Sunteți pe pagina 1din 10

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi Jurnalul Român de Anestezie Terapie Intensivă 2014 Vol.21 Nr.1, 53-62

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi – aplicabilitatea în unităţile de Anestezie şi Terapie Intensivă

Alexandru Rogobete 1, 4 , Ovidiu Bedreag 2 , Marius Păpurică 2 , Mirela Sărăndan 3 , Ancuţa Pop Coman 1 , Gabriela Preda 4 , Dorel Săndesc 2

1 Clinica Anestezie şi Terapie Intensivă, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara

2 Disciplina Anestezie Terapie Intensiva, Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara

3 Clinica Anestezie şi Terapie Intensivă „Casa Austria”, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara

4 Departamentul Biologie-Chimie, Facultatea de Chimie, Biologie, Geografie, Universitatea de Vest din Timişoara

Rezumat

În ultimele decenii, ca urmare a cercetărilor în domeniul farmaceutic, au fost descoperite o serie de substanţe active cu efecte terapeutice importante. Sintetizarea substanţei biologic active a impus şi perfecţionarea modului de administrare, pentru a maximiza efectele benefice şi a diminua efectele adverse. Pentru a limita obstacolele în obţinerea unui răspuns clinic ridicat, a fost conceput un nou sistem de livrare a substanţei active în organismul uman care a condus la dezvoltarea unui nou domeniu de cercetare – sistemele cu eliberare controlată a substanţelor active (Controlled Drug Release). Sistemele cu eliberare controlată pot fi folosite în majoritatea tratamentelor clinice, prin entraparea unor substanţe active: anestezice locale, opioide, proteine etc., în diverse „vehicule”, fiind astfel de interes şi pentru secţiile de anestezie şi terapie intensivă. Cuvinte cheie: eliberare controlată, fentanyl, anestezice locale, biopolimeri

J Rom Anest Terap Int 2014; 21: 53-62

Introducere

Odată cu evoluţia ştiinţei şi a domeniilor de cer- cetare au fost descoperiţi mulţi compuşi biologic activi care pot fi candidaţi ideali pentru tratamentul diverselor patologii clinice. Activitatea biologică depinde consi- derabil de modul de administrare a substanţei şi de tipul de metabolizare a acesteia în organismul uman. Substanţele active administrate pe cale orală au o biodisponibilitate destul de scăzută, fiind necesară read- ministrarea la diferite intervale de timp, astfel rezultând o eficienţă mai scăzută, risc de sub- sau supradozaj, dar şi un disconfort ridicat al pacientului [1]. În prezent au devenit de interes noi materiale capabile să încapsuleze compusul biologic activ într-o

Adresa pentru corespondenţă:

Asist. univ. dr. Ovidiu Bedreag Clinica Anestezie Terapie Intensivă Spit. Clin. Jud. de Urgenţă Timişoara Bd. Iosif Bulbuca, nr. 10 300748, Timişoara, România E-mail: ovidiu.bedreag@yahoo.com

reţea polimerică şi să îl livreze într-un sistem (biologic sau fizico-chimic), în mod constant, pe o perioadă înde- lungată de timp. Accentul a fost pus pe materialele funcţionalizate – capabile să ajungă în organism la locul ţintă şi să controleze cu precizie mai multe aspecte:

volumul moleculei entrapate, concentraţia de compus biologic activ în sistem, dezvoltându-se un nou domeniu de cercetare: Controlled Drug Release – eliberarea controlată de medicamente. Cercetarea materialelor chimice necesare pentru fabricarea medicamentelor cu eliberare controlată este în continuă dezvoltare dato- rită parametrilor riguroşi care trebuie îndepliniţi – biodisponibilitate, răspuns la stimuli, biodegradabilitate etc. Viteza de eliberare a agenţilor biologic activi din sistemele obţinute prin diverse metode poate fi ajustată în funcţie de necesităţile tratamentului clinic prin schimbarea unor anumite componente chimice în pro- cesul de sinteză, ajungându-se astfel la cerinţele tera- peutice aşteptate [1, 2]. Sistemele cu eliberare controlată de compuşi bio- logic activi sunt dispozitive care permit introducerea în organism a unei substanţe active, prin incorporarea acesteia, cu scopul de a-i îmbunătăţi efectul terapeutic

54 Rogobete şi colab.

prin controlul vitezei, locului şi perioadei de eliberare (Figura 1) [3].

locului ş i perioadei de eliberare (Figura 1) [3]. Fig. 1. Sistem de eliberare controlată de

Fig. 1. Sistem de eliberare controlată de compuşi biologic activi – reprezentare schematică (după [3], cu permisiunea Elsevier)

În comparaţie cu sistemele convenţionale, cele cu eliberare controlată permit menţinerea unei concentraţii optime a compusului activ, care rămâne în limitele tera- peutice, fără a depăşi nivelul de toxicitate şi fără a fi sub limita de acţiune terapeutică (Figura 2). Rezultatele studiilor experimentale argumentează importanţa introducerii sistemelor de eliberare contro- lată în practica medicală actuală [4] (Figura 3). Diversitatea sistemelor de eliberare controlată poate fi crescută mult prin biofuncţionalizarea particulelor ce compun materialul din care se obţine un astfel de sis- tem. În acest fel pot fi grefate pe structurile sistemelor de eliberare controlată: proteine, lipide, acizi nucleici, substanţe active, dar şi alte biomacromolecule [5] (Figura 4).

ţ e active, dar ş i alte biomacromolecule [5] (Figura 4). Fig. 3. Determinări experimentale pentru

Fig. 3. Determinări experimentale pentru eliberarea controlată a substanţei active – indometacin (IMC). Linia orizontală corespunde fracţiei de eliberare asimptotice după 7200 min. Medalion – predicţii teoretice ale eliberării bazate pe difuziune (după [4], cu permisiunea Elsevier)

bazate pe difuziune (după [4], cu permisiunea Elsevier) Fig. 4. Biofuncţionalizarea materialelor folosite la

Fig. 4. Biofuncţionalizarea materialelor folosite la obţinerea sistemelor de eliberare controlată (după [5], cu permisiunea Elsevier)

eliberare controlată (după [5], cu permisiunea Elsevier) Fig. 2. Cinetica de eliberare a substanţei active din

Fig. 2. Cinetica de eliberare a substanţei active din sistemele convenţionale şi cele cu eliberare controlată – tipuri de sisteme de eliberare

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi

55

Scopul acestei lucrări de actualizare este de a crea o legătură între utilizarea matricelor polimerice biocom- patibile şi biodisponibile în eliberarea unor diverşi com- puşi biologic activi şi tratamentele de interes în unităţile de anestezie şi terapie intensivă.

Tipuri de materiale utilizate la obţinerea sistemelor de eliberare controlată

Datorită diversităţii ridicate a necesităţilor clinice au fost realizate numeroase studii asupra materialelor biocompatibile care pot îndeplini cerinţele de selectivi- tate, metabolizare, biodisponibilitate şi biodegradabili- tate. Astfel au fost dezvoltate numeroase reţele polimerice ce pot candida cu succes la rolul de „dispozitiv” de transport pentru compuşii biologic activi de interes clinic. În cele ce urmează vor fi prezentate câteva astfel de materiale care sunt utilizate la fabricarea sistemelor de eliberare controlată. Hidrogeluri bazate pe chitosan Hidrogelurile fac parte din clasa de sisteme de eli- berare controlată „inteligente” datorită proprietăţilor pe care le deţin: biodegradabilitate, funcţionalitate, biorecunoaştere, permeabilitate [4]. Hidrogelurile sunt reţele reticulate de polimeri cu un număr ridicat de grupări hidrofile, cu o mare afinitate pentru apă, per- miţându-i acesteia să pătrundă în reţeaua polimerică. Cele mai bune rezultate au fost date de hidrogelurile sintetizate din chitosan datorită capacităţii organismului de a degrada aceste structuri prin metabolizare enzima- tică [5]. Chitosanul este o polizaharidă liniară compusă din unităţi β-(1-4)-D-glucozamină şi N-acetil-D- glucozamină (Figura 5) şi este candidatul ideal pentru sistemele de eliberare controlată dar ocupă primul loc şi în alte studii referitoare la vectori non-virali pentru genele ADN [5, 6]. Datorită faptului că este non-toxic, stabil, biodegradabil şi poate fi sterilizat, acesta poate fi folosit la sinteza hidrogelurilor sub diferite forme:

geluri lichide, pudră, filme, tablete, microsfere, nanofibre etc. Pentru sinteza hidrogelurilor se pot folosi şi polimeri hidrofili sintetici (poli-N-izopropilacrilamida, alcoolul polivinilic etc.), dar nefiind în totalitate biodegradabili,

A OH OH OH O O O O O HO NH 2 HO NH 2
A
OH
OH
OH
O
O
O
O
O
HO
NH 2
HO
NH 2
HO
NH 2
n

aceştia pot determina inflamaţia la locul de implantare

a dispozitivului cu eliberare controlată [6]. Polimerii din constituţia hidrogelurilor pot absorbi cantităţi diferite de apă, care pot varia de la o fracţie până la de câteva mii de ori masa proprie, în funcţie de grupările hidrofile prezente în reţea. Acest fenomen fizic duce la expansiunea gelului, care capătă astfel proprietăţi comune cu ţesuturile vii – tensiune superfi- cială scăzută, consistenţă moale. Reţelele polimerice se formează în prezenţa compusului biologic activ şi determină încapsularea acestuia. Biofuncţionalizarea hidrogelurilor pe bază de chito- san sporeşte biodisponibilitatea prin formarea de biona- nomateriale cu funcţii noi. În 2014, Roberio şi colab.

[7] au sintetizat o serie de biohibrizi, prin biofuncţionalizarea chitosanului (CHT) extras din carapace de crab cu pectină (PCT) extrasă din sucul de fructe şi straturi duble de hidroxizi (LDH, [Mg 0,67 Al 0,33 (OH) 2 ]Cl 0,33 × n H 2 O – obţinut după me- toda descrisă de Constantino şi Pinnava în 1998) [7]. Astfel au obţinut un bionanomaterial CHT/LDH-5ASA [7], cu funcţii noi, care poate servi drept vehicul pentru sistemele de eliberare controlată utilizate în practica clinică. Eliberarea substanţei active este influenţată de o serie de procese fizico-chimice: difuzie, expansiune sau degradare enzimatică [8, 9]. Expansiunea duce la „des- chiderea” porilor şi la eliberarea substanţei active, în timp ce degradarea enzimatică distruge reţelele şi astfel, în funcţie de tipul de mecanism, se produce eliberarea compusului activ în sistem. Spre exemplu, eliberarea compusului biologic activ bazată pe mecanismele biochimice de degradare a matricei deţine avantajul bioselectivităţii [7-9]. Alegerea corectă a tipului de material pentru sinteza hidrogelului, a tipului de reţea la care să se ajungă în final şi a tipului de mecanism de eliberare vizat asigură

o serie de calităţi farmacologice substanţei active, pe

parcursul actului terapeutic. Matrice siloxanice sol-gel Procesul sol-gel se bazează pe capacitatea unor precursori hidrolabili de a forma oxizi solizi de metal sau semimetal prin procesare apoasă [10]. Gelul poros

B CH 2 CH O C n
B
CH 2
CH
O
C
n

NH

HC H C 3 CH 3
HC
H C
3
CH 3
C CH 2 CH n OH
C
CH 2
CH
n
OH

Fig. 5. Structura chimică pentru: A – chitosan, B – poli-izopropilacrilamidă, C – alcool polivinilic

56

Rogobete şi colab.

se obţine prin condensarea şi policondensarea unităţilor

hidroxilate obţinute prin hidroliza unui precursor în mediu

acid sau bazic [10, 11]. Se formează grupele silanol (Si-OH), care prin condensare formează siloxani (-Si-

O-Si-), iar prin îmbătrânire şi uscare duc la obţinerea matricei siloxanice (Figura 6). Matricea rezultată este o reţea rigidă cu pori de dimensiuni sub un micrometru şi lanţuri polimerice cu

o lungime medie de peste un micrometru (Figura 7)

[11].

Prin imobilizarea directă a substanţei active (enzime, anticorpi, proteine, ADN, ARN etc.) are loc entraparea fizică ce decurge cu succes datorită proprietăţilor specifice matricelor siloxanice: porozitate reglabilă, inerţie chimică, stabilitate mecanică şi optică, expan- siune normală, stabilitate termică [12]. Încapsularea

biomoleculelor fără a altera conformaţia lor iniţială reprezintă principalul avantaj al sintezei sistemelor de eliberare controlată, lucru datorat în special cavităţilor care asigură un mediu dur moleculei încapsulate [13, 14]. Mărimea şi densitatea porilor sunt atent controlate

în procesul de sinteză pentru a elimina blocarea mole-

culelor în interiorul matricei, fapt care poate conduce la alterarea efectului terapeutic [15]. În funcţie de selecţia precursorilor, se pot obţine diverse tipuri de matrice (anorganice sau hibride) cu diverse proprietăţi:

RO + H 2 O RO Si OR - ROH
RO
+ H 2 O
RO
Si
OR
- ROH

RO

RO RO Si
RO
RO
Si

RO

OH

;

2

funcţionalitate, tensiune superficială diferită, porozitate controlabilă, stabilitate mecanică şi termică crescută

[15-17].

Preda şi colab., în studiul cu privire la entraparea unor alcalaze în matrice sol-gel [16], au analizat termo- gravimetric matricea siloxanică cu enzima entrapată, în mai multe etape termice. Aceştia au arătat că după 500°C pierderea de masă este justificată de dehidroxi- larea totală şi distrugerea completă a compuşilor orga- nici, inclusiv a enzimei, cu o pierdere de masă totală de 23% – confirmată de rezultatele analizelor IR. Acest studiu, a demonstrat stabilitatea ridicată a matricelor siloxanice capabile să încapsuleze substanţa activă şi să funcţioneze drept vehicule de eliberare controlată a principiului activ într-un sistem [16]. Dendrimeri amfifilici Monomerii care se organizează sub formă de struc- tură arborescentă, în jurul unui nucleu central, duc la crearea macromoleculelor numite dendrimeri [18, 19]. Polimerii amfifilici fac parte dintr-o subclasă de macro- molecule care au atât regiuni hidrofobe cât şi regiuni hidrofile de-a lungul structurii lor [19]. Jansen şi colab. au demonstrat că, în cazul dedri- merilor, imobilizarea/eliberarea compusului activ din matrice are loc datorită proprietăţilor sterice specifice acestor biomacromolecule (Figura 8) [18, 20, 21].

RO RO Si
RO
RO
Si

RO

OR

biomacromolecule (Figura 8) [18, 20, 21]. RO RO Si RO OR - H 2 O RO

- H 2 O

RO OR RO Si O Si OR OR RO
RO
OR
RO
Si
O
Si
OR
OR
RO

Fig. 6. Reacţii chimice de obţinere a legăturilor siloxanice (Si-O-Si)

chimice de obţinere a legăturilor siloxanice (Si-O-Si) Fig. 7. Imagini SEM a unor xerogeluri îmbătrânite în:

Fig. 7. Imagini SEM a unor xerogeluri îmbătrânite în: (a) – CH 3 CH 2 OH, (b) - NH 3 0.5 M, (c) – NH 3 2 M (după [11], cu permisiunea Elsevier)

(c) – NH 3 2 M (după [11], cu permisiunea Elsevier) Fig. 8. Mecanismul de acţiune

Fig. 8. Mecanismul de acţiune a încapsulării şi a eliberării sterice (după [18], cu permisiunea Elsevier)

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi

57

Sinteza dendrimerilor se bazează pe două metode:

divergentă şi convergentă [21]. Prin metoda divergentă monomerii sunt asamblaţi de la nucleu spre periferie, iar în cea convergentă sinteza dendrimerului are loc de la periferie spre nucleu prin intermediul unor fragmente numite dendroni. În funcţie de numărul şi diametrul monomerilor exista mai multe generaţii de dendrimeri (ex.: generaţia 0 – G 0 , 1,4 nm; generaţia 4 – G 4 , 4,4 nm etc.). Datorită multifuncţionalităţii ridicate şi a proprietăţilor particulare, un dendrimer poate transporta biomolecule (elemente cromozomiale, citostatice) spre obiectivele ţintă din organism [18, 22]. Dedrimerii pot fi funcţionalizaţi prin grefare de metale (Au, Ag, Ru, Rh) la suprafaţa structurii sau de alte macromolecule (polietilenglicol, t-butoxicarbonil)

[23].

Nanotuburi de carbon Nanotuburile de carbon sunt folosite cu preponde- renţă în oncologie, în terapia citostatică. Nanotuburile de carbon sunt alotropi ai carbonului, însă cu structură cilindrică [23, 26]. Proprietăţile speciale sunt date de biofuncţionalizarea acestora cu biomolecule, devenind sisteme ideale pentru eliberarea controlată a compuşilor biologic activi [24, 26, 27]. Extinderea aplicaţiilor în domeniul nanomedicinei a fost motivată de faptul că bionanostructurile sunt capa- bile să penetreze celula şi deci să livreze la ţintă princi- piul activ, în special substanţele cu mase moleculare mici [26, 28, 29]. Ciclodextrine Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice care for- mează macromolecule cu structură tridimensională cu un număr foarte mare de grupări hidroxil exterioare [1, 30]; acestea le conferă o structură exterioară hidro- solubilă şi una interioară hidrofobă, utilizată pentru entraparea principiului activ [30, 31]. În funcţie de compoziţia şi de raportul de cicluri zaharice există trei forme de ciclodextrine: α-, β-, γ- (Figura 9) [32, 33].

Mecanisme de eliberare controlată

Mecanismele de eliberare controlată caracteristice sistemelor folosite în tratamentele clinice se împart în doua categorii: mecanisme fizice şi mecanisme chimice (Tabelul 1) [32].

Tabelul 1. Mecanisme de eliberare

Mecanisme fizice

Mecanisme chimice

• Difuzia principiului activ

• Dizolvarea/degradarea matricii

Presiunea osmotică

• Schimbul ionic

Legături chimice covalente

Reacţii de degradare enzimatică

chimice covalente • Reacţii de degradare enzimatică Fig. 9. Schema unui polimer format din β /

Fig. 9. Schema unui polimer format din β / γ - ciclodextrine (după [32], cu permisiunea Elsevier)

În cazul mecanismelor fizice, cinetica de eliberare este controlată doar de structura reţelei polimerice. În acest caz, activitatea sistemului de eliberare controlată poate fi crescută prin ajustarea unor parametri simpli în procesul de sinteză sau prin alegerea unui anumit tip de material. Mecanismele chimice se bazează pe legăturile chi- mice care se stabilesc între reţeaua polimerică şi compusul biologic activ, dar au dezavantajul că structura compusului activ este modificată, rezultând entităţi chimice cu posibile efecte nedorite [33, 34]. Pentru un efect cât mai ridicat al substanţei active trebuie păstrată o concentraţie optimă a acesteia în sânge (index terapeutic). Indexul terapeutic (IT) este raportul dintre concentraţia maximă admisă (C max ) şi concentraţia minimă de acţiune (C min ) a substanţei active, astfel IT = C max /C min . Fiecare substanţă activă

are un IT specific, spre exemplu IT trifenilalanina = 20 000,

iar IT

= 2, caz în care valoarea indexului tera-

peutic devine foarte relevantă [30, 33, 35]. Printre cele mai întâlnite mecanisme fizice de eli- berare controlată se află degradarea/dizolvarea şi schimbul ionic. Degradarea sau dizolvarea se referă la distrugerea structurii polimerice care încapsulează compusul biologic activ. Viteza de eliberare a bioma- cromoleculei şi implicit de degradare a structurii poli- merice depinde de solubilitatea polimerului în apă [36]. Astfel, acidul poliglicolic şi policaprolactona formează reţele care, datorită solubilităţii scăzute în apă, sunt degradate în săptămâni, poate chiar luni – prin urmare

digitoxină

58

Rogobete şi colab.

dacă se doreşte o eliberare mai rapidă a compusului activ se utilizează materiale cu o solubilitate în apă mult mai ridicată. Schimbul ionic se foloseşte în special pentru substanţele active care au caracter ionic per- manent, acestea fiind prinse în reţeaua polimerică prin interacţiuni electrostatice. Ionul biomacromoleculei este înlocuit de un alt ion cu aceeaşi sarcină în reţeaua polimerică, astfel realizându-se livrarea acesteia în ţesut [25, 37, 38].

Aplicabilitatea sistemelor de eliberare controlată în unităţile de anestezie şi terapie intensivă

Absorbţia transdermală de fentanyl Absorbţia transdermală a substanţelor active oferă o serie de avantaje faţă de căile de administrare clasice datorită faptului că sunt absorbite încet, într-o con- centraţie constantă, pentru o perioadă mai lungă de timp [39]. O serie de substanţe active sunt administrate transdermal, printre care regăsim: nitroglicerina, scopalamina, clonidina, lidocaina, estradiolul sau fentanyl-ul [40]. Substanţa activă este înmagazinată în interiorul sistemului terapeutic transdermic (TTS) (transdermal therapeutic system), iar prin aplicarea plasturelui pe piele are loc migrarea moleculelor datorită gradientului de concentraţie. Administrat prin intermediul TTS, fentanyl-ul acţionează într-o manieră mini-invazivă după o cinetică cunoscută, satisfacţia pacienţilor fiind cu mult mărită. Masa moleculară mică a substanţei active (337 Da), care nu depăşeşte masa moleculară maximă (1000 Da) adecvată pentru permeabilitatea permisă de piele, dar şi faptul că fentanyl-ul este solubil în compartimentele de lipide din ţesutul pielii (de 600 de ori mai solubil decât morfina), asigură o difuziune continuă a substanţei active într-o manieră sigură, non-invazivă şi care oferă pacientului un confort mărit în timpul actului terapeutic [41, 42]. Există mai multe tipuri de sisteme de eliberare controlată de fentanyl: TTS fentanyl-25 ce eliberea25 µg/h, TTS fentanyl-100 ce eliberează 100 µg/h sau alte doze. Sistemul de livrare se găseşte sub formă de plasture adeziv (rezervor/matrice în care fentanyl-ul este dizolvat în etanol) care se aplică pe piele şi este capabil să asigure o concentraţie optimă a opioidului de până la 72 h (Figura 10) [39, 43, 44]. Fentanyl-ul devine detectabil în ser după aproxi- mativ 60-120 min de la aplicarea plasturelui, concen- traţia maximă fiind atinsă după 15 ore de la aplicarea dispozitivului. În funcţie de tipul sistemului, concentraţia de fentanyl din ser poate ajunge şi până la 2,6 ng/ml pentru TTS fentanyl-100 [45-48]. Kress şi colab. au analizat concentraţia de fentanyl din plasmă după aplicarea unor plasturi diferiţi cu eliberare transdermală

aplicarea unor plasturi diferiţi cu eliberare transdermală Fig. 10. Schema plasturilor cu rezervor şi matrice (după

Fig. 10. Schema plasturilor cu rezervor şi matrice (după [44], cu permisiunea Elsevier)

de fentanyl (100 μg/h) observând că valorile concen- traţiilor substanţei active sunt echivalente (Figura 11) [49]. Efectele clinice ale fentanyl-ului depind foarte mult de doză dar şi de toleranţa pacientului la opioide.

mult de doză dar şi de toleranţa pacientului la opioide . Fig. 11. Concentraţia de fentanyl

Fig. 11. Concentraţia de fentanyl din ser după prima aplicare a plasturelui (după [49], cu permisiunea Elsevier)

Eliberarea transdermală de opioide s-a dovedit a fi foarte eficace în tratamentul pe termen lung al pacienţilor care suferă de durere neoplazică, dar este utilizat şi în tratamentul durerii acute postoperatorii precum şi în alte forme de durere cronică [44, 45].

Anestezice locale cu eliberare controlată Pentru a se evita diverse accidente şi pentru a asigura o acţiune îndelungată a anestezicelor locale (zile sau săptămâni), s-au dezvoltat sisteme de eliberare controlată a anestezicelor locale care să înlocuiască metodele utilizate în prezent (ex.: cateterele peridurale, care pot conduce la infecţii grave) [44, 48]. S-a încercat utilizarea lipozomilor, ciclodextrinelor, biopolimerilor etc. în formularea unor astfel de sisteme capabile să elibereze controlat, pentru o perioadă mai îndelungată, agenţi anestezici locali.

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi

59

Lipozomi Lipozomii sunt compuşi din molecule de lipide sau fosfolipide care conţin o zonă hidrofilă (capul) şi o zonă hidrofobă (coada) (Figura 12). Prezintă o importanţă deosebită datorită faptului că în miceliile lipozomiale se pot încapsula soluţii concentrate de agenţi anestezici locali [45, 46, 49]. Aceştia sunt biocompatibili, biodegradabili şi non- imunologici, permiţând eliberarea graduală a aneste- zicului pe măsura degradării lente a micelei lipozomiale. Utilizarea acestor noi compuşi reduce toxicitatea sis- temică dar şi alte efecte adverse [48, 50].

C O R O CH 2 C O R O C O R O C
C O
R
O
CH 2
C
O
R
O
C
O
R
O
C O
R
O
C
O
R
O
C
O
O
R
2 C O R O C O R O C O R O C O R

coada

CH 2 O O P O R O +
CH
2
O
O
P O
R
O +

cap

Fig. 12. Structura chimică a lipozomilor

Creşterea biodisponibilităţii acestor compuşi lipo- zomiali s-a realizat prin grefarea de polietilenglicol. Lipozomii astfel funcţionalizaţi cu polietilenglicol [25, 48] deţin proprietăţi semnificative pentru interacţiunea cu proteinele şi celulele organismului uman şi au un efect important asupra capacităţii de eliberare con- trolată de anestezic local [48, 50, 51]. Ilfeld şi colab. au administrat la 14 voluntari sănătoşi bloc femural utilizând în doze diferite bupivacaină

HO

O A

femural utilizând în doze diferite bupivacaină HO O A O O H lipoz omială (EXPAREL, Pacira

O

OH

lipozomială (EXPAREL, Pacira Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA), obţinând astfel un bloc senzitiv variabil şi un bloc motor cu o durată mai mare de 24 de ore, pentru doza maximă utilizată [52]. Viscusi şi colab. au evaluat farmacocinetica, efectele senzitive şi motorii în cazul administrării peridurale de bupivacaină lipozo- mială (89 mg, 155 mg, 266 mg), versus bupivacaină HCl (50 mg) [53]. Studiul a evidenţiat faptul că prin administrarea bupivacainei lipozomiale 266 mg, blocul senzitiv este mai îndelungat, spre deosebire de blocul motor care a înregistrat o durată mai mare în cazul utilizării de bupivacaină HCl 50 mg. Bupivacaina cu eliberare lentă a fost bine tolerată în administrare peri- durală, înregistrându-se doar durerea la locul injectării, care a dispărut într-un interval de 30 de zile la majoritatea subiecţilor implicaţi în studiu [53].

Ciclodextrine O altă gamă de compuşi chimici care pot elibera controlat anestezice locale sunt ciclodextrinele. β-ciclo- dextrina are influenţe pozitive asupra creşterii biodis- ponibilităţii şi a scăderii toxicităţii agenţilor anestezici locali. Combinarea agenţilor anestezici (în special bupivacaina şi ropivacaina) cu ciclodextrine duce la obţinerea unui sistem extrem de avantajos în practica curentă, oferind agentului anestezic proprietăţi noi – solubilitate mai crescută în mediul apos, stabilitate chimică mai ridicată şi calităţi farmacodinamice. Complexul format din levobupivacaină şi maltozil- β-ciclodextrină a redus neurotoxicitatea agentului anestezic după anestezia spinală. Există numeroase studii referitoare la combinarea agenţilor anestezici în formă bazică sau sub formă de sare în concentraţii de 0,02%, cu α-ciclodextrina, β-ciclodextrina sau γ-ci- clodextrina [33, 50, 51]. Au fost obţinute astfel diverse sisteme capabile să elibereze controlat, gradual agentul anestezic local – geluri, uleiuri, supozitoare sau plasturi. Agenţii anestezici locali pot fi asociaţi şi cu alte sub- stanţe active – antihistaminice, adrenocorticosteroizi etc. [33, 50, 54].

Biopolimeri Un biopolimer care prezintă o biodisponibilitate ridicată în organismul uman este biocopolimerul format din acid sebacic şi acid ricinoleic în raport molar 2:8 (Figura 13) [55, 56].

B H O OH OH
B
H
O
OH
OH

Fig. 13. Structura chimică: acid sebacic (A), acid ricinoleic (B) (după [55], cu permisiunea Elsevier)

60

Rogobete şi colab.

Shikanow şi colab. au făcut numeroase studii atât in vitro cât şi in vivo cu privire la încapsularea bupivacainei într-un biopolimer urmărind cinetica de eliberare a acesteia. Rezultatele obţinute confirmă faptul că sistemele cu eliberare controlată de bupiva- caină pot avea o durată de acţiune de până la 14 zile (Figura 14) [55].

durată de acţiune de până la 14 zile (Figura 14) [55]. Fig. 14. Eliberarea de bupivacaină

Fig. 14. Eliberarea de bupivacaină din complexul bupivacaină - polimer (analiză in vitro) (după [55], cu permisiunea Elsevier)

Paralel au fost efectuate studii in vivo, realizarea de bloc sciatic, la cobai, utilizând complexul bupivacaină – polimer. Animalele au fost injectate cu 0,1 ml complex bupivacaină – polimer 10% w/w, iar pentru control s-a administrat polimer fără bupivacaină, pe partea opusă. Astfel, au fost studiate eficacitatea, metabolizarea dar şi eliminarea bupivacainei din organism. Sistemul de eliberare controlată de bupivacaină din sistemul polimeric a adus rezultate impresionante, determinând un bloc motor de 18 ore [45, 55, 56]. Există numeroase amestecuri de polimeri naturali sau sintetici biodisponibili şi biocompatibili care pot forma sisteme de eliberare controlată de anestezice locale – policaprolactonă, polilactide, poliesteri, hidroxi- propilceluoză, N-izopropilacrilamidă, alcool polivinilic etc. (Figura 15) [3, 55, 56]. Aceste sisteme polimerice (micro- şi nanoparticule) pot exista sub diverse forme – sfere, capsule [56]. Nanoparticulele şi micropar- ticulele în care sunt încapsulate substanţele active reduc considerabil toxicitatea sistemică a anestezicelor locale.

considerabil toxicitatea sistemică a anestezicelor locale. Fig. 15. Tipuri de biopolimeri ce pot forma sisteme cu

Fig. 15. Tipuri de biopolimeri ce pot forma sisteme cu eliberare controlată: A – polimer ce conţine grupări hidrofile în mediu acid, B – polimer ce devine hidrofob în mediu bazic prin pierderea protonului de la gruparea amino, C – polimer cationic legat de acid nucleic anionic, D – Acid nucleic în soluţie ce formează atracţii electrostatice cu grupările cationice ale polimerilor, E – polimer ce conţine unităţi dendridice hidrofile şi hidrofobe, F – micelii, regiuni hidrofile/hidrofobe, pot fi funcţionalizaţi cu uşurinţă (după [3], cu permisiunea Elsevier)

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi

61

Concluzii

Sistemele cu eliberare controlată au atras atenţia datorită avantajelor pe care le pot aduce în tratamentele clinice. În domeniul anesteziei aceste descoperiri s-au materializat în încapsularea agenţilor anestezici locali şi a opioidelor în matrice cu eliberare controlată, care pot reduce semnificativ efectele adverse asociate cu administrarea clasică, contribuind astfel la siguranţa administrării şi la satisfacţia pacientului.

Conflict of interest Nothing to declare

Bibliografie

1.

Zhang Y, Chan HF, Leong KW. Advanced materials and processing for drug delivery: the past and the future. Adv Drug Deliv Rev 2013; 65: 104-120

2.

Mrsny RJ. Oral drug delivery research in Europe. J Control Release 2012; 161: 247-253

3.

Webster DM, Sundaram P, Byrne ME. Injectable nanomaterials for drug delivery: carriers, targeting moieties, and therapeutics. Eur J Pharm Biopharm 2013; 84: 1-20

4.

Ukmar T, Maver U, Planinšek O, Kaučič V, Gaberšček M, Godec A. Understanding controlled drug release from mesoporous silicates: Theory and experiment. Journal of Controlled Release 2011; 155: 409-417

5.

Rana S, Bajaj A, Mout R, Rotello VM. Monolayer coated gold nanoparticles for delivery applications. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64: 200-216

6.

Castro E, Mosquera V, Katime I. Dual Drug Release of Triam- terene and Aminophylline from Poly(N-isopropylacrylamide) Hydrogels. Nanomater Nanotechnol 2012; 2: 1-9

7.

Robeiro LN, Alcântara AC, Darder M, Aranda P, Araújo-Moreira FM, Ruiz-Hitzky E. Pectin-coated chitosan-LDH bionano- composite beads as potential systems for colon-targeted drug delivery. Int J Pharm 2014; 463: 1-9

8.

Wang C, Ye W, Zheng Y, Liu X, Tong Z. Fabrication of drug- loaded biodegradable microcapsules for controlled release by combination of solvent evaporation and layer-by-layer self- assembly. Int J Pharm 2007; 338: 165-173

9.

Ma J, Zhang M, Lu L, Yin X, Chen J, Jiang Z. Intensifying esterification reaction between lactic acid and ethanol by pervaporation dehydration using chitosan-TEOS hybrid membranes. Chem Engin J 2009; 155: 800-809

10.

Morpurgo M, Teoli D, Pignatto M, Attrezzi M, Spadaro F, Realdon N. The effect of Na 2 CO 3 , NaF and NH 4 OH on the stability and release behavior of sol-gel derived silica xerogels embedded with bioactive compunds. Acta Biomater 2010; 6:

2246-2253

11.

Estella J, Echeverría JC, Laguna M, Garrido JJ. Effects of aging and drying conditions on the structural and textural properties of silica gels. Micropor Mesopor Mater 2007; 102: 274-282

12.

Tsai CH, Lin HJ, Tsai HM, Hwang JT, Chang SM, Chen-Yang YW. Characterization and PEMFC application of a mesoporous sulfonated silica prepared from two precursors, tetraethoxysilane and phenyltriethoxysilane. Int J Hydrogen Energy 2011; 36:

9831-9841

13. Estella J, Echeverría JC, Laguna M, Garrido JJ. Silica xerogels of tailored porosity as support matrix for optical chemical sensors. Simultaneous effect of pH, ethanol:TEOS and water:TEOS molar ratios, and synthesis temperature on gelation time, and textural and structural properties. J Noncryst Solids 2007; 353: 286-294

14. Timin AS, Rumyantsev EV. Sol-gel synthesis of mesoporous silicas containing albumin and guanidine polymers and its application to the bilirubin adsorption. J Sol-Gel Sci Technol 2013; 67: 297-303

15. Radin S, Chen T, Ducheyne P. The controlled release of drugs from emulsified, sol gel processed silica microspheres. Biomaterials 2009; 30: 850-858

16. Dudás Z, Chiriac A, Preda G. Simple entrapment of alcalase in different silica xerogels using the two steps sol-gel method. Annals of West University of Timişoara – Series Chemistry 2011; 20: 97-104

17. Tan S, Wu Q, Wang J, et al. Dynamic self-assembly synthesis and controlled release as drug vehicles of porous hollow silica nanoparticles. Micropor Mesopor Mater 2011; 142: 601-608

18. Wang Y, Grayson SM. Approaches for the preparation of non- linear amphiphilic polymers and their applications to drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64: 852-865

19. Prow TW, Grice JE, Lin LL, et al. Nanoparticles and microparticles for skin drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2011; 63: 470-491

20. Jansen JFGA, Meijer EW, de Brabander-van den Berg EMM. The dendritic box: shape-selective liberation of encapsulated guests. J Am Chem Soc 1995; 117: 4417-4418

21. Venkataraman S, Hedrick JL, Ong ZY, et al. The effects of

polymeric nanostructure shape on drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2011; 63: 1228-1246

22. Mudshinge SR, Deore AB, Patil S, Bhalgat CM. Nanoparticles:

Emerging carriers for drug delivery. Saudi Pharm J 2011; 19:

129-141

23. Prakash S, Malhotra M, Shao W, Tomaro-Duchesneau C, Abbasi S. Polymeric nanohybrids and functionalized carbon nanotubes

as drug delivery carriers for cancer therapy. Adv Drug Deliv Rev 2011; 63: 1340-1351

24. Han G, Ghosh P, De M, Rotello VM. Drug and gene delivery using gold nanoparticles. Nanobiotechnol 2007; 3: 40-45

25. Janib SM, Moses AS, MacKay JA. Imaging and drug delivery using theranostic nanoparticles. Adv Drug Deliv Rev 2010; 62:

1052-1063

26. Lee KY, Yuk SH. Polymeric protein delivery systems. Prog

Polym Sci 2007; 32: 669-697

27. Suh WH, Suslick KS, Stucky GD, Suh YH. Nanotechnology, nanotoxicology, and neuroscience. Prog Neurobiol 2009; 87:

133-170

28. Portney NG, Ozkan M. Nano-oncology: drug delivery, imaging, and sensing. Anal Bioanal Chem 2006; 384: 620-630

29. Zalfen AM, Nizet D, Jérôme C, et al. Controlled release of drugs from multi-component biomaterials. Acta Biomater 2008; 4:

1788-1796

30. Cheng S, Song Q, Wei D, Gao B. High-level production penicillin

G acylase from Alcaligenes faecalis in recombinant Escherichia

coli with optimization of carbon sources. Enzyme Microb Technol 2007; 41: 326-330

31. Wang F, Saidel GM, Gao J. A mechanistic model of controlled drug release from polymer millirods: effects of excipients and complex binding. J Control Release 2007; 119: 111-120

32. Machín R, Isasi JR, Vélaz I. Hydrogel matrices containing single and mixed natural cyclodextrins. Mechanisms of drug release. Eur Polym J 2013; 49: 3912-3920

62

Rogobete şi colab.

33. Kona S, Dong JF, Liu Y, Tan J, Nguyen KT. Biodegradable nanoparticles mimicking platelet binding as a targeted and

controlled drug delivery system. Int J Pharm 2012; 423: 516-

524

34. Krishnamachari Y, Geary SM, Lemke CD, Salem AK.

Nanoparticle delivery systems in cancer vaccines. Pharm Res 2011; 28: 215-236

35. Xia W, Chang J, Lin J, Zhu J. The pH-controlled dual-drug release from mesoporous bioactive glass/polypeptide graft copolymer nanomicelle composites. Eur J Pharm Biopharm 2008; 69: 546-552

36. Kreye F, Siepmann F, Siepmann J. Drug release mechanisms of compressed lipid implants. Int J Pharm 2011; 404: 27-35

37. Tran PHL, Choe JS, Tran TTD, Park YM, Lee BJ. Design and mechanism of on-off pulsed drug release using nonenteric polymeric systems via pH modulation. AAPS PharmSciTech 2011; 12: 46-55

38. Hayashi T, Kanbe H, Okada M, et al. Formulation study and drug release mechanism of a new theophylline sustained-release preparation. Int J Pharm 2005; 304: 91-101

39. Yoshida T, Tasaky H, Maeda A, Katsuma M, Sako K, Uchida T. Mechanism of controlled drug release from a salting-out taste- masking system. J Control Release 2008; 131: 47-53

40. Fredenberg S, Wahlgren M, Reslow M, Axelsson A. The mechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)- based drug delivery systems – A review. Int J Pharm 2011; 415:

34-52

41. Ferrero C, Massuelle D, Doelker E. Towards elucidation of the drug release mechanism from compressed hydrophilic matrices made of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible swelling- controlled drug release mechanism using dimensionless analysis. J Control Release 2010; 141: 223-233

42. Gustavsson A, Bjorkman J, Ljungcrantz C, et al. Pharmaceutical treatment patterns for patients with a diagnosis related to chronic pain initiating slow-release strong opioid treatment in Sweden. Pain 2012; 153: 2325-2331

43. Hoya Y, Okamoto T, Yanaga K. Evaluation of analgesic effect and safety of fentanyl transdermal patch for cancer pain as the first line. Support Care Cancer 2010; 18: 761-764

44. Kress HG, Von der Laage D, Hoerauf KH, et al. A randomized, open, parallel group, multicenter trial to investigate analgesic efficacy and safety of a new transdermal fentanyl patch compared to standard opioid treatment in cancer pain. J Pain Symptom Manage 2008; 36: 268-279

45. Lane ME. The Transdermal delivery of fentanyl. Eur J Pharm Biopharm 2013; 84: 449-455

46. Minkowitz HS. Fentanyl iontophoretic transdermal system: a review. Tech Reg Anesth Pain Manag 2007; 11: 3-8

47. Freynhagen R, von Giesen HJ, Busche P, Sabatowski R, Konrad C, Grond S. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. J Pain Symptom Manage 2005; 30: 289-297

48. Margetts L, Sawyer R. Transdermal drug delivery: principles and opioid therapy. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2007; 7:

171-176

49. Kress HG, Boss H, Delvin T, et al. Transdermal fentanyl matrix patches Matrifen and Durogesic DTrans are bioequivalent. Eur J Pharm Biopharm 2010; 75: 225-231

50. Bajaj S, Whiteman A, Brandner B. Transdermal drug delivery in pain management. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2011; 11: 39-43

51. Coulthard P, Oliver R, Khan Afridi KA, Jackson-Leech D, Adamson L, Worthington H. The efficacy of local anaesthetic for pain after iliac bone harvesting: a randomised controlled trial. Int J Surg 2008; 6: 57-63

52. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomal bupivacaine as a single-injection peripheral nerve block: a dose-response study. Anesth Analg 2013; 117: 1248-

1256

53. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of liposome bupivacaine administered via a single epidural injection to healthy volunteers. Reg Anesth Pain Med 2012; 37: 616-622

54. Tsuchiya H, Ueno T, Mizogami M, Takakura K. Local anesthetics structure-dependently interact with anionic phospholipid membranes to modify the fluidity. Chem Biol Interact 2010; 183: 19-24

55. Shikanov A, Domb AJ, Weiniger CF. Long acting local anesthetic- polymer formulation to prolong the effect of analgesia. J Control Release 2007; 117: 97-103

56. Rodriguez-Navarro AJ, Lagos M, Figueroa C, et al. Potentiation of local anesthetic activity of neosaxitoxin with bupivacaine or epinephrine: development of a long-acting pain blocker. Neurotox Res 2009; 16: 408-415

Systems for controlled release of biologically active compounds – applications in Anaesthesia and Intensive Care units

Abstract

In the last decades, a series of active substances with important therapeutic effect were discovered, but drug administration problems persisted, such as: under- or over-concentration of the biological active drug in the body, inadequate response to treatment, increased patient discomfort etc. To limit these obstacles in obtaining a positive clinical response, a new delivery of the active substance in the body was developed – controlled release system of active substances. Controlled-release systems can be used in most clinical treatments by encapsulation of active substances: local anaesthetics, narcotics, proteins etc. in various ‘vehicles’, thus being of interest to anaesthesia and intensive care units. Keywords: controlled release, fentanyl, local anaesthetics, biopolymers