121 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR.

3, An 2013
REFERATE GENERALE
TERAPII CURENTE I DIRECII DE CERCETARE
N TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI
Current therapies and research guidelines in osteoporosis
Diana Pun, Claudiu upea, Corina Neamu, Constantin Dumitrache, Ctlina Poian
Institutul Naional de Endocrinologie C.I. Parhon,
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Rezumat
Osteoporoza este o afeciune osoas sistemic n care apare att o reducere a masei osoase
, ct i alterarea
microarhitecturii normale, rezultatul combinat
ind creterea riscului de fr
actur, n special la nivelul coloanei,
oldului i antebraului. Afectnd n primul rnd femeile n postmenopauz, dar i brbaii v
steoporoza
a cptat proporii epidemice odat cu creterea speranei de via n rile dez
incidena fracturilor
de fragilitate depind-o pe cea a cancerului de sn i apropiindu-se de cea
a bolilor cardiovasculare. De la
recunoaterea acestei maladii, numeroase tratamente au fost propuse, unele dintre
ele ind utilizate n prezent pe
scar larg, cu efecte demonstrate pe reducerea incidenei fracturilor. Bifosfonaii rep
rezint n prezent clasa de
medicamente cea mai folosit la nivel mondial. S-a demonstrat c efectul antirezorbt
iv al acestora este protectiv
mpotriva fracturilor, depind stricta cretere a DMO aa cum este ea evaluat
prin DXA (Dual-energy X-ray
absorptiometry). Cu toate acestea, mecanismul de aciune, care presupune supresia
important a metabolismului
osos, precum i tratamentul de durat, ridic semne de ntrebare privind sigurana pacienil
or tratai ani de zile
cu astfel de medicamente.
Creterea riscului pentru fracturi atipice (subtrohanteriene) i complicaiile
stomatologice (osteonecroza de
maxilar) sunt argumente suplimentare c nu a fost gsit nc medicamentul ideal pentru t
ratamentul osteoporozei.
n acest context, noile terapii propuse pentru tratamentul osteoporozei ne pot apr
opia mai mult de acest deziderat.
Ranelatul de stroniu propune ca mecanism de aciune decuplarea formrii de os nou de
faza resorbtiv, existnd
astfel posibilitatea de acumulare net de capital osos. Terapiile anabolice, spre
deosebire de antirezorbtive au
drept efect acumularea activ de mas osoas prin stimularea osteoblastului. Teriparat
idul, sigurul medicament
din aceast grup aprobat, i-a dovedit e ciena n prevenia unor noi fracturi l
pacienii cu risc crescut.
Denosumabul, un anticorp monoclonal uman, blocheaz activarea osteclastului mediat
prin intermediul RANKligand, ind prima terapie biologic aprobat pentru tratamentul osteoporozei. n plus,
cercetrile actuale, care
evalueaz e ciena unor modulatori ai senzorului de calciu pentru stimularea
secreiei endogene pulastile de
PTH, a unor anticorpi anti-sclerostin i anti-dikkopf1 deschid posibilitile
unor noi abordri terapeutice. Rolul
VEGF intracelular n diferenierea celulei stem mezenchimale ctre osteoblast, n defavo
area adipocitului ncepe
s e, de asemenea, investigat.
Cuvinte cheie: osteoporoz, risc de fractur, bifosfonai, PTH recombinant, calcilitic
e, calea Wnt,
denosumab, RANKL, VEGF A, integrine, catepsina K

Abstract
Osteoporosis is a systemic bone disease n which both a reduction n bone mass and a
n alteration of the normal
architecture occur, the combined result being an increased risk of fracture, par
ticularly at the spine, hip and forearm. Primarily affecting postmenopausal women and elderly men, osteoporosis has
gained epidemic proportions
and with increasing life expectancy n developed countries the incidence of fragil
ity fractures is exceeding that
of breast cancer and is coming close to that of cardiovascular diseas
es. Since the recognition of this disease
many treatment options have been found, some of which are currently widely used,
with demonstrated effects on
reducing the incidence of fractures. Bisphosphonates are currently the most wide
ly used class of drugs worldwide. It has been shown that their antiresorbtive effect is protective against f
ractures, which exceeds the strict
increase n DMO as assessed by DXA. However, the mechanism of action, which involv
es signi cant suppression
of bone metabolism, given the prolonged duration of treatment, raises concerns a
bout patient safety with such
drugs. Increased risk for atypical fractures (subtrochanteric) and dental compli
cations (osteonecrosis of the jaw)
are additional arguments that we havent found yet the ideal drug for the treatmen
t of osteoporosis. Therefore,
new therapies for treatment of osteoporosis should bring us closer to this goal.
Strontium ranelates presumtive
mechanism of action involves decoupling bone formation from bone resorbtion, wit
h the possibility of net bone
accumulation.
Adres de coresponden:
Diana Pun, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Str. Dionisie Lupu, nr.
37, Bucureti
122 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013
Anabolic therapies, unlike antiresorbtive ones, have the effect of active accumu
lation of bone mass by stimulating osteoblasts. Teriparatide, the only approved drug n this group, prov
ed to be effective n the prevention of
new fractures in high-risk patients. Denosumab, a human monoclonal antibody whic
h inhibits osteoclast activation mediated through RANK-ligand, became rst biologic therapy approved
for the treatment of osteoporosis.
In addition, current research that evaluates the effectiveness of modulators of
calcium sensor on stimulation of
endogenous pulsatile secretion of PTH, of anti-sclerostin and anti-dikkopf1 anti
bodies and of integrin antagonists
and cathepsin-K inhibitors open up the possibility of new therapeutic approaches
. The role of intracellular VEGF
in osteoblast differentiation from mesenchymal stem cell to osteoblast is also c
urrently being investigated.
Key words: osteoporosis, fracture risk, bisphosphonates, recombinant human PTH,
calcilytics, Wnt way,
denosumab, RNKL, VEGF A, integrins, cathepsin K
OSTEOPOROZA CONSIDERAII GENERALE
Osteoporoza este o boal sistemic a scheletului,
caracterizat prin reducerea masei osoase i alterarea
microarhitecturii, cu creterea semni cativ a riscului de fractur (1), n special la nivelul coloanei,
ante braului i oldului. Din punct de vedere de mogra c, osteoporoza afecteaz n primul rnd femeile

a ate la menopauz, la care scderea nivelului estrogenilor determin creterea accelerat a ratei de resorbie osoas. Brbaii vrstnici (peste 70 de ani)
re prezint un alt grup n care incidena acestei afeciuni este crescut. De asemenea, utilizarea pe scar
larg a glucocorticoizilor n tratamentul diverselor
afeciuni a crescut incidena osteoporozei secundare.
n contextul creterii speranei de via n rile dezvoltate i a disponibilitii pe scar larg a mijloacelor
de diagnostic, osteoporoza a atins proporii epi demice. Se estimeaz c n Europa, n anul 2000, au
existat 620.000 de fracturi de old, 574.000 fracturi
ale antebraului i 620.000 fracturi vertebrale cu manifestri clinice (2). n acelai timp, se apreciaz c
doar 20% din fracturile de fragilitate sunt recunoscute
ca atare i pacienii primesc tratament pentru reducerea riscului unor viitoare fracturi. Fracturile vertebrale clinice determin durere, reducerea mobilitii
i deformri ale coloanei, tulburri respiratorii i digestive prin alterarea anatomiei toracice i abdo minale (3,4). Fracturile de old sunt extrem de dureroase,
asociaz aproape ntotdeauna impoten funcional
marcat, recuperarea este rareori complet i determin o cretere sensibil a mortalitii, n special n
primele 6-12 luni (5). Fracturile de antebra determin
durere i impoten funcional temporar, dar recupe rarea este de obicei complet (6).
TRATAMENTUL STANDARD N PREZENT
O parte integrant a tuturor tratamentelor pentru
osteoporoz este reprezentat de modi cri ale
stilului de via i optimizarea aportului de calciu i
vitamin D. Este general acceptat c evitarea imobilizrii i exerciiile
zice adaptate ecrui pacient
scad riscul de fractur att prin meninerea densitii
mineral osoase, ct i prin scderea riscului de cdere
odat cu creterea forei musculare i a capacitii de
coordonare. Recomandrile actuale privind aportul
de calciu i vitamina D sugereaz doze zilnice de
800-1.200 mg calciu i 800 UI vitamina D (7). Aceste
doze vor menine un nivel optim al vitaminei D i
calciului seric necesare mineralizrii i vor proteja
mpotriva formelor uoare/moderate de hiper para tiroidism secundar, adesea ntlnite la pacienii cu decite nutriionale.
Mai multe tratamente farmacologice au fost propuse n osteoporoz de-a lungul timpului. Substituia
hormonal, modulatorii de receptor estrogenic, calcitonina i bifosfonaii au fost i continu s e utilizai n tratamentul osteoporozei. Dintre acetia, bifosfonaii au devenit tratamentul cel mai utilizat n
prezent la nivel mondial. Analogi de pirofosfat,
aceste substane se leag cu mare a nitate de matricea
osoas, exercitnd un puternic efect inhibitor asupra
osteoclastului, cu inhibarea resorbiei osoase. Ulterior, deoarece cele dou procese sunt cuplate, apare
i diminuarea formrii de os nou. Acest grup de medicamente i-a dovedit e cacitatea n reducerea riscului de fractur n numeroase studii (7,8). Mai mult,
magnitudinea acestui efect nu se explic doar prin
creterea (modest cel mai adesea) a densitii mi-

nerale osoase (DMO) aa cum este msurat prin

DXA. Mecanismul de aciune al bifosfonailor, care
implic reducerea semni cativ a turnover-ului osos,
a creat ngrijorri legate de sigurana administrrii
pe termen lung. Fracturile atipice (subtrohanteriene) (9) i complicaiile stomatologice (10) au fost
citate drept efecte adverse ale terapiei cu bifosfonai.
n aceste condiii, care sunt alternativele terapeutice
i care sunt direciile de cercetare pentru descoperirea
unor noi tratamente ale osteoporozei?
123 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013
RANELATUL DE STRONIU
Ranelatul de stroniu este, din punct de vedere
chimic, o sare a acidului ranelic (compus organic) ce
conine 2 atomi stabili de stroniu. Studiile preclinice
au artat a nitatea stroniului pentru esutul osos,
unde este integrat i particip la mineralizare,
ind
un element divalent, ca i calciul. Dincolo de aceast
echivalen chimic, s-a sugerat c stroniul sti muleaz diferenierea osteoblastelor din precursori i
formarea de os nou, iar pe de alt parte inhib diferenierea osteoclastelor i inhib activitatea osteoclastelor mature, ducnd aparent la o disociere ntre
cele dou procese. Mecanismul exact de aciune este
n mare parte neclar. Este de reinut c greutatea molecular a stroniului este mai mare dect a calciului,
iar efectul de cretere a DMO trebuie s ia n considerare acest lucru.
Studiile clinice efectuate pe paciente cu osteoporoz postemenopauz au artat c ranelatul de
stroniu scade riscul de fractur cu aproximativ 40%
pentru fracturi vertebrale (11) i cu aproximativ 39%
pentru fracturi non-vertebrale (12). Un studiu recent
(13) a demonstrat c efectele ranelatului de stroniu
asupra DMO la brbaii cu osteoporoz sunt similare
cu cele de la femeile cu osteoporoz postmenopauz,
susinnd astfel utilizarea acestui medicament n tratamentul osteoporozei masculine.
Ranelatul de stroniu este un compus activ dup
administrare oral, a crui absorbie poate sczut
de alimente i calciu, de aceea se prefer administrarea la culcare, la cel puin 2 ore de la ultima mas.
Dup administrare, absorbia este de aproximativ
25%, vo lumul de distrubuie de aproximativ 1l/kg, iar
con centraia maxim plasmatic se atinge dup 2-3
ore de la o doz de 2 g. Dup cteva sptmni de
tra ta ment, nivelul plasmatic ajunge s e relativ
constant. Eliminarea se face predominant renal i secundar prin tractul digestiv. Nu este necesar ajustarea dozei dac clearance-ul creatininei este peste
30 ml/min, iar sub acest nivel nu se recomand adminis trarea pro dusului. Medicamentul nu este metabolizat hepatic, deci nu este necesar ajustarea dozei
sau pre cauii speciale n cazurile de insu cien hepa tic.
Ranelatul de stroniu este n general bine tolerat,
cele mai frecvente efecte adverse ind digestive
(grea i diaree), manifestri care tind s apar la
debutul tratamentului i s se amelioreze sau s
dispar n timp, chiar dac tratamentul continu. Mai

mult ngrijorare au ridicat cele cteva cazuri de

reacii cutanate amenintoare de via care au aprut
n cursul tratamentului cu ranelat de stroniu. Rashul cutanat asociat cu eozino lie i simptome sistemice
(sindromul DRESS) i sindromul Stevens-Johnson
sunt dou complicaii potenial letale care impun
oprirea imediat a tramentului i instituirea msurilor
suportive.
Administrarea produsului s-a asociat, de asemenea, cu creterea riscului de trombembolism venos i
este contraindicat la pacienii cu antecedente de acest
fel sau care sunt imobilizai perioade lungi de timp
(14,15,16).
Recomandrile de ultim or (17) limiteaz utilizarea ranelatului de stroniu la femeile a ate n postmenopauz cu osteoporoz sever i risc crescut de
fractur i la brbaii cu osteoporoz sever i risc
crescut de fractur. Din cauza asocierii acestui tratament cu o frecven crescut a evenimentelor adverse
cadiovasculare, inclusiv infarct miocardic, ranelatul
de stroniu este contraindicat la pacienii cu boal
cardiac ischemic, boal cerebrovascular, boal
ar terial periferc sau hipertensiune arterial ne controlat. Aceste restricii limiteaz ntr-o msur impor tant utilizarea medicamentului, avnd n vedere
prevalena crescut a afeciunilor enumerate n grupul femeilor a ate n postmenopauz.
TERIPARATIDUL I ALTE POTENIALE TERAPII
ANABOLICE
Parathormonul (PTH) este secretat de glandele
paratiroide ca rspuns la scderea nivelului de calciu
seric i acioneaz n special la nivelul rinichiului,
unde crete resorbia calciului, la nivelul osului,
unde accelereaza turnoverul, cu eliberare de calciu
i, indirect, la nivelul intestinului, unde crete absorbia calciului alimentar.
Concentraiile constant crescute de PTH, aa cum
apar n hiperparatiroidismul primar, au un efect negativ asupra scheletului. n special la nivelul osului
cortical apare o demineralizare excesiv, cu creterea
riscului de fractur, n timp ce osul trabecular este
afectat ntr-o msur mult mai redus. n contrast cu
aceste efecte, cercetrile au artat c administrarea
pulsatil de PTH are un efect de cretere net a masei
osoase i mbuntire a microarhitecturii scheletice.
Celula stem mezenchimal, sub in uena PTH, prolifereaz i se difereniaz pe linia osteoblastic. Osteblastul are receptori membranari pentru PTH, iar n
urma stimulrii i crete activitatea osteoformatoare.
n acelai timp, activarea osteoblastului determin
cre terea sintezei de RANKL, care stimuleaz dife124 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013
renierea i activitatea osteoclastului, celul lip sit
de receptor pentru PTH. n acest fel se asigur cuplarea celor dou procese, de formare i de re sorbie
osoas. Cu toate acestea, efectul net n cazul administrrii pulsatile de PTH este anabolic la ni velul
scheletului, adic de cretere a masei osoase.
S-a demonstrat c att molecula intact de PTH
(84 aa), ct i fragmentul 1-34 N-terminal (teri-

paratid), au efect similar. Att sub forma intact, ct

i ca fragment 1-34 N-terminal, PTH recombinant
este singurul tratament anabolic aprobat pentru tratamentul osteoporozei.
Studiile clinice au artat c la pacientele cu osteoporoz postmenopauz cu risc crescut de fractur, o
injecie subcutanat zilnic cu 20 g teriparatid timp
de 24 de luni a redus riscul de fractur vertebral cu
65%, iar pe cel de fractur non-vertebral cu 35%
(18). De asemenea, un studiu observaional (19) a
artat c efectul protectiv mpotriva fracturilor continu pn la 30 de luni de la oprirea tratamentului.
Tratamentul este n general bine tolerat, cele mai
frecvente efecte adverse ind cefaleea, greaa, ameela i durerile la nivelul membrelor. Tratamentul
este contraindicat n cazul pacienilor cu hiper calcemie, dar la pacienii normocalcemici nivelul calciului seric rmne cel mai adesea n limite normale
dup administrare i monitorizarea acestui parametru
nu este necesar. Dei calciuria nu difer semni cativ
fa de placebo, trebuie administrat cu precauie la
pacienii cu litiaz renal. Este contraindicat n cazurile de hiperparatiroidism, boala Paget a osului,
ira diere osoas, metastaze osoase, creteri neexplicate ale fosfatazei alcaline. n studiile pe animale,
administrarea de doze foarte mari a crescut incidena
osteosarcomului. Totui, din datele disponibile pn
n prezent i din studiile efectuate de-a lungul timpului n cazurile de hiperparatiroidism primar, acest
risc pare neglijabil la oameni, cel puin la dozele recomandate.
Problemele legate de tratamentul cu rhPTH sunt
costurile, ruta de administrare i frecvena injeciilor,
precum i faptul c dup un puternic efect anabolic
iniial, faza de resorbie tinde s compenseze treptat
creterea capitalului osos. De asemenea, intr n discuie scderea rspunsului ca urmare a tahi laxiei
sau a depleiei de precursori mezenchimali. Retratamentul a artat un rspuns atetuat (20) dup 12 luni
de pauz. Ca rspuns la aceste probleme s-a ncercat,
cu rezultate variabile, administrarea sptmnal a
unei doze mai mari (21), iar n prezent se testeaz
pre parate de rhPTH cu administrare transcutan
(22), oral sau inhalatorie (23).
Au fost evaluate peptide similare cu molecula de
PTH, cea mai studiat din acest grup
ind PTHrP
(PTH related-protein). Un studiu recent (24) a artat
un efect de cretere a DMO la nivelul coloanei cu
4,7% dup tratamentul cu PTHrP, efectele secundare
ind similare cu ale teriparatidului. O ipotez foarte
interesant (25) este c, spre deosebire de teriparatid
sau intact PTH, PTHrP acioneaz ca un anabolic
osos pur, fr activarea ulterioar a resorbiei osoase.
Avnd n vedere structura peptidic a PTH i a
compuilor similari, care pun probleme legate de
ruta de administrare i de costurile de producie, o
nou clas de medicamente care ar putea conduce la
efecte
nale similare, dar utiliznd secreia intern
de PTH reprezint o arie de interes. Calciliticele, antagoniti ai senzorului de calciu (CaSR) de pe ce-

lulele paratiroidiene principale, cresc secreia de

PTH prin mimarea unei scderi a calciului seric. Studiile fcute pn acum pe animale au artat c exist
creteri ale nivelului de PTH similare cu cele dup
injecia cu PTHrh. Studiile pe oameni sunt limitate
ca numr i amploare pn la acest moment. Preparatul cel mai bine studiat pn n prezent este Ronacaleret. ntr-un studiu multicentric randomizat placebo-controlat pe 594 femei cu DMO sczut s-a
de monstrat c markerii de turn-over osos au crescut
semni cativ, dar Ronacaleret a determinat creteri
ale nivelului seric de PTH prelungite comparativ cu
PTHrp, creterea DMO la nivelul coloanei a fost
semni cativ mai mic dect cu PTHrh i alendronat,
iar la nivelul oldului s-a nregistrat chiar o scdere
dup 12 luni de tratament (26).
Problemele pe care le ridic tratamentul cu calcilitice sunt legate de intervalul mic dintre concentraiile PTH terapeutice i cele care provoac hipercalcemie i resorbie osoas excesiv, de faptul c
senzorul de calciu este prezent n multiple organe i
esuturi, nu doar la nivelul paratiroidelor i, nu n
ultimul rnd, veziculele secretorii conin nu doar
PTH, ci i ali compui (27) care pot altera att rspunsul ulterior la calcilitice, ct i efectul propriu-zis
al hormonului.
O alt posibil alternativ de terapie anabolic la
calea PTH este reprezentat de manipularea sistemului Wnt. Glicoproteinele Wnt, cum ar
Wnt3a, se
leag de un receptor cu 7 domenii transmembranare
din familia Fz (frizzled) i de coreceptorii Lrp 5/6
a ai pe membrana osteoblastului matur i a osteocitului (28,29,30). La nivelul osteoblastului aceste
125 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013
glicoproteine stimuleaz apoziia mineral i rata de
formare osoas, avnd deci un efect anabolic similar
cu PTH. n plus fa de PTH, calea Wnt stimuleaz
producia de osteoprotegerin (OPG),