Numele oficial al acestei gene este "huntingtin.

"
HTT este simbolul oficial al genei.Gena HTT este, de asemenea, cunoscuta sub alte nume, enumerate
mai jos.

HD
HD_HUMAN
huntingtin (Huntington disease)
Huntington's disease protein
IT15

Dei funcia exact a acestei proteine este necunoscut, se pare s joace un rol important n celulele
nervoase (neuroni) din creier i este esenial pentru dezvoltarea normal nainte de natere
Huntingtin se gsete n multe din esuturile organismului, cu cele mai ridicate niveluri de activitate in
creier n interiorul celulelor, aceast protein poate fi implicat n semnalizarea chimic, transportul
materialelor, ataarea (legarea) de proteinele i alte structuri, i protejarea celulelor de la autodistrugere (apoptoza)
Unde este localizata gena HTT?
Locaia Citogenetic: 4p16.3

HD
HD_HUMAN
huntingtin (Huntington disease)
Huntington's disease protein

IT15Unde este localizata gena HTT?

Locaia Citogenetic: 4p16.3
Numele oficial al acestei gene este "huntingtin."
HTT este simbolul oficial al genei.Gena HTT este, de asemenea, cunoscuta sub alte nume, enumerate
mai jos.

Segmentul CAG extins conduce la producerea unei versiuni anormal de lungi a proteinei huntingtin
Proteina alungit este tiat n fragmente mai mici, toxice care se leag mpreun i se acumuleaza in
neuroni, perturbind funciile normale ale acestor celule Acest proces afecteaz n special regiunile din
creier care ajuta la coordonarea micrii si controlul gndirii i a emoiilor (nucleul striat si cortexul
cerebral).Disfuncia i eventual moartea neuronilor in aceste zone ale creierului stau la baza semnelor si
simptomelor bolii Huntington

Informatii generale
Coreea Huntington este o afectiune neurodegenerativa progresiva, cu transmitere
autozomal dominanta, caracterizata fenotipic prin miscari involuntare, distonie, declin
cognitiv si tulburari comportamentale.
Prevalena bolii este 5-10:100000 cazuri. In mod tipic, primele simptome apar intre 35 si
50 ani insa afectiunea poate debuta la orice varsta. Din cauza aparitiei tardive a
simptomelor, o persoana afectata de coreea Huntington poate avea copii inainte de a
sti ca sufera de aceasta boala1;6.
Boala a fost descrisa pentru prima data in 1872 de catre medicul american George
Huntington. Termenul coree isi are originea in cuvantul grec khoreia= dans si
caracterizeaza miscarile involuntare rapide, nerepetitive, ample si bruste specifice bolii;
aceste miscari pot varia in severitate, de la agitatie insotita de o exagerare intermitenta
usoara a gesturilor si expresiei, miscari nervoase ale mainilor, mers ondulant instabil
pana la un flux continuu de miscari violente, invalidante. Coreea este prezenta la peste
90% dintre pacienti si se agraveaza in cursul primilor 10 ani de evolutie. Pe masura ce
boala avanseaza coreea este inlocuita treptat de distonie si manifestari parkinsoniene,
cum ar fi bradikinezia, rigiditatea, instabilitatea posturala. In stadiile tardive se
instaleaza un sindrom akinetic-rigid, in care miscarile coreice sunt minime sau absente.
Afectarea functiei motorii voluntare reprezinta un semn precoce de boala; dizartria si
tulburarile oculomotorii se dezvolta de asemenea in stadiile initiale, in timp ce disfagia
apare tarziu.
Boala Huntigton juvenila (varianta Westfal; 5-10% din cazuri) debuteaza inainte de
varsta de 20 ani si se caracterizeaza prin manifestari parkinsoniene, distonie, dementa,
epilepsie si coree usoara sau chiar absenta2;5.
Toate persoanele afectate de coreea Huntington prezinta un declin global progresiv al
functiilor cognitive. Sindromul de dementa include in stadiile initiale iritabilitate,
neglijenta, pierderea interesului; incetinirea procesului de gandire si tulburarile de
memorie apar mai tarziu. Acest tablou clinic este caracteristic dementei subcorticale
(diferita de cea care apare in boala Alzheimer), despre care se crede ca reflecta
disfunctia circuitului neuronal fronto-subcortical.
Tulburarile comportamentale sunt reprezentate in principal de boala afectiva. Depresia
este mai prevalenta; doar un numar mic de pacienti prezinta atacuri maniacale
caracteristice bolii bipolare. Se poate inregistra o rata mai mare de suicid; persoanele
afectate pot dezvolta de asemenea psihoza, simptome obsesiv-compulsive, tulburari
sexuale, afectarea somnului si modificari de personalitate 2;6.
Trasaturile neuropatologice ale coreei Huntington includ degenerescenta neuronala
selectiva din caudat si putamen. Afectarea preferentiala a neuronilor spinosi mijlocii
GABA-ergici ai caii indirecte de control al miscarilor din ganglionii bazali constituie baza
neurobiologica a coreei (deteriorarea sistemelor colinergice si GABA-ergice din corpii
striati afecteaza inhibitia GABA-ergica a celulelor din globus pallidus); interneuronii
striatali nu sunt in general afectati; alte regiuni cerebrale ce pot fi implicate sunt:
substanta neagra, hipocampul, precum si alte zone din cortex. Au fost propuse mai
multe mecanisme pentru distrugerea neuronala, cum ar fi exotoxicitatea (efectul
neurotoxic al aminoacizilor excitatori in prezenta activarii excesive a receptorilor
postsinaptici), stres-ul oxidativ, perturbarea metabolismului energetic si apoptoza 2;5.
HTT (HD) este singura gena asociata cu boala Huntington; unica mutatie descrisa
consta in expansiunea repetitiilor trinucleotidului CAG; Nancy Wexler, avand experienta
bolii in propria familie, a descoperit in 1983 localizarea genei HD pe bratul scurt al
cromozomului 4 (4p16.3).
Gena HTT (numita si IT15) are o lungime de aproximativ 200 kb, cu 67 exoni si o regiune
codanta de 10366 bp. La nivelul primului exon se gasesc in alelele normale 8-26

triplete CAG, in timp ce la indivizii afectati de coreea Huntington numarul repetitiilor

depaseste 36 (numarul maxim cunoscut pana acum fiind de 250), ceea ce duce la o
alunecare a ADN-polimerazei in timpul replicarii3;5. Coreea Huntington juvenila se
manifesta atunci cand numarul de repetitii depaseste 60. In cazul in care defectul este
transmis de la tata, numarul tripletelor este mai mare decat in cazul transmiterii de la
mama (datorita fenomenului de amprentare). Sunt descrise 2 tipuri de alelele
cauzatoare de boala:
cu penetranta completa (sunt asociate intotdeauna cu boala), care prezinta > 40
triplete CAG;
cu penetranta redusa, caracterizate prin 36-39 repetitii CAG, care confera un risc
crescut de boala Huntington, dar nu toti purtatorii devin simptomatici.
Alaturi de alele cauzatoare de boala mai exista si alele intermediare (alele mutabile),
cu 27-35 repetitii CAG, care nu se asociaza cu riscul de a dezvolta simptome de boala,
dar care datorita instabilitatii sirului repetitiv CAG, transmis de la o generatie la alta,
sunt predispuse la expansiune si pot induce un risc crescut de a da nastere unui copil cu
alela cauzatoare de boala. Acesti copii sunt considerati ca avand o mutatie de novo6.
Gena HTT codifica o proteina huntingtina; exista numeroase polimorfisme ale genei
care conduc la un numar variat de reziduuri de glutamina (aminoacid codificat de
tripletul CAG) ce sunt aliniate monoton la capatul aminoterminal al proteinei. Pe de alta
parte, din gena mutanta rezulta un numar mai mare de reziduuri de glutamina in
comparatie cu gena normala (vezi figura 18.1.5.4), cauza fiind probabil o mutatie de tip
gain of function; aceasta inseamna ca proteina sintetizata este functionala, dar are
insa in plus efecte toxice datorita unei alterari a proprietatilor structurale si
biochimice1;6. Date recente sugereaza ca interferarea lantului poliglutamic alungit cu
transcriptia CBP (CREB binding protein), un mediator esential al semnalelor de
supravietuire in neuronii maturi, ar constitui o functie dobandita genetic 2.

Fig. 18.1.5.4 Gena HTT normala si mutanta impreuna cu proteinele asociate

(Adaptare
dupa publications.nigms.nih.govfindingssept08imageshunt_gene_big.jpg)
Huntingtina sufera modificari posttranslationale care constau in clivarea acesteia in aval
de lantul poliglutamic (de catre enzimele denumite caspaze); fragmentul aminoterminal
rezultat este citotoxic si provoaca apoptoza2;3. Acumularea intracelulara de fragmente
aminoterminale de huntingtina agregate (incluzii intraneuronale) reprezinta una din
caracteristicile neuropatologice ale coreei Huntington6.

Recomandari pentru testarea genetica

-confirmarea diagnosticului de coree Huntington la persoanele afectate;
-testarea in scop predictiv a adultilor asimptomatici cu risc crescut (50%); necesita o
consiliere foarte atenta pre- si post-testare, deoarece nu este disponibil un tratament
specific al bolii;
-diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut (50%); se efectueaza prin analiza
ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la
aproximativ 15-18 saptamani de gestatie, sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ
10-12 saptamani de gestatie; diagnosticul trebuie sa fie confirmat in familie prin tehnici
moleculare, inainte de testarea prenatala5.
Specimen recoltat sange venos4.
Recipient de recoltare - vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant4.
Cantitate recoltata - 5 mL sange4.
Cauze de respingere a probei folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate
sau hemolizate4.
Stabilitate proba 7 zile la 2-8C4.
Metoda reactie de polimerizare in lant (PCR) pentru detectarea tintita a alelor cu pana
la 115 repetitii CAG4.
Raportarea si interpretarea rezultatelor
Va fi comunicat numarul de repetitii CAG in gena HTT4.
Alelele care contin 36 repetitii CAG sunt considerante ca fiind cauzatoare de boala si
confera riscul de a dezvolta boala. In timp ce alelele cu 36-39 repetitii CAG au
penetranta incompleta, cele cu 40 repetitii CAG sunt asociate intotdeauna cu
dezvoltarea bolii.
Corelatii genotip-fenotip
Exista o corelatie inversa semnificativa intre numarul de repetitii CAG si varsta de debut
a coreei Huntington:
persoanele cu debut la varsta adulta prezinta de obicei un numar de repetitii CAG
cuprins intre 36 si 55;
persoanele cu debut juvenil prezinta de obicei un numar de repetitii CAG 60.
Mai multe informatii cu privire la varsta de debut in functie numarul de repetitii CAG se
pot gasi pe website-ul: www.cmmt.ubc.ca.
De asemenea exista o corelatie negativa semnificativa intre dimensiunea segmentului
de repetitii CAG si variabilitatea debutului, in sensul ca asocierea dintre dimensiunile
CAG mai mici si debutul tardiv al bolii este mai putin precisa. In medie, marimea
repetitiilor CAG este responsabila de pana la 70% din variabilitatea varstei de debut, in
timp ce alti factori mosteniti sunt responsabili de 10-20% din variabilitatea reziduala.
Rata deteriorarii motorii, cognitive si a indicilor functionali se coreleaza direct cu
marimea repetitiilor CAG. Se pare insa ca progresia tulburarilor comportamentale nu
este asociata cu numarul repetitiilor CAG.
Homozigotii pentru alelele HTT cu penetranta completa au o varsta de debut a bolii
similara cu cea a heterozigotilor, dar pot prezenta o rata accelerata de progresie a bolii.
Consilierea genetica
Coreea Huntington este o boala cu transmitere autozomal dominanta; din acest motiv
copiii unei persoane afectate au un risc de 50% de a mosteni alela cauzatoare de boala.
Daca persoana afectata este homozigota pentru expansiunea repetitiilor CAG, fiecare
copil al sau va mosteni alela cauzatoare de boala.
La fratii persoanei afectate riscul de a face boala depinde de statusul genetic al
parintilor:

 daca un parinte este afectat sau are o alela HTT cu 40 repetitii CAG riscul este de
50%;
daca tatal are o alela HTT intemediara riscul de a mosteni o alela cauzatoare de boala
este de pana la 5%; cu cat segmentul de repetitii CAG este mai mare cu atat este mai
predispus la expansiune; nu a fost descris nici un caz de expansiune a unei alele
intermediare materne; alelele intermediare expansionate sunt transmise preferential de
barbatii cu varsta paterna avansata;
un frate care mosteneste o alela HTT cu penetranta scazuta poate sau nu sa faca
boala.
Desi majoritatea persoanelor afectate de coree Huntington au un parinte afectat, exista
unele situatii in care istoricul familial este negativ:
afectunea nu a fost diagnosticata corect la membri familiei;
deces prematur al persoanei cu alela mutanta, inainte de debutul simptomelor;
prezenta unei alele intermediare sau a unei alele cu penetranta redusa la un parinte
asimptomatic;
debut tardiv al bolii la parintele afectat.
Testarea genetica este recomandata la parintii unei persoane care prezinta o mutatie
aparent de novo6.
Limite si interferente
In cazuri foarte rare pot fi depistate persoane varstnice asimptomatice avand un numar
de 36-39 repetitii CAG.
Desi exista o corelatie importanta intre varsta de debut a bolii si marimea repetitiilor,
CAG testarea genetica a persoanelor asimptomatice poate sa nu ofere intotdeauna o
estimare adecvata a varstei de debut, a severitatii simptomelor sau a ratei de progresie
a acestei afectiuni6.

Bibliografie
1. Francis O Walker. Huntingtons Disease. In The Lancet, 2007; 369:218-28.
2. Fredy J Revilla, Jaime Grutzendler, Travis R Larsh. Huntington
Disease. www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.
3. HTT Gene. Gene cards. www.genecards.org. Reference Type: Internet
Communication.
4. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010.
Ref Type: Catalog.
5. Rolf Knippers. Chorea Huntington. In Molekulare Genetik, 9. Auflage 2006,
amazon.de.
6. Simon C Warby, Rona K Graham, Michael R Hayden. Huntington Disease.
Gene Reviews, 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet
Communication.

htt este o proteina multi-domeniu cu multe funcii, inclusiv regulamentul de

transcriptie, transportul intracelular i implicarea n calea endosomeLizozom.Protein are, de asemenea, proprieti pro-supravieuire. n aceast
revizuire, am discutat dou mecanisme care contribuie la patogeneza
moleculara timpurie de HD: dysregulation transcriptie i misfolding proteine
si degradare. n plus fa de acestea, patogeneza HD este de natur s

implice deprecierea n transportul intracelular, functiei mitocondriale i

transmisiei sinaptice. Ca intelegerea noastra a mecanismelor patogene care
contribuie la HD mbuntete, obiective terapeutice existente vor fi mai
bine definite i obiective noi vor fi descoperite. Resurse pentru a lua
terapeutica pentru HD in clinica sunt n loc i urmtorul deceniu poate vedea
dezvoltarea primelor tratamente eficiente pentru HD.
Mutatii dinamice -consecinte
Incluziuni neuronale cauza probleme pentru celula. Ele pot provoca schimbri semnificative n
structura celular, "capcan" i interfereaz cu producerea normal a altor proteine, i n cele din
urm s devin toxice pentru celulelor nervoase. Astfel, formarea de Nis i simptome
neurodegenerative ale HD sunt legate n mod clar.

Metodele bazate pe PCR detecteaz alele pn la aproximativ 115 repeta CAG

Protocoalele Southern blot sunt uneori folositoare pentru urmtoarele:
Identificarea extinderi mari (care pot s nu amplifica bine prin analiza PCR), asociate cu debut
juvenil HD
Confirmarea genotipurilor homozigote aparente obinute n urma analizei PCR

Aspecte genetice. Dei este vorba despre o

afeciune ereditar monogenic, n general boala
debuteaz tardiv, ntre 35 i 45 de ani (exist
ns forme cu debut n copilrie sau numai dup
60 de ani).
Moartea apoptotic selectiv a neuronilor
(sau dup studii mai noi, ntreruperea procesrii informaiei ntre neuroni) este indus de secvena
poliglutaminic amplificat datorit unei mutaii dinamice a genei IT15 (4p16.3), care codific
huntingtina.
Mutaia
dinamic,
un
mecanism
recunoscut i elucidat abia n anii 90, spre
deosebire de mutaiile clasice prezint o
serie de trsturi neobinuite. La nceputul
genei exist o secven repetitiv (vezi
tabelul), coninnd la persoanele sntoase
1134 de repetri de CAG (cele trei
nucleotide: citozin, adenin, guanin
codificglutamina din proteina huntingtin).
Cu ocazia diviziunii celulare, numrul
repetiiilor acestor nucleotide poate crete
(expansiune). Creterea peste 35 a
numrului de repetri determin starea de
boal, care este cu att mai sever i
debuteaz cu att mai precoce cu ct
numrul repetiiilor este mai mare (fenomen
de anticipaie). Aceast expansiune se poate
produce i cu ocazia meiozei la pacieni,
ceea ce determin motenirea de ctre copil a unei secvene mai lungi fa de cea existent la
printe, i astfel o manifestare mai grav a bolii. Expansiunea secvenei repetitive se produce n
general n meioza masculin, astfel penetrana este mai mare cnd boala se transmite pe linie
patern. Celulele afectate de aceast mutaie dinamic sunt cele din creier, n special neuronii din
nucleii bazali, a cror moarte determin simptomatologia caracteristic bolii.
Semne clinice. Manifestrile clinice debuteaz n general ntre 35 i 50 de ani i se
caracterizeaz prin urmtoarele tulburri neurologice, cognitive i comportamentale:
tulburri motorii de coordonare a micrilor, mers instabil, micri tipice spasmodice
necontrolate (micri rapide, neateptate, bizare ale feei, membrelor sau corpului, grimase, choree
dans);
pierderea progresiv a capacitilor mintale, a funciilor cognitive, tulburri de memorie,
pierderea capacitii de judecat, demen;
tulburri de vorbire;
tulburri de nghiire;
modificri comportamentale, schimbri de personalitate, iritabilitate, instabilitate emoional,
manifestri antisociale;
manifestri psihotice, depresie, halucinaii, confuzie, agitaie, psihoze;
crize epileptiforme, n special n cazul formelor cu debut n copilrie.
Diagnostic. n baza examenului clinic neurologic i a antecedentelor familiale se poate stabili
diagnosticul.
Unele examinri paraclinice imagistice sunt sugestive pentru boal (de ex. tomografia computerizat
cranian poate arta atrofie cerebral, fig. 1). Microscopia electronic furnizeaz imagini ale
neuronilor cu incluziuni specifice bolii (fig. 2).

Analiza mutaiei genice confirm diagnosticul clinic, aduce informaii suplimentare n ceea ce
privete prognosticul (anticipaie n funcie de numrul repetiiilor de trinucleotide) i permite
diagnosticul la rudele sntoase dar purttoare de mutaie care vor dezvolta boala ulterior
(diagnostic molecular presimptomatic).
Consult genetic. Boala Huntington se transmite dup modelul autozomal dominant, ceea ce
nseamn c dac un printe este afectat, riscul de apariie a bolii la copii este de 50%. Mutaia
poate aprea i de novo, situaie n care prinii nu sunt afectai, dar boala se motenete la
descendenii pacientului cu acelai risc crescut, caracteristic transmiterii autozomal dominante.
Boala se transmite la descendenii de sex masculin sau feminin, n egal msur, realiznd n
familie aa-numita transmitere pe vertical, cu mai multe generaii succesive afectate (aspect
asemntor arborelui genealogic din fig. 3). Toate aceste aspecte complexe susin necesitatea unui
consult genetic individualizat.
Diagnostic prenatal. Dei este posibil, oportunitatea diagnosticului presimptomatic i prenatal
constituie nc o dilem etic.
Evoluie i prognostic. Dup debutul clinic, boala Huntington prezint evoluie progresiv. ns
rapiditatea evoluiei i gravitatea simptomelor pot prezenta variaii de la un caz la altul, chiar ntre
membrii aceleai familii.
n general, decesul se produce dup 1520 ani de la debut, frecvent prin infecii sau suicid.
Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire.n prezent, BH se consider incurabil.
Interveniile terapeutice au ca scop ncetinirea progresiei i meninerea pentru o perioad ct mai
lung a capacitilor motorii i intelectuale.
Alegerea medicaiei depinde de simptomele prezente la pacieni. Astfel, de exemplu, unele
medicamente cu efect antidopaminergic (de ex. haloperidol, fenotiazin) pot reduce tuburrile
comportamentale i motorii, iar altele se pot folosi pentru controlul micrilor coreiforme
(tetrabenazin, amantadin). Se pare c administarea coenzimei Q10 poate ncetini progresia bolii.
Acordarea sfatului genetic constituie parte integrant a ngrijirii familiilor afectate de BH. Posibilitatea
diagnosticului presimptomatic poate fi
oferit rudelor de vrst adult. Avnd
n vedere riscul mare de transmitere
a bolii de 50%, pot fi luate n
considerare alternative reproductive
(de exemplu, adopia).
Viaa cotidian. De la debutul bolii
pot fi necesare diferite msuri de
monitorizare i supraveghere a
pacienilor, care au obiective variate
specifice cazurilor, de la utilizarea
unor ajutoare pentru memorizare pn la prevenirea tentativelor de suicid.
Progresiv, pacienii i pierd capacitatea de autongrijire i de comunicare i necesit ngrijire,
frecvent 24 de ore/zi n stadiile avansate.
Alturarea la un grup de suport alctuit din ali pacienii i rude din familii afectate poate reduce
stresul i temerile legate de boal i ajuta n luarea unor decizii.

htt este prezent n nucleul, corpul celular, dendritele i terminaiile nervoase de neuroni, i este,
de asemenea, asociat cu un numr de organite inclusiv aparatul Golgi, reticulului endoplasmatic
i mitocondrii. Interesant, htt a fost de asemenea dovedit a avea un rol in endocytosis clathrinmediate, de transport neuronale i semnalizare postsynaptic. Mai mult, htt pot proteja celulele
neuronale de stres apoptotice i, prin urmare, ar putea avea un rol prosurvival.

Acestea par s indice un rol funcional n cytoskeletal ancorarea sau transportul de

mitocondrii.Proteina Htt este implicat n traficul veziculelor deoarece interacioneaz cu HIP1, o
protein clathrin-legare, s medieze endocitoza, absorbia materialelor ntr-o celul.