Sunteți pe pagina 1din 15
DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14

300173 Timi oara,

Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – AN III MG, sem. II - 2014-2015

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SERIEI ERITROCITARE

Planul CURSULUI:

I.

Fiziopatologia anemiilor

II.

Fiziopatologia policitemiilor

I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR

1.

Defini ie: anemia se define te prin sc derea concentra iei de hemoglobin (Hb) i/sau a num rului de eritrocite (nr.E):

la b rba i: Hb < 13 g/dl i nr.E < 4,4 milioane/mm 3 la femei: Hb < 12 g/dl i nr.E < 3,8 milioane/mm 3

2.

Manifest rile GENERALE DIN ANEMII

Cauz : sc derea concentra iei de Hb i implicit a capacit ii sângelui de a transporta O2 responsabile de

hipoxia tisular Consecin e:

A. Pe termen scurt apar MODIFIC RI COMPENSATORII:

a) Cardio-vasculare i respiratorii:

cre terea frecven ei cardiace i a debitului sistolic DC

cre terea vitezei de circula ie a sângelui

stare hiperdinamic datorit sc derii vâscozit ii

sângelui vasodilata ie arteriolar i capilar fluxului sanguin periferic perfuziei tisulare cu absen a simptomelor în repaus tahipnee reflex pentru a cre te aportul de O 2 în organism

b) Biochimice:

cre terea con inutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat (2,3-DPG) cu sc derea afinit ii Hb pentru O 2 în vederea cre terii eliber rii de O 2 la nivel tisular

c) Hematologice:

stimularea eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria ro ie; este mecanismul compensator cel mai eficient dar necesit o perioad de laten (reticulocitele apar în sângele periferic dup cca. 4-5 zile)

B. Pe termen lung apar COMPLICA II:

a) Agravarea sindromului hiperdinamic: prin supraînc rcare de volum (via stimularea sistemului RAA cu reten ie hidrosalin ) i în absen a corect rii anemiei pe termen lung se poate instala IC cu debit

crescut

b) Semne/simptome clinice:

Modific ri cutaneo-mucoase:

paloarea tegumentelor/conjunctivei i a patului unghial - în anemiile prin caren de fier icter - în anemiile prin caren de vitamin B12 i cele prin hemoliz exagerat fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit , glosit , disfagie sc derea elasticit ii tegumentelor

fisuri/ragade ale comisurilor bucale , stomatit , glosit , disfagie sc derea elasticit ii tegumentelor
fisuri/ragade ale comisurilor bucale , stomatit , glosit , disfagie sc derea elasticit ii tegumentelor
fisuri/ragade ale comisurilor bucale , stomatit , glosit , disfagie sc derea elasticit ii tegumentelor

alterarea proceselor de cicatrizare i vindecarea întârziat a pl gilor Manifest rile hipoxiei tisulare:

astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angin Modific ri ale fanerelor:

unghii modificate cu stria iuni (koilonichie) r sub ire, friabil, alopecie, înc run ire precoce (anemia Biermer) Tulbur ri gastro-intestinale:

disconfort abdominal, gre uri, v rs turi, anorexie.

3. Clasificarea ANEMIILOR

a) Clasificarea MORFOLOGIC (dup aspectul eritrocitelor pe frotiul de sânge periferic):

A. Anemii microcitare i hipocrome

B. Anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome

C. Anemii normocitare i normocrome

b) Clasificarea FUNC IONAL (dup nr. reticulocitelor în sângele periferic) a se vedea LP c) Clasificarea ETIOPATOGENIC (dup cauza i mecanismul producerii anemiei):

A. Anemii prin deficit al eritropoiezei – a. prin sc derea produc iei medulare a eritrocitelor

B. Anemii hemolitice – a.prin cre terea distruc iei periferice a eritrocitelor

A. ANEMIILE PRIN DEFICIT AL ERITROPOIEZEI

FORME ETIOPATOGENICE:

Dup mecanismul responsabil de sc derea produc iei medulare a eritrocitelor deosebim:

1. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare, hipocrome)

1. Anemia feripriv

2. Anemia sideroblastic

2. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (macrocitare/ megaloblastice, normocrome)

1. Anemiile prin deficit de vitamina B 12

2. Anemiile prin deficit de acid folic

Obs.! Anemiile feripriv i prin deficit de vitamina B12 i acid folic apar in categoriei de anemii prin deficite nutri ionale.

3. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare, normocrome)

Deficitul celulei stem pluripotente:

1. Anemia aplastic

2. Anemia din leucemii i sindroamele mielodisplazice

Deficitul celulei de origine a liniei eritrocitare:

3. Anemia din bolile inflamatorii cronice

4. Anemia din boala cronic de rinichi

1. Anemiile prin alterarea METABOLISMULUI FIERULUI

Metabolismul FIERULUI (Fe)

Organismul adult normal con ine 2-4 g de Fe repartizat astfel:

2/3 Fe func ional prezent în Hb (majoritatea), mioglobin i enzimele heminice 1/3 Fe de rezerv depozitat în ficat, splin i m duva hematogen , sub 2 forme:

i enzimele heminice 1/3 Fe de rezerv depozitat în ficat, splin i m duva hematogen ,

feritin (forma u or mobilizabil , dozabil în ser !) hemosiderin (forma greu mobilizabil ) De re inut! Nivelul feritinei serice reflect fidel rezervele de fier ale organismului - primele care se reduc în cazul caren ei de fier din organism! V.N. ale feritinei serice = 20 – 400 ng/ml la b rba i i 10 – 200 ng/ml la femei.

fier feros (Fe 2+ ) heminic în produsele animale fier feric (Fe 3+ ) în alimentele vegetale Pierderile de Fe în condi ii fiziologice sunt minime:

la b rba i: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv i a tegumentelor la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorit asocierii pierderilor menstruale De re inut! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente NU SE PIERDE ci este reutilizat integral în eritropoiez !

Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg/zi sub 2 forme:

Absorb ia Fe:

reprezint 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi)

se face la nivelul duodenului unde:

Fe 2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui transportor heminic Fe 3+ este convertit la suprafa a mucoasei luminale în Fe 2+ (sub ac iunea unei reductaze) i este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale (cu ajutorul transportorului pentru metale divalente, TMD)

absorb ia este crescut în prezen a agen ilor reduc tori în

alimenta ie (acid ascorbic i citric) i sc zut

prin formarea de complexe insolubile ale fierului (cu tana i, carbona i, oxala i i fosfa i) absorb ia fierului este controlat de c tre un peptid de origine hepatic numit hepcidin eliberat în circula ie ca r spuns la cre terea depozitelor intrahepatice de feritin transferul fierului din celulele mucoasei duodenale (dar i din hepatocite i macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine tip canal transmembranar numit feroportin ; hepcidina se leag de feroportin determinând internalizarea i degradarea acesteia cu reducerea consecutiv a nivelului fierului seric (sideremiei) Fe 2+ este re-oxidat în Fe 3+ cu ajutorul hefaestinei i este transportat în plasm de transferin (Fig.1).

i este transportat în plasm de transferin (Fig.1). Figura 1. Absorb ia i transportul fierului în

Figura 1. Absorb ia i transportul fierului în organism. TMD (transportorul pt. metale divalente)

(Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)

De re inut! Un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu sc derea sideremiei iar deficitul hepcidinei conduce la cre terea sideremiei i depozitarea patologic de fier în esuturi, condi ie numit hemocromatoz .

Transportul Fe în plasm :

se face legat de transferin V.N. = 250 – 450 g/dl Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi utilizat la nivel m duvei hematogene în sinteza hemoglobinei (75%) i pentru a fi depozitat în hepatocite i macrofage (în principal sub form de feritin ).

concentra ia fierului în plasm realizeaz sideremia

 

V.N. = 59 – 158 g/dl

la b rba i i

37 – 145 g/dl

la femei

raportul sideremie x 100 / transferinemie reprezint satura ia transferinei

V.N. = 15 – 45 %

1.1. Anemia FERIPRIV

Defini ie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate (este cea mai frecvent form de anemie de pe glob!) Etiologie::

DDeficitul de fier al organismului apare prin:

a) Pierderi crescute (principala cauz în rile dezvoltate!) în:

hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul prelungit cu aspirin i anti-inflamatoare nesteroidiene i neoplasmele digestive - mai ales de colon!) la b rba i i femei postmenopauz hemoragiile prelungite din sfera genital la femei pre/postmenopauz

b) Sc derea aportului/cre terea necesarului (principala cauz în rile în curs de dezvoltare!) în:

sarcinile multiple în condi ii socio-economice defavorabile dietele deficitare la b trâni (edenta ie, status socio-economic precar) i sugari (al ptare prelungit i

dietele deficitare la b trâni (edenta ie, status socio-economic precar) i sugari (al ptare prelungit i

lipsa diversific rii) perioadele de cre tere rapid la adolescen i asociat cu consumul de ”junk food” (la nivel global)

c) Sc derea absorb iei:

malabsorb ia post-gastrectomie i din gastritele atrofice (prin reducerea secre iei de HCl) sindrom de malabsorb ie cu diaree cronic (prin reducerea timpului de tranzit duodenal) consumul crescut de tanin, oxala i, fosfa i (chelarea fierului cu formarea de complexe insolubile)

Patogenez :

Caren a de fier se realizeaz progresiv, descriindu-se 3 etape:

ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizat prin:

sc derea feritinei serice < 20 ng/dl sc derea siderobla tilor (normal, 30-50% din eritrobla ti au 1-4 granule de fier fiind numi i siderobla ti) i a depozitelor de fier în macrofagele medulare (colora ia Perls - albastru de Prusia) cre terea transferinemiei > 450 g/dl sideremia, satura ia transferinei normale Hb, Nr.E i morfologie eritrocitar normale ETAPA 2. Eritropoiez cu deficit de fier caracterizat prin:

sc derea sideremiei < 50 g/dl sc derea satura iei transferinei < 15% Hb i morfologie eritrocitar normale sau Hb = 11 - 12 g/dl cu anemie normocitar normocrom ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feripriv ) caracterizat prin:

sc derea progresiv a

Hb i a nr.E

anemie microcitar i hipocrom

1.2. Anemia SIDEROBLASTIC

Defini ie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier supraînc rcate

Patogenez : alterarea sintezei hemului i/sau deficitul de piridoxin

Etiologie:

a) Anemii sideroblastice EREDITARE (rare) deficitul enzimelor implicate în sinteza hemului, ex. sintetaza acidului amino-levulinic (al c rei co- factor este piridoxina)

b) Anemii sideroblastice DOBÂNDITE (frecvente)

Primare:

idiopatice afec iuni neoplazice (st ri preleucemice sau componente ale sindroamelor mielodisplazice) Secundare determinate de inhibi ia enzimelor implicate în sinteza hemului din:

intoxica ia cu plumb (saturnism) alcoolism cronic inflama ii cronice sau neoplazii dup medicamente (izoniazida, cicloserin , cloramfenicol) Consecin e:

a) La nivel MEDULAR depozitare patologic de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabil de hemosiderin cre terea nr. siderobla tilor i apari ia siderobla tilor inelari (eritrobla ti cu dispozi ie perinuclear „în inel” a granula iilor de fier la colora ia Perls) hiperplazie medular pe seria ro ie cu eritropoiez inefectiv (formarea eritrocitelor este înso it

de sc derea eliber rii lor în periferie)

b) În sângele PERIFERIC cre te feritina seric

cre te sideremia

cre te satura ia transferinei

c) La nivel TISULAR apar depozite patologice de fier (hemosideroz ) în organe (ficat, pancreas, cord, tegumente) cu disfunc ia acestora

2. Anemiile prin alterarea sintezei de ADN

Defini ie: sunt anemii macrocitare/ megaloblastice i normocrome

deficitul de ADN cu încetinirea diviziunii celulare (macrocitoz )

Patogenez : alterarea sintezei de ADN responsabil de urm toarele consecin e:

maturarea citoplasmei i sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de matura ie nucleo-citoplasmatic, cu apari ia celulelor mari (megalobla ti în m duv , macrocite/megalocite în sângele periferic) cu raport ARN/ADN crescut afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (din m duva hematogen i cele ale mucoasei tractului digestiv)

Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic)

Aport: alimente de origine vegetal , sub form de poliglutamat (poliglutama ii sunt distru i în propor ie de 95% în cursul preg tirii alimentelor) Necesar: 50-200 g/zi Absorb ie: în jejunul proximal sub form de monoglutamat Transport în plasm : sub form de N 5 -metil tetrahidrofolat Depozitele hepatice: sub form de poliglutamat, sunt suficiente câteva luni în cazul sist rii aportului Rol metabolic: transferul grup rilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compu i organici intervenind în sinteza de:

timidin (din structura ADN) metionin , în prezen a vitaminei B 12

Metabolismul vitaminei B 12 (cobalamina)

Aport: alimente de origine animal

Necesar: 2-3 g/zi

Absorb ie:

vit. B 12 formeaz un complex cu o glicoprotein secretat de celulele parietale ale mucoasei fundice gastrice numit factor intrinsec (FI) complexul B 12 – FI protejeaz vitamina de digestia enzimatic la nivel intestinal i se fixeaz pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B 12 se absoarbe în circula ia port Transport în plasm : transcobalaminele I, II i III (forma major cantitativ = transcobalamina II) Depozitele hepatice: suficiente pentru câ iva ani în cazul sist rii aportului Rol metabolic: vitamina B 12 are dou forme active ce servesc drept cofactori enzimatici:

a)

Metil-cobalamina:

Caracteristici: este coenzima metionin-sintetazei în reac ia de sintez a metioninei din homocistein cu demetilarea N 5 -metil-tetrahidrofolatului (N 5 -metil THF) care în urma don rii grup rii metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen i sub form de N 5,10 - metilen THF va participa la reac ia de sintez a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP), precursorul timidinei din structura ADN (Fig.2).

 
 
 

Figura 2. Rolul metabolic al METIL-COBALAMINEI (metil-Cbl) i ale TETRAHIDROFOLATULUI (THF) - explica ii în text. (Alte abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)

Consecin ele deficitului de metil-cobalamin :

 

nivel seric crescut de homocistein (factor de risc pentru ATS i tromboz ) alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilit ii de THF) reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea gener rii poliglutamatului). determin apari ia tulbur rilor hematologice i digestive (reversibile prin terapie!) din caren a de B 12

Obs.! Anemia din caren a de vitamina B 12 r spunde la administrarea de acid folic.

b)

Adenozil-cobalamina:

Caracteristici: este coenzima metil-malonil CoA mutazei în reac ia de izomerizare a metil-malonil coenzimei A la succinil coenzim A

 

metil-malonil CoA

Metil-malonil CoA mutaza

succinil CoA

 

Adenozil-Cbl

 

Consecin ele deficitului de adenozil-cobalamin :

acumularea de acid metilmalonic, considerat a fi responsabil de sinteza de acizi gra i patologici ce sunt incorpora i în lipidele neuronale. Aceste modific ri stau la baza alter rii mielinei i determin tulbur rile neurologice (greu reversibile/ireversibile) din caren a de B 12 . Patogeneza demieliniz rii este incomplet elucidat fiind incriminat i rolul deficitului de metionin (deoarece defectele genetice de sintez a metioninei conduc i ele la neuropatie).

Obs.! Tulbur rile neurologice NU sunt influen ate de administrarea acidului folic.

2.1. Anemiile prin deficit de vitamin B 12

Etiologie:

a) Sc derea aportului: alimenta ia strict vegetarian

b)

Sc derea absorb iei:

lipsa FI (din anemia pernicioas , rezec ii gastrice)

afec iuni intestinale:

localizate, ale ileonului terminal - ileita regional (boala Crohn) difuze - limfoame, scleroz multipl sindrom de malabsorb ie (sprue tropical i non-tropical)

rezec ii intestinale

competi ie pentru vitamina B12 în:

sindromul de ans oarb (cu staz i proliferare bacterian ) infestarea teniazic botriocefaloz

c) Cre terea necesarului: hipertiroidism, infec ii cronice, cancer generalizat

Anemia pernicioas Addison – Biermer

Defini ie: este prototipul de anemie megaloblastic prin caren de vitamin B 12 întâlnit la vârstnici (vârsta medie de diagnostic = 60 ani)) Patogenez : sc derea absorb iei vitaminei B 12 datorit lipsei FI secundar alter rii mucoasei gastrice de c tre un proces de gastrit cronic atrofic (tip A) indus prin mecanism autoimun, al c rui rol este sugerat de:

prezen a unui infiltrat cu limfocite T autoreactive i plasmocite secretante de autoanticorpi la nivelul celulelor mucoasei gastrice fundice prezen a autoanticorpilor: anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni de la acest nivel), anti-factor intrinsec i anti-complexul vit. B12 - FI prevenind legarea acestuia de receptorii de la nivelul ileonului terminal asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison) Manifest rile clinice: sunt consecin a deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B 12 :

deficitul de metil-cobalamin este responsabil de tulbur rile hematologice si digestive deficitul de adenozil-cobalamin este responsabil de tulbur rile neurologice

a) Tulbur rile HEMATOLOGICE Seria ERITROCITAR :

la nivel medular:

 

hiperplazia medular a seriei ro ii (30-50% din elementele medulare)

eritropoiez

megaloblastic

eritropoiez inefectiv dovedit de cre terea nivelului seric al bilirubinei indirecte în sângele periferic:

anemie macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 m) i megalocitar (megalocite cu DEM > 12 m), normocrom anizo-poikilocitoz eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly i inele Cabot) reticulocitopenie ce r spunde la terapia cu B 12 (reticulocitoza ap rut la 5-7 zile de la debutul tratamentului confirm diagnosticul) Seria LEUCOCITAR :

la nivel medular mitoze atipice i metamielocite gigante în sângele periferic leucopenie i apari ia de granulocite hipersegmentate Seria TROMBOCITAR :

la nivel medular megacariocite gigante care se divid patologic în sângele periferic trombocitopenie i trombocite cu forme bizare

megacariocite gigante care se divid patologic în sângele periferic trombocitopenie i trombocite cu forme bizare

b) Tulbur rile DIGESTIVE constau în:

atrofia mucoasei linguale (glosita atrofic ) i a celei gastrice

achilie gastric (sc derea volumului secre iei gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistent

metaplazia mucoasei gastrice cu inciden crescut a cancerului gastric

Obs.! Deoarece modific rile digestive sunt consecin a procesului autoimun i nu a caren ei de vitaminei B12, administrarea parenteral a vitaminei va conduce la remiterea modific rilor megaloblastice, dar nu va influen a procesul de atrofie gastric i aclorhidria.

c) Tulbur rile NEUROLOGICE sunt reprezentate de:

demielinizarea cordoanelor medulare dorsale i laterale leziunile nervilor periferici cu demielinizare i degenerescen axonal , responsabile de:

dorsale i laterale leziunile nervilor periferici cu demielinizare i degenerescen axonal , responsabile de:

parestezii simetrice pierderea sensibilit ii vibratorii ataxie spastic

2.2. Anemiile prin deficit de ACID FOLIC

Defini ie: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absen a tulbur rilor nervoase Etiologie:

sc derea aportului: alcoolismul cronic i malnutri ia, mai ales la vârstnici i persoane cu condi ii socio- economice precare cre terea necesarului: în sarcin (unde suplimentarea este absolut necesar pentru prevenirea defectelor de tub neural la f t) alterarea utiliz rii (interferarea metabolismului folatului): antagoni tii acidului folic (metotrexat - citostatic care inhib dihidrofolat-reductaza, enzim necesar regener rii THF) Diagnosticul pozitiv presupune eviden ierea: nivelului seric sc zut al folatului, cre terea homocisteinei, dar nu i a acidului metil-malonic.

3. Anemiile prin DEFICIT MEDULAR AL ERITROPOIEZEI

Deficitul CELULEI STEM PLURIPOTENTE

3.1. Anemia APLASTIC

Defini ie: hipoplazie medular sever , cronic a tuturor celor trei serii (eritrocitar , mieloid i trombocitar ) cu pancitopenie (anemie, leucopenie i trombocitopenie) în sângele periferic Etiologie:

a) Anemii aplastice primare (înn scute) - rare, sunt întâlnite de ex. în anemia Fanconi (muta ia unei enzime implicate în repararea ADN-ului ce conduce la aplazie medular asociat cu anomalii congenitale multiple, cum sunt hipoplazia renal /splenic i defecte osoase)

b) Anemii aplastice secundare (dobândite) sunt majoritatea, din care:

Idiopatice: în 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declan ator Secundare: în 1/3 cazuri, fiind determinate de:

medicamente:

citostatice (agen i alchilan i, ex. ciclofosfamid ;

antimetaboli i, ex., metrotrexat) - efect

dependent de doz cloramfenicol, fenilbutazon , s ruri de aur - efect independent de doz (prin mecanism idiosincrazic) intoxica ii cronice cu benzen, pesticide (compu i organoclorura i)

afec iuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidit Hashimoto)

expunerea la radia ii ionizante (terapeutic sau accidente nucleare)

infec ii virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)

Patogenez : dou defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apari ia bolii:

un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declan area unui spuns imun celular patologic caracterizat prin proliferarea limfocitelor T autoreactive ce secret citokine de tipul factorului de necroz tumoral

alfa (TNF- ) i interferonului gamma (IFN- ) responsabile de distrugerea precursorilor hematopoietici i suprimarea direct a hematopoiezei. Deoarece leucocitele i trombocitele au o durat de via mai redus comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora i simptomatologia aferent (infec ii bacteriene recurente i respectiv, tendin la sângerare) apar, de regul , înaintea instal rii anemiei. un defect intrinsec al celulelor stem care vor da na tere unor clone cu capacitate redus de proliferare i diferen iere Consecin e:

hipocelularitate medular i substituirea progresiv a m duvei hematogene cu esut adipos pancitopenie (sc derea tuturor seriilor) în sângele periferic cu:

leucopenie (granulocitopenie i monocitopenie) risc crescut de infec ii

trombocitopenie sindrom hemoragipar cu purpur , pete ii, hemoragii gingivale, epistaxis, hemoragii gastro-intestinale anemie Diagnosticul diferen ial: se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice i leucemiile „aleucemice” (vezi curs Leucemii) unde m duva este hipercelular ca urmare a infiltr rii cu precursori maligni ( i nu hipocelular ).

3.2. Anemia din leucemii i sindroamele mielodisplazice (a se vedea curs Leucemii)

Deficitul CELULEI DE ORIGINE A LINIEI ERITROCITARE

3.3. Anemia din BOLILE INFLAMATORII CRONICE

Defini ie: anemie ini ial normocitar normocrom i în evolu ie devine microcitar hipocrom (reprezent principala cauz de anemie la pacien ii spitaliza i) Etiologie:

infec ii microbiene: osteomielita, endocardita bacterian , abcesul pulmonar bolile autoimune asociate cu inflama ie cronic : colagenozele (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoid ), inflama iile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic ) neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene Patogenez : caracteristica comun a bolilor cronice este inflama ia sistemic persistent responsabil de activarea limfocitelor T i de produc ia de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNF , IFN ce determin :

cre terea produc iei hepatice de hepcidin care va bloca eliberarea fierului din macrofage, hepatocite i enterocite sechestrarea fierului în macrofage cu împiedicarea recircul rii acestuia va conduce la:

cre terea depozitelor de fier i implicit a feritinei serice sc derea transferinemiei i a sideremiei activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial sc derea duratei de via a eritrocitelor

(hemoliz splenic

precoce)

sc derea produc iei renale de eritropoietin ± instalarea unei st ri de rezisten la ac iunea

eritropoetinei

3.4 Anemia din BOALA CRONIC DE RINICHI

Defini ie: anemie normocitar normocrom întâlnit constant în boala cronic de rinichi cu evolu ie spre insuficien renal

Patogenez :

sc derea produc iei de eritropoietin prin reducerea parenchimului renal sau a activit ii acesteia

acumularea în ser a toxinelor uremice care determin :

inhibi ia direct a eritropoiezei (efect toxic medular) hemoliz precoce (durata de via a eritrocitelor = 60 - 90 zile) + interferarea hemostazei purpur , hemoragii gastrointestinale eliberarea de citokine proinflamatorii (TNF , IFN , IL-1 i IL-6) care reduc disponibilitatea de fier via cre terea produc iei hepatice de hepcidin .

Obs.! Tratamentul const în administrarea de eritropoietin (EPO) uman ob inut prin recombinare genetic .

 

B. Anemiile HEMOLITICE

 

Defini ie: anemii caracterizate prin:

 

distruc ia prematur a eritrocitelor cu scurtarea duratei de via sub 120 zile

 

stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria ro ie

reticulocitoz periferic

Patogenez :

Hemoliza extravascular : frecvent , are loc, în majoritatea cazurilor, la nivelul macrofagelor splenice, hepatice i medulare (similar celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat) i se caracterizeaz prin: anemie, icter (prin hiperbilirubinemie neconjugat ), iar în formele cronice, splenomegalie, hemosideroz i litiaz biliar cu calculi de bilirubin . Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este indica ia terapeutic .

Hemoliza

intravascular :

rar ,

conduce

la

anemie,

hemoglobinemie,

hemoglobinurie,

hemosiderinurie i icter (splenomegalia este absent ). Clasificare:

 

I. Prin defecte intracorpusculare:

a) Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:

1. Sferocitoza ereditar

b) Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:

1. În calea glicolizei anaerobe

2. În untul pentozo-fosfa ilor

c) Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze):

1. Calitative

2. Cantitative

II. Prin defecte extracorpusculare:

1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice)

I. Anemii hemolitice prin DEFECTE INTRACORPUSCULARE

a) Anemii hemolitice prin DEFECTE ALE MEMBRANEI ERITROCITARE Sferocitoza ereditar

Cauze: afec iune cu transmitere autosomal dominant Patogenez :

muta ii ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare:

spectrina i ankirina, cu rol de stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului i asigurare a elasticit ii i capacit ii de deformare a eritrocitelor la nivelul capilarelor sinusoide splenice, cu apari ia de sferocite (în locul formei de disc biconcav) hemoliza este extravascular (splenic ) fiind favorizat de rigiditatea sferocitelor & circula ia încetinit la nivel splenic (eritrostaz ) care este responsabil de modific rile metabolice la nivel eritrocitar (deple ia de glucoz , sc derea pH-ului), toate conducând la fagocitarea precoce de c tre macrofage rezisten a osmotic a sferocitelor este redus i hemoliza este declan at de incubarea acestora în solu ii hipotone, iar durata de via a eritrocitelor este redus la 10-20 zile

Complica ii: criza aplastic declan at de infec ii virale Tratament: splenectomia

b) Anemii hemolitice prin DEFECTE ENZIMATICE

1. Defecte ale UNTULUI PENTOZOFOSFA ILOR

Etiologie: deficit de glucoz -6-fosfat-dehidrogenaz (G-6P-D) cel mai frecvent defect enzimatic cu transmitere recesiv X lincat , boala fiind mai frecvent la b rba i Patogenez :

sc derea nivelului glutationului redus cu rol de protec ie antioxidant prin metabolizarea compu ilor de tipul H 2 O 2 conduce la hemoliza care survine în crize declan ate de:

infec ii (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin) alimente ce declan eaz stress oxidativ prin metabolizare (fasolea „fava” determin favismul care este endemic în bazinul M rii Mediterane i în unele zone din Africa) formarea de leg turi între grup rile SH (sulfhidril) ale lan urilor adiacente de globin conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitar ) cu declan area hemolizei hemoliza este intra- i extravascular

2. Defecte ale GLICOLIZEI ANAEROBE

Etiologie: deficit de piruvatkinaz

Patogenez : sc derea sintezei de ATP deficitul func ional al pompei ionice Na + /K + dependente eflux de K + (osmotic activ) + ap deshidratare intracelular cu apari ia echinocitelor (eritrocite rigide ”cu

spiculi”)

hemoliz extravascular (fagocitoz în splin )

c) Anemii hemolitice prin DEFECTE DE SINTEZ a Hb (hemoglobinopatii)

1. Hemoglobinopatii CALITATIVE

Patogenez : alterarea secven ei de aminoacizi la nivelul lan urilor globinice (prin substituirea unui aminoacid cu altul)

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar )

Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina în pozi ia 6 a lan ului apari ia hemoglobinei S, HbS ( 2 S 2 ) Patogenez :

apari ia unor situsuri patologice de interac iune la nivelul 6 valinei între moleculele adiacente de Hb neoxigenat la nivel circula iei periferice polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca ni te bastona e), proces numit siclizare i responsabil de apari ia formei rigide, de „secer ” a eritrocitelor în sângele venos. Procesul de siclizare este:

ini ial reversibil prin cre terea PaO2, apoi devine ireversibil iar forma de secer a eritrocitelor devine definitiv

cu hipoxie: altitudinea crescut , efortul fizic, expunerea la frig,

afec iunile asociate cu deshidratare (favorizeaz cre terea concentra iei de Hb i polimerizarea ei), acidoza i 2,3-DPG (ambele scad afinitatea Hb pentru O2) ameliorat de prezen a Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se bazeaz i terapia cu hidroxiuree) siclizarea are 3 consecin e majore:

agravat de condi iile asociate

anemie hemolitic cronic (hemoliz extravascular ) cu hiperbilirubinemie, icter i risc de litiaz biliar , splenomegalie în copil rie care ulterior este înlocuit , la adult, de fibroz retractil progresiv (sau auto-splenectomie). obstruc ia microcircula iei (mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat) crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisular (în oase, pl mâni, splin , ficat, rinichi, creier) microinfarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice)

2. Hemoglobinopatii CANTITATIVE

Patogenez : deficit par ial sau total de sintez a lan urilor sau globinice Consecin e:

sc derea sintezei lan ului afectat sc derea produc iei de Hb anemie hipocrom microcitar sinteza normal i acumularea lan ului neafectat apari ia de precipitate de Hb cu:

hipocrom microcitar sinteza normal i acumularea lan ului neafectat apari ia de precipitate de Hb cu:

afectarea matur rii precursorilor eritrocitari i distruc ia hematiilor la nivel medular (eritropoiez inefectiv ) alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravascular (splenic )

a)

Alfa – talasemia

Mecanism: dele ia genelor ce codific sinteza lan urilor (cromozom 16)

Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lan urilor pe fiecare cromozom 16 ( / )

Patologic: muta ia genetic const în dele ia:

1 gen : (- / ), rezultând:

2

-talasemia 2 silen ioas starea de purt tor asimptomatic (“carrier”) gene: (- /- ) sau (- - / ), rezultând:

-talasemia 1 specific (“trait”) anemie microcitar u oar 3 gene: (- - / - ), rezultând:

hemoglobina H ( 4) care are afinitate crescut pentru oxigen cu hipoxie tisular i se oxideaz or i precipit cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei eritrocitare i hemoliz extravascular anemie microcitar hipocrom sever splenomegalie 4 gene: (- - / - -), rezultând:

hemoglobina Barts ( 4) cu afinitate pentru O 2 i imposibilitatea ced rii acestuia la nivel tisular cu anoxie sever ce conduce la hidrops fetalis (acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate peritoneal , pleural , pericardic , subcutanat). În trecut decesul in utero era regula, ast zi na terea i supravie uirea f tului sunt posibile dar acesta este dependent de transfuzii

b)

Beta – talasemia

Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lan urilor pe fiecare cromozom 11 ( / )

Mecanism: dele ia genelor ce codific sinteza lan urilor (cromozom 11)

Patologic: muta ia genetic poate fi:

Beta – talasemia minor (defectul heterozigot) cu:

anemie microcitar

u oar (asimptomatic )

cantit ii de HbA 2 Beta – talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu:

anemie microcitar hipocrom sever determinat de precipitarea excesului de lan uri la nivelul precursorilor eritrocitari i a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora

la nivel medular, eritropoieza inefectiv i hiperplazia medular pe seria ro ie sunt responsabile de invadarea corticalei osoase, tulbur ri de cre tere i osteoporoz (risc de fracturi pe os patologic) inhibi ia sintezei hepatice de hepcidin determin cre terea excesiv a absorb iei fierului agravat de transfuziile repetate, complica ia major fiind supraînc rcarea cu fier (hemosideroz i hemocromatoz secundar ) la nivelul ficatului, cordului, pancreasului apar focare de hematopoiez extramedular la nivel splenic i hiperplazia sistemului macrofagic cu splenomegalie cantit ii de Hb fetal (HbF)

la nivel splenic i hiperplazia sistemului macrofagic cu splenomegalie cantit ii de Hb fetal (HbF)
la nivel splenic i hiperplazia sistemului macrofagic cu splenomegalie cantit ii de Hb fetal (HbF)
la nivel splenic i hiperplazia sistemului macrofagic cu splenomegalie cantit ii de Hb fetal (HbF)

II. Anemii hemolitice prin DEFECTE EXTRACORPUSCULARE

1. Anemiile IMUNOHEMOLITICE

Defini ie: anemii determinate de prezen a anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leag la nivelul acestora conducând la distrugerea lor precoce.

a) Anemii imunohemolitice cu Ac la cald – cea mai frecvent form Etiologie:

Primare (idiopatice): 50% din cazuri Secundare:

boli autoimune (lupus eritematos) neoplasmelor limfoide (leucemii limfatice cronice, limfoame Hodgkin) Mecanism PATOGENIC:

Ac reac ioneaz la temperatura corpului (37ºC) Ac sunt din clasa IgG orienta i frecvent împotriva antigenului Rh IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor care sufer o transformare sferocitar i devin rigide hemoliza este extravascular (splenic ), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafa a macrofagelor hemoliza extravascular

b)

Anemii IMUNOHEMOLITICE cu Ac la rece

Mecanism PATOGENIC:

Ac reac ioneaz in vitro la rece (4ºC)

sunt Ac din clasa IgM orienta i împotriva antigenului I i determin :

 

o

aglutinarea eritrocitelor (aglutinine)

o

activarea complementului, fixarea C3 pe suprafa a eritrocitelor hemoliza intravascular

 

clinic: paloare, cianoz , fenomene Raynaud la extremit i când temperatura corpului scade sub 30ºC

idiopatice

Cauze:

infec ii virale (v. Epstein-Barr, influenza)

bolile limfoproliferative (leucemia limfatic cronic )

c)

Anemii IMUNOHEMOLITICE induse medicamentos:

Prin formare de anticorpi la cald:

Medicament prototip: alfa-metildopa Efect: induce formarea de Ac din clasa IgG împotriva Ag Rh din membrana eritrocitelor (efect mediat probabil prin inhibi ia limfocitelor supresoare, Ts) hemoliz independent de prezen a medicamentului (hemoliza continu i dup oprirea terapiei)

testul Coombs direct este pozitiv pt. IgG

Prin mecanism de tip hapten :

Medicamente: cefalosporinele, penicilina (în doze mari), tetraciclinele Efecte:

medicamentul ac ioneaz ca Ag incomplet (hapten ) ce devine Ag complet prin legarea covalent de proteine din membrana eritrocitelor are loc sinteza de Ac din clasa IgG împotriva complexului medicament-eritrocit la a doua administrare a medicamentului, acesta ”acoper ” eritrocitele reac ia Ag fixat - Ac liber (reac ie de hipersensibilitate de tip II) determin o transformare sferocitar i hemoliz extravascular testul Coombs direct este pozitiv pt. IgG

Prin formare de complexe imune circulante:

Medicamente: chinidina, chinina, sulfonamidele, hidroclorotiazida, izoniazida Efecte:

medicamentele se fixeaz pe proteinele plasmatice i induc sintea de Ac din clasa IgM cu formarea de complexe imune circulante (reac ie de hipersensibilitate de tip III) complexele imune se depun pe membrana eritrocitelor i determin activarea complementului (C3) hemoliz intravascular depunerea complexelor imune pe suprafa a leucocitelor i trombocitelor poate determina leucopenie i trombocitopenie concomitent testul Coombs direct este pozitiv pt. IgM i C3 În cazul ultimelor dou mecanisme, hemoliza înceteaz odat cu întreruperea terapiei.

II. FIZIOPATOLOGIA POLICITEMIILOR (eritrocitozelor)

Defini ie: st ri patologice caracterizate prin:

cre terea nr. E circulante cre terea hematocritului (Ht) peste 45% la femei i respectiv, peste 48% la b rba i Consecin ele fiziopatologice ale cre terii Ht :

cre tere vâscozit ii sanguine risc de accidente tromboembolice sc derea perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O 2 hipoxie tisular i supraînc rcarea inimii activitatea medular crescut se înso te i de distruc ie celular crescut cre terea nivelului seric al acidului uric risc de gut Clasificare:

A. Policitemii (eritrocitoze) relative B. Policitemii (eritrocitoze) absolute

A.

Policitemiile RELATIVE

Defini ie: cre terea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. E este NORMAL

Etiologie:

a) St rile asociate cu deple ie de volum diureza excesiv arsurile severe diarei profuze

b) Policitemia de stress (sindrom Gaisböck) apare la b rba i de vârst medie, personalitate de tip anxios asociaz frecvent cu obezitate i HTA asimptomatic i nu necesit tratament

B.

Policitemiile ABSOLUTE

Defini ie: cre terea Ht este determinat de cre terea ABSOLUT a nr. E

Etiologie: exist 2 forme majore:

1. Policitemia primar (policitemia vera, boala Vaquez)

2. Policitemiile secundare

1.

Policitemia PRIMAR (POLICITEMIA VERA)

Defini ie:

proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular

nivelul seric al eritropoetinei este redus

Etiologie: neelucidat

Patogenez :

afec iune monoclonal a celulei stem pluripotente ce determin :

proliferare medular excesiv a precursorilor seriei ro ii leucocitoz i trombocitoz asociate este încadrat în sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde:

policitemia vera

trombocitemia esen ial

leucemia mieloid cronic

mielofibroza

Manifest ri: Nr. E + Ht determin cre terea volumului i a vâscozit ii sângelui cu:

cre terea riscului de accidente trombotice i infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici) HTA Clinic:

pletor , cefalee, vertij, tulbur ri de vedere hepato-splenomegalie Paraclinic:

sc derea nivelului seric al eritropoetinei i a excre iei sale urinare cre terea concentra iei serice a vitaminei B12 i a transcobalaminei II

i a excre iei sale urinare cre terea concentra iei serice a vitaminei B 12 i

cre terea fosfatazei alcaline

2.

Policitemiile SECUNDARE

Defini ie:

proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular

nivelul seric al eritropoetinei este ÎNTOTDEAUNA crescut

Etiologie:

a) Cre terea fiziologic a eritropoetinei = compensatorie, ca r spuns la hipoxie în:

Via a la altitudine ( presiunii par iale a O 2 )

Fumat cronic

Afec iunile cardiopulmonare înso ite de hipoxie cronic :

BPOC cu cord pulmonar cronic Insuficien a cardiac congestiv Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)

b) Cre terea “ne-fiziologic ” a eritropoietinei = de origine tumoral , ca sindrom paraneoplazic în:

Tumori renale (90% din cazuri)

Tumori hepatice (hepatocarcinom)

Tumori din sfera genital (carcinom ovarian, leiomiom uterin)