Reactii postmedicamentoase severe: sindromul Stevens-Johnson si

necroliza toxica epidermica

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza toxica epidermica (NTE) sunt doua afectiuni acute, rare si
potential fatale care afecteaza tegumentul si mucoasele si a caror aparitie este, in cea mai mare parte a cazurilor,
legata de administrarea unui medicament. Substratul acestora este reprezentat de distructia apoptotica marcata a
keratinocitelor ce determina aparitia aspectului tipic de piele oparita. Evolutia lor este impredictibila, fapt
care, alaturi de ratele mortalitatii de 25-35% (pentru necroliza toxica epidermica), respectiv 5-15% (pentru
sindromul
Stevens-Johnson) (1) face ca rapiditatea identificarii agentului cauzator si a retragerii
acestuia sa fie esentiala pentru ameliorarea prognosticului.
Cei care au descris pentru prima data (in 1922) acest sindrom au fost doi medici americani, Stevens si Johnson.
Din 1922 pana in zilele noastre, conceptul a urmat un traseu mai mult sau mai putin sinuos, fiind incadrat in
1950 de catre Bernard Thomas ca o forma severa de eritem polimorf major si ajungand ca in prezent sa fie
considerat o entitate distincta de eritemul polimorf (2), dar din acelasi spectru cu necroliza toxica epidermica.
SSJ si NTE sunt afectiuni rare (incidenta anuala de 1.2-6, respectiv 0.4-1.2 la un milion)(3) ce pot afecta insa
mai frecvent categoriile cu risc crescut:
-

acetilatorii lenti;

imunosupresatii (HIV/SIDA, limfoame, imunosupresie medicamentoasa etc.);

pacientii cu tumori cerebrale sub radioterapie si tratament concomitent cu anticonvulsivante.

Clasele de medicamente care au fost cel mai puternic corelate de-a lungul timpului cu aparitia SSJ/NTE sunt
redate in tabelul 1, frecventa maxima a asocierii fiind observata pentru antibiotice, antiinflamatoarele
nesteroidiene si anticonvulsivante.
Medicamentul

Alopurinol

Amino-peniciline
Sulfadiazina
Sulfadoxina
Sulfasalazina

Antibiotice

Timpul de
injumatatire plasmatic
Semi-viata plasmatica a
alopurinolului este de
cca. 1-2 ore, insa
metabolitul sau activ
(oxipurinol) are un timp
de injumatatire mai
lung, de cca. 15 ore
Amoxicilina: cca. 1 ora

beta-lactamice

Ampicilina: cca. 1 ora

Clasa

Antigutoase, inhibitor de
xantin oxidaza

Antibiotice din clasa

sulfonamidelor

Comentarii

A fost descrisa recent predispozitia

genetica pentru SSJ/NTE induse de
alopurinol la cei cu alela HLAB*5801, la chinezii Han (4)
Dintre antibiotice, cel mai puternic
asociate cu SJS/NTE sunt
sulfonamidele, desi acestea pot fi
induse si de catre aminopeniciline,
chinolone, cefalosporine, tetracicline
etc.

Trimetoprimsulfametoxazol

O combinatie de
sulfonamida cu
trimetoprim

Carbama-zepina Anticonvulsivant

Fenitoina

Anticonvulsivant

Semi-viata variabila, din

cauza fenomenului de
autoinductie
A fost descrisa recent predispozitia
enzimatica: 25-65 de genetica pentru SSJ/NTE induse de
ore la initierea
carbamazepina la cei cu alela HLAtratamentului, ajungand B*1502 (o varianta alelica mostenita a
la 12-17 ore dupa
genei HLA-B), la chinezii Han (4)
administrarea de doze
repetate
7-42 de ore
A fost descrisa asocierea cu HLAB*1502, ca si pentru carbamazepina, la
in medie 22 de ore
chinezii Han (4)
Semi-viata medie:

Lamotrigina

Barbiturice
Diclofenac
Piroxicam

Anticonvulsivant

Deprimante ale SNC,

anxiolitice, hipnotice,
anticonvulsivante
Antiinflamator
nesteroidian
Antiinflamator
nesteroidian

32.8 h (14.0-103.0) in
administrare unica;
scade la 25h in
administrare repetata
(autoinductie)

Asocierea cu valproat de sodiu creste

riscul de SSJ/NTE;
Valorile raportate ale incidentei: 0.8%
la copii, 0.3% la adulti (5)

Variabil, in functie de
compus
1-2 ore
30-86 de ore

Nevirapina

Antiretrovirale

Timpul de injumatatire
variaza in timp, de la 45
de ore (doza unica) la
cca. 25-30 de ore (doze
multiple), ca rezultat al
autoinductiei

Isotretinoin

Antiacneic, retinoid
sistemic

21 de ore

AINS sunt o cauza mai rara de SSJ,

riscul fiind mai mare la pacientii
varstnici si la femei

Tabelul 1
In afara de medicamentele mentionate in tabel multe altele au fost corelate cu aparitia sindromului Steven
Johnson: fluconazolul, nistatina, azitromicina etc., dar si unele suplimente care contin ginseng sau utilizarea
cocainei au fost incriminate.
In general, riscul de aparitie a SJS/NTE este maxim in prima saptamana de tratament; pentru
anticonvulsivantele aromatice, valoarea maxima se inregistreaza in primele doua luni de la initierea terapiei (3).

Intervalul tipic scurs intre administrarea initiala a agentului cauzator si aparitia raspunsului cutanat sub forma
SSJ/NTE este de 1-3 saptamani.
Un amanunt care merita retinut este faptul ca medicamentele care au durata de injumatatire cea mai mare
prezinta o probabilitate mai mare de a determina aparitia sindromului Stevens-Johnson.
Mecanismul sau mecanismele prin care medicamentele mentionate induc aceste reactii adverse severe,
amenintatoare de viata sunt incomplet elucidate. Opinia general acceptata este ca substratul constituie un
raspuns imun la un complex antigenic alcatuit din metabolitii intermediari activi ai medicamentelor incriminate
si anumite structuri ale gazdei. Acestui raspuns imun i se adauga abilitatea scazuta a organismului de a elimina
metabolitii in cauza si predispozitia genetica (descrisa doar pentru anumite medicamente, de exemplu la
alopurinol, care determina mai frecvent SSJ la persoanele cu alela HLS-B*5801(4)).
In patogenia SSJ/NTE sunt implicate si anumite citokine, notabil: IL-6, TNF-alfa, Ifn-alfa, IL-18 si Fas ligand
(6). Un rol esential pare a fi jucat de perechea
receptor-ligand Fas (CD95)-Fas ligand (CD95 L),
ambele componente ale acesteia fiind exprimate in keratinocite. Studiile recente au evidentiat faptul ca in cadrul
procesului apoptotic caracteristic SSJ/NTE exista o expresie crescuta a FasL keratinocitar, in conditiile unei
expresii constante de Fas (7). Fas L are activitate citolitica, intervenind activ in patogenia SSJ/NTE, iar blocarea
actiunii sale sta la baza utilizarii terapiei cu anticorpi monoclonali care blocheaza interactiunea dintre Fas si Fas
L.
Tabloul clinic este caracterizat de prezenta unui prodrom constituit din simptome la nivelul tractului respirator
superior, febra si sensibilitate cutanata. Acestora li se pot adauga rapid in evolutie disconfortul ocular, disfagia
etc. Simptomele sistemice pot preceda manifestarile cutanate cu cateva zile. La nivel cutanat apar initial macule
eritematoase sau purpurice (vezi Figura) de forma si dimensiuni neregulate care pot capata in evolutie o tenta
cenusie prezinta tendinta la coalescenta, sunt sensibile la atingere sau dureroase si sunt localizate initial pe
trunchi, de unde se extind inspre gat, fata si membrele superioare. La majoritatea celor afectati (peste 90%) se
asociaza simptome la nivelul mucoaselor: eritem si eroziuni dureroase la nivel ocular, bucal, genital; esofagita,
diaree etc.
In evolutie (orezile) apar bulele (basicile) de dimensiuni variate, flasce, pline cu lichid, decolarea devenind
tot mai importanta si pielea capatand aspectul tipic oparit.
Deoarece este foarte importanta aprecierea severitatii (extensia procesului de necroliza este, alaturi de
precocitatea retragerii medicamentului cauzator, principalul factor determinant al prognosticului) a fost intocmit
un scor special, numit SCORTEN care ia in calcul ca factori de prognostic rezervat: varsta > 40 de ani, alura
ventriculara > 120 bpm, prezenta neoplaziilor, implicare a cca 10% din suprafata corporala totala din prima zi,
nivelul crescut al ureei serice, bicarbonatului si glucozei. Acest scor ar trebui calculat in primele 24 de ore de la
internare, pentru pacientii cu NTE.
Procesul de vindecare se face prin reepitelizare, pe seama proliferarii si migrarii keratinocitelor din epidermul
crutat catre regiunile lezate, in cele mai multe cazuri nefiind nevoie de grefe cutanate, insa existand riscul unei
vindecari defectuoase, cu aparitia sechelelor (sinechii conjunctivale, entropion, simblefaron, cicatrici,
hiperpigmentare postinflamatorie, sinechii vaginale etc.)
Tratamentul are loc in mod ideal intr-o unitate spitaliceasca dotata cu echipamente de terapie intensiva. Cel
mai important gest este identificarea imediata a medicamentului cauzator si oprirea administrarii. Deoarece
deocamdata nu exista un test in vitro pe baza caruia sa se poata face aceasta identificare, medicul este silit sa se
bazeze pe probabilitatea ca un medicament sau altul din lista pacientului sa fi determinat sindromul, pe baza
cazurilor raportate in literatura de specialitate si a datelor disponibile.

Tratamentul de sustinere are ca scop prevenirea si limitarea complicatiilor: deshidratare, dezechilibre hidroelectrolitice, insuficienta renala si sepsis. El consta in ingrijirea ranilor, hidratare si alimentare. Mobilizarea
pacientului trebuie sa se faca extrem de bland pentru a limita decolarea suplimentara a tegumentului si totodata
in mediu steril. O atentie deosebita trebuie acordata fetei, ochilor, nasului, gurii, urechilor, regiunii anogenitale.
Sunt folosite solutii antiseptice locale, antibiotice topice si pansamente speciale pe baza de silicon sau nonaderente. Toaleta plagilor este necesara zilnic, pana la vindecare.
Deoarece acestea sunt afectiuni rare, nu este posibila realizarea unor studii randomizate, asa ca nu avem la
dispozitie decat prezentari de cazuri sau serii de cazuri. Ele arata o variabilitate in ceea ce priveste terapia
sistemica: corticosteroizii administrati sistemic constituie una dintre optiunile de baza, desi folosirea lor este
controversata; ciclosporina, ciclofosfamida, plasmafereza au fost de asemenea incercate, cu rezultate variabile.
Una dintre variantele promitatoare este blocarea terapeutica a interactiunii Fas-Fas L, prin administrarea de
imunoglobuline intravenoase in doze mari (3 sau 4 g/Kg, administrate in 3, respectiv 4 zile consecutive),
demers terapeutic care a ameliorat supravietuirea (8).
In concluzie, sindromul Stevens Johnson si necroliza toxica epidermica sunt doua afectiuni severe in care
diagnosticul rapid si retragerea medicamentului cauzator sunt elementele-cheie ale unei evolutii bune, iar in
lipsa deciziilor corecte si a identificarii rapide, complicatiile grave si chiar decesul pot surveni.
Referinte:
1. Pierre-Dominique Ghislain, Jean-Claude Roujeau Treatment of severe drug reactions: StevensJohnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity syndrome, Dermatology Online
Journal 8(1): 5
2. Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC Erythema multiforme with mucous membrane
involvement and Stevens-Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct causes.
Arch Dermatol 1995; 131:539-543.
3. J. L. Bolognia, J. L. Jorizzo, R. P. Rapini Bolognia: Dermatology, 2nd ed., Elsevier, 2008.
4. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome2,
Nature 2004; 428:486.
5. http://www.rxlist.com
6. Nassif A, Moslehi H, Le Gouvello S, et al Evaluation of the potential role of cytokines in toxic
epidermal necrolysis, J Invest Dermatol 2004; 123:850-855.
7. Ito K, Hara H, Okada T, et al Toxic epidermal necrolysis treated with low-dose intravenous
immunoglobulin: immunohistochemical study of Fas and Fas-ligand expression, Clin Exp Dermatol
2004; 29:679-680.
8. Prins C, Kerdel FA, Padilla RS, et al Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose
intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases, Arch
Dermatol 2003; 139:26-32.