Sunteți pe pagina 1din 35

1

69. Cancerul la copil


Nefroblastomul
Neuroblastomul
Retinoblastomul
Tumorile cu cellule germinale
NEUROBLASTOMUL
EPIDEMIOLOGIE
Neuroblastomul (NBL), neoplasm embrionar al sistemului nervos
periferic simpatic, este al treilea cancer pediatric ca frecven (8-10%) i
tumora congenital cea mai frecvent care survine n primul an de via,
cu o inciden de 10 cazuri la 1 milion pe an la copiii cu vrste ntre 0-5
ani, i de 4 cazuri la 1 milion la copiii cu vrste cuprinse ntre 6-9 ani;
rareori survine dup vrsta de 14 ani. Circa 40% survin n primul an de
via, 35% la vrste de 1-2 ani, iar 25% dup 2 ani [1].
NBL este tumora cu cea mai crescut rat de regresie spontan.
HISTOLOGIE
Structural, NBL seamn cel mai mult cu ganglionul simpatic, dar
include un spectru de tumori cu grade variate de difereniere neural, de
la cele nedifereniate cu celule mici rotunde la cele cu celule mature
ganglionare (ganglioneuroblastom sau ganglioneurom). Tumora se poate
diferenia parial n rozete, pseudorozete, ganglioni maturi, celule
enterocromafinice imature. Dei histologic similar cu feocromocitomul,
neuroblastomul este histologic distinct [2].
Caracteristicile genetice cu cea mai mare importan prognostic i
decizional sunt amplificarea protooncogenei N-myc i hperdiploidia
coninutului ADN [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
NBL poate mima diferite semne i simptome, uneori dificil de
diagnosticat. Mai mult de 70% din neuroblastoame se dezvolt n
abdomen, fie n glandele suprarenale (40%) fie n ganglionii simpatici
retroperitoneali. Trebuie avut n vedere i posibilitatea localizrii unui
nefroblastom n sediu extrarenal (inghinal, regiunea suprapubian, pelvis

Neuroblastomul

sau retroperitoneu) ca o expresie a transformrii maligne a reziduurilor


esutului metanefretic n aceste sedii.
Tumora primar este frecvent voluminoas, de consisten ferm,
localizat lateral de linia median, cauzeaz disconfort abdominal, dar
poate fi dificil de palpat, particular la copilul necooperant.
Ocazional, poate apare durerea abdominal, mai ales prin hemoragie
intratumoral dup un traumatism.
Se poate remarca prezena unui varicocel homolateral neoplaziei
(datorat compresiei venei spermatice) sau a unei circulaii colaterale de
tip cavo-cav.
Boala metastatic la momentul diagnosticului este foarte rar i const
mai ales din prezena unei adenopatii supraclaviculare [4].
Investigaii paraclinice
Radiografia abdominal pe gol pune n eviden calcificri
intratumorale; totui, n unele cazuri cu hemoragie subcapsular, se
poate ntalni aspectul de coaj de ou.
Radiografia toracic este recomandat pentru a identifica metastazele
pulmonare, (prezente n 10% din cazuri) rolul CT rmnand
controversat n acest scop.
Echografia abdominal poate pune n eviden tumora primar.
Examenul computer tomografic (CT) abdominal este obligator pentru
stadializare.
Examenul imagistic n rezonan magnetic (IRM) ofer informaii
mai detaliate asupra rapoartelor neoplaziei cu structurile anatomice
limitrofe, n special cu cele neurovasculare.
n prezena unei mase tumorale voluminoase retroperitoneale, pentru
care nu exist un diagnostic imagistic concludent, va fi luat n
consideraie puncia-biopsie sub control echografic sau CT.
Examinarea citogenetic (amplificarea N-myc) urmrete ncadrarea
prognostic a tumorii.
Tulburri de coagulare sunt semnalate uneori datorit prezenei unui
sindrom von Willebrand prin reducerea nivelului factorului von
Willebrand i factorului VIII, prelungirea timpului de sngerare,
descreterea cofactorului la ristocetin.
Dozarea urinar a acidului vanil mandelic (AVM) se utilizeaz ca
msur indirect a dopamin-hidroxilazei; absena enzimei poate avea o
semnificaie prognostic negativ [5].

Neuroblastomul

STADIALIZARE
Exist mai multe sisteme de stadilizare utilizate actual n
neuroblastoame, dintre care mai utilizate sunt cel al lui Evans (St. Jude
Childrens Cancer Study Group, CCSG) i cel al Pediatric Oncology
Group (POG) (5,6).
Tabel 10. Sistemul de stadializare CCSG
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul IIA
Stadiul IIB
Stadiul III
Stadiul IV
Stadiul IVS

tumor limitat la organul sau structura de origine


tumor ce se extinde n contiguitate dincolo de organul/ structura de origine
fr a depi linia median.
- afectare ganglionar homolateral posibil.
tumor localizat, fr posibilitatea exciziei complete
- ganglioni reprezentativi ipsilaterali neadereni, negativi la microscopie.
tumor localizat, cu/ fr excizie complet.
- ganglioni ipsilaterali neadereni pozitivi; ganglionii controlaterali, dei mrii,
trebuie s fie negativi la microscopie.
tumor extins n contiguitate, depind linia median.
- ganglionii regionali pot fi afectai bilateral.
diseminri la distan (schelet, organe parenchimatoase, esuturi moi, grupe
ganglionare la distan (a se vedea stadiul IV S).
pacieni coniderai anterior ca fiind n stadiul I sau II, ce prezint boal la
distan, localizat la unul sau mai multe din urmtoarele sedii: ficat, piele,
mduv osoas (fr eviden radiologic de metastaze osoase, la examinri
scheletice complete periodice).

PROGNOSTIC
Neuroblastomul este cunoscut ca avnd un spectru vast de evoluie
clinic, variind de la boala agresiv la maturarea spontan i chiar
regresie. Mecanismele biologice responsabile pentru acest comportament
rmn neclare.
Comportamentul clinic al neuroblastomului la copiii cu vrste < 1 an este
semnificativ diferit de cel al copiilor cu vrste mai mari, care prezint un
prognostic mai bun.
Un numr de parametri clinici, morfologici, biochimici i genetici sunt
considerai de uz prognostic i pot influena alegerea tratamentului optim
[8]:
Clinici: vrsta, stadiul bolii i localizarea tumoral
Morfologici: histologia de NBL difereniat (prognostic mai favorabil)
Biochimici: nivelele metaboliilor catecolaminelor
acid vanilmandelic (VMA)
acidhomovanilic (HVA)

Biologici:

Neuroblastomul

amplificarea N-myc
cromogranina A
factorul de cretere neurotrofinic (NGF)
neuropeptidul Y etc.

PRINCIPII DE TRATAMENT
n ultimii ani, tratamentul NBL a suferit o evoluie rapid prin
identificarea grupelor de risc, pe baza crora sunt determinate tratamentul
i prognosticul.
Vrsta, stadiul tumoral i caracteristicile genetice sunt cei mai importani
determinani ai grupului de risc, iar amplificarea oncogenei N-myc este
utilizat pentru stratificarea terapiei la copii cu boal localizat i la cei
cu vrste < 1an.
TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA

Intervenia chirurgical poate prezenta n cazul NBL un rol att


diagnostic, ct i terapeutic.
n cazul tumorilor localizate, chirurgia reprezint un tratament cu
intenie curativ, care n funcie de sediu, dimensiune, prezena
capsulei tumorale, servete la disocierea ntre masa tumoral i
structurile limitrofe [9].
TRATMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA

NBL a demonstrat responsivitate la mai muli ageni chimioterapici.


Prima asociaie de citostatice utilizat cuprindea: ciclofosfamid,
vincristin, doxorubicin, cu sau fr dacarbazin.
Asociaiile de generaia II includ un derivat de platin (cisplatin sau
carboplatin) i o epipodofilotoxin (etoposid sau teniposid), permind
creterea semnificativ a ratei rspunsurilor clinice.
Dozele convenionale de chimioterapie prezint un impact asupra ratelor
de vindecare numai pentru NBL localizat sau local avansat (stadiul III),
sau la vrste < 1 an.
Terapia agresiv multimodal (doxorubicin, ciclofosfamid, etoposid,
cisplatin, n asociere cu rezecia chirurgical i transplantul de mduv) a
ameliorat supravieuirea n stadiile III i IV de boal.
Protocoalele mai frecvent utilizate la pacienii cu factori de risc
favorabili sunt: ciclofosfamid i doxorubicin, cisplatin i teniposid/
etoposid sau ciclofosfamid.

Neuroblastomul

La pacienii din grupele cu factori de risc nefavorabili se prefer


protocoale de tip CAV, EP sau asociaii mai complexe (nitrogen
mutar, doxorubicin, dacarbazin, cisplatin, vincristin). Se va lua n
consideraie CHT cu doze nalte (high-dose) urmat de transplant de
mduv hematopoietic.
Terapia high-dose a cunoscut progrese importante prin ameliorarea
tehnicilor de crioprezervare de mduv osoas, a precursorilor
hematopoietici circulani i a disponibilitii factorilor de cretere
hematopoietici. Primul citostatic utilizat n doze mieloablative n anii 60
a fost melfalan, ulterior administrndu-se asociaii de 2 sau mai multe
citostatice la care s-a adugat sau nu RT corporal total (total body
iradiation, TBI), urmat de transplant de mduv osoas autolog sau
alogenic. Transplantul de mduv osoas alogenic a fost recent
abandonat, dup ce studiile ntreprinse de European Bone Marrow
Transplant Registry (EBMTR) au demonstrat un rezultat terapeutic mai
bun dup transplantul autolog, cu efecte secundare mai reduse i efecte
de boal gref-contra-gazd (graft-versus-host) practic nule.
TRATAMENTUL SISTEMIC: AGENII DE DIFERENIERE

Acidul 13-cis retinoic a demonstrat in vitro activitate antiproliferativ


pe liniile de NBL prin inducerea maturizrii celulare, reducerea
proliferrii i diminuarea expresiei N-myc.
Studiile clinice cu acid 13-cis retinoic la pacienii cu NBL par s
acrediteze ideea conform creia controlul bolii poate fi obinut mai
curnd n prezena bolii minime reziduale.
Actual, exist studii n curs cu Acid 9-cis retinoic, derivatul sintetic
hidroxifenil-retinoid (HPR), ce ar putea avea o toleran mai bun.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Neuroblastomul de risc redus (low risk)

Pacienii n stadiul I cu hiperdiploidie, dar fr amplificare N-myc, pot


fi tratai prin rezecie chirurgical singur.
Neuroblastomul de risc intermediar

Pacienii n stadiul II, sau III fr amplificare N-myc, pot fi tratai fie
prin chirurgie singur, fie prin biopsie urmat de chimioterapie i
intervenie de tip second-look.

Neuroblastomul

Neuroblastomul de risc crescut (high risk) i foarte crescut (very high risk)

Pacienii n stadiul IV diagnosticai n primul an de via, sau pacienii


cu stadii IIB, III sau IVS i amplificare N-myc vor fi tratai cu
chimioterapie (ciclofosfamid, cisplatin, doxorubicin, etoposid,
vincristin), intervenie de tip second-look, RT pe sediile de boal
rezidual.
Ulterior se recomand o consolidare cu chimioterapie mieloablativ
i/sau iradiere corporal total (TBI), urmat de transplant de celule
stem periferice. Terapia cu doze foarte mari (megaterapia) determin
rezultate mai bune dect terapia de meninere n neuroblastoamele de
risc crescut [15].
Terapia intit radioimun cu 131I-MIBG, terapiile biologice cu acid
retinoic sau anticorpi monoclonali anti-Gd2 au demonstrat, n unele
studii-pilot, rate de rspuns ntre 10 i 57% n boala minim rezidual
[13].
Recent, s-a apreciat c grupul de copii cu neuroblastom metastatic cu
vrste < 1 an, ale cror tumori regreseaz spontan, nu necesit
tratament, ci numai o supraveghere atent (stadiu IVS).
Boala recidivat

Pentru categoriile de risc sczut/ intermediar de NBL sunt disponibile


terapii de salvare eficace; pacienii cu NBL de risc crescut cu boal
primar refractar sau care dezvolt boal progresiv rmn ns o
problem semnificativ din punct de vedere terapeutic.
Se vor evalua atent: rspunsul prealabil la tratament, statusul de
performan, funcia actual de organ n funcie de toxicitate i sediile de
recidiv pentru a determina dac terapia poate fi eficace i mai puin
toxic.
Dei nu este clar stabilit o terapie curativ, sunt testai mai muli
ageni terapeutici (ifosfamid, carboplatin, etoposid (ICE); topotecan,
irinotecan, ciclofosfamid n doze reduse etc.). De exemplu, cisplatinteniposid este un regim de CHT eficace, dei rezultatele generale
rmn extrem de nefavorabile [15].
Ocazional, pacienii pot prezenta un rspuns excelent la prima linie de
CHT, ceea ce permite administrarea unei a doua linii de CHT highdose cu autogref de mduv.
O strategie recent const n administrarea unui regim pregtitor de
CHT moderat mielosupresiv, care s faciliteze tolerana celulelor stem
ale donorului [11].

Neuroblastomul

n curs de testare este terapia cu anticorpul monoclonal anti-GD2 i


131
I-MIBG, ce poate determina unele rspunsuri tranzitorii n boala
recidivat.
RT crete rata local a rspunsurilor complete i reduce recidiva
ulterioar [15].
Bibliografie
1.

2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2661-2723.
Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:2177-81.
Fossarti-Bellani F, Massimino M, Ferrari A, et al. Neoplasie solide dellinfanzia. In: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1177-1242.
Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of
pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:933-970.
Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to
treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988;6(12):1874-1881.
Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI. The Pediatric Oncology Group experience with the international
staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin
Oncol 1994;12(11):2378-2381.
Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al. Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic
significance of regional lymph node metastases. J Pediatrics 1983;102(1):59-62.
Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al. Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural
history. J Pediatr Surg 1993;28(9):1168-1174.
Miron I. Neuroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iai: Kolos 2005:825-835.
Pearson DJA, Peinkerton R. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold 2004:415-433.
Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
approach. New York, Springer 2006:1125-1129.
Sadick V, Burchill S. Neuroblastoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press 2003:155-170
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wikins, 2005:1904-1908.
Alter JL. Neuroblastoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th ed.
Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2137-2140.
Matthay K. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:93-114.

RETINOBLASTOMUL
Retinoblastomul (RB) este cea mai frecvent tumor malign a retinei i
cel mai frecvent neoplasm intraocular la copil, fr diferene de sex, ras
sau areal geografic.
RB este tumora malign congenital a retinei neurale embriologice, care
afecteaz predominant copiii mici. Tumora prezint o rat variabil de
cretere i ia natere din unul sau mai multe focare, la unul sau la ambii
ochi.
Studiile asupra transmiterii ereditare a RB au condus la descoperirea
primei gene supresoare tumorale (gena retinoblastomului, Rb) i la
ipoteza lui Knudson asupra celor dou lovituri n cancerogenez [1].
EPIDEMIOLOGIE
Retinoblastomul survine cu o inciden de 1 caz la 1 milion de copii
anual, frecvent la natere. Vrsta medie este de 18 luni i mai mult de
90% dintre pacieni sunt mai tineri de 5 ani. Boala unilateral este mai
frecvent n decursul celui de al doilea i al treilea an de via.
Pacienii cu mutaii ale genei Rb, mai ales dac au urmat RT la vrste < 1
an, prezint un risc crescut pentru alte neoplasme, n particular
osteosarcoame radioinduse [2].
RB se prezint ntr-o form ereditar, care implic mutaii ale liniei
germinale, i o form non-ereditar, care implic mutaii somatice. Se pot
face urmtoarele observaii:
60% din cazurile de RB sunt non-ereditare i unilaterale; dintre cele
40% de cazuri ereditare, 15% sunt unilaterale, iar 25% sunt bilaterale.
toi pacienii cu boal bilateral i cei cu boal unilateral sporadic
pot prezenta mutaii germinale, cu probabilitatea de a transmite boala
la 50% din urmai.
formele ereditare au transmitere autosomal dominant n 90% din
cazuri; gemenii prezint un risc crescut de transmitere mendelian
autosomal [3].
HISTOLOGIE
Histologic, RB prezint 2 tipuri [4]:
nedifereniat celule cu citoplasma redus i nuclei hipercromici
difereniat celule mari, caracterizate de prezena rozetelor FlexnerWintersteiner

Retinoblastomul

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic depinde de originea tumorii, de extensia sa i de
modalitatea de cretere. n stadiile iniiale, polul anterior al globului
ocular este normal, cu un volum al bulbului ocular normal.
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic al retinoblastomului sunt:
midriaza i leucocoria (reflexul pupilar alb, ochiul de pisic) (60%)
strabism (n general estropie) sau reducerea vederii prin invazia
macular (20-25%)
glaucom secundar neovascular
inflamaie/celulit orbitar, modificri ale pupilei sau irisului, hipema
i hipopion tumoral, uveit, hemoragia corpului vitros n stadiile
avansate (ochiul rou dureros)
durerea (nu este un simptom frecvent) [5]
Strabismul la copilul de vrst mic nu trebuie considerat un simptom
banal i necesit examinare oftalmologic (fund de ochi).
n rile n curs de dezvoltare, manifestrile mai frecvente la prezentare
sunt manifestrile extraoculare i/sau boala orbital cu proptosis.
Investigaii paraclinice
Diagnosticul de RB este n special clinic: examen de fund de ochi sub
anestezie general, efectuat de ctre un oftalmolog cu experien (leziuni
intraretiniene rotunde, transparente sau albe, cu calcificri albicioase);
prezena calcificrilor (echografic, CT) la nivelul globului ocular
reprezint ns un argument puternic pozitiv.
Cea mai bun examinare pre-neurochirurgical n stadiile iniiale de RB
este examenul computer tomografic (CT); micile calcificri pot fi
evideniate i prin examenul IRM.
STADIALIZARE
Tratamentul RB este determinat de extensia bolii.
Sistemul standard de stadializare a RB intraocular este clasificarea
Reese-Ellsworth, ce prezint factorii predictivi pentru conservarea
globului ocular i mai puin pentru via.
American Joint Comittee on Cancer (AJCC) a propus un sistem de
stadializare patologic pentru retinoblastoane n care regresia spontan
nu este menionat. Utiliznd aceste criterii pentru cazurile de RB
bilateral, fiecare glob ocular (GO) este stadializat separat [6].

Retinoblastomul

10

TABEL 11. Stadializarea retinoblastomului intraocular dup sistemul Reese-Elsworth


Grupa I (prognostic foarte favorabil)
- tumor solitar extins < 4 diametre-disc pupilar (DD), la nivelul i/sau posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, din care nici una nu este > 4 DD, unele sau toate posterior de ecuatorul GO
Grupa II (prognostic favorabil)
- tumor solitar cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa III (prognostic dubitativ)
- orice leziune/leziuni situate anterior de ecuatorul GO
- tumori unice > 10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa IV (prognostic nefavorabil)
- tumori multiple, unele mai mari de 10 DD
- orice leziune extins anterior de ora serrata
Grupa V (prognostic foarte nefavorabil)
- tumori masive ce acoper jumtate din retin
- tumori difuze vitreale

Aproximativ 80% din pacienii ce se prezint cu afectarea unuia sau


ambilor ochi sunt clasificai cu stadiul I sau II. n ciuda mai multor
sisteme de stadializare disponibile, n scopuri practice RB este mprit
n:
intraocular (cu supravieuire fr semne de boal > 90%)
extraocular (cu supravieuire fr semne de boal < 10%) [8]
PROGNOSTIC
Prognosticul RB depinde att de stadiul bolii, ct i de intervalul ntre
descoperirea simptomelor clinice i iniierea tratamentului.
Evoluia este mai favorabil n localizrile unilaterale. Dimensiunea
tumorii, gradul de diseminare la nivelul corpului vitros i a camerei
anterioare a globului ocular, prezena invaziei corneene i mai ales gradul
de invazie a nervului optic sunt elemente prognostice foarte importante,
evideniate de actualele stadializri histologice ale RB .
Ratele de supravieuire sunt virtual de 100% pentru grupele I-IV, i de
83-87% pentru grupul V Reese-Elsworth. Dup ce survine invazia
orbitar a bolii, mortalitatea este 100% n ciuda CHT agresive.

Retinoblastomul

11

PRINCIPII DE TRATAMENT
Progresele actuale n tratamentul i diagnosticului RB au permis
atingerea unui procent de supravieuire de 90-98%. Tratamentul RB se
face n relaie cu extensia bolii i trebuie individualizat.
Modalitile terapeutice actuale ale RB includ:
enucleerea
exenteraia orbitar
radioterapia
chimioterapia
crioterapia
fotocoagularea
Tratamentul conservator al tumorii unilaterale poate fi luat n
consideraie n centre cu experien, numai n cazurile ce permit
identificarea bolii n stadiul precoce, cnd nu exist extensie care s
depeasc 1/3 din retin (n acest cazuri este posibil utilizarea
radioterapiei, crioterapiei sau fotocoagulrii). Tehnicile conservative ale
globului ocular sunt discutabile n cazul invaziei retrolaminare a nervului
optic i/sau aa-numitei invazii masive coroidale; pentru majoritatea
cazurilor se impune enucleerea.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Tratamentul chirurgical reprezint modalitatea de tratament primar i


const din enucleerea globului ocular, cu extirparea unei poriuni
extinse a nervului optic i secionarea acestuia ct mai aproape de
orificiul optic, deoarece RB tinde s se extind de-a lungul acestui
nerv.
Este important practicarea de seciuni proximale, distale i centrale prin
nervul optic, pentru a se stabili (microscopic) pn la ce punct exist
infiltraie tumoral. Semnificaia prognostic este nefavorabil dac
neoplazia se extinde pn la punctul n care vena i artera central a
retinei prsesc nervul optic pentru a traversa spaiul subarahnoidian [9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia extern

RB este o tumor nalt radiosensibil i introducerea energiilor nalte cu


megavoltaj produs de acceleratoarele liniare au contribuit la vindecarea
acestei neoplazii.
Radioterapia (RT) este indicat n cazul infiltraiei corpului vitros i n
stadiile I-III Reese-Ellsworth, n scopul de a eradica boala, prezervnd
vederea [10].

Retinoblastomul

12

Tratamentul loco-regional: Brahiterapia

Aplicarea de plachete sau discuri radioactive oculare la suprafaa extern


a sclerei furnizeaz o iradiere continu pe un volum limitat, cu doze
crescute. Pot fi utilizai diveri izotopi (69Co, 103Pd, 192Ir, 106Ru i 125I), n
cazurile cu:
tumori de mici dimensiuni (< 10 DD), dup RT extern
nsmnare tumoral la nivelul corpului vitros
Complicaiile poteniale ale brahiterapiei sunt:
necroza vascular n coroida subjacent, cu hemoragie subsecvent
formarea cataractei [11]
Tratamentul loco-regional: Fotocoagularea

Fotocoagularea este utilizat ca o completare a RT externe.


Aceast tehnic utilizeaz lumina de laser cu argon sau de arc
fotocoagulator cu xenon, necesit vizualizarea direct a tumorii i este
mai uor de aplicat la tumorile localizate posterior de ecuatorul GO, ce
afecteaz discul optic sau macula.
Tratamentul loco-regional: Crioterapia

Crioterapia este utilizat ca o completarea a RT externe, n unele tumori


fr extensie la corpul vitros.
Se realizeaz prin aplicarea unei mici probe direct pe scler sau
conjunctiv, poziia acesteia fiind observat prin oftalmoscop.
Indicaiile crioterapiei n RB sunt:
RB mici, periferice, localizate lng ora serrata
tumorile < 4 DD
Complicaiile cele mai frecvente ale crioterapiei sunt:
hemoragia local n corpul vitros
dezlipirea localizat, tranzitorie a retinei [12]
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Rolul citostaticelor citotoxice n tratamentul RB intraocular este incert,


datorit slabei penetrabiliti a acestora la acest nivel, precum i
datorit exprimrii de ctre tumor a proteinei p170, ce confer
multidrog-rezisten (MDR).
Chimioterapia (CHT) adjuvant pentru boala local avansat nu a
demonstrat o cretere a supravieuirii.
Chimioterapia este utilizat de obicei n boala metastatic.

Retinoblastomul

13

Mai multe chimioterapice (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin,


ifosfamid, etoposid, cisplatin i carboplatin) sunt active n RB, n diverse
scheme de asociaie.
TABEL 12. Protocolul Childrens Hospital Philadelphia pentru RB intraocular
Vincristin
1.5 mg/m
I.V.
ziua 0
Carboplatin
560 mg/m
I.V.
ziua 0
Etoposid
150 mg/m
I.V.
zilele 0-1
Se administreaz 2 cicluri; al doilea ciclu va fi iniiat n momentul cnd valorile absolute ale
neutrofilelor sunt > 1000/mm i cele ale plachetelor > 100.000/mm.

STRATEGIE TERAPEUTIC
Planul terapeutic la copiii cu RB trebuie realizat de ctre echipe de
specialiti cu experien n tratamentul tumorilor maligne la copil, n RT
pediatric i oftalmologie, datorit complexitii terapiei.
RETINOBLASTOMUL INTRAOCULAR

Opiunile terapeutice pentru RB intraocular includ:


enucleerea dac tumora este masiv sau nu poate fi tratat
conservator.
RT extern (DT 35-46 Gy); este necesar sedarea copilului i folosirea
unor planuri de terapie intricate.
brahiterapia n cazul tumorilor unifocale, sau n boala recidivat dup
RT prealabil.
fotocoagularea singur ocazional n tumorile mici; la copii cu stadii
precoce, este obinuit asociat cu RT, sau cnd riscul de recidiv dup
RT singur este crescut.
crioterapia dup RT sau n locul fotocoagulrii, pentru leziunile < 4
DD situate n poriunea anterioar a retinei.
CHT sistemic/ termo-chimioterapia n curs de investigaie pentru
reducerea volumului tumoral (chimioinducie) i evitarea efectelor pe
termen lung ale RT.
Retinoblastomul unilateral

Opiunile standard sunt:


enucleere singur (fr RT pe patul tumoral) n tumorile masive
RT, fotocoagulare, crioterapie numai n tumorile mici
Retinoblastomul bilateral

Se utilizeaz n general:

Retinoblastomul

14

enucleerea ochiului cu boala cea mai avansat


CHT primar (de citoreducie) n situaiile cnd tratamentul local nu
poate fi realizat; protocoalele actuale includ carboplatin i etoposid,
eventual cu vincristin (unii terapeui asociaz ciclosporina A, ca
modulator al glicoproteinei p170) [10].
dup CHT se pot utiliza RT extern, crioterapia, fotocoagularea [11].
RETINOBLASTOMUL EXTRAOCULAR

Nu exist un consens n favoarea utilizrii chimio- i/sau radioterapiei


n boala cu extensie extraocular sau tratat incomplet chirurgical
(boala extrascleral, invazia marginilor de rezecie sau a spaiului
subarahnoidian).
RT extern este (nc) recomandat n tumori mari, bilaterale, cu
diseminare difuz la corpul vitros.
TABEL 13. Clasificarea tipului de regresie a retinoblastomului
Tip
0
I
II
III
IV

Descriere
fr prezena leziunii descrise anterior
mas de calcificare alb tip cottage cheese
leziune cenuie tip carne de pete
aspect mixt (combinaie de tip I i II)
escar corioretinian plat

URMRIRE
Se recomand urmtoarea schem de urmrire (follow-up):
n primul an: controale oftalmologice la 4-6 sptmni dup
completarea terapiei i ulterior la fiecare 2-3 luni
n al doilea an: examinare ocular sub anestezie general la fiecare 3-4
luni
n al treilea an: examinare ocular la fiecare 6 luni pn la vrsta de 5
ani
dup vrsta de 5 ani: o singur examinare anual, deoarece
probabilitatea apariiei unui nou RB este sczut [15].
Bibliografie
1.
2.

Jay J, Squire JA, Zielenska M. Intraocular neoplasms retinoblastoma. In: Culliane C, Burchill SA,
Squire JA, Leary JJ, Lewis IJ, eds. Molecular biology and pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford
Universitary Press 2003:149-151.
Faustina M, Herzog CE, Gombos DS. Retioblastoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
cancer care series: Pediatric oncology. New York: Springer 2005:143-154.

Retinoblastomul
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.

15

Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA, et al. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:865-886.
American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Guidelines for the
pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. Pediatrics 1997;99(1):139-41.
Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:825-846.
Miron I. Hemato-oncologie pediatric retinoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
Iai: Editura Kolos, 2005:836-842.
Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401.
Schwimer CJ, Prayson RA. Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99
immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 2001; 5 (3): 148-54.
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer- principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wikins, 2005:1904-1908.
Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch
Ophthalmol 2004;122(5):729-735.
Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al. Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1999;
117(7):885-893.
Suzuki S, Kanedo A. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. Int J Clin Oncol
2004; 9(1):1-6.
Yanagisawa T. Systemic chemotherapy as a new consecutive treatment for intraocular retinoblastoma. Int
J Clin Oncol 2004;9(1):13-24.

Retinoblastomul

16

NEFROBLASTOMUL
EPIDEMIOLOGIE
Nefroblastomul (embrioma renale, tumora mixt a rinichiului, tumora Wilms, TW) este cea
mai frecvent tumor renal la copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului) cu o
inciden raportat de 7.8 cazuri la 1 milion copii pe an. 78% din copii sunt diagnosticai la
vrste cuprinse ntre 1 i 5 ani, cu inciden maxim la 3-4 ani. 90% din pacieni
supravieuiesc la 4 ani de la diagnostic [1].
TW este asociat cu anomalii congenitale genito-urinare, obstrucii urinare, aniridie i
hemihipertrofie (sindrom Beckwith-Wiedemann).
Deleia braului scurt a cromozomului 11 a fost asociat cu tumora Wilms, retardare mental,
microcefalie, aniridie bilateral i genitalitate ambigu [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea histopatologic este foarte precis n determinarea prognosticului.
TW care afieaz elemente mature i cteva celule anaplazice prezint prognosticul cel mai
favorabil (80% din cazuri).
Histologia nefavorabil 12-20% din cazuri, dar i 90% din decese) include tumorile cu
anaplazie focal sau difuz, sarcoamele rabdoide i cele cu celule clare [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic cea mai frecvent este sub forma unei mase tumorale abdominale
remarcate accidental la o vizit de rutin sau descoperit de prini; mai rar se poate observa o
cretere n dimensiuni a abdomenului. Ocazional, se poate ntlni durere abdominal (mai ales
cnd apare hemoragia intratumoral dup un traumatism), sau hematurie indolor (mai
frecvent microscopic).
Hipertensiunea arterial (aproximativ 25% din pacieni) se datoreaz n principal produciei
de renin de ctre celulele tumorale, i mai puin compresiei vasculare.
Investigaii paraclinice
Urografia intravenoas este cel mai important mijloc diagnostic, artnd n majoritatea
cazurilor deformarea caracteristic a siluetei renale, dezorganizarea, amputaia sau prezena
numai a unor resturi din structurile pielo-caliceale. n circa 10% din cazuri, se constat
excluderea funcional a rinichiului compromis.
Echografia abdominal poate s disting ntre o neoformaie chistic i una solid,
recunoscnd prezena compresiunii sau a trombozei de vena cav, a eventualelor metastaze
hepatice i neoplaziilor bilaterale.
Arteriografia selectiv va fi recomandat pentru documentarea extensiei masei tumorale i
planificarea etapelor terapeutice.
Scintigrafia renal cu izotopi radioactivi (131I-metaiodobenzilguanidin, 131I-MIBG
specific i pentru neuroblastom, feocromocitom) poate oferi date despre mrimea tumorii i
funcionalitatea rinichiului.
Scintigrafia osoas, aspiratul medular i examenul CT cerebral (pentru metastaze cerebrale)
sunt utile la copii cu histologie nefavorabil (sarcom rabdoid).
Policitemia este ocazional prezent (nivele de eritropoietina obinuit crescute, dar posibil
normale), fiind de obicei asociat cu sexul masculin i vrsta mai avansat. Toi copiii cu
policitemie neexplicat trebuie s fie investigai pentru TW [4].

17

Retinoblastomul
TABEL 14. Semnele i simptomele de debut ale nefroblastomului [5]
Semn/simptom
Mas tumoral abdominal palpabil
HTA
Hematurie
Constipaie
Pierdere ponderal
Infecii de tract respirator
Diaree
Traumatisme probabile
Alte simptome: greuri, vrsturi, dureri abdominale, hernie inghinal, abdomen
acut chirurgical, insuficien cardiac, pleurezie, policitemie, hidrocefalie

Frecven (%)
60
25
15
4
4
3
3
3
8

STADIALIZARE
Clasificarea stadial conform sistemului TNM AJCC/UICC exprim extensia tumorii primare,
prezena sau absena metastazelor ganglionare i/sau metastazelor la distan; se coreleaz cu
clasificarea pe stadii (Tabel 15).
Stadiul este determinat de aspectele imagistice i rezultatele examenului histo-patologic dup
nefrectomie i este acelai pentru tumorile cu prognostic favorabil i nefavorabil. Pacienii vor
fi caracterizai pe baza ambelor criterii (ex. stadiul I, prognostic favorabil).
Importana stadiului bolii este diminuat n tumorile cu histologie favorabil, unde se tinde
spre un tratament mai puin agresiv [6].
TABEL 15. Clasificarea pe stadii conform National Wilms Tumor Study (NWTS) [6]
Stadiul I

Tumor limitat la rinichi (capsula renal intact) i care poate fi complet excizat
Nu se constat ruptura tumorii / afectarea vaselor sinusului renal dup excizie
Nu exist mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie

Stadiul II

Tumor ce se extinde dincolo de rinichi dar este complet rezecabil


Nu exist mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie
Pot exista urmtoarele condiii:
- extensie regional a tumorii, penetrarea capsulei renale spre esutul adipos perirenal sau
invazia tumorii de peste 1-2 mm n sinusul renal
- vasele renale din afara rinichiului sunt infiltrate sau conin trombi tumorali
- tumora a fost doar biopsiat sau exist nsmnare local a tumorii limitat la regiunea
flancului, dar fr interesarea peritoneului

Stadiul III (23%) Reziduu tumoral dup intervenia chirurgical limitat la abdomen
Pot exista urmtoarele condiii:
- ganglionii din hilul renal sau lanurile periaortice trebuie verificai la biopsie (afectarea
ganglionar toracic sau extrabdominal sunt criterii de stadiu IV!)
- interesarea neoplazic peritoneal difuz prin ruptura tumorii sau infiltrare
- prezena implantelor tumorale pe suprafaa peritoneului
- extensia tumoral dincolo de marginile de rezecie, microscopic sau macroscopic
- tumora incomplet rezecabil datorit infiltrrii locale n structurile vitale
Stadiul IV (10%) Prezena metastazelor hematogene (depozite metastatice dincolo de limitele precizate n stadiul III: plmn,
ficat, os, creier etc., cu excepia celor abdomino-pelvine)
Stadiul V (5%)

Interesare tumoral bilateral la momentul diagnosticului; este important a se stabili stadiul pentru fiecare
rinichi pe baza criteriilor menionate mai sus (extensia bolii naintea biopsiei).

Note:
Prezena trombilor tumorali flotani (neadereni la intim), ce pot fi extirpai n totalitate indiferent de dimensiunea lor, implic clasificarea n stadiul
II.
Prezena infiltrrii tumorale n peretele vasului este clasificat ca stadiul III.

PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importani ai nefroblastomului sunt:
histologia reprezint factorul prognostic cel mai important; tumorile cu focare de
anaplazie sau difuze, sarcoamele renale cu celule clare i tumorile rabdomioide sunt
asociate cu prognostic nefavorabil
stadiul bolii stadiile I i II nregistreaz un prognostic mai favorabil

Retinoblastomul

18

Tabelul 3 prezint ratele de supravieuire fr boal i la 4 ani, n relaie cu stadiul i


histologia favorabil (HF) [6].
TABEL 16. Rezultatele terapeutice n funcie de stadiile NWTS i histologie
Stadiul bolii
I (HF)
II (HF)
III (HF)
IV

Supravieuire fr boal (%)


89.0
87.4
82.0
79.0

Supravieuire general la 4 ani (%)


95.6
91.1
90.9
80.9

n formele cu histologie favorabil (HF), factorii prognostici favorabili includ:


stadiul I i II
ganglionii paraaortici negativi
absena histologiei sarcomatoase sau anaplazice
absena rupturii tumorale
sediul recidivei (pulmonar > hepatic)
momentul tardiv al recidivei (> 15 luni de la diagnostic)
vrsta (copii sub 6 luni cu stadiul I)
Factori prognostici nefavorabili pentru formele HF sunt:
tromboza venei renale
invazia vascular intrarenal
Pentru TW bilaterale, principalii factorii prognostici pozitivi sunt:
diagnosticul la vrste precoce (< 2 ani)
stadiul I i II
momentul apariiei (tumorile sincrone > metacrone) [10]
PRINCIPII DE TRATAMENT
ansele de vindecare ale nefroblastomului sunt excelente.
Rezultatele terapeutice obinute n ultimele decenii n formele histologice de TW cu
prognostic favorabil au confirmat posibilitatea de a obine vindecare la 80% dintre pacienii
de vrste pediatrice, n schimb sunt necesare studii clinice i progrese suplimentare pentru:
TW n stadiu avansat
formele histologice cu prognostic nefavorabil
Tratamentul optim a nefroblastomului include de obicei chirurgia, chimioterapia i
radioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Intervenia chirurgical reprezint mijlocul terapeutic cel mai important, extirparea radical
fiind de dorit n toate TW.
Abordul chirurgical va fi clasic (pe cale abdominal sau toraco-abdominal), sau
laparoscopic (pentru tumorile de pol renal superior) [11].
n eventualitatea n care excizia chirurgical nu este posibil, se va preconiza biopsia
diagnostic sau biopsia larg excizional, pentru a determina subtipul histologic.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Rolul radioterapiei (RT) este actual reevaluat, n relaie cu factorii prognostici i rezultatele
studiilor clinice.

Retinoblastomul

19

RT este administrat n toate TW n stadiul III (limitat la abdomen) sau IV (metastazat la


plmn); dozele administrate variaz n funcie de vrst.
RT preoperatorie (n scopul reducerii masei tumorale) nu mai este utilizat, datorit
eficacitii excelente a chimioterapiei [12].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Citostaticele cele mai active n tratamentul sistemic al TW sunt: actinomicin D (Cosmegen,


Lyovac), vincristin, doxorubicin. Mai recent, ifosfamid i etoposid i-au demonstrat de
asemenea eficacitatea, obinnd rate de rspuns obiectiv (RR) n 50-70% cazuri. Schemele
terapeutice utilizate n TW sunt numeroase.
Din concluziile studiilor multicentrice randomizate ntreprinse n S.U.A. i Europa, n ceea ce
privete tratamentul farmacologic al nefroblastoamelor, se pot reine urmtoarele recomandri
[13]:
Vincristin singur este la fel de eficace n stadiile iniiale ca i regimurile cu dou citostatice.
Fracionarea actinomicinei D nu este necesar.
Prognosticul sarcoamelor cu celule clare este la fel de bun ca i cel al TW cu histologie
favorabil.
Pacienii cu tumori rabdoide ale rinichiului continu s prezint un prognostic nefavorabil,
n ciuda protocoalelor actuale cu 3-4 citostatice, ceea ce face necesar evaluarea de noi
terapii.
Efectele secundare ale tratamentului includ simptome gastro-intestinale, hepatice, cardiace,
genitale i scheletice.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Chirurgia i chimioterapia sunt utilizate n toate stadiile de boal.
Stadiile I i II cu histologie favorabil

Supravieuirea fr boal este de 90% cu vincristin singur sau asociaia vincristin i


actinomicin D administrate pe termen scurt (10 sptmni) dup nefrectomie.
Radioterapia (RT) nu este necesar.
Stadiul II cu histologie nefavorabil

Asociaia vincristin cu actinomicin D RT obine rezultate echivalente cu asociaia


vincristin, actinomicin D, doxorubicin RT, dup nefrectomie.
Chimioterapia preoperatorie este frecvent utilizat.
Stadiul III cu histologie favorabil

Asocierea CHT (vincristin, actinomicin D) cu RT (DT 10 Gy), dup nefrectomie, obine


rezultate superioare, n termenii supravieuirii fr boal, fa de CHT singur.
Adugarea de doxorubicin poate determina o ameliorare a supravieuirii fr semne de
boal (77%), constituind tratamentul de elecie la pacienii n stadiul III cu histologie de
sarcom cu celule clare.
Stadiul III cu histologie nefavorabil

Asocierea de ciclofosfamid la protocolul vincristin, actinomicin D, doxorubicin ( RT)


amelioreaz supravieuirea post-nefrectomie la pacienii n stadiul III cu histologie
anaplazic difuz [1].
Stadiul IV sau boala recidivat

Chirurgia va fi preconizat ori de cte ori este posibil.


Chirurgia i RT joac un rol important n tratamentul metastazelor pulmonare.

Retinoblastomul

20

Se utilizeaz n general aceleai protocoale de CHT ( RT) ca n stadiul III de boal cu


histologie nefavorabil. CHT poate fi reluat dac recidiva survine n cursul RT.
CHT intensiv cu transplant de mduv este n curs de evaluare.
Stadiul V

Tumora Wilms bilateral necesit un efort special pentru conservarea funciei renale ct
mai mult posibil.
Se practic iniial o biopsie i ulterior CHT [11].
URMRIRE
Urmrirea copiilor cu nefroblastom trebuie efectuat la fiecare 3 luni n primul i al doilea an
dup tratament, ulterior la fiecare 6 luni timp de 5 ani (inclusiv prin radiografie toracic i
echografie abdominal).
La pacienii cu diseminare pulmonar prezent la momentul diagnosticului se recomand un
examen CT la aceleai intervale de timp.
Se vor avea n vedere i complicaiile postoperatorii dup nefrectomie (infeciile urinare,
sindromul ocluziv) i toxicitatea acut i cronic dup chimioterapie [16].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.

Jaffe N, Margaret Perason G. Wilms tumor. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New
York: Springer, 2005:70-95.
Breslow NE, Beckwith JB. Epidemiological features of Wilms tumor: results of the National Wilms Tumor Study. J Nat Cancer Inst
1982;68(3):429-436.
Miron I. Hemato-oncologie pediatric Nefroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Kolos, 2005:836842.
Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill
Livingstone, 2000:2346-2401.
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:1904-1908.
Lanzkowsky Ph. Wilms tumor. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and oncology. 3rd ed. San Diego: Academic
Press, 2000:515
Mitchell CD. Wilms tumour. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:415-432.
Dome JS, Perlman EJ, Ritchey ML, et al. Renal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology.
5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:405-932.
Hurvitz CGH. Cancers in childhood. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wikins, 2005:387-388.
Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms' tumor. Semin Surg Oncol 1993; 9(6):502-509.
Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in non-metastatic, favorable histology Wilms tumor: results of the Third
National Wilms Tumor Study. Cancer 1991;68(1):2345-2353.
Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier
Churchill Livingstone, 2004:2661-2723.
Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, et al. Solid tumors of childhood: Wilms' tumor. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:2171-2176.
National Wilms Tumor Study Committee. Wilms tumor: status report, 1990. J Clin Oncol 1991;9(5): 877-887.
Paulino AC, Thakkar B, Henderson WG. Metachronous bilateral Wilms tumor: the importance of time interval to the development of a
second tumor. Cancer 1998;82(2):415-420.
Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms tumor. Semin Surg Oncol 1993; 9(6):502-509.
Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment.
American Academy of Pediatrics Section Statement on Hematology/Oncology. Pediatrics 1997;99(1):139-141.

TUMORILE GERMINALE LA COPIL

Tumorile germinale (TG) sunt neoplasme dezvoltate din celulele germinale primordiale
ale embrionului uman destinat sa produc spermatozoizii i ovulele.
Celulele germinale primordiale au originea n sacul vitelin endodermic i migreaz de la
nivelul pungii intestinale la nivelul crestelor germinale, din peretele abdominal posterior ce
devine o parte component a glandei n curs de dezvoltare.

Celulele germinale viabile sunt sechestrate de-a lungul cii de migrare i pot forma neoplazii la nivelul
liniei mediane a corpului precum: regiunea pineal 6%, mediastin 7%, retroperitoneu 4%, regiunea sacrococcigian 42%, ovar 24%, testicul 9%, i alte sedii 8% (a se vedea capitolul Tumorile germinale
extragonadale).

Retinoblastomul

21

Pluripotena acestor celulele determin formarea a numeroase varieti histologice de


TG: esut embrionar, tumori ale sacului vitelin, coriocarcinoame, carcinom embrionar,
germinoame, teratoame, etc.
Simptomele sugestive ale TG la copil sunt:
- testicul tumora nedureroas, adenopatie inghinala, masa abdominal
- ovar masa abdominal, durere abdominale, ascit, scurgeri vaginale, enurezis,
pubertate precoce
- sarco-coccigian tumefacie, constipaie, dureri, infecia cii urinare
- torace durere, tuse, insuficiena respiratorie
- encefal diabet insipid, hipertensiune cu mecanism endocrinic, deficitul nervilor
cranieni, panhipopituitarism.
Localizrile TG pot fi gonadale (testicul, ovar) i extragonadale.
EPIDEMIOLOGIE

TG reprezint 1-3% din neoplaziile maligne de vrsta pediatric.


Incidena TG la copii este de 2,5 cazuri la 1 milion i de 3 cazuri la un milion de copii
de ras neagr de vrste < 15 ani cu un raport M/F= 1,0/1,1. TG sunt mai frecvent localizate
n testicul fa de alte localizri extragonadale.
PATOLOGIE

Celulele germinale sunt precursorii spermatozoizilor i ovarelor i pstreaz potenialul


de a produce toate structurile somatice (embrionare) i a structurilor de susinere
(extraembrionare) ale embrionului n dezvoltare.
Din punct de vedere embrionar, prima celula de tip germinal poate fi indentificat n
sacul vitelin din sptmna 4-a a vieii intrauterine, de unde celula migreaz de-a lungul
mezenterului median i dorsal i se va localiza la nivelul epiteliului germinal n sptmna 6.
De la nivelul crestei gonadale se va localiza la nivelul testiculului i ovarului.
Sediile cele mai frecvente ale tumorilor germinale extragonadice (regiunea sacrococcigian, retroperitoneu, mediastin, gt i glanda pineal) sunt justificate de o migraie
aberant ce se ntinde adiacent de la coloana vertebral a regiunii cervicale la cea lombar.
Transformarea malign poate fi datorat unei pierderi de reglare a creterii notocordului i a
structurilor contigui, iar histotipurile histologice reflect gradul de difereniere a celulei
germinale.
Linia celular poate rmne n stadiul germinal (disgerminoame sau seminonoame), fie
ca difereniate n sens embrionar sau extraembrionar. Gradele difereniere variz de la un
carcinom embrionar complet nedifereniat, la stadiul de teratom benign complet difereniat.
Teratomul matur i imatur poate include esuturi somatice derivate din foiele embrionare:
mezoderm, ectoderm, endoderm. Dac tumora se dezvolta din celulele destinate s formeze
esuturile extraembrionare, diferenierea se va face de la sacul vitelin sau placenta. Acestea
determin tumori maligne ale sacului vitelin (tumora de sinus endodermal) sau
coriocarcinom.
Expresia receptorilor c-kit, la nivelul celulelor Sertoly este responsabil pentru
supravieuirea iniial a pacienilor cu tumori germinale.
Aneuploidia ADN, prezena izocromosomului 12 p sau i (12p) sunt modificri genetice ntlnite n TG.
Este presupus ca braul lung al cromosomului 12 ar conine una din genele supresoare implicate n etiopatogenia
TG.

TG extragonadice cu sediu cerebral prezint alterri frecvente ale cromozomilor


sexuali (extracopii ale cromosomului X), mai rar i (12p) care sunt recunoscute i n
neoplaziile mediastinale.

Retinoblastomul

22

Aceast modificare citogenetic este ntlnit i n neoplaziile hematopoietice asociate


TG, demonstrnd o origine comun.
HISTOPATOLOGIE

Clasificarea anatomopatologic a tumorilor germinale utilizat este aceea a OMS ce


distinge ntre disgerminoame sau seminoame, (ovariene i testiculare) i cele maligne
germinale non seminomatoase, care se mpart la rndul lor n carcinoame embrionare, tumori
ale sacului vitelin (yolk sack i de sinus endodermal)[ tabel 20.23. ].
Tabelul 20.23. Clasificarea histologic a tumorilor germinale gonadice i extragonadice
pediatrice
_____________________________________________________________________
OVAR -CELULE GERMINALE
-DISGERMINOAME

-tumori de sinus endodermal


-teratom
-matur
-imatur
-monodermic (al stromei, carcinoid,
neuroectodermic, mixt)
-malign
-carcinom embrionar
-tumora germinal mixt
-poliembrionul
-coriocarcinomul
-gonadoblastomul
-tumor fr celulele germinale
-epitelial (seroas, mucinoas)
-a stromei sexuale (granuloas,sertolyLeydig, mixt)
Testicul
cu celule germinale
-tumora de sinus endodermal
-carcinom embrionar
-teratom
-teratocarcinomul
-gonadoblastomul
-alte tumori (seminoame, coriocarcinoame, mixt)
cu celule non germinale
-a stromei sexuale (celuele Sertoly, Leidig)
Extragonadice
teratom (sacru, mediastin, pineal i retroperitoneal)
+/-tumora de sinus endodermal,
+/-carcinom embrionar
________________________________________________________________________
dup Pizzo P.A., Poplack D.G. (Ed. S.)Principles and Practice of Pediatrie Oncology, Lippincott Raven Publ.
Philadelphia 1997.

Tumorile de sac vitelin (yolk sac, tumora de sinus endodermal)

Retinoblastomul

23

Prezint aspectele veziculare papilare sau angioide n mod variabil, la nivelul aceleai
tumori. Arhitectura este laxa cu zone mai dense de aspect hepatoid. Prezena corpilor SchillerDuval (vase nconjurate de o dubl coroan epitelial nu sunt specifice dar de utilitate
diagnostic).
Coriocarcinomul

Coriocarcinomul este caracterizat de asociaia de celule clare citotrofoblastice i celule


gigante sinciiotrofoblastice pozitive pentru -HCG.
Carcinomul embrionar prezint forme epiteliale cordoniforme acinoase, tubulare, cu
atipii citonucleare i fr evidenierea citodiferenierii.
GERMINOAMELE

Germinoamele constituie varianta cea mai frecvent cu debut ovarian sau n SNC.
Este adesea ncapsulat, solid, cu focare hemoragice, necrotice i infiltraie limfocitar.
Adesea sunt prezente granuloame i celulele gigante. Celulele mari cu citoplasma clar i cu
nuclei proemineni prezint o puternic pozitivitate membranar i citoplasmatic pentru
fosfataza alcalin placentar (PLAP). Toate aceste forme sunt maligne.

Teratoamele

Pot fi mature i esuturile sunt bine difereniate (organoide, osoase, cartilaginoase, musculare).

Poate fi imature dac diferenierea nu este definitivat sau este n curs de definitivare.
Cte dou stadii pot fi frecvent asociate: teratoamele mature cu cele imature n stadii
avansate de difereniere. Un teratom este considerat malign cnd conine elemente de tumor
de sac vitelin (yolk sac) germinoame sau carcinom embrionar.
Celulele germinale pot s ia natere la seminoame sau pot determina celule tumorale
pluripotente de carcinom embrionar.
Stadiul cel mai nedifereniat este reprezentat de elemente de carcinomul embrionar pur,
ntre care coriocarcinomul i tumora de sinus endodermal care reprezint elementele n curs
de difereniere (committment) a celulelor germinale spre alte tipuri extraembrionare.
Teratomul, rezult din diferenierea carcinomului embrionar spre cele 3 foie germinale
embrionare.
Conform acestui model se pot justifica:
- coexistena frecvent a carcinomului embrionar i a teratomului
- prezena teratomului sau a carcinomului la nivelul metasatazelor unor tumori care n
tumora primar este un carcinom embrionar
- prezenta carcinoamelor n situcu a seminoamelor, carcinoame embrionare i
coriocarcinoame.
ISTORIA NATURAL

Diseminarea bolii n TG se face rapid pe cale limfatic, hematic sau prin contiguitate,
determinnd metastaze la nivelul ganglionilor limfatici, viscerelor (plmn, ficat, encefal),
schelet, infiltrarea organelor vecine sau formarea unei ascite neopalzice.
Ameliorarea cunotinelor asupra istoriei naturale i a caracteristicilor biologice ale TG,
ale diagnosticului imagistic au permis ca tratamentul multidisciplinar al acestor tumori s
obine rezultate mai bune. Astzi, majoritatea pacienilor afectai de TG se trateaz conform
unor protocoale de chimioterapie moderne prin care se poate obine vindecarea.
Astfel, chiar i n stadiile avansate ale bolii supravieuirea fr recidiv a trecut de la 20
% la 70% n prezent.

Retinoblastomul

24

Datele actuale din literatur atest un prognostic mult mai bun pentru TG extragonadice
cu nivele de supravieuire de 90% la 5 ani pentru neoplaziile testiculare i de 85% pentru
tumorile ovariene (a se vedea i subcapitolul Cancerul de testicul la copil).
PREVENIE I DEPISTARE PRECOCE

Comportamentul clinic n fa diagnosticului histologic de TG prevede sfatul genetic n


prezena unui istoric familial semnificativ de neoplazii sau n prezena malformaiilor
ereditare deja descrise ce pot asocia neoplazii germinale.
Este foarte dificil ns a se putea vorbi de diagnostic precoce n cazul TG, deoarece
acestea sunt tumori cu debut brusc i rat rapid de cretere, care nu indeplinesc condiiile
unui screening populaional.
Totui, cnd ocazional este diagnosticat o masa tumoral pelvin, testicular,
adenopatii paraortice sau mediastinale este necesar prelevarea valorilor serice ale: AFP,
HCG i LDH (sugestive pentru coriocarcinoame, germinoame i mai rar carcinoame
embrionare).
Este preferabil obinerea unui prelevat de tumor, pentru un diagnostic histologic
complet. Totui n unele cazuri date sugestive, ntre care pozitivitatea markerilor tumorali,
pot fi suficiente pentru o intervenie terapeutic.
DIAGNOSTICUL CLINIC

Tumorile germinale la copil prezint cele mai frecvente localizri la nivelul testiculului
i ovarului, mai puin frecvente se ntlnesc neoplazii la nivelul regiunii sacrococcigiene.
Localizrile encefalice la nivelul retroperitoneului, ale mediastinului sunt i mai rare ca
precedentele.
SEMNELE CLINICE

n cazul localizrilor testiculare, principala manifestare o constituie prezena unei


tumefacii nedureroase testiculare (a se vedea Cancerul testicular la copil).
n cazul tumorilor ovariene poate coexista durerea, masa tumoral abdominal, ascita,
prezena abdomenului acut, hemoperitoneu, pierderi vaginale i eventual semne clinice de
pubertate precoce.
Semnele clinice n cazul unei tumori cu originea n regiunea sacrococcigian i pelvin
sunt: prezena unei tumefacii dureroase, dificultatea la defecaie cu constipaie datorat
compresiei pelvine de ctre tumor. Componenta intrapelvin este mai frecvent de
dimensiuni reduse n raport cu compresiunea extern.
Tueul rectal conduce la diagnostic, identificnd prezena unei tumori dure la nivelul
peretelui rectal posterior. Poate exista i infecia cii urinare, legat de compresiunea
ureteral i hidronefroz. n cazul neoplaziilor retroperitoneale la prezentare, clinica nu difer
de aceea a masei tumorale abdominale de alte origini; evidenierea radiologic de vestigii
dentare, sau de fragmente osoase poate constitui un ajutor diagnostic pentru teratoame.
Tumorile germinale toracice se pot manifesta cu tuse, dureri toracice sau insuficiena
respiratorie prin compresie bronic sau pot fi descoperite ntmpltor.
Manifestarea clinic cea mai frecvent a localizrilor encefalice (regiunea pineal i juxta selar) ,
diabetul insipid, HIC, deficitul sistemului central cranian, semne de panhipopituitarism sau de pubertate precoce.

n TG sunt necesare urmtoarele mijloace de evaluare:


1. istoricul
2. examinarea fizic
3. evaluarea hematologic complet

Retinoblastomul

25

4. teste hepatice, electrolii, uree sangvin, creatinina, markerii tumorali (AFP, HCG,
LDH), izoenzima I
5. evaluarea radiologic a situsului tumoral i a bolii la distan prin:
- radiografie toracic
- examenul computer tomografic (CT) toracic i abdominal
a. mediastin CT abdominal i toracic superior
b. ovar- CT pelvin i abdominal superioar
c. testicul, ecografie, CT abdominal i pelvin
6. evaluarea radiografic pentru sediile metastatice:
a. radiografii toracice (postero anterioar i lateral)
b. CT toracic
c. Scintigrafia osoas
A fost abandonat utilizarea de rutin a limfografiei.
MARKERII TUMORALI

Pentru tumorile maligne non-seminomatoase este indicat dozarea sistemic a AFP i a


HCG. Fraciunea germinal cu difereniere vitelin elibereaz alfafetoprotein (AFP),
secretat de sacul vitelin al ficatului embrionar. AFP este produs anormal de dou tumori
infantile: hepatoblastomul i tumora sacului vitelin. Dozarea AFP se efectueaz n ser cu o
metoda radioimun sau imunoenzimatic ce dozeaz nivelele n mg/ml.
Dup exereza chirurgical complet, nivelul de AFP diminu rapid, pentru a se
normaliza n 8-50 zile cu o perioada de njumtire (semivia de 5-7 zile).
Fraciunea de celule cu difereniere trofoblastic sintetizeaz hormon gonadotrofinic
corionic (HCG), o protein constituit din subunitile i (a se vedea ulterior).
AFP i HCG sunt utilizate pentru evaluarea clinic i aprecierea activitii bolii.
Lacticdehidrogenaza seric (LDH) se coreleaz cu activitatea bolii:
- volumul tumoral
- boala recidivat dup chirurgie
- rspunsul la chimio i RT
- recidiva tumoral.
Creterea tranzitorie ale valorilor markerilor tumorali se poate nregistra i dup
chimioterapie ca urmare a fenomenului de eliberare tumoral.
Dozarea markerilor tumorali trebuie efectuat i n LCR la tumorile primitive cu debut
intracranian.
STADIALIZAREA

Criteriile de clasificare pe stadii sunt similare cu cele utilizate la adult pentru tumorile
germinale ale testiculului i cancerelor ovariene (a se consulta cu capitolele respective pentru
aceste clasificri).
Nu sunt definite criterii de stadializare pentru tumorile sacrococcigiene i pentru alte sedii mai rare, dei
Pinkerton a propus un sistem ce este prezentat n tabelul de mai jos.

Tabelul 20.24. Sistemul de stadializare a tumorilor germinale extragonadice


___________________________________________________________________________
_______
Stadiul

Descriere

____________________________________________________________________
I rezecia complet n orice sediu a tumorii, inclusiv coccigectomia pentru sediul
sacrococcigian, margini negative tumorale, markeri tumorali pozitivi la diagnostic,
limfodisectomie negativ pentru tumor

Retinoblastomul

26

II
boal rezidual microscopic, ganglioni negativi, markeri tumorali pozitivi sau
negativi

III boala rezidual sau nu mai biopsie, boala retroperitoneal cu ganglioni negativi sau
pozitivi, markeri tumorali pozitivi sau negativi

IV metastaze la distan inclusiv ficatul

TABELUL 20.25. STADIALIZAREA TUMORILOR GERMINALE GONADICE

_____________________________________________________________________
Stadiu
Ovar
_____________________________________________________________________
I tumor limitat la ovar sau la ambele ovare, spltur peritoneal negativ pentru
celulele maligne fr prezena bolii n afara ovarelor ; prezena gliomatosis peritonei
nu schimb categoria stadial

II boala rezidual microscopic sau ganglioni pozitivi (mai mici sau egali cu 2cm);
splturi peritoneale citologic negative pentru celulele tumorale; prezenta gliomatozis
peritonei nu modific ncadrarea n stadiul II; markerii tumorali pot fi negativi sau
pozitivi

III afectarea ganglionar (ganglioni metastatici > 2 cm); mas rezidual voluminoas
prezent; afectarea viceral de contiguitate (epiplon, intestin, vezic), splturi
peritoneale pozitive pentru cel malign; markeri tumorali pozitivi sau negativi

IV metastaze la distan prezene inclusiv hepatice


__________________________________________________________________

Sistemele de stadializare ale cancerului testicular la copil sunt prezentate mai jos.
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL

Tumorile gonadice cu localizare abdominal determin durere abdominal, mai


frecvent n tumora ovarian, diagnosticul diferenial va fi efectuat cu apendicit acut.
Pentru tumorile sacro-coccigiene care au o net prevalen feminin (70%) i
diagnosticul diferenial trebuie s cuprind neuroblastomul pelvin, mielomeningocelul,
rabdomiosarcomul i patologia malformativ.
Mediastinul tumorile mediastinale trebuie s evalueze posibilitatea diagnosticului
diferenial cu alte tumori ale mediastinului anterior: limfoame, tumori neurogene de tip
benign, chisturile bronhogene, hamartromul , adenomul bronic.
Abdomenul diagnosticul diferenial cu ale neoplazii pot pune probleme de difereniere
cu tumora Wilms, neuroblastomul limfoamele i RMS. Aa cum s-a artat anumite indicii
radiologice (resturi dentare, etc.) pot orienta diagnosticul.
PROGNOSTICUL

Retinoblastomul

27

n cazul TG ovariene, vrsta medie de apariie este de 10 ani i 70% din tumori sunt
teratoame mature benigne. Pentru o tumora ovarian de cel mult 10 cm diametrul maxim, fr
prezena ascitei, salpingoovarectomia monolateral poate fi curativ n 85% cazuri.
i n cazul bolii metastatice sau difuze abdominal, chimioterapia iniial urmat de chirurgia reziduurilor
tumorale poate determina procente crescute de supravieuire fr semne de boal.
Circa 75% din tumorile sacrococcigiene survin la sexul feminin i n circa 60-70% din cazuri sunt
benigne. n cazul tumorilor extinse dup chimioterapia citoreductiv urmat de chirurgia cu amputaia
coccisului. n caz contrar, recidivele pot atinge 40%.

TG vaginale reprezint < 1% din TG, se prezint la copii cu vrste < 2 ani. Rezultatele
cele mai bune se obin actual prin utilizarea chimioterapiei primare.
TG encefalice constituie 2-4% din neoplaziile cerebrale i apare la 75% la biei. RT
obine rezultate foarte bune n controlul bolii dup iradiere ntregului SNC.
Tumorile mediastinale reprezint 5% din TG i circa 60% sunt teratoame mature.
Indicaia principal este reprezentat de chirurgie n cazul tumorilor germinale localizate, iar
n tumorile extinse, chimioterapia primar urmat de RT reprezint indicaia major.
TERAPIA

Strategia terapeutic general n diferitele sedii de origine a neoplaziei germinale,


tratamentul primar va fi decis n baza subtipului histologic, sediul de origine i stadiul bolii.
Dac chirurgia a rmas tratamentul esenial al teratoamelor mature reputate a fi benigne,
tratamentul TG a fost transformat n cursul ultimilor 2 ani de introducere chimioterapiei foarte
eficace.
Chirurgia

Scopul chirurgiei n TG este diagnostic i terapeutic. Cnd intervenia nu este


practicabil se practic iniial biopsia i se amn intervenia chirurgical dup chimioterapia
citoreductiv.
n scop diagnostic, biopsia va fi efectuat ca o intervenie minim n scop de a preleva
material umoral, necesar examenului histologic.
n cazurile de tumori ovariene, exereza va fi efectuat mai mult sau mai puin lrgit n
funcie de extensia bolii. Pentru tumorile de peste 5 cm. se recomand practicarea
ovarectomiei (ovarosalpingectomie bilateral); cu ocazia interveniei se procedeaz la
evaluarea atent intraoperatorie complet, cu analiza lichidului de ascit, biopsia omental,
spltur peritoneal, evaluarea ovarului controlateral, explorarea ficatului, a spaiului
subfrenic, omentectomie.
Pentru tumorile cu debut mediastinal poate fi necesar sternotomia median, dar mai
frecvent calea de abord este toracotomia lateral. n tumorile sacrococcigiene problemele de
chirurgie sunt mult mai complexe.
Agresivitatea tumorii este condiionat de extensia componentei intrapelvine i de
coexistena unei diseminri la nivelul spaiului vertebral. Intervenia poate fi practicat pe cale
transsacrat, abdominopelvin i sacrat ce necesit o atent evaluare imagistic prealabil. Se
prefer n aceste cazuri intervenia dup chimioterapie.
n cazul tumorilor primitive ale SNC, rolul terapeutic al chirurgiei este discutabil n
situaiile de extirpare a reziduului dup chimio i RT. Tratamentul chirurgical al neoplaziei
testiculare este prezentat mai jos.
Radioterapia
Este recunoscut sensibilitatea crescut a germinoamelor la radioterapie (RT). n ciuda
acestui fapt rolul RT n TG ale copilului este limitat. Aceasta datorit chimiosensibilitii

Retinoblastomul

28

crescute a acestor tumori, care sunt tratate iniial sistemic. Tratamentul cu iradiaii ionizante
utilizate n neoplaziile germinale cu scop paliativ a determinat rezultate dezamgitoare n
prezena bolii chimiorezistente.
n germinoame, tratamentul radiant este tratamentul de elecie dup chirurgie.
Eficacitatea RT profilactice n TG gonadice, localizate reprezint o problem n curs de
dezbatere, n unele centre de RT fiind amnat n tumorile mici, ce pot fi bine tratate cu
chimioterapie. n TG non seminomatoase (foarte rar la vrsta pediatric), RT prezint puine
indicaii datorit radiorezistenei relative i rezultatelor excelente obinute cu chirurgia
singur. n trecut, n cazurile de diseminare retroperitoneal, RT era utilizat sistematic,
nainte de introducerea protocoalelor actuale de chimioterapie foarte eficace.
RT rmne tratamentul de elecie a TG intracraniene, cu extensie sau nu la rahis unde
poate obine vindecarea chiar i n absenta asocierii chimioterapiei complementare.
n prezenta TG mixte (cu mai multe componente) se recomanda ca RT pe SNC sa fie
efectuat cu doze i pe cmpuri modulate pe fiecare pacient n parte i n relatie cu
dimensiunea reziduului tumoral non germinal rmas dup chirurgie sau RT primar.
Chimioterapia

A determin rezultate nesperat de bune odat cu introducerea Cisplatinului (C-DDP) n


clinic dup anul 1975. De altfel, tratamentul tumorilor germinale non seminomatoase
(TGNS) ale adultului, cu localizare preponderent testicular a oferit o experien extrem de
preioas n dezvoltarea chimioterapiei n TG n general.
Folosind experiena acumulat n tratamentul cancerelor testiculare s-a demonstrat c
iniial, asocierea Cisplatin (C-DDP), Vinblastin (VBL) i Bleomicin (PVB) induce rspunsuri
obiective la 100% cazuri , cu o durat de meninere a rspunsului n 70-73% cazuri. S-a
demonstrat de asemenea c aplicarea unei terapii de meninere nu determin rezultate
superioare, dup obinerea remisiunii complete.
Odat cu introducerea Etoposidului (VP-16) n asociaie cu C-DDP i Bleomcin (BEP)
s-au determinat rezultate superioare prin ameliorarea procentelor de supravieuire i vindecare
a TG fa de protocolul de PVB.
De asemenea, este demonstrat o diminuare a efectelor toxice dup PVB.
Creterea dozelor de C-DDP de la 20mg/m2 x 5 zile, consecutiv, la 40mg/m2 x 5 zile
este demonstrat a fi util pentru a combate instalarea fenomenului de chimiorezisten la CDDP.
Terapia de salvare

Pacienii rezisteni la tratamentele iniiale cu asociaiile BEP i PVB prezentau n trecut


un prognostic nefavorabil.
Astzi, asocierea a dou citostatice a demonstrat o utilitate crescut n tratamentul TG
rezistente: Ifosfamida (IFM) i VP-16 la care se poate asocia Carboplatin (CBDCA).
Administrarea de doze crescute de CBDCA i VP-16, urmate de transplantul autolog de
celule stem determin remisiuni prelungite n boala refractar la tratamentul de prima linie.
EFECTE SECUNDARE
Odat cu obinerea unor procente crescute de vindecare la copiii cu tumori germinale, problema efectelor
secundare postchimioterapice devine foarte important.

Aceasta presupune un calcul foarte atent al dozelor utilizate, a cmpurilor de iradiere i


a modalitilor de fracionare a RT, scurtarea timpului de aplicare a unei chimioterapii
agresive, evitarea interveniilor chirurgicale mutilante.

Retinoblastomul

29

Un model de abord al tumorilor germinale gonadice este i cancerul testicular la copil.


CANCERUL TESTICULAR LA COPIL

Epidemiologie i factori de risc


Tumorile testiculare pediatrice sunt rare, reprezentnd circa 1%-2% din totalitatea tumorilor solide
maligne la biei. Dintre acestea, peste 50% sunt diagnosticate naintea vrstei de 5 ani.

Dei se aseamn cu tumorile testiculare ale adultului, tumorile prepubertare testiculare


difer sub aspectul incidenei, manifestrilor clinice, histopatologice i prognosticului.
n acest capitol sunt prezentate aspectele particulare ale evoluiei i tratamentului
neoplasmului testicular la copil, n comparaie cu cel al adultului.
Dintre factorii de risc majori pentru cancerul testicular n timpul copilriei, prezena
testicolului necobort (criptorhidia) este cel mai important i mai bine documentat.

Aproximativ 75% din tumorile testiculare ale copilului sunt de origine germinal, comparativ cu peste
90% din tumorile testiculare ale adultului. Peste 2/3 din tumorile germinale ale copilului (TGC) sunt de origine
vitelin (tumori de sinus endodermal sau yolk sac). Mai rar, (spre deosebire de adult) apar tumori mixte de
origine germinal i stromal (gonadoblastoame) cu fenotip feminin XX la biei.

Dintre factori de risc, testiculul ectopic este cel mai semnificativ pentru cancerul
testicular. innd cont c numai 10% din pacienii cu cancer testicular au criptorhidism n
antecedente i c prevalena testicolului ectopic este de 0,23 %, riscul teoretic pentru cancerul
testicular este apreciat la de 10-50 de ori mai crescut fa de bieii normali, asemntor cu cel
al adultului cu testicul necobort.
Testiculul necobort este asociat cu anomalii germinale, tubulare i interstiiale (celulele
Sertoli, la 85% din cazuri, dar mai puin de 1% prezint disgenezii majore).

Localizarea anormal a testiculului ectopic este asociat cu riscul de malignitate (8-22% din testiculii
ectopici abdominali determin 45% din tumorile maligne germinale testiculare).

Literatura actual recomand orhiopexia la vrste de 1-2 ani la copiii cu testicul


ectopic. Orhiopexia este recomandat dup 6 luni i nainte de 18 luni. Intervenia precoce nu
previne totui dezvoltarea ulterioar a cancerului testicular. Subiecii ce sunt supui la
orhiopexie nainte de 11 ani prezint un risc de 3 ori mai crescut de cancer, n timp ce cei cu
testicul necobort au un risc de 7 ori mai mare. (5)
Biatul puber cu testicul necobort trebuie examinat inghinal i trebuie fcut
orhiectomia dac testiculul controlateral este funcional normal.
Dac nu exist un testicul controlateral funcional, orhidopexia poate fi indicat dar
biopsia testicular este recomandat ca o modalitate de cutare a leziunilor de carcinom n
situ.
Prinii i bunicii trebuie s fie avizai asupra importanei pe care o reprezint
examinarea medical periodic i frecvena autoexaminrii pentru viaa copilului cu
criptorhidism.
Greutatea mic la natere a fost demonstrat ca factor de risc att pentru criptorhidism
ct i pentru cancerul testicular. Puine studii au abordat aceast relaie. Greutatea mic la
natere a fost asociat cu un risc de cancer testicular de 3 ori mai mare comparativ cu copii cu
greutate normal la natere ntr-un singur studiu.
Anomalii congenitale, altele dect criptorhidia, au fost evaluate ca factor de risc
potenial pentru cancerul testicular. Acestea includ: atrofia testicular generalizat, orhita
urlian, hidrocelul i hipospadiasul. Dovezile epidemiologice nu sunt suficient argumentate
datorit raritii cazurilor.
DIAGNOSTIC

Retinoblastomul

30

Aproape toate tumorile testiculare sunt identificate ca mase tumorale testiculare neregulate de consisten
crescut, n opoziie cu tumorile testiculare voluminoase, dure, ce se ntlnesc la adult.

Tumorile la copil sunt nedureroase, ceea ce determin prezentarea tardiv la medic;


timpul mediu de amnare fiind de peste 6 luni pentru tumorile germinale i de peste 24 de
luni pentru cele nongerminale.
O caracteristic foarte important a istoriei naturale a tumorilor maligne testiculare
pediatrice o constituie faptul c aproximativ 90% sunt diagnosticate n stadiul localizat
comparativ cu numai 39% la adult, unde boala metastatic n ganglionii retroperitoneali la
momentul bilanului iniial, trebuie luat n consideraie n planul terapeutic.
Diagnosticul diferenial al tumorilor testiculare la copil trebuie fcut cu: torsiunea de testicol, infarctul
testicular, hematoamele, epidimo-orhita, hernia, hidrocelul, limfoamele, leucemiile.

O confuzie diagnostic posibil este cu hidrocelul, ce poate apare n 20% din cazuri
asociat cu tumora la momentul diagnosticului.
Un studiu retrospectiv raporteaz o inciden de 21% a herniilor inghinale, concomitent
cu tumora testicular.
Diagnosticul paraclinic respect acelai algoritm ca al adultului.
Ecografia scrotal este util n localizarea tumorii scrotale, difereniindu-l de masa
testiculului sau de un hidrocel reactiv asociat tumorii.
Evaluarea extensie bolii include: examenul ecografic, CT abdominal i pelvin mpreun
cu radiografia toracic i scintigrafia osoas cu Technetium (Tc).
Limfografia nu mai este acceptat ca metod de evaluare a retroperitoneului la copii.
Determinarea markerilor tumorali (AFP, HCG) este esenial pentru stadializarea i
monitorizarea pacienilor.
Stadializare
Sistemele de stadializare ale tumorilor testiculare la copii au urmat modelul celor ale
adultului.

Probabil, sistemul de stadializare cel mai utilizat actual este cel propus de Evans i colab. adoptat de
United Kingdom Childrens Cancer Study Group (UKCCSG) [ tabel 20.26].

Tabelul 20.26. Clasificarea UKCCSG a tumorilor testiculare


_________________________________________________________________
I - Tumor limitat la testicul, complet rezecabil, cu markerii tumorali revenii la normal.
II - Tumor limitat la testicul i ganglionii retroperitoneali/abdominali.
III - Adenopatii metastatice supradiafragmatice (mediastinal i /sau supraclavicular)
IV - Diseminarea extralimfatic (ficat, pulmon, os, creier, piele)
____________________________________________________________________
dup Evans AE, DAngio GJ, Snyder H-Selecting iniial therapy for pediatric genito-urinary
cancers. Cancer 1987;60:480.
Recent, grupurile de studiu pediatrice Pediatric Oncology Group (POG) i Childrens
Cancer Study Group (CCSG) au dezvoltat un nou sistem de stadializare ce ia n consideraie i
valoarea prognostic a markerilor tumorali (dup modelul TNM 1997) precum i tehnica
chirurgical practicat (tabel 20.27.).
Tabelul 20.27. Sistemul de stadializare POG/CCG
_____________________________________________________________________
I- Limitat la testicul

Complet rezecabil pe cale inghinal nalt, orhiectomie sau orhiectomie transscrotal fr lezarea
tumorii

Retinoblastomul

31

Fr evidene clinice, radiografice sau histologice de extensie a tumorii nafara


testiculului
Markerii tumorali normali dup chirurgie, ce au sczut conform cu timpul lor de
njumtire; pacienii cu markeri tumorali normali iniial trebuie s aib o confirmare
histologic negativ dup chirurgia ganglionar controlateral
II- Orhiectomie transscrotal cu lezarea manifest a tumorii

Boal macroscopic invaziv n scrot sau n cordonul spermatic (peste 5 cm de captul proximal)

Afectare ganglionar retroperitonel (sub 2 cm)


Creterea valorilor markerilor tumorali dup timpul de njumtire specific
III.- Afectarea ganglionar retroperitoneal (peste 2 cm)
Fr afectare visceral sau extraabdominal
IV- Metastaze la distan, inclusiv hepatice
_______________________________________________________________
CGG, Childrens Cancer group; POG, Pediatric Oncology Group.
dup Altman AJ, Quinn JJ.-Testicular germ cell tumors. n Nathan DJ, Oski SH. (eds)
Hematology of infancy and childhood, 5th ed. WB. Saunders Company, Philadelphia
1998;1429)
Tratament
Abordarea chirurgical a tumorii testiculare n scop diagnostic i terapeutic este n mod
clasic acceptat a fi orhiectomia inghinal radical cu excizia n bloc a cordonului spermatic
i a testicolului.
Abordarea tumoral transcrotal nu este recomandat.
S-au raportat creteri ale incidenei recidivelor inghinale i retroperitoneale n asociaie
cu procedurile chirurgicale ce lezeaz scrotul, tunica vaginal i tunica albuginee.

Diminuarea riscului de diseminare, dup abordul transcrotal poate fi diminuat prin msuri de asociere a
orhiectomiei radicale la scrotectomia parial, menajarea tumorii i asocierea chimio i radioterapiei
postoperator.

Chirurgia
Aa cu s-a menionat, chirurgia rmne cea mai important modalitate terapeutic pentru tumorile
testiculare localizate (peste 85% din tumorile testiculare pediatrice).

n prezena tumorilor voluminoase sau infiltrative, biopsia singur este suficient pentru
diagnostic deoarece tumorile germinale pediatrice sunt foarte chimiosensibile. Unele
controverse persist cu privire la rolul chirurgiei tip second look (reintervenia chirurgical
de control n absena prezenei semnelor de boal). Aceasta ar putea fi util n tumorile
maligne, pentru a confirma remisiunea histologic (cnd exist mase tumorale reziduale) i
pentru a obine remisiunea complet prin rezecia maselor tumorale viabile restante.
Radioterapia

Radioterapia joac un rol minor n tratamentul TGC. Excepia o constituie TG


extragonadice cu localizare intracranian.
Datorit naltei chimiosensibiliti, majoritatea oncologilor tind s omit aceast
modalitate terapeutic. n situaiile de tumori refractare sau recidivate dup chimioterapia de
linia a dou, radioterapia ar putea juca un rol n consolidarea rezultatelor.
Dei radioterapia la aduli rmne un standard n TGS n stadiile I i II, aceasta nu este
adecvat la copii, unde aceste tumori chimiosensibile sunt tratate n funcie de subtipul
histologic (Read i colab. 1986).

Retinoblastomul

32

Chimioterapia
Este una din modalitile principale de tratament al TGC.
Dup modelul tratamentului chimioterapic la adult, TGC sunt tratate cu protocoale care
conin n principal: Cisplatinul (C-DDP), VP-16, Vinblasitina, Bleomicina, Actinomicina D i
Ciclofosfamida.
Protocolul BEP (Bleomicin, Etoposid i Cisplatin) este o asociaie foarte eficace, ce
conserv fertilitatea, minimalizeaz riscul de maligniti secundare i tinde s devin frecvent
utilizat n terapia TGC.
nlocuirea C-DDP cu Carboplatinul, n tendina de a reduce nefro i ototoxicitatea este
n curs de investigaie la adult (unde i pstreaz eficacitatea numai n TGS).
TGC sunt tratate n funcie de subtipul histologic.
Tumorile viteline (yolk sac)
Acestea reprezint cea mai frecvent tumor malign la copil. Este cunoscut sub o
multitudine de sinonime (carcinom embrionar infantil, orhioblastom, tumori de sinus
endodermal, tumora lui Telium, yolk sac).
Sunt tumori care produc AFP (n 90%) i sunt diagnosticate (85%) n stadiul localizat de
boal, supravieuirea general fiind de 70%.
Tratamentul este similar cu teratocarcinomul adultului, dar histopatologia i istoria
natural a tumorilor testiculare viteline sunt distincte fa de ale adultului.
Sunt tumori histologic pure, spre deosebire de cele ale adultului ce conin componente
maligne. Parenchimul testicolului tumoral se prezint, macroscopic nlocuit de o mas
mucoid omogen de culoare galben-cenuie. Prezena hemoragiei i a necrozei indic
existena unei tumori cu alte componente maligne non-seminomatoase. Pacienii diagnosticai
n stadiul I de boal (85%) au anse de supravieuire de peste 70% dup simpla orhiectomie.
Problema limfadenectomiei la acest grup de pacieni a fost mult discutat. Aceast intervenie
nu este recomandat la cei cu normalizarea valorilor AFP dup orhiectomie.
Dup orhiectomia radical valorile AFP se urmresc sptmnal i acestea trebuie s revin la normal cu
o rat de descretere care s nu depeasc durata timpul de njumtire de 5-6 zile.

Persistena valorilor AFP peste acest interval de timp indic posibilitate crescut de
diseminare a bolii i necesitatea introducerii chimioterapiei n programele terapeutice. Chiar i
n situaia cnd nivelele AFP revin la normal, pacienii n stadiul I de boal trebuie urmrii cu
atenie deoarece 20-40% dintre cazuri prezint diseminare retroperitoneal, naitea creterii
valorilor AFP.
Precum TGS adultului i la copiii cu stadiul I de boal a fost identificat un subgrup de
pacieni cu factori de risc crescut de recidiv. Aceti pacieni prezint: tumori voluminoase
la momentul orhiectomieie, intervenia chirurgical transscrotal, lezarea tumoral
intraoperatorie i prezena invaziei tumorale n vasele limfatice i venoase. La aceti pacieni
trebuie administrat chimioterapia adjuvant. Protocoalele cu Cisplatin (C-DDP), Vinblastin,
Bleomicin i VP-16 sunt recomandate. Extrapolnd datele studiilor la adult, durata
chimioterapiei adjuvante nu va depi 3 cicluri.
n stadiile avansate de boal (II i III), chimioterapia primar dup orhiectomie, urmat
de limfadenectomie retroperitoneal constituie atitudinea standard la adult. Deoarece
chimioterapia s-a dovedit foarte eficace la copil i adolescent, necesitatea limfadenectomiei
retroperitoneale este discutabil.
n ciuda ameliorrilor spectaculoase a tehnicilor chirurgicale de prezervare a nervilor
ejaculatori (peste 90% din pacienii aduli i conserv ejacularea), interveniile prezint un
grad de risc, cu att mai mare cu ct experiena echipei chirurgicale n aceste tipuri de
intervenie este mai redus.

Retinoblastomul

33

Se prefer administrarea unei chimioterapii eficace (4 cicluri BEP sau PVB) i


urmrirea pacienilor. Copiii cu boal rezidual beneficiaz de o intervenie de tip second
look sau radioterapie.
Durata chimioterapiei a fost mult timp un subiect de controvers.
Dac iniial Griffin i colab. sugerau prelungirea perioadei de tratament, studiile lui
Einhorn i colab. nu au indicat necesitatea administrrii tratamentului de ntreinere cu
Vinblastin n boal avansat.
Dou meniuni importante trebuie avute n vedere: nefrotoxicitatea Cisplatinului i
toxicitatea pulmonar a Bleomicinei. Prima poate fi ameliorat prin modificarea dozei,
monitorizarea atent a funciei renale naintea fiecrei cure i o hidratare energic, cu diurez
provocat la administrarea Cisplatinului. Toxicitatea pulmonar a Bleomicinei este potenat
de radioterapia mediastinului sau plmnilor; utilizarea celor dou modaliti concomitent sau
secvenial trebuie evitat pe ct posibil.
Carcinomul embrionar
Reprezint tipul cel mai agresiv de tumor malign germinal i survine la copilul mare
i adolescent.

Tumora are un nalt potenial metastatic i la momentul diagnosticului se prezint ca o tumor testicular
de dimensiuni reduse, cu metastaze retroperitoneale sau/i mediastinale.

Valorile AFP i HCG sunt adesea crescute i evaluarea acestora trebuie s fie periodic.
Dup precizarea diagnosticului histologic prin examenul piesei de exereza prin
orhiectomie inghinal, conduita terapeutic este similar cu aceea a tumorilor germinale non
semiomatoase ale adultului. Astfel, n funcie de stadiul bolii chimioterapia i
limfadenectomia retroperitoneal sunt indicate.
Carcinomul embrionar nu este radiosensibil. Protocoalele de chimioterapie considerate
standardul actual sunt: asociaiile de C-DDP, VP-16 i Bleomicin (BEP) i C-DDP i VP-16
(PE). n linia a dou de tratament Ifosfamida (IFM) s-a dovedit foarte eficace.

Tratamentul carcinoamelor embrionare este asemntor cu cel al tumorilor germinale nonseminomatoase ale adultului.

Teratoamele

Reprezint 10% din neoplasmele copilului i apar frecvent naintea vrstei de 4 ani.
Sunt tumori ce conin elemente histologice din toate cele trei straturi embrionare.
n aproape 15% din cazuri, aceste tumori conin elemente slab difereniate fr ca
prognosticul s fie n influenat de acestea.
Teratoamele, cu foarte rare excepii se comport ca tumori benigne i orhiectomia
radical inghinal este suficient pentru vindecare. Postpubertar, n stadiile II i III de boal,
n prezena bolii retroperitoneale este necesar efectuarea limfadenectomiei retroperitoneale
prin tehnicile prezervare a nervilor (nerve sparing).
Teratocarcinoamele
Teratocarcinoamele reprezint circa 20% din TG, survenite n primele dou decade de
via, mai frecvente la adolesceni i adultul tnr, fa de copilul puber.
Se difereniaz de teratomul matur prin prezena elementelor de carcinom embrionar,
tumori de sinus endodermal, seminom, sau asociaii ale acestora.
Aproximativ 80% dintre aceste tumori se prezint ca boal localizat. Dup orhiectomia
radical i eventual limfadenectomia retroperitoneal, ratele de supravieuire la 5 ani sunt de
75-80%.
n stadiul I, chirurgia este suficient.

Retinoblastomul

34

n stadiile mai avansate tratamentul multimodal este recomandat,


limfadenectomia i chimioterapia (ca n situaia tumorilor viteline).

inclusiv

Tumorile Sertoli
Sunt tumori ale stromei ce secret estrogeni sau androgeni i induc ginecomastia n 20%
din cazuri la adult i copil. Frecvent aceste tumori apar n copilrie, sunt de dimensiuni
reduse, sunt asimptomatice i nu sunt asociate cu evoluie malign. Orhiectomia inghinal
este curativ n 95% din cazuri. Boala avansat necesit chimioterapie i probabil
radioterapie.

Tumorile Leydig

Reprezint 6% din tumorile testiculare ale copilului i apar frecvent ntre vrste de 3-6
ani. Sunt asociate adesea cu precocitate sexual, ginecomastie i hiperplazie suprarenal
congenital.
Tumorile sunt de dimensiuni mici, ating rar 3-4 cm i au un aspect circumscris.
Aceste tumori la copil sunt de regul benigne i numai cteva cazuri anecdotice de
tumori maligne au fost comunicate pn n prezent. Orhiectomia radical rmne tratamentul
de elecie.
Dac nivelul 17-cetosteroizilor nu scade dup chirurgie la valori normale atunci trebuie
suspectat prezena tumorilor testiculare bilaterale.
Gonadoblastoamele
Sunt asociate ntotdeauna cu sindroame genetice determinate sexual, n care
cromosomul Y este prezent (46 XY disgenezia gonadic, disgenezia gonadal mixt,
pseudohermafroditismul masculin). Dei sunt considerate tumori benigne acestea pot fi
asociate cu alte componente maligne germinale. Aceste tumori sunt adesea parial sau complet
calcificate, trstur particular ce poate fi pus n eviden ecografic sau radiografic.
Seminoamele apar foarte rar la copii, mai frecvente la bieii cu pubertatea i spermatogenez
instalat precoce.
Tumorile testiculare bilaterale se pot ntlni la 1/3 din pacieni. Tratamentul const n
orhiectomie radical.
Concluzii
TG reprezint un grup heterogen de maligniti cu trsturile comune tumorilor
germinale. Spre deosebire de adult sunt o serie de trsturi particulare ce influeneaz
conduita terapeutic:
-75% sunt tumori viteline (de sinus endodermal)
-85% sunt diagnosticate n stadii localizate de boal, deci cu un prognostic favorabil.
- bieii prepuberi cu tumori de sinus endodermal sau cu teratom matur reprezint un
grup special cu prognostic foarte bun
-radioterapia nu pare a fi indicat n tratamentul iniial al copilului mic cu tumori de
sinus endodermal, localizate i nici n tratamentul tumorilor germinale non-seminomatoase ale
adolescentului i tnrului.
n lumina progreselor considerabile privind tratamentul tumorilor germinale la adult,
atitudinile terapeutice la copil au devenit aproape la fel de eficace i precise.
BIBLIOGRAFIE

Retinoblastomul

35

Altman AJ, Quinn JJ.-Testicular germ cell tumors. n: Nathan DJ, Oski SH. (eds)
Hematology of infancy and childhood, 5th ed. WB. Saunders Company, Philadelphia
1998;1428-1430.
3. Castlebrry PR, Cushing Barbara, Elizabeth Perlman, Hawkins PE-Germ cell tumors n:
Pizzo PA, Poplack DG (ed) Principles and practice of pediatric oncology 3-rd ed.
Lippicott Raven Philadelphia 1997;935-943.
4. Castlebrry PR, Kelly DR, Joseph DB, Cain WS-Gonadal and extragonadal germ cell
tumors n Fernbach JD& Vietty TJ (eds) Clinical Pediatric Oncology, 5-th ed., Mosby
Year Book St.Louis 1991:577-594.

1.
2.

5.

Coppes MJ, Rackley R, Kay R. -Primary testicular and paratesticular of chilhood.n: Med. and Pedr. Oncol
1994; 22: 329-340

6. Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, Tarbell NJ.- Solid tumors of Childhood: germ cell
tumors. n DeVita VT Jr.( ed) Cancer principles and practice of oncology. 6th ed.
Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2001:2200-2200.
7.

8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.

Evans AE, DAngio GJ, Snyder H-Selecting iniial therapy for pediatric genito-urinary cancers. Cancer
1987; 60:480-487.

Einhorn LH, Williams SD-Chemotherapy of disseminate testicular cancer. A random


prospective study. Cancer 1980;46:1339-1343.

Giguere JK, Stablein DM, Spaulding JT-The clinical significance of unconventional orhiectomy approaches
n testicular cancer. A report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J.Urol.1988;139:1225-1229.

Griffin CG-Yolk sac carcinoma of the testis n children. J.Urol.1987;137:954-959.


Giewercman A, Grindsted J, Hansen B-testicular cancer risk n boys with maldescendent
testis: a cohort study. J. Urol. 1987;138:1214-1217.
Krabbe S, Skakkebaek NE, Berthesen JG -High incidence of undetected neoplasm n
maldescendent testis. Lancet 1979;1:999-1002.
Miron Ingrid.-Cancerul la copil. n Miron L (editor) Cancerul de testicul. Polirom, Iasi
1999: 218-225.
Pinkerton CR-Malignant germ cell tumors n Pediatric oncology 1991:392-408.
Roland RG-Accuracy of preoperative staging n stage A and B nonseminoma germ cell
tumors. J.Urol. 1982;127:718.
Strader CH, Weiss NS, Daling JR, Karagas MR, Mc Knight B-Criptorhism, orhiopexy
and risk of testicular cancer. Am. J. Epidemiol.1986;142:39-52.