Primul nivel care opreste non-selful este reprezentat de bariere; al doilea este inflamatia.

Acestea doua dau imunitatea innascuta. Al treilea nivel este raspunsul imun adaptativ,
respectiv RIU si RIC.
Barierele:
Sunt impartite didactic in trei clase:
- fizice
- biochimice
- biologice
Barierele fizice: se caracterizeaza prin actiune mecanica. Sunt reprezentai jonctiuni
intercelulare). La aceste mecanisme se mai adauga:
- turnoverul fiziologic are si un rol imun. Prin moartea celulelor imbatranite se elimina celulele
si germenii care se fixeaza pe mb acestora sau in interior
- curatarea mecanica a epiteliilor. Secretia urinara curata epiteliul urinar; voma; mucusul
- temperatura mai scazuta a tegumentelor si mucoaselor: inhiba multiplicarea germenilor
Barierele biochimice: sunt de fapt continute in secretiile tegumentelor si mucoaselor: saliva,
lacrimi, cerumen, transpiratia, secretii digestive, urina (e si fizica si biochimica), sebumul.
Compusii biochimici:
- peptidele antimicrobiene (peptide mici): molecula lor cuprinzand intre 15-95 AA:
cathelicidine, defensine. Cathelicidinele sunt niste alfa helixuri multe tipuri, dar una singura
este activa la om. Aceasta are rol bactericid avand proprietatea de a se insera in membranele
microbiene, colesterol free, si creaza niste brese, bacteria plesnind osmotic. Aceasta este
stocata in celulele epiteliale, in neutrofile si in mastocitele tisulare. Defensinele sunt structuri
peptidice dar au ca specificitatea a 3 legaturi disulfidice. In functie de pozitionarea acestori
legaturi S-S cunoscandu-se alfa si beta defensine. Alfa defensinele sunt 6 tipuri; acestea sunt
initial inactive si se activeaza prin proteoliza limitata. Dupa activare alfa defensinele au acelasi
mecanism ca si cathelicidinele. Alfa defensinele sunt in celule epiteliale, neutrofile, monocite
si macrofagele. Beta defensinele: acestea sunt de la inceput active; nu necesita proteoliza
limitata. Sunt cel putin 10 tipuri active la om. Sunt secretate de celulele epiteliale la nivelul TG,
TU, TR si TD. Beta defensinele asigura protectie fata de virusul HIV.
- collectinele: MBL(lectina care leaga manoza), proteinele amiloid din compozitia
surfactantului. MBL este o proteina care fixeaza diverse resturi zaharidice din bacterii
generand opsonizarea acestora. Dupa opsonizare se declanseaza activarea complementului
pe cale lectinica. Proteinele amiloid sunt proteine cu rol de aparare locala, proteine din tractul
respirator
- molecula rezistin-like beta. Este o structura peptidica localizata intestinal si cu un rol de
aparare antiparazitara (anti helminti).
- proteina bactericida: este continuta de neutrofile din leucocitele circulante si in celulele
epiteliale intestinale. Are un rol litic asupra lipopolizaharidelor germenilor gram negativi de la
acest nivel.
- lectinele antimicrobiene: fixeaza tot carbohidrati din epitelii dar daca aceste colectine
actionau mai ales la nivel respirator, acestea actioneaza in intestin si au o afinitate speciala
pentru bacterii gram pozitiv.
Barierele biologice
Flora saprofita: colonizeaza TR, TD, TGU. De la primul supt copilul colonizeaza TD cu
germenii saprofiti din laptele matern. Acesti germeni au un rol esential pozitiv. In primul rand
toata flora saprofita prin structura si produsi exercita o antrenare a imunitatii locale. Deoarece
celulele sistemului imun sunt obligate in permanenta sa recunoasca aceasta flora saprofita

dar sa o si tolereze. Este o modalitate de a tine in priza sistemul imun la poarta de intrare.
Secretia florei, produsii de metabolism exercita mecanisme de aparare. Flora saprofita
intestinala descarca in intestin indoli, amoniac si fenoli. O parte din ei sunt absorbiti in
circulatia portala si ajung la ficat; totusi acestia inhiba proliferarea bacteriilor patogene la nivel
intestinal. Lactobacilus, care colonizeaza saprofit TGU, este foarte important. El produce
permanent H2O2, acid lactic si bacteriocine. Toate acestea exercita protectie locala. De
importanta acestei bariere ne dam seama cand se actioneaza prin antibioterapie, aceasta
distruge florele de peste tot. O data ce e distrusa flora buna, oportunistii care sunt in nr mic
incep sa se dezvolte exploziv (Candida Albicans, Clostridium difficile), iar produsii lor de
metabolism nu mai au nici efect local si devin structuri non-self. Se face disbacterioza care
poate sa duca la diverse perturbari. O singura administrare de antibiotice distruge flora pentru
3-6 luni. Pastilele cu probiotice nu au aceeasi calitate biologica.
Receptorii imunitatii innascute:
Acesti receptori recunosc si ei nonselful, dar recunoasterea are niste particularitati. Nonselful
inseamna niste structuri numite PAMP (pathogen associated molecular paterns). Se
caracterizeaza prin anumite fragmente din aceste structuri nonumane se repete si la bacteri si
la virusuri si la paraziti; sunt foarte bine conservate in evolutia filogenetica. Nu toata bacteria e
identica cu virusul ci anumite fragmente. Acestea se numesc PAMP si pe acestea le
recunoaste imunitatea innascuta. PAMP ar fi echivalent cu non-selful extern. La acesta se
adauga nonselful intern. Nonselful intern se numeste DAMP (damage associated molecular
pattern). Sunt fragmente din structuri proprii rezultate din urma unor injurii la care a fost supus
organismul. Pentru PAMP si DAMP imunitatea innascuta se foloseste o familie mare de
receptori numiti PRR (pattern recognition receptors). Se cunosc trei tipuri de receptori:
- receptorii PRR solubili (secretanti): sunt mobili
- receptorii PRR de endocitare (ficsi)
- receptorii PRR de semnalizare (ficsi)
Receptorii PRR solubili sunt structuri cu baza peptidica care sunt deversati in lichidele
biologice si acolo patruleaza permanent in cautarea PAMP si DAMP. Generic acesti receptori
au rol de opsonine. Opsoninele marcheaza nonselful; non selful este mai usor de recunoscut;
aceeasi receptori au rol de a declansa cascada complementului. Ex:

colectine: mai ales MBL au rol de receptor secretant.

pentraxine: sunt cate 5 monomeri intr-o structura. O pentraxina este proteina C

reactiva. Aici intra si alte tipuri de proteine amiloid.
Receptorii acestia nu pot interveni pentru distrugere ci recunosc PAMP si DAMP si
opsonizeaza aceste non-selfuri care contin fragmentele respective.
Receptorii PRR de endocitare: acesti receptori sunt receptori ficsi plasati pe membranele
fagocitelor (neutrofile, monocit-macrofagele, celulele dendritice). Acesti receptori pot fixa nonselfuri in diferite forme. Non-selful poate fi opsonizat cu o structura care se numeste
imunoglobulina G. In aceasta conditie receptorul se numeste FcyR. Este receptor pentru
formatiunea cristalizabila din gamma. Receptorii de endocitare recunosc opsoninele care
imbraca non-selful. Daca non-selful nu e opsonizat (o bacterie), receptorul se numeste Mr
(manoza) sau Fr (fucoza), prin acestia recunoscandu-se non-selful. Se observa principiul
rezervei functionale. Prima grupa de agenti sunt opsoninele. Receptorii Cr si FcyR nu leaga
nici moleculele C3b si nici Ig G care sunt goale ci numai pe acelea care au fixat non-selful.
Dupa ce s-a realizat fixarea pe receptor (modificare vibrationala in receptor), ei sunt endocitati
impreuna cu non-selful si opsoninele. Se face enodcitarea complexului receptor-opsoninanonself. Acest lucru se produce deoarece fagocitele realizeaza un reglaj functional astfel incat

disparitia receptorilor de pe membrana face imposibila endocitarea altui non-self pana cand
cel endocitat nu e prelucrat. Dupa care receptorul e introdus la loc in membrana.
Receptorii PRR de semnalizare: sunt receptori transmembranari, localizati pe membrana
externa sau pe membranele organitelor. Pot exista si receptori citosolici. Receptorii Toll-like
(TLR). Acesti receptori au anumite particularitati structurale care le confera functie. Receptorii
Toll sunt prezenti pe membranele leucocitelor si pe fagocite. Un receptor Toll are 3 segmente:
- segmentul extracelular e ca un disc pe care se va fixa non-selful (PAMP sau DAMP). Dupa
ce prezinta portiunea de ligare incepe sa prezinta niste structuri care sunt AA, care au multe
resturi de leucina (leucin-reach repeats - LRR). Au un rol de amplificare a semnalului care a
pornit de la non-self. Semnalul a pornit de la non-self si incepe sa fie amplificat prin aceste
domenii cu leucina si apoi receptorul patrunde in membrana.
- segmentul transmembranar: in membrana semnalul e transmis in toata masa membranei si
apoi spre citoschletul care se articuleaza la membrana. Receptorii Toll stau cate doi receptori
pe membrana. Dar cat timp pe ei nu e fixat non-self afinitatea dintre legaturi e foarte mica,
atat timp cat nu s-a fixat non-self. In momentul in care non-selful s-a fixat pe cel putin unul
dintre ei, membrana care valureaza aduce in stransa proximitate receptori.
- segmentul intracelular: se observa ca e aproape identic cu structura interleukinei 1. Acest
domeniu a primit numele de TIR (toll interleukin1-like receptor). Este un domeniu foarte
apropiat structural cu interleukina 1. In momentul in care cei doi receptori s-au adunat, cele
doua domenii TIR creeaza o platforma de semnalizare spre interiorul celulei. La acest
domeniu vin si se fixeaza diferite proteine adaptor. Pe deoparte citoscheletul a primit
informatia si a inceput sa exercite activitatea, iar proteinele adaptor vin prin rezonanta cu
vibratia domeniului TIR. Proteinele adaptor sunt: Myd88, MAL, TRAM, TRIF. Aceste proteine
incep sa recruteze diverse enzime din citosol. Pe Myd88 vin 2, pe MAL altele si tot asa.
Aceste proteine sunt kinaze, proteine care declanseaza cascade de fosforilare. Semnalul este
amplificat prin fiecare segment si prin ficare proteina adaptor. Rezultatul va fi activarea unor
factori de transcriptie, iar factorii acestia vor intra in zona cea mai intima care este nucleul. Se
fixeaza pe anumite regiuni din promotor si declanseaza copierea informatiei proteice care
presupune, in final, sinteza de proteine. O parte din aceste proteine raman in celula, iar alte
proteine sunt proteine de export (foarte importante). Dintre cele 4 proteine adaptor, cele mai
bine studiate sunt caile Myd88 si calea TRIF. Prin cele doua proteine adaptor, factorul de
transcriptie final este NFkB (factorul nuclear al limfocitelor B activate). Proteinele exportate
cele mai importante sunt citokinele.
In prezent se cunosc cel putin 13 tipuri de TLR la om, care sunt active. Fiecare are o anumita
specializare. De ex: receptorul Toll 2 fixeaza peptidoglicanii germenilor gram pozitivi; Toll 3 si
Toll 8 fixeaza cu mare predilectie ARN viral, mai ales din virusurile rujeolic, urlian, influenza;
receptorii Toll 4 au predilectie pentru lipopolizaharidele gram negativ din Salmonella si E.Coli;
Toll 5 are predilectie pentru Listeria, mai ales pentru protiena numita flagelina din aceasta; Toll
6 si 10 pentru structuri lipopetidice bacteriene; Toll 7 si Toll 9 nu fixeaza cu predilectie o
varianta de PAMP sau DAMP dar sunt importanti pentru maturizarea LT sau LB. Prin
receptorul Toll non-selful ramane afara, dar toata celula amorseaza raspunsul care in final
inseamna raspunsul leucocitului respectiv la infectie.
Raspunsurile induse prin receptorii Toll:
1. Sinteza de citokine proinflamatorii: TNF alfa, IL1beta, IL6, IL8 si IL12 predominant. Aceste
citokine sunt niste molecule semnal, e raspunsul leucocitului la agresiune. Aceste citokine
odata deversate la exterior transmit in mai multe moduri:

- semnalizarea autocrina: citokina insasi se fixeaza de pe un receptor de pe celula care a

produs-o.
- semnalizarea paracrina: aceste citokine duc mesajul la leucocitele din vecinatate
- semnalizarea endocrina: sunt trei tinte: ficatul, care incepe sa produca proteine de faza
acuta, activarea ficatului inseamna debutul raspunsului sistemic la inflamatie. A doua tinta e
maduva hematogena. A treia tina e hipotalamusul care declanseaza reactia febrila, modifican
set-pointul de temperatura, pentru activarea enzimelor leucocitare
2. Sinteza de interferoni: sunt alfa, beta, gamma. Acestia intervin in apararea antivirala. Al
doilea rol este de reglare a raspunsurilor imune. Al treilea rol: sunt elemente de legatura intre
imunitatea innascuta si imunitatea adaptativa.
3. Raspuns celular prin receptorii Toll: in functie de tipul de receptor Toll de pe membrana
celulelor dendritice sau macrofage (APC-uri), care se activeaza cele doua tipuri de APC
directioneaza imunitatea adaptativa spre RIU sau RIC sau spre blocare de raspuns imun.
Ex: a. celulele dendritice care se activeaza prin receptori Toll 3, 4, 7 8 sau 9 folosesc calea
Myd 88 si rezultatul va fi productia predominant de IL 12 si IFN gamma, iar acestea
stimuleaza cu precadere LTh1 care induc RIC. Se face prin activare paracrina.
b. Celulele dendritice care sunt activate prin Toll 2 produc IL10, interleukina antiinflamatorie;
se bloce=heaza reactia inflamatorie si se controleaza RIU, iar activarea este pe LTh2.
c. Receptorii Toll de pe membranele celulelor dendritice si macrofage stimulati cu
lipopolizaharide bacteriene din gram negativi produc interferon beta care forteaza celulele
respective sa expuna un mare numar de receptori pe membrana.
Concluzii:
1. Imunitatea este o functie a orcarui organism viu prin care se distinge permanent selful de
non-self si se indeparteaza non-selful.
2. Exista 3 niveluri de aparare cu specificitate crescuta.
3. Imunitatea innascuta este declansata de contactul celulelor imune cu PAMP sau DAMP
care vor fi recunoscute pe receptori PRR.
4. Exista trei tipuri de PRR, secretati, de endocitare si de semnalizare.
5. Prin fixarea PAMP si DAMP pe receptorii Toll de pe membrane se genereaza concomitent
trei efecte:
- activarea mecanismelor imunitatii innascute, care are ca eveniment central reactia
inflamatorie
- se activeaza imunitatea daptativa
- se realizeaza permanent schimbul informational dintre imunitatea innascuta si ce adaptativa