GENETICA

BOLII CANCEROASE

U.M.F IAI

GENETICA BOLII CANCEROASE

CANCERUL = grup de boli (carcinoame; sarcoame;
leucemii i limfoame) caracterizate prin proliferarea
celular necontrolat TUMOR (neoplasm):
benign limitat la esutul de origine;
malign invadeaz esuturile vecine i la distan (metastaze)

CAUZE:
Factori de mediu (75%) alterri aparat genetic;
Predispoziie genetic mutaii genice;
Vrsta erori de replicare i de reparare a ADN

Cancerul este o boal genetic a celulelor somatice

producerea de MUTAII MULTIPLE, n gene care
controleaz: proliferarea celular, ciclul mitotic,
repararea ADN,
apoptoza.
2

U.M.F IAI

Genetica bolii canceroase

Formarea tumorii : ncepe cu mutaii ale unor gene ce
controleaz proliferarea celular o celul anormal
hiperproliferare + instabilitate genomic CLON
anormal, TUMOR benign
Dup iniiere, tumora evolueaz multistadial prin
acumularea unor noi modificri genetice i epigenetice
imortalizare + invazia esuturilor vecine + angiogenez i
metastazare TUMOR MALIGN (CANCER)

U.M.F IAI

1. GENE IMPLICATE N CANCER.

1.1. ONCOGENELE

Identificate iniial la retrovirusurile ce produc tumori la

animale: oncogene virale (v-onc); ex.:
gena src (Rous sarcoma virus);
gena ras (Rat virus sarcoma).

Ulterior, descoperite n tumorile umane: oncogene

celulare: (c-onc);
Structura v-onc ~ c-onc; virusurile = vectori c-onc
Oncogenele secven asemntoare cu a unor gene
normale ce controleaz creterea i diferenierea
celulare = gene proliferative sau proto-oncogene;
Funcioneaz n anumite etape ale dezvoltrii apoi
sunt represate.

U.M.F IAI

Oncogenele
FUNCIA PROTOONCOGENELE:
codific diferite componente ale
cilor de semnalizare pentru
proliferarea celular:
1) factori de cretere (ex.,PDGFB);
2) receptori factori de cretere
(ex., EGFR, RET);
3) componente intracelulare
(ex.,RAS, ABL);
4) proteine nucleare (factori
transcripie) (ex., MYC);
5) proteine de control a ciclului
celular (ex., MDM2).
5

U.M.F IAI

Oncogenele

ACTIVAREA PROTOONCOGENELOR n celulele somatice:

mutaii punctiforme ( cancerigeni ex., gena RAS);
translocaii cromozomiale (plasarea proto-onc n proximitatea altei
gene active) (ex., t(9q;22q) n Leucemia mieloid cronic;
inserii virale;
amplificare genic.
Activarea oncogenelor = ctig de funcie ONCOGENELE AU
EFECT DOMINANT LA NIVEL CELULAR o singur alel mutant (An)
modific fenotipul celular
6

U.M.F IAI

1.2. GENELE SUPRESOARE ALE CRETERII

TUMORALE (GSCT)
GSCT ( receptori; proteine citoplasmatice / nucleare) inhib
proliferarea celular (tumor-suppressor genes).
Mutaiile GSCT pierderea funciei de supresie proliferare
celular necontrolat.
Au efecte RECESIVE (aa) la nivel celular
Transformarea unei celule normale ntr-o celul tumoral necesit
dou mutaii ale GSCT
(ipoteza "two hits", Knudson, 1971):
prima mutaie poate fi motenit (n cancerele erditare) sau dobndit postnatal
(Na) stare heterozigot.
a dou mutaie pierderea heterozigozitii (loss of heterozygosity - LOH)
(aa).
7

U.M.F IAI

Genele supresoare ale creterii tumorale:

1). gene gatekeeper,
2). gene caretaker.

1). Genele gatekeeper (portar):

controleaz creterea
celular
(reglez proto-oncogenele
inhib mitoz sau activeaz
apoptoza);
mutaiile lor hiperproliferare
ex.:
gena TP53 (50% din toate
cancerele);
genele BRCA1 i BRCA2 cancerele de sn;
gena APC (~70% dintre
cancerele colorectale),

2). Genele caretaker

(ngrijitor):
menin stabilitatea
genomului;
mutaiile lor instabilitatea
genomic (IG):
anomalii genice
anomalii cromozomiale

IG determin alte mutaii

exacerbeaz capacitatea de
proliferare celular.
8

U.M.F IAI

2. ANOMALII CITOGENETICE N CANCERE

a) Anomaliile numerice (aneuploidii):

sunt frecvente dar nespecifice;

pierderea sau ctigul unor cromozomi,
datorit instabilitii genomice;
produc noi dezechilibre ale genelor (de pe aceti cromozomi)
implicate n proliferarea celular;

b) Anomalii structurale
translocaii reciproce (n leucemii i limfoame) produc rearanjri
genice ce determin activarea unor oncogene;
sunt SPECIFICE pentru anumite neoplazii diagnostic; ex.:
t(9q;22q) pt leucemia mieloid cronic;
t(1q;19q) pt leucemia acut limfoblastic.

anomalii complexe cromzomi marker (n tumori solide)

9

U.M.F IAI

Exemplu: Leucemia mieloid cronic t(9q;22q)

Translocaia produce
activarea protooncogenei ABL
prin fuziunea cu gena BCR
Gena hibrid BCR-ABL
produce o protein anormal
LMC
Identificarea ei sinteza unui
inhibitor specific (Gleevec)
moartea celulelor tumorale !!!
10

U.M.F IAI

3. EVOLUIA MULTISTADIAL A CANCERELOR

1)

Cancerul se dezvolt dintr-o singur celul somatic mutaii

succesive (hiperproliferare + instabilitate genomic) CLON.

2)

Reactivarea telomerazei (oncogena MYC) mutaii gene reparare

erori replicare (MMR) + aneuploidii IMORTALIZAREA
CELULELOR TUMORALE.

3)

Noi mutaii n ADN nuclear i mitocondrial + modificri epigenetice

(metilarea regiunilor promotor a GSCT inactivare) angiogenez +
invazie i metastazare TUMOR MALIGN
11

U.M.F IAI

4. CANCERELE EREDITARE I FAMILIALE

a)

CANCERELE EREDITARE

Peste 50 de boli mendeliene se asociaz cu

forme specifice de cancer.

Majoritatea se transmit AD (risc

recuren 50%).

Produse de mutaii ale unor gene GSCT prin

dou mutaii succesive
Caracteristici:

Asociaz i alte modificri fenotipice nonneoplazice diagnostic precoce.

Debut precoce
Specificitate tisular
Expresivitate variabil

Este posibil testarea genetic a rudelor gr I

cu risc crescut de cancer

12

U.M.F IAI

Cancerele ereditare

Forme mai frecvente:

cancerul de sn i ovar ereditar

- circa 2-3% din CS; transmitere AD;
- mutaii (1:500) n gena BRCA1 (17q21) sau BRCA2;

polipoza adenomatoas familial (FAP)

- 1% din cancerele colorectale
- mutaii gena APC (5q21)

cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)

(sdr.Lynch)
- 3-6% din cancerele colorectale;
- mutaii ale genelor MMR erori de replicare a ADN;

sindromul Li-Fraumeni
- sarcoame, cancer sn, .a n aceeai familie.
- mutaii n genele P53 (85%) sau CHEK2.
13

U.M.F IAI

b)

CANCERELE FAMILIALE

Frecvent sunt cancerele ginecologice sau digestive

Se caracterizeaz prin agregarea familial, dar fr
transmitere mendelian importana anamnezei
familiale corecte !!!.
DEBUT RELATIV PRECOCE
Produse de variante alelice ale acelorai gene
(caretakers) implicate i n cancerele ereditare
Risc de recuren: moderat

14

U.M.F IAI

5. NOI PERSPECTIVE N DIAGNOSTICUL I

TRATAMENTUL CANCERELOR

Descifrarea substratului molecular al unor cancere noi

metode de:
depistare precoce a neoplaziilor maligne
ex., dozarea unor markeri moleculari cu specificitate de organ
(antigenul prostatic specific psa, n cancerul de prostat sau
antigene carbohidrat n cancere digestive sau genitale.

evaluarea prognosticului i rspunsului la tratament

elaborarea unor metode de terapie specific bazate pe
anticorpi monoclonali contra proteinelor oncogene (ex., Gleevek;
Herceptin; Avastin)
terapia genic: inactivarea oncogenelor (prin nucleotide
antisens) sau inseria unor gene supresoare a creterii tumorale
CANCERUL VA FI NVINS !!!

15