/L; Numr trombocite < 450 X
10^9/L ; Nu exist celule imature (mielocite,
promielocite sau blasti) n sngele periferic; Fr
Simptomologie i reducerea dimensiunilor splinei
Prezena celulelor imature n
Sngele periferic; Reducerea
Numrului trombocite < 50% fa
De valorile nainte de tratament,
Dar > 450 x 10^9/L; Splenomegalie persistent, dar
reducerea dimensiunilor splinei cu > 50% comparativ cu
dimensiunile diagnosticului
Metafaze din mduv Ph+ 0 35%
Metafaze din mduv Ph+ 0%
BCR-ABL/ABL < 0.1%
RMM4 BCR-ABL1 < 0.01%
RMM4,5 BCR-ABL1 <0.0032%
RMM5 BCR-ABL1 <0,001%

Rspuns hematologic parial

Rspuns citogenetic parial


Rspuns citogenetic complet
Rspuns molecular major
Rspuns molecular complet (termenul este relativ,
deoarece cu metode foarte sensibile se poate detecta
ntotdeauna transcript BCR-ABL. De aceea termenul de
complet este nlocuit cu profunzimea rspunsului,
exprimat n logaritmi (4; 4,5; 5)

28.6.2. Definirea rspunsului citogenetic


Rspuns citogenetic
Complet
Parial
Minor
Minim
Fr rspuns

Procentajul de metafaze Philadelphia (Ph) detectate


0%
1-35%
30-65%
66-95%
> 95%

178

28.7. LIMFOAME
28.7.1. Clasificarea OMS a neoplaziilor cu celule T i NK
Manifestare leucemic ori diseminat

Manifestri cutanate ori extranodale

Manifestri nodale

Leucemia prolimfocitica cu celule TLeucemia limfocitica granular cu


celule TLeucemia cu celule NKLeucemia/limfomul cu celule T (HTLV+)
Limfom hepatoplenic cu celule T
Limfom extranodal cu celule T/NKLimfom cu celule T enteropathylikeLimfom subcutanat cu celule T panniculitis-likeMycosis
fungoidesSindrom SezaryLimfom cutanat primar anaplastic cu celule
mari
Limfom periferic cu celule TLimfom angioimunoblastic cu celule
tLimfom sistemic anaplastic cuc eluel mari

28.7.2. Corelaii ntre markerii molecular i prognosticul limfoamelor gastrice


Marker
Nefavorabil
ELAM-1+/VCAM-1+
p16p53+

Prognostic

Cyclin-E-/p27+
p53+/p21ICAM-1PECAM-1+
PECAM-1+/ICAM-3HLA-DR-/ICAM-3Favorabil
HLA-DR+
alfa4beta7 integrina+/L-selectina +
HLA-DR+/ICAM-3+/PECAM-1bcr-/bax+

Limfom gastric foarte agresiv, prognostic rezervat


Limfom gastric foarte agresiv, prognoastic rezervat
Limfom gastric foarte agresiv, prognostic rezervat
Limfom gastric foarte agresiv, cel mai prost prognostic dintre toate
cazurile
Remisie complet improbabil
Prognostic foarte rezervat, supravieuire medie foarte sczut
Prognostic nefavorabil
Supravieuire redus comparativ cu PECAM-/ICAM+
Supravieuire redus comparativ cu HLA-DR+/ICAM-3+
Prognostic bun
Limfom gastric cu malignitate redus
Prognostic foarte bun, cu supravieuire la 5 ani spre 100%
Prognostic bun

28.7.3. Expresia markerilor de suprafa i a translocaiilor n limfoamele


gastrointestinale
Tip histologic
Limfom difuz cu celule B
mari
Limfom MALT

Limfom folicular
Limfom Burkitt
Limfom cu celule de

Markeri de suprafa
pozitivi
CD5, CD10, CD19, CD20,
CD22, CD79a, CD30,
CD45RO

Markeri de suprafa
negativi
CD5, CD10, CD23, CD43,
CD3, CD7, CD4, CD8,
CD30, CD15, CD45RO
CD5, CD10, CD23, CD3,
CD19, CD20, CD22, CD43,
CD7, CD4, CD8, CD30,
CD79a, CD45RO
CD15, CD45RO
CD5, CD10, CD43, CD3,
CD10, CD19, CD20, CD22,
CD7, CD4, CD8, CD30,
CD23, CD79a, CD30
CD15, CD45RO
CD10, CD19, CD20, CD22, CD5, CD23, CD3, CD7,
CD23, CD43, CD79a
CD4, CD30, CD15, CD45RO
CD5, CD19, CD20, CD22, CD10, CD23, CD3, CD7,

179

Markeri moleculari
bcl-6, bcl-2, t (14; 18), t (3;
14), t (8; 14)
t (11; 18), t (14; 18), t (1; 4),
t (3; 14)
bcl-2, bcl-6, t (14; 18)
c-myc, t (8; 14)
cyclin D1, t (11; 14)

Markeri de suprafa
Markeri moleculari
negativi
manta
CD4, CD8, CD30, CD15,
CD45RO
CD5, CD10, CD19, CD20,
CD5, CD10, CD43, CD3,
CD22, CD23, CD43, CD79a,
Limfom periferic cu celule
CD7, CD4, CD8, CD30,
CD3, CD7, CD4, CD8,
T
CD15, CD45RO
CD30, CD15, CD45RO
CD5, CD10, CD19, CD20,
Limfom extranodal cu
CD5, CD43, CD3, CD7,
CD22, CD23, CD79a, CD3, virus EBV+, pierderea 6q,
CD7, CD4, CD8, CD30,
8p, 11q, 12q i 13q
celule T/NK
CD4, CD30, CD15
CD15, CD45RO
CD5, CD10, CD19, CD20,
CD43, CD3, CD7, CD4,
CD22, CD23, CD43, CD79a, T1A1+, pierderea 8p, 9p,
EATL
CD8, CD30, CD45RO
CD4, CD8, CD30, CD15,
13q
CD45RO
CD5, CD10, CD19, CD20,
CD5, CD20, CD79a, CD3,
CD22, CD23, CD43, CD79a,
Limfom Hodgkin
CD7, CD30, CD15,
CD3, CD7, CD4, CD8,
CD45RO
CD30, CD15, CD45RO
* MAL mucosa-associated lymphoid tissue; EATL enteropathy-associated T cell lymphoma
Tip histologic

Markeri de suprafa
pozitivi
CD43, CD79a,

28.8. GAMOPATII MONOCLONALE


28.8.1. Criterii de diagnostic n gamopatiile monoclonale non-IgM
Premalignitate cu risc sczut
(1-2% pe an)

Premalignitate cu risc crescut


(>10% pe an)

Malignitate

Mielom multiplu: toate cele 3


criterii: plasmocite > 10% ;
prezena proteinei M n ser
i/sau urin, cu excepia
mieloamelor non-secretante);
Mielom multiple de tip
MGUS non-IgM: toate cele 3
simptomatologia insuficienei
smoldering: ambele criterii:
viscerale (hipercalcemie
criterii: proteina M seric < 3
proteina M seric (IgG sau IgA) >
IgG i IgA
g/dL ; plasmocite din meduva
calciu seric < 11.5 mg/dl ;
3 g/dL i/sau plasmocite din
<10% ; absena insuficienei
insuficeinta renal creatinina
mduv > 10% ; absena
seric >2 mg/dL sau
viscerale (ex: CRAB)
insuficienei viscerale
clearance <40 mL/min;
anemie normocrom
normocitara cu hemoglobin >
2 g/dL dar <10 g/dL; leziuni
litice osoase sau osteopenie)
Proteinurie Bence Jones
MGUS cu lanuri uoare: toate
idiopatic: toate criteriile:
Mielom multiplu cu lanuri
criteriile: FLC<0.26 sau > 1.65;
proteina monloclonala urinar sau uoare: acelai criterii ca la
absena expresiei de Ig lanuri
Lanuri uoare
electroforeza proteinelor urinare > mielom multiplu clasic cu
grele la imunofixare; plasmocite
500 mg/zi; absena expresiei de excepia expresiei lanurilor
din mduv <10%; absena
lanuri grele Ig la imunofixare;
grele Ig la imunofixare
insuficienei viscerale
absena insuficienei viscerale
* MGUS gamopatie monoclonal de semnificaie nedeterminat/FLC quantitive light chain assay

180

28.8.2. Subtipuri moleculare de mielom multiplu


Subtip molecular

Caracteristici moleculare

Metoda de detecie

t (4; 14)

Supraexpresia MMSET i a
FISH
FGFR3

Terapie
Inhibitori de proteazomi,
inhibitori de MMSET,
inhibitori de FGFR3 i
inhibitori de MEK

Supraexpresia MAF i a
FISH
Inhibitori de MEK
MAFB
Combinaia de t (4; 14) sau t
Creterea dozelor
Risc crescut ISS/FISH
(14; 16)/t (14; 20), del (17p) FISH/SSCP
terapeutice, trialuri clinice
cu gain (1q)
SSCP sau secventiere
Inhibitori de BRAF
Mutaia BRAF V600E
Snger
Profil genetic nefavorabil
NGS
Inhibitori de AURKA
Alte categorii
FISH
Terapie multimodala
* SSCP single trand conformation polymorphism/AURKA Aurora A i Aurora B kinaze
t (14; 16), t (14; 20)

28.8.3. Criterii de diagnostic diferenial pentru macroglobulinemia Waldenstrom


Diagnostic
Macroglobulenemia Waldenstrom

MGUS IgM
Macroglobulinemia Waldenstrom indolent

Caracteristici
Gamopatie IgM cu peste 10% infiltrat limfoplasmocitar n mduva di
caracteristici imunofenotipice (IgM+, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+,
CD23-) ce exclud LLC i limfomul cu celule de manta
Nivel seric de proteina monoclonal IgM < 3g/dL, infiltrat
limfoplasmocitar n mduva < 10%, fr prezena
anemiei/hipervascozitatii/limfadenopatiei sau a hepatoplenogemaliei
Nivel protein seric IgM >3 mg/dL, infiltrat limfoplasmocitar n
mduva > 10%, fr semne de insuficien visceral

28.9. SINDROAME MIELODISPLAZICE


28.9.1. Scorul IPSS (International Prognostic Scoring System)
0
0.5
1
1.5
2
Blati medulari,% < 5
5-10
11-20
21-30
Cariotip
favorabil
intermediar
nefavorabil
Citopenie
0/1
2/3
* Cariotip favorabil: normal. Y, del (5q), del (20q) Cariotip nefavorabil: > 3 anormalii cromozomiale
(cariotip complex) sau anomalii ale cromozomului 7 Cariotip intermediar: orice alt anomalie

28.9.2. Corelaii ntre scorul IPSS i evoluia clinic n SMD


Grupul de risc

Scor total

Supravieuirea medie

Sczut
Intermediar 1
Intermediar 2
Ridicat

0
0.5-1
1.5-2
> 2.5

5.7 ani
3.5 ani
1.2 ani
0.4 ani

181

Durata de timp pn cnd 25% dintre


cazuri evolueaz spre LAM
9.4 ani
3.3 ani
1.1 ani
0.2 ani

28.9.2. Scorul WPSS (Who Prognostic Base Coring System)


Caracteristici
Clasificare WHO

0
RA, RARS, Sindrom
5qfavorabil

RCMD, RCMD-RS

RAEB-1

RAEB-2

Citogenetic
intermediar
nefavorabil
Necesitate transfuzii
nu
da
sangvine
* RA anemie refractar; RARS anemie refractar cu sideroblasti inelari; RCMD citopenie refractar cu
diplazie multiliniar; RCMD-RS citopenie refractar cu displazie multiliniar i sideroblasti inelai; RAEB
anemie refractar cu exces de blasti

BIBLIOGRAFIE
1. Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013; 381(9881):1943-55.
2. Dhner H, Gaidzik VI. Impact of genetic features on treatment decisions in AML. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2011; 2011:36-42.

3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment.
Am J Hematol. 2013; 88(9):803-16.

4. Rodrguez-Vicente AE, Daz MG, Hernndez-Rivas JM. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical and
molecular heterogenous disease. Cancer Genet. 2013; 206(3):49-62.

5. Bench AJ. The role of molecular genetic analysis within the diagnostic haemato-oncology laboratory. Int
J Lab Hematol. 2012; 34(1):21-34.

6. Morgan GJ1, Kaiser MF. How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012:342-9.

7. Mikhael JR1, Dingli D, Roy V, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma:
updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines
2013. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4):360-76.

8. Merlini G1, Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined


significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012:595-603.

9. Beris P, Georgiou G. Overview of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol. 2012; 49(4):287-94.


10. Otrock ZK, Tiu RV, Maciejewski JP, Sekeres MA. The need for additional genetic markers for
myelodysplastic syndrome stratification: what does the future hold for prognostication? Expert Rev
Hematol. 2013; 6(1):59-68.

182

S-ar putea să vă placă și