Curs 16: Naterea prematur

Autor: Manuela Russu

Confereniar Universitar, ef Clinica Obstetric- Ginecologie Dr I Cantacuzino

1.

Definiie i terminologie.

Naterea prematur (NP) este ntreruperea cursului

sarcinii ntre 24 sptmni i 1 zi [dac produsul de concepie este viu, n Romnia (articol 2,
ordin MS 359/2012)] i 37 sptmni complete (ACOG, 1), n raport cu datele Organizaiei
Mondiale a Snttii (OMS, 1961) ce a propus parametrul vrst gestaional (VG) n locul celui
de greutate fetal sub 2500g, propus de American Academy of Pediatrics (1935) (2). Aceast
definiie crete importana aprecierii corecte a VG, creeaz premisa tiinific a diferenei ntre
greutatea mic la natere ( 2500g) i prematuritate ( 37 sptmni), i introduce noiunea
unui timp optim al naterii legat de VG (3).
Datorit multiplelor riscuri induse de prematuritate (morbiditatea acut neonatal, durata
spitalizrii la terapie intensiv neonatal i a ingrijirilor anterioare externrii, dezvoltarea
neuropsihic asociat morbiditilor pe termen lung) i a posibilitilor de diagnostic i tratament
actuale, tot mai complexe i mai costisitoare, American College of Obstetrics and Gynecology
(2011) i OMS (2012) (5) au introdus o terminologie nou legat de VG la natere: NP extrem
(extremely preterm) sub 28 sptmni, natere foarte prematur (very preterm): ntre 28
sptmni + 0 zile i 31 sptmni + 6 zile, natere moderat prematur (moderately preterm):
ntre 32 sptmni + 0 zile i 33 sptmni + 6 zile, natere prematur tardiv (late preterm):
ntre 34 sptmni + 0 zile i 36 sptmni + 6 zile, avnd n vedere c naterea la termen este
ntre 39 sptmni + 0 zile i 40 sptmni + 6 zile, iar ntre 37 sptmni + 0 zile i 38
sptmni + 6 zile este naterea la termen precoce (early term). Limita inferioar de declarare a
naterii s-a stabilit n Romnia (articol 2, ordin MS 359/2012) la 24 sptmni + 0 zile, dac
produsul de concepie are semne de via (respiraie spontan, activitate cardiac sau pulsaii ale
cordonului ombilical, ori contracia voluntar a unui muchi). Se apreciaz c fiecare sptmn
de meninere a ftului normal intreauterin pn la 39 sptmni, scade riscul morbiditii acute
neonatale cu 23 % (6)..
In raport cu VG, un ft sau nou nscut poate fi prematur, la termen sau postmatur, iar n raport
cu dimensiunile i greutatea poate fi normal dezvoltat sau adecvat VG (cu greutate ntre 10 i 90
percentile), mic pentru VG (sub 10 percentile) denumit i ft cu restricie de cretere in utero sau
mare pentru VG (peste 90 percentile sau cu peste 2 deviaii standard fa de greutatea medie
statistic specific VG i tipului de populaie dat, sau ca i o greutate fetal la termen peste 4000
g), denumit i macrosom. Ftul nscut nainte de termen poate fi mic, sau mare pentru VG i
totui prematur pentru VG cronologic.
2. Clasificare. NP poate fi mprit n 2 categorii: spontan i indus iatrogen; NP spontan
este urmarea travaliului prematur sau ruperii premature a membranelor anterior nceperii
travaliului, iar cea indus iatrogen este datorit unei indicaii specifice legate de sntatea mamei
i/au ftului, a unei complicaii obstetricale ce prejudiciaz mama/ftul.

3. Epidemiologie.
3. 1. Prevalena NP este puin cunoscut, fiind puine ri unde exist date corecte; global sunt
estimate anual 13 milioane de nateri sub 37 sptmni (7) cu cretere la 15 milioane (8), cu rata
cea mai mare n condiiile rilor cu populaie cu venituri mici i medii, dar n cretere n unele
ri cu venituri medii i mari, n particular n SUA (7). In perioada 1990-2010, n 184 ri
analizate s-a descris o rat de prematuritate de 11,1% din toi nscutii vii, de la 5% n unele ri
europene la 18% n unele ri africane, mai mult de 60% de prematuri provenind din Asia de sud

i Africa sub-Saharian, existnd numai 3 ri (Croaia, Ecuador i Estonia) n care a sczut rata
prematuritii (9).
In SUA s- a nregistrat creterea prematuritii de la 10,7% n 1992 la 12,3% n 2003 (10)
NP este cauza major a deceselor neonatale (27%), 1,5 millioane de nou nscui prematur mor
anual, datorit infeciilor, iar pe de alt parte pun probleme deosebite pe termen lung,ncepnd cu
primii 5 ani de via , aa cum reiese din cele mai recente analize (8; 9).
Tabel 1. Percentile de VG de la 20 la 44 sptmni, n sarcini cu ft unic din SUA (11)

Percentile

VG (spt)
20
21
280
22
330
23
385
24
435
25
480
26
529
27
591
28
670
29
772
30
910
31
1088
32
1294
33
1513
34
1735
35
1950
36
2156
37
2357
38
2543
39
2685
40
2761
41
2777
42
2764
43
2741
44
2724

5a
249
314
376
440
498
558
625
702
798
925
1085
1278
1495
1725
1950
2159
2354
2541
2714
2852
2929
2948
2935
2907
2885

10a
275
433
496
582
674
779
899
1035
1196
1394
1637
1918
2203
2458
2667
2831
2974
3117
3263
3400
3495
3527
3522
3505
3491

50a
412
790
826
882
977
1138
1362
1635
1977
2361
2710
2986
3200
3370
3502
3596
3668
3755
3867
3980
4060
4094
4098
4096
4096

90a
772
957
1023
1107
1223
1397
1640
1927
2237
2553
2847
3108
3338
3536
3697
3812
3888
3956
4027
4107
4185
4217
4213
4178
4122

95a
912

4. Etiologie. In majoritatea cazurilor, cauza travaliului prematur nu se poate diadnostica dect

dup nregistrarea evenimentului, etiologia fiind cel mai frecvent multifactorial. Factorii de risc
asociai NP sunt listai n Tabelul 2.
4.1. Factorii de risc de NP includ caracteristici demografice, factori comportamentali, istoric,
factori care pot fi descoperii mpreun sau separat, fapt ce a condus la elaborarea unor scoruri de
risc cu scopul descoperirii cazurilor cu risc crescut de NP pentru a aciona din timp, anterior
apariiei travaliului premature ce nu poate fi uor oprit i a reduce cheltuielile legate de ngrijirea
nou nscuilor.
Recent n SUA, pornind de la controversa primului trigger- genomul matern sau genomul fetal,
Romero R (2010) (12) a discutat despre o predispoziie genetic de NP, generat de interaciunea
dintre ADN fetal i matern; prin extragerea ADN din cordon i din sngele matern i folosirea
testelor din sistemul MassARRAY, s- au genotipat la 775 cazuri polimorfismul unui singur
nucleotid din 190 gene candidate a fi linkate naterii premature, i prin folosirea analizelor de
regresie logistic i asociere- haplotipic au descoperit c pentru NP au relevan de la ft
receptorul interleukinei-6 (ILR6), de la mam inhibitorul tisular al metaloproteinazei 2, i exist
o relaie ntre varianta ADN fetal a insulin-like factor 2 i isoforma 1 a colagenului IV tip 3
matern (COL4A3). ILR6 legat de controlul inflamaiei fetale crete riscul de NP cu 50%, ce

este crescut n condiiile n care mama are gene cu variante ale ADN ce codific proteine
implicate n biologia matricei extracelulare (COL4A3). S-a propus ca aceti markeri s se
recomande preconcepional pentru depistarea riscului genetic de NP.
Tabel 2: Factorii de risc asociai naterii premature
Factori materni
Istoric matern
Ras non-caucaucazian
Vrsta 17 sau 40 ani
Greutate matern redus
preconcepional
Fumat
Abuz de droguri
Status precar socio-economic
Via cu stres crescut (violen
domestic, deces familial, omaj,
insecuritate)
Infecii/inflamaii

Istoric de NP
Istoric de avort n trimestrul II
Anomalii de coagulare
(sindromul antifosfolipidic:
anticorpi anticoagulani
antilupici, anticardiolipinici)

Factori uterini
Supradistensia uterin
Anomalii uterine
Traumatism uterin/cervical

4.2. Etiologia rupturii premature de membrane

In ceea ce privete situaia de membrane rupte prematur se discut mai muli factori:
Factor mecanic legat de: supradistensia uterin, prezentaii distocice, incontinena
cervico- istmic, traumatism local, placenta praevia
Factor dinamic explicat prin CUD puternice, sau prin predominena joas n locul celei
nalte, fundice
Factor infecios: cervico- vaginite specifice, vaginoza bacterian, cu germeni nonginecologici, dintre care unii anaerobi ca Bacteroides fragilis, peptococi, peptostreptococi;
corioamniotita cu membrane intacte; infecii ale tractului urinar
Defecte n structura membranelor corioamniotice legate de scderea i depolimerizarea
colagenului III
Modificri n tensiunea superficial a membranelor corioamniotice cu apariia hidrofiliei
in locul hidrofobiei i ruperea acestora datorit friciunii dintre mebrana amniotic i cea corial
5. Fiziopatologie. Parturiia este caracterizat prin modificri celulare miometriale,
cervicale i alte altor structuri genitale, dar mecanismul exact al NP este necunoscut, fiind
apreciate a exista 5 ci ce se pot desfura fie n cascad, fie separat, uneori cu mult timp anterior
declanrii travaliului prematur sau a ruperii premature a membranelor i care sunt susinute de
factori clinici i experimentali (13):
compromiterea suportului structurii colului uterin (incontinena/incompetena cervical,
conizaia, excizia cervical cu ansa diatermic
supradistensia miometrial i a membranelor (prin sarcin multipl, polihidramnios, ft
macrosom din diabet zaharat, anomaliile de compartimentare ale tractului mllerian,
fibromioame uterine), care conduc la activarea miometrial, un eveniment cheie din travaliul
prematur
hemoragia decidual (decolarea placentei),
infecia/ inflamaia intrauterin (vaginoza bacterian, trichomoniaza, infeciile urinare
preced cel mai frecvent infecia corio-amniotic i ruperea prematur a membranelor);
activarea endocrin fetal precoce, prin stress matern sau fetal
Mecanismele nasterii premature sunt asemntoare celor din nasterea la termen, fiind
centrate de activitatea membranar, de receptorii membranari cum sunt cei beta adrenergici

modularea lor fiind rspunzatoare de stimularea/blocarea acut a contraciei proteinelor

contractile miometriale, de receptorii intracelulari de estrogeni si progesteron- a cror modulare
este raspunzatoare de stimularea/blocarea cronic a contraciei miometriale, cu implicri
enzimatice multiple. Ionii de calciu sunt element central al activitii proteinelor contractile
miometriale- miozina i actina, pe de o parte efectund cuplarea excitaiei cu contracia, pe de
alt parte prezena intracelular a calciului ionic este controlat de calmodulina- proteina
reglatoare de legare a calciului, care la rndul ei se cupleaz cu miozina. Cantitatea de calciu
ionic intracelular citosolic moduleaz relaxarea/contracia uterin dup cum cantitatea
intracelular citosolic de calciu este redus sau crescut. (Figura 2) . Debutul travaliului uman
a fost comparat cu inflamaia cu creterea sintezei de prostaglandine i cytokine; recent (14) se
arat un rol important al factorului nuclear kappa B la nivelul miometrului, unde crete
proteinele asociate contraciei uterine i antagonizeaz efectele relaxante ale progesteronului.
Aceste date vin n adugare la teorii mai vechi (15) care au sugerat c travaliul la termen
este niiat prin activarea fosfolipazei A2 existent n multe microorganisme din tractul genital,
ce scindeaz acidul arahidonic din membranele fetale, elibernd acid arahidonic necesar sintezei
prostaglandinelor. Endotoxinele bacteriene (lipopoliszaharidele) eliberate n lichidul amniotic
stimuleaz celulele deciduale s produc cytokine i prostaglandine ce pot iniia travaliul. Pe de
alt parte, produi endogeni secretai ca rspuns la infecie de la nivelul macrofagelor
(monocitelor) activate sunt responsabili de apariia citokinelor- interleukina- 1, tumor necrosis
factor, interleukina- 6 implicate n apariia travaliului prematur, iar un alt aspect este cel al
interveniei sinergice a ftului prin platelet-activating factor de origine pulmonar i renal
fetal eliberat n lichidul amniotic (16, 17,18, 19), acest fapt poate fi interpretat teleologic c
este n avantajul ftului s se extrag el nsui dintr-un mediu infectat
Date recente legate de identificarea unor noi isoforme de receptori progesteronici (RP)RP-S, RP-C i PR-M generate din aceleai gene cu isoformele RP- A i RP-B, descoperite i n
esuturile reproductive, n placenta i amniosul umane sufer modificri importante pentru
iniierea naterii. Decidua conine cele mai numeroase isoforme: RP- A, RP- B, RP- C i RP- S,
RP-A fiind major; sinciiotrofoblastul conine numai isoforma citoplasmatic de 60Kda C, care
este forma N- terminal truncat a RP-A i RP-B i nu are isoformele nucleare RP-A, RP-B, sau
RP-S, iar n amnios i corion: absena isoformelor RP- B, RP- A i RP-S. La termen n placenta
uman i n amniocorion predomin isoforma de 60 kDa a RP citoplsmatic (20).
Pornind de la datele de mai sus, s-a propus urmtoarea cascad n iniierea parturiiei
umane: prbuirea funcional a progesteronului- susinut de muli ani (Csapo A) (21) i de
muli autori (22), cu switch-ul isoformei de 116 kDa a RP- B n favoarea isoformei de 94 kDa a
RP- A abundent n esuturile reproductive (20).
In ultimii ani, n SUA Romero R, et al (2010) (12) discut de interaciunea genetic
materno fetal ce predispune la NP; ILR6 legat de controlul inflamaiei fetale crete riscul de
NP cu 50%, risc crescut cnd mama are gene cu variante ale ADN ce codific proteine implicate
n biologia matricei extracelulare (COL4A3).
6. Diagnosticul naterii premature. Se bazeaz pe date clinice, teste serologice i
ultrasonografie.
Contraciile uterine dureroase (CUD) de intensitate i frecven suficient, ce determin
modificri cervicale- centrare, scurtare, tergere, dilatare, reprezint de zeci de ani baza
diagnosticului clinic de NP, dar prin revedere sistematic s-a dovedit c au specificitate i
sensibilitate reduse, numai 30% din cazuri cu aceste date nasc prematur, 50% din cazurile
internate pentru ameninare de NP ajung la termen (23), 50% netratate sau tratate cu placebo
ajung la termen (23), fapt ce duce la o alt clasificare: travaliu prematur adevrat i fals.

Este considerat c n cazuri cu risc de NP se poate recomanda monitorizarea la domiciliu a

activitii uterine (24)
Markeri biochimici discutai sunt fibronectina, citokina interleukina -6 (Il-6), i unii
hormoni (estradiol, estriol, progesteron) n strns legatur cu interconexiunile materno-fetoplacentare. Fibronectina fetal (protein ce contribuie la aderena placentei la membrane)
recoltat din secreiile vaginale este markerul biochimic propus pentru predicia riscului NP n
interval de 1-2 sptmni (25; 26; 27; 29), considerat cu valoare predictiv superioar msurrii
estriolului salivar (cu variaii diurne, valoare maxim nocturn, supresat de betamatazona
administrat mamei). Negativitatea fibronectinei are valoare predictiv c nu se va produce NP,
iar pozitivitatea are valoare limitat.
Tabel 3: Abilitatea markerilor biochimici de predicie a NP
Marker
Test
Sensibilitate
Specificitate
Valoare
Valoare
(%)
(%)
(Autori)
predictiv
predictiv
pozitiv
negativ
(%)
(%)
Fibronectina
Cervical sau
69- 93
72-86
13- 84
81- 99
Vaginal (28; 29;

30)
Il-6 (2)
17- Estradiol

Ser (31)
Lichid smniotic
Ser (32)

50
52

73- 85
100

47-57
100

67-88
79

12
71- 76
12-14
Saliv (33)
71
77
27
77
Ser
6-31
67- 69
7- 32
Legenda: 28.
Lockwood CJ, et al, 1991; 29. Iams JD, et al, 1995; 30. Peaceman AM,
1997; 31. Inglis SR, et al, 1994; 32. McGregor JA, et al, 1995; 33. Block BS, et al: 1984
Estriol
Progesteron

Lungimea colului apreciat prin ultrasonografie la 16-23 sptmni + 6 zile (34; 35) sub 25 mm
este predictiv pentru NP, fiind apreciat creterea acurateei cnd se msoar i fibronectina.
Traumatismul cervical pentru avort la cerere crete riscul afectrii cervicale; folosirea
laminariilor i a misoprostolului genereaz un risc mai mic de avort tardiv i NP. La cazuri cu col
25 mm la 24 sptmni riscul relativ de NP a fost 6, 2, iar la 28 sptmni de 9,6, cu
sensibilitate de 49% pentru ca naterea s fie nregistrat la 35 sptmni, valoare de mai mare
importana dect o are aa numitul funneling cervical (transformarea colului n plnie) (Foto 1)
Obstetricienii au creeat cteva sisteme de evaluare a riscului de NP, dup scorurile
cervicale- Bishop (1954), Burnett (1966), Arias (1984) cu cuantificare de 0, 1 i 2 pentru diferii
parametri (Tabel 4)
6.1. Diagnosticul de travaliu prematur activ, care impune terapie este considerat a se stabili pe
baza nregistrarii contraciilor uterine suficient de frecvente i intense, evideniate pe tocograma,
care sa conduc la modificri ale colului uterin (2 contracii la 10 minute- (37) sau 4 contractii pe
or, 38) la sarcini de 24-37 sptmni. Modificrile cervicale se apreciaz prin ecografia
transvaginal- lungime cervical < 2,5 cm, sau la examen clinic prin tueu vaginal scurtare
peste 80%, sau dilataie peste 1 cm).

Foto 1. Aspectul colului de plnie (imagine din emedicine.medscape.com)

Tabel 4. Scoruri cervicale pentru naterea prematur

Scor Bishop
0
1
2
Dilatare (cm)
0
1-2
3-4
Stergere (%)
30
40-50
60-70
Coborre
-3
-2
-1
Consisten
Ferm
Medie
Moale
Poziie
Posterior
Medie
Anterior
Scor Burnett
0
1
Dilatare (cm)
1,5
1,5- 3
Angajare
-2
-1
Poziie
Posterior
Medie
Stergere (cm)
>1,5
1,5- 0,5
Consisten
Ferm
Semidur

Segment inferior

Scor F ernando Arias

0
1
Nedezvoltat
Inceputul dezvoltrii

Lungime col (cm)

Starea orificiu uterin

>1
Orificiu extern nchis

0,5- 1
Orificiu extern deschis

Poziia colului
Consistena colului

Posterior
Dur

Centrat
Moale

3
5
80
0

2
>3
0 sau INF
Anterior
<,5
Inmuiat
2
Protoberant, cu
craniul angajat
> 0,5
Ambele orificii
deschise
Anterior
Foarte moale
6

6.2. Diagnosticul de membrane rupte prematur este simplu cnd la inspecia tamponului
vulvar se constat mbibarea apoas a acestuia, cu miros fad i fr lizereu cnd lichidul amniotic
este normal colorat, sau mbibarea cu lichid galben, sar verzui, verde- meconia cu grunji.
6.2.1. Aspectele descrise pot fi descoperite i n urmtoarele situaii ale examinrii clinice,
ginecologice
- examen cu valve/specul vaginal: acumularea n valva posterioar prin scurgere din canalul
cervical a lichidului cu aspectele descrise mai sus
- apariia n valva posterioar a lichidului cu aspectele descrise mai sus cnd gravida face
manevra Valsalva, sau cnd un ajutor respinge manual prezentaia de la nivelul polului inferior i
face concomitent presiune la polul superior al uterului gravid
6.2.2. Probe paraclinice de identificare a lichidului amniotic
- pH vaginal virat de la valoare de 4,5-5 (acid) la 7,5 -8 (alcalin)- are valoare dac nu exist
snge matern n secreia vaginal, fapt realizat prin nitrazim test sau test Abe (hrtie special) ce
identific lichidul amniotic alcalin
- evidenierea de lanugo, celule amniotice i celule epidermice fetale la examenul microspic pe
lam a coninutului vaginal prelevat, fie prin coloraie hematoloxilin- eozin (proba Zeiwang:
evideniaz un lizereu violaceu de citoplasma redus), fie prin coloraie metacromatic cu
albastru de Nil (proba Kittrich, a celulelor oranjofile- prin colorare n portocaliu a celulelor
epidermice fetale)
- testul de cristalizare (testul ferigii)- aspectul de ferig obinut dup nclzirea lamei de sticl
cu pictura de coninut lichidian vaginal prin cristalizarea proteinelor
- testul diaminoxidazei- evidenierea acestei enzime prin laborator de radiochimie
6.2.3 Ecografia de apreciere a indexului amniotic msurarea pungilor de lichid amniotic din
4 puncte cardinale i realizarea sumei lor

7. Complicaii neonatale ale prematuritii

Morbiditatea i mortalitatea neonatale sunt puternic afectate de vrsta gestaional, mai ales n
sarcini sub 28 sptmni (Tabel 5), iar pe plan mondial prematuritatea este a doua cauz a
mortalitii n primii 5 ani de via (9). Nou nscuii prematuri care supravieuiesc au probleme
serioase de sntate, cum sunt problemele vizuale (retinopatie posthiperoxigenare), de auz, ale
dezvoltrii neurologice, iar mai trziu au probleme de comportament sau/i de nvare.
Medicaia trebuie gndit n cheia beneficii- riscuri materne/fetale- costuri pe termen scurt,
mediu i lung (39); sub 23 sptmni rata de supravieuire este minim, iar adugarea unei alte
complicaii-cum ar fi o infecie intra- amniotic scade i mai mult succesul terapeutic. Se
sugereaz c n condiiile tehnologice contemporane se poate reduce mortalitatea ntre 24 i 33
sptmni, prin faptul c beneficiile fetale depesc riscurile materne ale unor terapii, cum ar fi
tocoliticele.
Pe de alt parte trebuie avut n vedere ca fiecare sptmn pn la 39 sptmni conduce la
scderea riscurilor legate de prognosticul fetal cu 23%, deoarece din studiul retrospectiv al unei
cohorte nord americane la nou nscuii ntre 34 i 34 + 6 sptmni riscurile sunt asemntoare
cu ale celor nscui la 32 pn la 33 + 6 sptmni (6)
Tabelul 5 arat supravieuirea, morbiditatea compozit pe termen scurt, supravieuirea fr
morbiditi pe termen lung (adaptare dup Ross GM, Eden DR, 2007).
8. Managementul naterii premature.
8.1. Strategii terapeutice. Se au n vedere mai multe evaluri
a) Diagnostic corect al NP: n raport cu datele de mai sus, se folosesc o serii de termeni ce
definesc situaii clinice:
- risc de NP oricare din factorii de risc menionai anterior induce diagnisticul de risc de NP

- ameninare de NP: sarcin de 24- 37 sptmni cu CUD, far modificri cervicale

- iminen de NP
- NP n desfurare activ: n sarcini cu risc NP cu CUD ce conduc la modificri cervicale
- membrane rupte prematur
Tabel 5. Morbiditatea i mortalitatea neonatale n raport cu vrsta gestaional
VG
Supravieuire SDR
Hemoragie
Sepsis Enterocolit
Supravieuire
(spt)
intraventricular
Necrozant
Intact/fr
morbiditi
24

40%

70%

25%

25%

8%

5%

25

70%

90%

30%

29%

17%

50%

26

75%

93%

30%

30%

11%

60%

27

80%

84%

16%

36%

10%

70%

28

90%

65%

4%

25%

25%

80%

29

92%

53%

3%

25%

14%

85%

30

93%

55%

2%

11%

15%

90%

31

94%

37%

2%

14%

8%

93%

32

95%

28%

1%

3%

6%

95%

33

96%

34%

0%

5%

2%

96%

34

97%

14%

0%

4%

3%

97%

b) Evaluare corect a VG n raport cu prima zi a ultimei menstruaii i confirmarea VG prin una

sau mai multe din urmtoarele
- test pozitiv de sarcin anterior de data celei de a doua menstre ateptate
- dimensiunea uterului la examinare bimanual ginecologic efectuat anterior de 12 sptmni
- depistarea cordului fetal prin Doppler anterior de 12 sptmni
- estimarea ultrasonografic a VG ( cu limite de 1 sptmn n primul trimestru, de 2 sptmni
al doilea trimestru, i de 3 sptmni n al treilea trimestru)
e) Evaluarea strii fetale ncepnd cu sigurana normalitii structurale, pentru a nu trata un ft cu
anomalii incompatibile cu viaa, sau cnd exist oligohidramnios, non-stress test negativ, test de
stress pozitiv, deceleraii severe cu repetiie, reversed diastolic flow la velocimetria pe artera
ombilical, sngerare vaginal semnificativ sugestiv de decolare prematur de placent normal
inserat
d) Evaluarea strii de sntate matern pentru a aprecia dac prelungirea sarcinii nu aduce
prejudicii strii materne i dac medicaia specific se poate recomanda. Insuficiena cardiac,
renal, , insuficiena respiratorie, HTA malign, bolile maligne de snge, altele impun terminarea
sarcinii imediat ce ftul este viabil cu maturarea pulmonar spontan sau indus terapeutic.
e) Stabilirea scorului de risc de natere prematur este un precept c dac se aplic scorul de
risc se poate aprecia vechi (40, 41) actualizat la Meetingul Anual al Amer College of Obstetr

Gynecol (2012) (42) i considerat predictiv mai devreme riscul NP dect screeningul lungimii
cervicale i testarea fibronectinei fetale. Se recomand a se efectua din primul trimestru de
sarcin i urmrete istoricul, istoricul obstetrical, factorii de risc cureni, statusul socioeconomic, diversitatea etnic
f) Prevenia NP In Frana s-a dovedit c se poate scade incidena NP prin implementarea unui
program educaional (43), iar n SUA dei nu exist RCT care s susin prevenia NP medicii de
familie ce asigur ngrijirea sarcinii urmresc n practica de rutin identificarea factorilor de risc
i educaia cu privire la semnele i simptomele NP, monitorizarea la domiciliu a activitii
uterine nu a intrat n practica curent (44). Tot preventiv este i transferul fetal in utero, la
centrele teriare, cnd se prefigureaz riscul NP, prin aa numitul protocol de triaj al pacientelor
cu risc de travaliu prematur
Preventiv se recomand repaus la pat- scade activitatea uterin, antispatice (drotaverina,
scopolamin), sedative (benzodiazepine, pasiflora); antibioterapie pentru toate infeciile asociate,
dei studii numeroase din ultimii 10 ani (45;46) nu au artat ns beneficii notabile n cazul
administrrii profilactice a antibioticelor, mai ales n cazurile cu membrane intacte (44)
8.2. Cerclajul colului uterin a fost propus pentru prevenia travaliului prematur la cazuri cu
NP repetate, cu avorturi tardive repetate, la care parametrul obiectiv lungimea colului ofer
informaii standardizate i reproductibile pentru evaluarea riscului de NP (47; 48; 49), dar nu s-a
dovedit c aduce beneficii reale n prevenia NP (49; 50).
Cerclajul colului uterin se indic n situaiile cu: 3 nateri premature/avorturi spontane n
al II-lea trimestru de sarcin n antecedente, cu lungimea canalului cervical 15 - 24,9 mm, aspect
ecografic de funneling [n form de U sau de plnie] (51; 52). Se recomand a se efectua
dup i sub tratament cu progesteron, antibiotice, tratament adecvat al vaginitei. In SUA s-a
elaborat un algoritm pentru cerclajul cervical n prevenia NP (Figura 1).
Figura 1 (adaptare dup Owen J, Mancuso M, 2012)
Istoric de natere prematur < 34- 37 sptmni

Administrare de progesteron pentru profilaxia NP recurente

Evaluare ecografic a lungimii canalului cervical la 16-24 sptmni

Canal cervical > 30 mm

Canal cervical 25-29 mm
Canal cervical < 25 mm
Reevaluare peste
Reevaluare peste
Consiliere/ recomandare
2 sptmni
1 sptmn
cerclaj
8.3. Spitalizare cu repaus la pat i hidratare sunt dou proceduri terapeutice deosebit
de utile, fr efecte adverse. Externarea se decide dac se oprete episodul acut de NP, cu
ncurajarea relurii treptate a activitii, dar meninerea limitrii ei. Decizia externrii se face n
raport cu : situaia/dilataia colului, prezentaia, numrul de fei, vrsta gestaional, accesul la
spital, suportul social de la domiciliu (modalitatea transportului la orice or, telefon), abilitatea
meninerii unei activiti limitate (53), complian bun a gravidei. La externare trebuiesc date
relaii despre travaliul prematur recurent: peste 4 contracii/or, dureri ritmice lombare, creterea
presiunii pelvine, leucoree abundent, sngerare vaginal /spotting sau ruperea membranelor.
8.4. Medicaie.
a) Terapia cu corticosteroizi

A fost iniiat n anii 1970 de Liggins GC, Howie RN (54) i actualmente este singurul tratament
dovedit c mbuntete supravieuirea fetal cnd se administreaz gravidelor n travaliu
prematur ntre 24 i 34 sptamni de gestaie (55; 56). Sunt 2 regimuri de administrare:
- betametazona, n doz de 12 mg, administrate intramuscular la 24 h timp de 2 zile,
- dexametazona, n doz de 6 mg, administrate intramuscular la 12 h timp de 4 zile
Studiile au dovedit scderea hemoragiei intravntriculare, a detresei respiratorii neonatale i
mortalitii (57) chiar cnd terapia dureaz sub 24 ore, dei beneficiile apar la primele 18 h de
terapie i dureaz 7 zile, fiind maxim dup 48 ore dup prima doz (55).
Corticoterapia este benefic la gravide cu sarcini de 24 pn la 33 sptmni + 6 zile, cu
membrane rupte prematur (MRP) i fr semne de corioamniotit.
Se dezbate utilizarea corticoterapiei n sarcinile multiple (58; 59), al marii prematuriti (< 24
sptmni) (60; 61) i restriciei de cretere fetal intrauterin (62 ; 63).
b)Terapia cu antibiotice
Unele infecii materne, ca cele prezentate anterior, au potenial rol n generarea NP. Cazurile cu
boli cu transmitere sexual, cu vaginite, infecii ale tractului urinar, infecii respiratorii severe
trebuiesc tratate adecvat. In SUA n utltimii 30 ani de se folosesc eritromicina, ampicilina,
clindamicina (64; 65)
Cazurile cu membrane intacte, cu culturi pozitive cu streptococ grup B din vagin au fost tratate
timp ndelungat cu penicilin intravenos, pentru preveniai transmiterii perinatale, dei s-a
dovedit c nu se scade substanial rata NP.
Cazurile cu col scurtat i fibronectin pozitiv ar putea beneficia de antibioticoterapie, dar nu
sunt suficiente studii care s susin aceast indicaie (66; 67).
Cazurile cu membrane rupte prematur beneficiaz de antibioterapie pe intervalul n care se
urmrete efectul corticoterapiei i pn se poate nate ftul cu riscuri ct mai reduse ale
morbiditii prematurului (68).
c) Progesteronul este crucial pentru evoluia sarcinii, de la preconcepie i pn la termen,
realiznd modularea cronic, hormonal a sarcinii. Progesteronul crete producia local de Th2
i/ sau Leukemia Inhibiting Factor (LIF), cytokine ce contribuie la meninerea sarcinii, producia
decidual deficitar de cytokine precum LIF, macophage- colony stimulating factor, Il-4, Il-10,
Th2 contribuie la apariia de avorturi recurente ne-explicate
(69, 70, 71). Se discut administrarea injectabil (17 hidroxi- progesteron caproat, 250mg,
intramuscular sptmnal) i vaginal (progesteron micronizat).
Suplimentarea cu progesteron administrat vaginal (72) n doze variabile (90mg/ zi n gel; 100200mg/zi ca progesteron micronizat) s-a dovedit eficace n prevenia NP n sarcina unic i
multipl n cazuri asimptomatice, cu col scurt la evaluarea sonografic de la mijlocul sarcinii
(73; 74), n cazuri cu travaliu prematur (progesteronul reface receptorii simpatici, consumai
sub simpaticomimetici), i n condiii de membrane rupte prematur..
Recomandrile bazate pe concluziile celor mai recente studii clinice sunt:
iniierea tratamentului n sptmnile 16- 26 (75; 76)
continuarea administrrii pn la 34- 36 de sptmni (74)
d) Tocoliza. este aciunea medical farmacologic de blocare a activitii contractile a
uterului, iar un medicament administrat pentru acest scop este cunoscut ca tocolitic. Majoritatea
agentilor farmacologici folosii pentru tocoliz au fost dezvoltai pentru alte condiii clinice dect
travaliul prematur, iar obstetricienii le-au folosit dup ce s-a identificat efectul relaxant pe
musculatura neted. Ritodrina a fost primul i unicul agent tocolitic recunoscut n 1980 de FDA
(SUA) n aceast categorie farmacologic. Categoria cuprinde mai multe tipuri de medicamente
i toate au fost comparate cu ritodrina recunoscut drept golden standard. De la acele ncercri

10

terapeutice, dei la peste 80% din femeile cu travaliu prematur tratate cu tocolitice sarcina a fost
prelungit cu 24 la 48 ore, puine date sugereaz c tocoliza menine sarcina pe o perioad mai
lung; agenii tocolitici existeni pn n prezent nu altereaz procesul fundamental ce conduce la
activarea miometrial. Scopul primar actual al tocolizei este amnarea naterii cu minim 48 ore
pentru a permite efectul corticoterapiei i dac este necesar, transferul matern cu ftul intrauterin
n siguran la un serviciu teriar pentru asistena neonatal. Se apreciaz c tocoliza este puin
superioar repausului la pat i hidratrii, care au efecte adverse minime fa de tocoliz
Clasificarea tocoliticelor. Agenii farmacologici folosii difer prin mecanism de aciune, doze,
cale de administrare, siguran i efecte adverse; Exist mai multe modaliti de clasificare ale
tocoliticelor.
- Dup mecanismul de aciune. Tocoliticele abrog contractilitatea miometrial prin una din
dou ci majore:
- generarea sau alterarea mesagerilor intracelulari, sau prin
- inhibarea sintezei sau blocarea aciunii unui stimulant miometrial cunoscut
Tocoliza intervine alturi de progesteron, prin transcripie genic, prin modulare acut ionic:
calciu- magneziu- potasiu (modularea receptorilor beta adrenergici, blocarea canalelor de calciu),
blocarea acut a receptorilor de ocitocin i enzimatic (inhibarea prostaglandin-sintetazei cu
inhibitori ai ciclo-oxigenazei 1 i 2), donori de nitric oxid.
- Dup calea de administrare, tocoliticele se administreaz parenteral, oral i pe alte ci, cum ar
fi rectal sau vaginal.
- Dup durata efectului se discut despre tocoliza de urgen, acut i cronic.
Terapia tocolitic parenteral cuprinde hexoprenalina, sulfatul de magneziu, Tractocile (un
inhibitor al receptorului de oxitocin), a cror eficacitate este dificil de stabilit, fr consens
asupra definiiei succesului terapiei.
Terapia tocolitic oral cuprinde unele betasimpaticomimetice precum hexoprenalina,
salbutamol; blocanii canalelor de calciu de 2 tipuri: dihidropiridine (nifedipin) i nondihidropiridine (diltiazem, verapamil)
Contraindicaiile tocolizei sunt absolute i relative (Tabel 6). De interes special este atenia dat
tocolizei prin betamimetice pentru profilaxia suferinei fetale, deoarece relaxarea uterin
amelioreaz fluxul placentar i oxigenarea fetal (Cochrane Database of Systematic Reviews,
2007) (77), crete variabilitatea cordului fetal pe CTG (78).
Pn n prezent nu s-a descoperit tocoliticul ideal, fiind necesare studii care s conduc la
descoperirerea unei substane uterospecifice, fr efecte pe alte organe, cu aciune rapid i
durat scurt de aciune (79). Pe de alt parte nu sunt evidene clare asupra continurii tocolizei
dup o tocoliz eficient prescris n primele 48 ore. Pentru situaii intermediare, ntre succes
franc sau eec, cum ar fi reducerea, cu persistena CUD, sau cu modificri cervicale majore la
vrst gestaional sub 37 sptmni n ciuda reducerii activitii uterine, datele din literatur
sunt srace i atitudinea empiric (80).
Agenii beta- simpaticomimetici induc relaxarea miometrial prin cuplarea la receptorii beta 2adrenergici i prin aa numita cascad a receptorului - adrenergic (81) cresc nivelul
intracelular de AMP-ciclic, GMP- ciclic, cresc activitatea adenil ciclazei- de care se cupleaza
prin proteinele Gs stimulatoare a cuplarii de receptorii - adrenergici, care activeaz proteinkinaza i aceasta inactiveaz lanurile uoare de miozin cu diminuarea contractilitii
miometriale (82; 83). De asemenea au efect i asupra canalelor de potasiu, calciu sensibile din
membrana musculara conduc la hiperpolarizarea membranei- similar ionilor de potasiu, i
blocheaz contracia (84).
Hexoprenalina un beta 2 simpaticomimetic agonist, existent n Romnia are i efect de
stimulare a canelor de potasiu din miocitele miometriale umane (84).

11

Figura 2. Locurile de aciune ale tocoliticelor la nivelul celulelor miometriale

Legend: COX ciclooxigenaz, PIP3: fosfatidilinositol trifosfat, IP3: inositol trifosfat, cAMP: AMP
ciclic, cGMP guanosine monofosfat ciclic
Unii derivati beta- mimetici au efect i asupra musculaturii netede pulmonare, unele efecte pe
receptorii beta-1 cardiaci, i pe adenil ciclaza hepatic (de exemplu hexoprenalina, (85) discutat
fiind i efectul de stimulare a pneumocitelor tip II fetale n secreia de surfactant..
Un aspect discutat este cel al desensitivrii (down regulation) a receptorilor beta 2 adrenergici
din celulele miometriale (86) prin internalizarea receptorilor - adrenergici sau lipsei sintezei lor,
lipsei cuplarii tocoliticului de proteina stimulatoare Gs rspunztoare de legarea de receptor,
lipsei de efect asupra adenil ciclazei la 48 ore dup administrarea de fenoterol i hexoprenalina, mai ales dup administrarea endovenoas, i pe de alt parte a efectului de cretere a numrului
de receptori de ocitocin dup - 2 agoniti
(87),iar genotipul diferit al receptorilor beta-2 adrenergici face diferena de rspuns terapeutic
(88), progesteronul reface receptorii -2 adrenergici.
Metaanalizele existente, cum este cea pentru Cochrane Database (89) confirm c betasimpaticomimeticele comparativ cu placebo ntrzie naterea cu un interval peste 48 ore i sub 7
zile, i reduc rata prematuritii, dar nu influeneaz decesele perinatale (Risc Relativ 0,84, cu
interval de confiden 95%: 0,46- 1,55).

12

Tabel 6 . Contraindicaiile tocolizei pentru tratamentul naterii premature

Contraindicaii generale
Suferina fetal acut (cu excepia resuscitrii intrauterine) obiectivat prin : non stress test
nereactiv, test de stres la contracie pozitiv, flux diastolic absent sau inversat pe artera ombilical
la examen Doppler, deceleraii severe repetitive
Oligohidramnios
Corioamnionita
Eclampsia sau preeclampsia sever
Moartea fetl intrauterin (sarcina unic)
Maturitatea fetal
Instabilitatea hemodinamic matern
Sngerare vaginal apreciabil determinat de decolare placentar pn la apoplexie, dac
pacienta nu este stabil i starea fetal de bine nu este stabil
Contraindicaii n raport cu tipurile de ageni tocolitici
Beta- simpaticomimetice:
Tulburri materne de ritm cardiac sau alte boli cardiace
Diabet zaharat prost controlat
Tirotoxicoza or
Hipertensiunea
Sulfat de magneziu
Hipocalcemia
Miastenia gravis
Insuficiena renal
Indometacin
Astmul bronic
Boala arterial coronarian
Sngerrile gastrointestinale (active sau istoric)
Oligohidramnios
Insuficiena renal
Suspiciune de anomalii fetale cardiace sau renale
Nifedipin
Boli hepatice materne
Tabel 7. Efecte adverse i complicaii poteniale ale beta- simpaticomimeticelor
Efecte cardiovasculare

Tahicardie
Hipertensiune
Creterea debitului
cardiac

Efecte asupra
carbohidrailor

Hiperglicemie
Ceto-acidoz
Glicozurie

Efecte asupra
metabolismului lipidic

Lipoliz
Cetonemie

Efecte asupra
metabolismului
hidroelectrolitic

Retenie de ap i
sodiu
Hipokaliemie

Complicaii poteniale ale beta- simpaticomimeticelor

Hipotensiune
Edem pulmonar
Insuficien cardiac
Aritmii cardiace
Ischemie miocardic
Deces matern

13

Dozarea hexoprenalinei (Ginipral ) este discutat deoarece este singurul tocolitic prezent
actualmente n Romnia. Dozarea variaz n raport cu situaia obstetrical i cu rezultanta
indicaiei pentru tocoliz.
Tocoliza pe termen lung n profilaxia travaliului prematur se indic n prezena
contraciilor uterine mai mult sau mai puin ritmice fr efect asupra colului. Doza de
hexoprenalin este de 0,075 g/min intravenos
Tocoliza masiv de blocare efectiv a travaliului prematur se indic atunci cnd
contraciile uterine ritmice au efect asupra colului, sau cnd scorul Bishop este 6. Doza este 0,33
g/min intravenos, ntr- o perfuzie pe termen lung, ncepnd cu 0,05 -0,1 g/min i crescnd la 15
minute interval la 0,33 g/min, sub control al puls matern (ntre 90 i 105b/min), TA,
hemoglobin- hematocrit, glicemie (de 2 ori pe zi la nediabetice i la fiecare 2 ore la diabetice,
potasemie, msurarea diurezei i a aportului lichidian- a nu se depi un aport de 2500-3000 ml/
zi
- terapia cu hexoprenalin oral 4-6 cp/ zi trebuie continuat pin la 37 sptmni complete
Blocanii canelelor de calciu

Nifedipina (Adalat ) un blocant de calciu, inhib contracia musculaturii netede, determinnd

relaxarea uterin. Eficacitatea tocolitic se compar cu a unor -simpaticomimetice, sau chiar le
depete, are mai puine efecte adverse materne (nu influeneaz electroliii i mai puin nivelul
glicemiei- 90) i fetale, motiv pentru care este apreciat n prezent ca tocolitic de prim linie
(91), i n plus se recomand i pe interval mai lung de 7 zile, deoarece fa de pompa cu
terbutalin rezistena terapeutic apare mai trziu (92; 93). Nifedipina se mai recomand dup
tocoliza intravenoas cu -simpaticomimetice
Dozarea nifedipinei: n majoritatea protocoalelor nifedipina se administreaz oral ntr- o doz
de ncrcare de 30 mg, urmat de 20 mg administrate la interval de 4- 8 h pe durat de 24 h, apoi
de doz de meninere de 10 mg la 8 h pn la 35 la 37 sptmni de sarcin sau pn la natere
(94).
Inhibitorii de protaglandine. Se discut de mai mult timp efectul favorabil de reducere a CUD
prin administrarea de inhibitori ai prostaglandin- sintetazei (indometacin), i mai recent de
inhibitorii de ciclo-oxigenaz 2 (celecoxib), considerate n prezent tocolitice de linia a doua. In
polihidramnios indometacinul este tocolitic de prim linie (95).
Indometacinul acioneaz prin inhibarea produciei de citokine trigger ale travaliului, i are
efecte comparative cu ale beta-simpaticomimeticelor (96), sau sulfatului de magneziu (97)
inhibnd pentru 48 h contraciile uterine din sarcini sub 32 sptmni. Se descriu efecte adverse
fetale: reducerea fluxului renal i diurezei fetale cu oligo-amnios i nchiderea ductului arterial,
predilecte dup 32 sptmni Efectul fetal de reducere a fluxului renal este baza fiziopatologic a
administrrii indometacinului n condiiile polihidramniosului sub 30 sptmni. Dac se oprete
administrarea, efectul reno- vasculare fetal este reversibil, cu corectarea oligo- amniosului.
Dozarea indometacinului 100mg rectal, repetat dup 1 sau 2 ore, dac persist CUD. O doz
oral de 25- 50 mg la intervale de 4-6 ore se continuu pe durat de 48 ore, maxim 8 doze,
datorit efectelor adverse fetale descrise mai sus.
Inhibitorii de oxitocin sunt achiziie terapeutic relativ recent, considerai n tocoliza acut, de
urgen, de prim linie alturi de beta- simpaticomimetice, nifedipin (98). Mecanismul lor de
aciune nu este precis cunoscut; receptorii uterini de oxitocin i/ sau oxitocina pot avea rol n
etiologia hiperactivitii uterine n NP. Studiile asupra a 2 antagoniti de oxitocin, antocin (99)
i un antagonist oral al nonapeptidului ocitocin (100) au artat un nivel ridicat al eficienei
asupra travaliului spontan prematur. Sunt evidene asupra efectului atosiban de blocare al NP cu
eficacitate semnificativ mai mare dect -agonitii, precum i cu efecte adverse mai puine (apar

14

greuri, vrsturi). In SUA, Food & Drug Administration nu a avizat atosiban pentru tocoliza n
sarcini sub 28 sptmni, datorit riscului crescut la aceste vrste gestaionale de deces fetal i
neonatal (101).
Dozare atosiban : se discut mai multe regimuri; 300g/min timp de 12 h, sau pn la 6 ore
dup oprirea CUD (102) sau de administrare n bolus 6,75mg, urmat de doz de menineresczut treptat, 300g/min timp de 3 h, apoi 100g/min timp de 45 h i n final 30g/min pn
la sfritul sptmnii 36 (101)
Sulfatul de magneziu a fost utilizat ca terapie de prim linie, datorit efectului accentuat i
efectelor adverse reduse.
Are efect central prin blocarea transmiterii neuromusculare i de scdere a convulsiilor
Dozarea sulfatului de magneziu. Se recomand o doz de ncrcare de 4-6 g, administrat
intravenos n interval de 15- 20 minute, apoi o perfuzie continuu de 1- 4 g pe or pentru a
menine o magneziemie ntre 4 i 6 mEq; perfuzia se menine pn la 12 la 24 ore de linite
uterin. In protocoale se recomanda asocierea cu un beta- simpaticomimetic (terbutalina) oral
introdus cu 30 minute anterior opririi sulfatului de magneziu.
Efecte adverse descrise sunt: materne: grea, vrsturi, hipotensiune, cefalee i depresie
respiratorie, edem pulmonar; fetale (sulfatul de mahneziu trece pin placent).: scderea tonusului
muscular, letargie. Calcium gluconat n perfuzie este antidot cu efect imediat la toxicitatea
magneziului, iar aprecierea reflexelor osteotendinoase (lente) ajut diagnosticul.
In prezent sulfatul de magneziu este apreciat a-i fi pierdut indicaiile tocolitice, fiind insoit de
creterea mortalitii perinatale: risc relativ de 2,8; interval de confiden 95% 1,2-6,6
[Cochrane Library, 2004 (103); 104; 105].
Donorii de oxid nitric. Oxidul nitric, un vasodilatator esenial meninerii tonusului musculaturii
netede, este produs n multiple esuturi; se sintetizeaz n timpul oxidrii L- argininei (un aminoacid esenial) la L- citrulin, n prezena nitric-oxid sintetazei, aflat sub diferite isoforme.
Celulele miometriale conin nitric- oxid sintetazele tip 1 (inducibil) i tip 2 (cerebral), dar nu
conin nitric- oxid sintetaza tip 3, coninut exclusiv n celulele endoteliale vasculare, ce le conin
i pe primele 2 tipuri (106). Interaciunea ntre oxidul- nitric i adenil- ciclaza solubil, reprezint
un larg rspndit mecanism semnal- transducie ce cupleaz diveri stimuli extracelulari ai
formrii oxidului nitric, i se formeaz guanosin- monofosfatul ciclic (GMPc) n celulele int
(107), iar creterea coninutului de GMPc din celulele musculare netede inactiveaz kinazele ce
acioneaz pe lanurile uoare de miozin, conducnd la relaxarea musculaturii netede (106, 107).
Se cunosc mai muli derivai: nitroglicerina i gliceril- trinitrat, care au fost administrai
intravenos sau transdermic, i s-au comparat fie cu sulfatul de magneziu, cu placebo i simpaticomimeticele.
S-au comparat randomizat nitroglicerina administrat intravenos cu sulfatul de magneziu i
ultimul a prelungit sarcina cu minim 12 ore (108), iar nitroglicerina administrat
transdermic fa de placebo a prelungit sarcina cu 48 ore (109), derivatul gliceriltrinitrat
administrat transdermic a avut efect asemnator cu ritodrina n prelungirea sarcinilor la 37
sptmni (110). Studiul randomizat placebo- control. asupra derivatului gliceril-trinitrat
administrat transdermic (110) n sarcini de 24 la 32 sptmni a urmrit prognosticul neonatal
prin parametrii morbiditii neonatale compozite i a nregistrat scderea complicaiilor neonatale
la copii nscui (risc relativ 0,29, interval de confiden 95% 0,008- 1,00, P < 0,005)
Terapia combinat Folosirea mai multor medicamente pentru a opri travaliul prematur, sugereaz
c un singur medicament nu este complet satisfctor. Se citeaz folosirea pe durat de 123 zile a
terapiei intravenoase, ntr-un caz cu membrane intacte, n condiii de siguran, cu numai 2- 4%
cazuri care au dezvoltat edem pulmonar (111).

15

Conduita la naterea prematur propriu- zis

Modul de terminare a naterii postulatul mai vechi, care susinea c naterea natural
trebuie evitat din cauza fragilitii fetale n travaliu, nu pare s corespund ntrutotul realitii.
Studii extinse, metaanalize, nu au demonstrat un beneficiu net nici pentru prognosticul fetal, nici
pentru cel matern n cazul operaiei cezariene elective, a crei rat a crescut foarte mult, pn la
35% (112).
Prognosticul fetal este direct influenat de gradul de prematuritate i nu de calea de natere.
Indicaiile operaiei cezariene sunt vrsta gestaional i strict indicaiile obstetricale clasice
(prezentaia pelvian, complicaiile naterii etc.), dup cum s-a stabilit n SUA (112): sub 32
sptmni- operaie cezarian, atitudine discutabil ntre 32- 34 sptmni, iar peste 34
sptmni n funcie de alt patologie obstetrical
Problema principal n acest moment este legat de organizarea centrelor teriare
specializate pentru prematurii cu greutate foarte mic, care, n trecut, erau etichetai drept
avortoni.
Sunt cteva principii ce se impun a fi respectate n toate naterile cu fei prematuri:
dirijarea travaliului sub monitorizare cardiotocografic, cu pstrarea integritii membranelor
pn la expulzie, cu medicamente antispastice- miorelaxante, cu opiaceu de tip mialgin pentru
analgezie i a nu se depi durata optim a travaliului sau analgezie peridural, dac sunt
condiii; cu hidratare oral sau endovenoas i reechilibrri metabolice fetale, oxigenoterapie,
epizitomie/perineotomie profilactic i expulzia n prezena medicului neonatolog
Bibliografie
1. American College of Obstetricians and Gynecologists: Preterm Labor. Technical Bulletin no. 206, June 1995
2. American Academy of Pediatrics: Guidelines for prevention of Group B Streptococcal (GBS) infection by
chemoprophylaxis. Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics
90:775:1992
3. Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between increasing gestational age and
obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal time of delivery. J Perinatol. Jul 2006;26(7):392402.
4. American College of Obstetrics and Gynecology (2011)
5. World Health Organization. Geneva, 2012
6. Angelini D - Late preterm birth: Beware! Journal Watch Womens Health; 2008
7. Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, Rubens CE, Stanton C, GAPS Review Group Callaborators Global
report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and opportunities to improve
data. BMC, Pregnancy. Chilbirth, 2010, 10 suppl 1, S1
8. Chang HH, Larson J, Blencowe H, Spong CY, Howson CP, Caims- Smith S, Lackritz EM, Lee SK,
Mason E, Serazin AC, Walani S, Simpson JL, Lawn JE- Born too soon preterm prevention analysis groupPreventing preterm births: analysis of trends and potential reductions with interventions in 39 countries with very
high human development index. Lancet 2013, 381 (9862), 223- 34
9. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB, Narwal R, Adler A, Vera Garcia C,
Rohed S, Say L, Lawn JE- National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010
with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet 2012, 379
(9832):2: 162-172
10. Hoyert DL, Mathews TJ, Menacker F, Strobino DM, Guyer B- Annual summary of vital statistics: 2004.
Pediatrics 2006;117:168-183.
11.
Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M- A United States National reference for fetal
growth. Obstet Gynecol 1996; 87:163,
12. Romero R, et al - DNA Variants of Maternal and Fetal Genes May Be Linked to Preterm Birth. The
Pregnancy Meeting. Society for Maternal-Fetal Medicine 30th Annual Meeting: febr.2010
13. Smith R. Parturition. N Engl J Med 2007; 356: 271-283.
14. Khanjani S, Kandola KM, Lindstrom MT, Sooranna RS, Melchionda M, Lee SY, Terzidou V, Johnson
RM, Bennett RP- Nuclear Factor-appa B regulates a cassette of immune/inflammatory genes in human pregnant
myometrium at term. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 7 apr 2010 (first on line)

16

15.
Schwarz BE, Schultz FM, MacDonald PC - Initiation of human parturition, 4. Demonstration of
phospholipase A2 in the lysosomes of human fetal membranes. Am J Obstet Gynecol 1976; 125:1089,
16.
Narahara H, Johnston JM- Effects of endotoxins and cytokines on the secretion of platelet-activating
factor acetylhydrolase by human decidual macrophages. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:531,
17.
Bennett PR, Elder MG- The mechanisms of preterm labor: Common genital tract pathogens do not
metabolize arachidonic acid to prostaglandins or to other eicosanoids. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1541,
18.
Cox SM, MacDonald PC, Casey M :-Cytokines and prostaglandins in amniotic fluid of preterm labor
pregnancies: decidual origin in response to bacterial toxins (lipopolysaccharide [LPS] and lipotechnoic acid [LTA]).
Abstract presented at the 36th annual meeting of the Society of Gynecologic Investigation, San Diego, March 1989
19.
Cox SM, MacDonald PC, Casey ML- Assay of bacterial endotoxin (lipopolysaccharide) in human
amniotic fluid: Potential usefulness in diagnosis and management of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1988;
159:99,
20. Taylor HA, McParland CP, Taylor JD, Bell CS- The Preterm Birth Research Group, Reproductive
Sciences - The cytoplasmic 60 kDa progesterone receptor isoform in the human amniochorion and placenta at term.
Reproductive Biology and Endocrinology, march 2009, vol 7
21. Csapo A - The luteo-placental shift, the guardian of pre-natal life. Postgrad Med J; 1969; 45: 57-64.
22. Brown GA, Leite SR, Strauss III FJ Mechanisms underlying functional progesterone withdrawal at
parturition Annals of the New York Academy of Sciences, 2004; vol 1034, 36- 49
23. McPheeters ML, Miller WC, Hartmann KE, et al- The epidemiology of threatened preterm labor: a
prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1325-1329.
24. American College of Obstetricians and Gynecologists -Home uterine activity monitoring. Committee opinion
no. 172. Washington, D.C.: ACOG, 1996.
25. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS. Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test
in predicting risk of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ 2002; 325: 301-301.
26. Gomez R, Romero R, Medina L, et al.- Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm
delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes.
Am J Obstet Gynecol 2005;192: 350- 359
27. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Bacquaert S, et al. Selective use of fetal fibronectin detection after cervical
length measurement to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol
2006;194:138-43.
28. Lockwood CJ, Senyei A, Dische MR, Casal D, Shah KD, Thung SN, et al.- Fetal fibronectin in cervical and
vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Engl J Med 1991; 325: 669-74.
29. Iams JD, Casal D, McGregor JA, Goodwin TM, Kreaden US, Lowensohn R, et al- Fetal fibronectin
improves the accuracy of diagnosis of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:141- 5.
30. Peaceman AM, Andrews WW, Thorp JM, Cliver SP, Lukes A, Iams JD, et al.- Fetal fibronectin as a
predictor of preterm birth in patients with symptoms: a multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:13-8.
31. Inglis SR, Jeremias J, Kuno K, Lescale K, Peeper Q, Chervenak FA, et al- Detection of tumor necrosis
factor-alpha, interleukin-6, and fetal fibronectin in the lower genital tract during pregnancy: relation to outcome. Am
J Obstet Gynecol 1994;171: 5-10.
32. McGregor JA, Jackson GM, Lachelin GC, Goodwin TM, Artal R, Hastings C, et al- Salivary estriol as risk
assessment for preterm labor: a prospective trial. Am J Obstet Gynecol 1995;173: 1337- 42.
33. Werner EF, Han CS, Pettker CM, Copel JA, Thung SF, et al - Universal cervical-length screening to
prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol; 2011; 38 :32 - 37.
34. Block BS, Liggins GC, Creasy RK - Preterm delivery is not predicted by serial plasma estradiol or
progesterone concentration measurements. Am J Obstet Gynecol 1984;150: 716- 22.
35. Cahill AG, Odibo AO, Caughey AB, Hassan S, Romero R, et al - Universal cervical length screening and
treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Amer J Obstet
Gynecol; 2010; 202: 548.e1-e8.
36. Campbell S - Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births,
reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option. Ultrasound Obstet Gynecol ;
2011;38:1-9.
37. Stamatian F- Tocoliza, de la metaanaliza la practica clinica. A 6 a Conferinta Nationala a Asociatiei Romane
de Medicina Perinatala, Targu Mures, 5-10 septembrie 2005
38. Ross GM, Eden DR- Preterm labor. In E- Medicine, Editori Trupin R Suzanne, Talavera F, last reviewed May
2007
39. Fleming A, Bonebrake R, Istwan N, Rhea D, Coleman S, Stanziano G - Pregnancy and economic outcomes
in patients treated for recurrent preterm labor. J Perinatol. 2004 Apr, 24 (4): 229- 7

17

40. Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol
1980;55:692-5.
41. Papiernik E. Prevention of preterm labour and delivery. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1993: 7: 499-521.
42. Ballas J, et al- Population Based Risk Scoring Can Effectively Predict Preterm Birth Earlier than Cervical
Length Screening and Fetal Fibronectin Testing. American Congress of Obstetricians and Gynecologists' Annual
Clinical Meeting, 29 May, 2012
43. Owen J, Mancuso M- Cervical cerclage for the prevention of preterm birth, Obstet Gynecol Clin N Am 39
(2012) 25-33.
44. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group- Broad-spectrum antibiotics for
spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomized trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet 2001;
357:989-94.
45. King J, Flenady V- Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane
Database Syst Rev 2002; 8: CD 000246
46. Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al- Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and
prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 620, e1-8.
47. Sonek J, Shellhaas C - Cervical sonography: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:71-8.
48. Owen J, Yost N, Berghella V, et al. for the National Institute of Child Health and Human Development
Maternal Fetal Medicine Unit Network. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for
spontaneous preterm birth. JAMA 2001; 286:1340-8.
49. Berghella V, Odibo AO, Tolosa JE. Cerclage for prevention of preterm birth in women with a short cervix
found on transvaginal ultrasound: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1311-7
50. To MS, Alfirevic Z, Heath VCF, et al; on behalf of the Fetal Medicine Foundation Second Trimester
Screening Group. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomized
controlled trial. Lancet 2004; 363:1849-53.
51. Owen J, Hankins G, Iams JD, et al - Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in
high-risk women with shortened mid-trimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:375.e1-8.
52. Owen J, Szychowski J, for the Vaginal Ultrasound Trial Consortium. Can the optimal cervical length for
placing ultrasound-indicated cerclage be identified? Am J Obstet Gynecol 2011; 204: S198-9.
53. Teitelman AM, Welch LS, Hellenbrand KG, Bracken MB- Effect of maternal work activity on preterm
birth and low birth weight. Am J Epidemiol. Jan 1990;131(1):104-13.
54. Liggins GC, Howie RN- A controlled trial of antepartum glucocrticoid treatment for prevention of the
respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-25.
55. NIH Consens Statement- Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. 1994 Feb 28 Mar 2;12(2):1-18.
56. ACOG Committee Opinion.- Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet Gynecol 2011; 117:
422-4.
57. Crowther C, Haslam RR, Hiller JE, et al- Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to
antenatal corticosteroids: a randomized controlled trial. Lancet 2006;3 67:1913-9.
58. Batista L, Winovitch KC, Rumney PJ, et al- A case-control comparison of the effectiveness of
betamethasone to prevent neonatal morbidity and mortality in preterm twins and singleton pregnancies. Am J
Perinatol 2008; 25: 449- 53.
59. Choi SJ, Song SE, Seo ES, et al.- The effect of single or multiple courses of antenatal corticosteroid therapy on
neonatal respiratory distress syndrome in singleton versus twin pregnancies. Aust NZ Obstet Gynecol 2009;49:173-9.
60. Hayes EJ, Paul DA, Stahl GE, et al - Effect of antenatal corticosteroids on survival for neonates born at 23
weeks of gestation. Obstet Gynecol 2008;111: 921-6.
61. Mori R, Kusada S, Fujimura M, et al - Antenatal corticosteroids promote survival of extremely preterm
infants born at 22-23 weeks of gestation. J Pediatr 2011:110:114.e1.
62. Torrance HL, Derks JB, Scherion SA, et al - Is antenatal steroid treatment effective in preterm IUGR fetuses?
Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88: 1068-73.
63. Vidaeff AC, Blackwell SC Potential risks and benefits of antenatal corticosteroid therapy prior to preterm birth
in pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38: 205-14.
64. McGregor JA, French JI, Reller LB, Todd JK, Makowski EL- Adjunctive erythromycin treatment for
idiopathic preterm labor: results of a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol
1986;154:98-103.
65. Miller JM, Martin DH: Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000,
60(3):597-605.

18

66. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Bacquaert S, et al - Selective use of fetal fibronectin detection after cervical
length measurement to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol
2006;194:138-43.
67. Tsoi E, Akmal S, Geerts L, et al - Sonographic measurement of cervical length and fetal fibronectin testing in
threatened preterm labour. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 368-72.
68. Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP- Antibiotics for preterm rupture of membranes, Cochrane Database Syst
Rev 2010; 8
69. Piccinni M, Beloni L, Livi C, et al - Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 Thelper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions. Nat. Med. 4: 1998; 10201024
70. Piccinni M, Maggi E, Romagnani S - Role of hormone- controlled T- cell cytokines in the maintenance of
pregnancy. Biochem. Soc. Trans 2000 ; 28 (2): 212-5
71. Piccinni M, Scaletti C, Vultaggio A, Romagnani S, et al - Defective production of LIF, M-CSF and Th2-type
cytokines by T cells at fetomaternal interface is associated with pregnancy loss. J. Reprod. Immunol.; 2001; 52 (12): 35-43
72. Russu M, Stnculescu R, Nastasia , Pun M, et al- Neonatal Outcomes after Preconceptional Vaginal
Micronized Progesterone administration in recurrent pregnancy loss. Abstract, CDC- 2008, august - Budaspest,
Hungary, Workshop on Preconceptional Medicine
73. da Fonseca EB, Celik E, Singh M, Nicolaides KH, et al- Progesterone and the risk of preterm birth among
women with a short cervix. N Engl J Med ; 2007; 357: 462- 469.
74. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, et al - Vaginal progesterone in women with an
asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a
systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol; 2012; 206:124.e1-19.
75. Gonzales Quintero VH, Istwan NB, Rhea DJ, et al- Gestational age at initiation of 17hydroxyprogesterone caproate (17P), and recurrent preterm delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2007; 20(3):24952
76. How HY, Barton JR, Istwan NB, et al- Prophylaxis with 17 alpha-hydroxyprogestrone caproate for
prevention of recurrent preterm delivery: does gestational age at initiation of treatment matter? Am J Obstet Gynecol
2007; 197(3):260, e1-4.
77. Kulier R, Hofmeyr GJ - Tocolytics for suspected intrapartum fetal distress. Cochrane Database of Systematic
Reviews 1998, Issue 2, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 2, The Cochrane Collaboration.
Published by John Wiley & Sons, Ltd.
78. Strizhakov AN, Medvedev MV, Kovaleva LG - Uterine-placental-fetal blood flow and fetal cardiac activity
during the ginipral treatment of premature labor. Akush Ginekol (Mosk) 1993; (2) :24-30.
79. Chandraharan E; Arulkumaran S Acute tocolysis. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology April
2005.17(2):151-156,
80. D ercole C, Bretelle F, Shijai R, Descriere R, Boubli L- Tocolysis: indications and contraindications. When
to start and when to stop. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002 Nov;31(7 Suppl):5S84-95
81. Caritis SN, Chiao JP, Kridgen P- Comparison of pulsatile and continuous ritodrine administration: effects on
uterine contractility and beta-adrenergic receptor cascade. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1005-1011.
82. Caritis SN, Edelstone DI, Mueller-Heubach E- Pharmacologic inhibition of preterm labor. Am J Obstet
Gynecol 1979;133:557-578.
83. Caritis SN, Chiao JP, Moore JJ, Ward SM- Myometrial desensitization after ritodrine infusion. Am J Physiol
1987; 253: E410- E417.
84. Adelwoehrer NE, Mahnert W- Hexoprenaline activates potassium channels of human myometrial myocytes.
Arch Gynecol Obstet 1993; 252 (4) :179- 84.
85. Reinold E - Hexoprenalin as a tocolytic drug. Wien Klin Wochenschr. 1979 Dec 7; 91 (23):805-9.
86. Michel MC, Pingsmann A, Nohlen M, Siekmann U, Brodde OE - Decreased myometrial beta-adrenoceptors
in women receiving beta 2-adrenergic tocolytic therapy: correlation with lymphocyte beta-adrenoceptors. Clin
Pharmacol Ther 1989 Jan; 45 (1) :1-8.
87. Klukovits A, Ducza E, Fldesi I, et al- Beta 2-agonist treatment enhances uterine oxytocin receptor mRNA
expression in pregnant rats. Mol Reprod Dev 2004 Sep; 69 (1) : 60-5.
88. Landau R, Morales A M,, Smiley MR, M.D., Antonarakis E S, Blouin,J-L 2-Adrenergic Receptor
Genotype Determines Response to Tocolysis. Anesthesiology 2003; 99: A1564
89. Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S- Betamimetics for inhibiting preterm
labour. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4
90. Ferguson JE, Gyson DC, Holbrook RH, Schutz T, Stevenson DK - Cardiovascular and metabolic effects
associated with nifedipine and ritodrine tocolysis Am J Obstet Gynecol, 1989, Sep, 161 (3):788- 95

19

91. Papatsonis D, Timmerman CC, Oei SG, van Geijn HP - Nifedipine first choice in management of
threatening preterm labor Ned Tijdschr Geneeskd ; 2002 Oct 19;146(42):1980-3
92. Papatsonis D, Kok JK, van Geijn HP, Bleker OP, Adr HJ, Dekker GA- Neonatal effects of nifedipine and
ritodrine for preterm labor. Obstet. Gynecol, 2000 Apr; 95(4): 477-81.
93. Papatsonis D, van Geijn HP, Bleker OP, Adr HJ, Dekker GA- Hemodynamic and metabolic effects after
nifedipine and ritodrine tocolysis Int J Gynaecol Obstet. 2003 Jul; 82(1):5-10
94. Meyer WR, Randall HW, Graves WL- Nifedipine versus ritodrine for suppressing preterm labor. J Reprod
Med 1990;35: 649-53.
95. Ross GM, Eden DR, 2007
96. Besinger RE, Niebyl JR, Keyes WG, Johnson TR- Randomized comparative trial of indomethacin and
ritodrine for the long-term treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1991;164: 981-6.
97. Morales WJ, Madhav H - Efficacy and safety of indomethacin compared with magnesium sulfate in the
management of preterm labor: a randomized study. Am J Obstet Gynecol 1993;169: 97-102.
98. Kim A, Shim J-Y- Emerging tocolytics for maintenance therapy of preterm labour: oxytocin antagonists and
calcium channel blockers BJOG December 2006,113 (53): 113
99. Goodwin TM, Paul R, Silver H, Spellacy W, Parsons M, Chez R, et al.- The effect of the oxytocin
antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994;170: 474-8.
100. Pettibone DJ, Clineschmidt BV, Kishel MT, Lis EV, Reiss DR, Woyden CJ, et al- Identification of an
orally active, nonpeptidyl oxytocin antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264:308-14.
101. Romero R, Sibai B, Sanchez-Ramos L, et al - An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of
preterm labor: A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J
Obst Gynec.2000;182(5):1173-1183.
102. Goodwin TM, Valenzuela G, Silver H, et al- Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist
atosiban. Am J Perinatol. 1996;13(3):143-146
103. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW - Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened
preterm labor The Cochrane Library; 2004; Issue 3
104. Grimes DA, Nanda K - Magnesium sulfate tocolysis: time to quit. Obstet. Gynecol. 2006 Oct; 108(4):986-9
105. Perkins RP- Magnesium sulfate tocolysis: time to quit , Obstet Gynecol 2007 Mar;109(3):778-9;
106. Yallampalli C, Dong YL, Gangula PR, Fang L- Role and regulation of nitric oxide in the uterus during
pregnancy and parturition. J Soc Gynecol Investig 1998; 5: 58-67.
107. Ledingham MA, Thomson AJ, Greer IA, Norman JE- Nitric oxide in parturition. BJOG 2000; 107:581-593
108. El-Sayed YY, Riley ET, Holbrook RH Jr, Cohen SE, Chitkara U, Druzin ML- Randomized comparison of
intravenous nitroglycerin and magnesium sulfate for treatment of preterm labor. Obstet Gynecol 1999; 93: 79- 83.
109. Smith GN, Walker MC, McGrath MJ- Randomised, double-blind, placebo controlled pilot study assessing
nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: 736- 739.
110.
Lees CC, Lojacono A, Thompson C, et al Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international
multicenter randomized study. Obstet Gynecol 1999;94:403-408. Kosasa TS, Busse R, Wahl N, Hirata G,
Nakayama RT, Hale RW- Long-term tocolysis with combined intravenous terbutaline and magnesium sulfate: A
10-year study of 1000 patients. Obstet Gynecol 1994; 84:369,
111. Reddy UM, Zhang J, Sun L, et al. Neonatal mortality by attempted route of delivery in early preterm birth.
Am J Obstet Gynecol Aug, 2012, 207; (2): 117e- 117 e8

20

Sarcina prelungit
Autor: Manuela Russu
Confereniar Universitar, ef Clinic Obstetric- Ginecologie Dr I Cantacuzino

1. Terminologie. Definiie. Sarcina prelungit, depit, postdatat/suprapurtat,

postmatur sunt termeni folosii n literatura medical romn i internaional de- a lungul
timpurilor- din 1903 de la prima ediie (J. Whitridge Williams) pn n 2010, la a 23 a ediie a
Tratatului de Obstetric Williams (Appleton & Lange), pentru a discuta sarcina ce duce la
naterea unui ft cel puin cu 2 sptmni mai trziu fa de data calculat, de la prima zi a
ultimei menstruaii.
Termenul postdatare s-a abandonat, sarcin prelungit i depit sunt termeni preferai, iar
termenul postmatur se folosete pentru a descrie copilul cu caracteristici clinice recunoscute a
indica sarcina prelungit patologic. In raport cu VG, se discut de un timp optim al naterii
(Nicholson JM, et al, 2006)
Definiia internaional standard a sarcinii prelungite stabilit de OMS (1977) i de International
Federation of Gynecology & Obstetrics (FIGO, 1986) este sarcina cu durat peste 42 sptmni
complete (294 zile) sau mai mult; din ziua a 295 a sarcina este prelungit
40 42 sptmni complete este perioad de atenie (10-11% din nateri au loc n jurul
sptmnii 42); 3% dup 42 sptmni complete i 1% dintre aceste cazuri au probleme fetale,
deci 1% sunt prelungiri biologice.

2. Epidemiologie
2.1. Incidena. Factorii de risc Incidena este variabil n raport cu rile i cu timpurile- de la 4
la 14% n Norvegia (Bakketeig LS, Bergsj P, 1991), 10% n SUA (Norwitz ER, et al, 2007),
fiind descris a se repeta la aceeai femeie (Olesen AW, et al, 1999), i a se asocia cu unii factori
demografici ca vrsta, primiparitatea, sexul masculin al ftului (Divon MY, et al, 2002), istoric
de sarcin prelungit la mam (Mogren I, et al, 1999), factori genetici (Laursen M, et al, 2004) i
status socio economic
2.2. Consecinele prelungirii sarcinii. Mortalitate i morbiditate perinatal.
Creterea real a duratei sarcinii s-a dovedit a se asocia cu morbiditate i mortalitate perinatale,
complicaii materne inducia travaliului i tentative de nmuiere cervical, travalii distocice,
operaie cezarian, traumatisme perineale, hemoragii i tromboembolii, endomiometrite
postpartum.

21

Istoric, n interval de aproximativ 30 ani (1965- 1991) n Suedia s-a constatat un nadir al
mortalitii perinatale n intervalul 39- 40 sptmni, cu cretere cnd se depesc 42 sptmni,
iar dei cresc toate formele de mortalitate- antepartum, intrapartum i neonatal, cel mai mult
crete mortalitatea intrapartum legat de hipertensiunea gestaional, travaliu prelungit prin
disproporie cefalo-pelvic, datorit creterii excesive fetale pn la macrosomie, anoxie
inexplicabil i malformaii- dintre care mai frecvente sunt hipoplazia suprarenalian,
anencefalia, datorit insuficienei de dehidroisoandrosteron sulfat, precursor al estradiolului ce
contribuie la declanarea travaliului.
In analiza rezultatelor National Maternity Hospital din Dublin (1979-1986) asupra sarcinii
prelungite s-a nregistrat creterea mortalitii perinatale, trei sferturi fiind prin asfixie
intrapartum i aspiraie de meconiu, cu creterea convulsiilor neonatale- ce reprezint un index
al evenimentelor intrapartum, la 5,4 la 1000 cazuri fa de la 0,9 la 1000 nou nscui la termen
(Crowley P, 1991). Alte complicaii descrise cu frecven crescut n SUA (Eden RD, et al,
1987) sunt inducia travaliului, naterea prin operaie cezarian, macrosomia (fei > 4500g) i
distocia umerilor.
Mortalitatea nou-nscuilor provenii din sarcini prelungite, este apreciat statistic a fi de 4 ori
mai mare fa de a nou-nscuilor la termen n timp ce mortalitatea prin prematuritate este de 16
ori mai mare.
Analize mai noi- perioada 1999-2003, din California, SUA (Bruckner TA, et al, 2008)
confirm aceste date : n intervalul 41 sptmni + 0 zile la 42 sptmni + 6 zile crete
mortalitatea neonatal (Odd Ratio: 1,34 IC 95% 1,08- 1,65), iar dac se subdivide intervalul de
depire de la 41 sptmni + 0 zile la 41 sptmni + 6 zile mortalitatea neonatal crete fat de
cea la termen precoce (Odd Ratio: 1,37 IC 95% 1,08- 1,73), creterea mortalitii fiind la toate
categoriile de greutate.

3. Etiopatogenie
Sunt trei categorii de factori implicai n determinismul sarcinii prelungite: factori
materni, fetali i anexiali.
Factori materni
Factorii materni implicai n etiopatogenia sarcinii prelungite sunt reprezentai printr-o
serie de criterii de probabilitate i / sau certitudine, fr a fi necesar o demarcare didactic.
Simpla enumerare a acestor factori este elocvent n aprecierea etiopatogeniei sarcinii
prelungite. Astfel, factorii materni sunt reprezentati prin:
- durata prelungit a ciclurilor menstruale, cu interval mai mare de 28-32 zile;
- cicluri menstruale cu ovulaii tardive;
- cicluri menstruale anovulatorii ce preced sarcina;
- stress-ul;
- multiparitatea;
- factorii genetici;
- alimentaia srac n proteine;
- malformaii uterine ce afecteaz zona cervico-istmic, zona de formare a reflexului
Ferguson;

22

dezechilibre hormonale, (eliberare crescut de progesteron, testosteron; eliberare sczut de

estrogeni, oxitocin, hormoni tiroidieni);
- dezechilibre hidroelectrolitice, hipocalcemie, hipomagneziemie.
Factori fetali
Diminuarea sau absena reflexului Fergurson cu eliberare redus sau inexistent de oxitocin
n situaia prezentaiilor distocice (frontal, facial, pelvian, transvers) antreneaz o
acomodare necorespunzatoare a prezentaiei la nivelul segmentului inferior.
Aceeai situaie se creeaz n prezena feilor anencefali.
Sexul fetal masculin prin prezena testosteronului poate determina sarcini prelungite.
Factori anexiali implicai n etiopatogenia sarcinii prelungite sunt:
- insuficiena placentar cronic caracterizat prin scderea sintezei de estrogeni;
- hidramniosul cronic care supradestinde fibra muscular uterin creeaz dificulti n
declanarea spontan a travaliului;
- membranele amniochoriale rugoase, aderente de orificiul intern al colului uterin fac
imposibil tergerea colului i instalarea dilataiei.

4. Fiziopatologie
Sarcina prelungit conduce la modificri la nivel de placent, lichid amniotic i ft, care ajunge
n suferin hipoxic
4.1. Modificri la nivelul placentei
Placenta capt aspect de placent mbtrnit prezentnd depozite de calciu, zone de
infarcte, fibroz a stromei, reducerea spaiului de hematoz la nivelul vilozitii placentare.
Aceste aspecte au impact asupra metabolismului i funcionalitii sistemului
amniochoriodecidual, plcii bazale i choriale a placentei fiind antrenate n consecin
modificri precum diminuarea sintezei de estrogeni, scderea aportului de oxigen ctre ft,
centralizarea circulaiei. Ischemia renal fetal determin reducerea diurezei i explic
oligoamniosul. Diminuarea capacitii de adaptare la hipoxie explic posibilitatea de instalare a
suferinei fetale acute n travaliu.
Macroscopic placenta este veted i mic.
Echografia arat grad III de maturare (dup Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979). Tabel 1
i Figura 1
Cordonul ombilical este flasc cu gelatina Warthon redus iar vasele ombilicale sunt
subiri avnd aspect de fir de telefon, semnul Brger-Clifford.
4.2. Modificri la nivelul lichidului amniotic
n SP se constat reducerea accentuat a volumului lichidului amniotic (LA), ceea ce
permite la nceput delimitarea uoar prin palpare a prilor fetale, apoi dificil pe msura
reducerii cantitii i devine dificil i examinarea ecografic.. Scaderea LA are consecine
negative asupra circulaiei sanguine la nivelul cordonului ombilical, ce este factor de agravare a
suferinei fetale. Oligohidramniosul este urmarea centralizrii circulatorii fetale, cu scderea
produciei de urin i de lichid din arborele respirator. Cantitatea de 400 ml este limita inferioar
a suportabilitii fetale, i impune extragerea fetal din mediul nociv.
Lichidul amniotic se coloreaz n galben, apoi n verde, ca urmare a eliminrii de
meconiu, prin stimularea peristalticii intestinale fetale, dovada prezenei hipoxiei i agravrii
ei.
Caracteristic pentru SP este dispariia particulelor de vernix caseosa din LA, ca i
creterea raportului lecitin/ sfingomielin (ajunge 4/1)
4.3. Modificri fetale

23

Elemente sugestive de suferin fetal se instaleaz n aproximativ 20 % cazuri cu vrst

gestaional peste 42 sptmni de amenoree. Nou-nscutul din SP prezint sindrom de
postmaturitate i adesea este macrosom cu greutate peste 4000 g i lungimea peste 53 cm, dar
poate avea i caracteristici de small for date (vezi Suferina fetal cu percentilele dezvoltrii,
Alexander GR, et al 1996).
Examenul nou-nscutului evideniaz tegumente uscate, ncreite, lipsite de vernix, pielea
este flasc cu descuamrii la nivelul palmelor i plantelor, esutul adipos este slab reprezentat.
De asemenea, ftul din SPC prezint pilozitate capilar marcat i unghii crescute. Nou-nscutul
din SPC pare a avea haine de mprumut i palme de spltoreas. Nou-nscuii din sarcinile
depite cronologic peste 310 zile prezint tegumente macerate, aspect de ft macerat de viu i
atelectazie pulmonar.
Sunt clasice semnele Clifford SH (1954):
- Clifford I : ft mbtrnit, slab, deshidratat, cu mult pr i unghii crescute
- Clifford II: ftul elimin meconiu i are tegumente i cordon cu tent glbui- verzuie
- Clifford III: ft slab, anoxic, elimin meconiu gros, ca o limonad glbuie
Nou-nscutul din SP are tendin la hipoglicemie.

5. Diagnostic
Diagnosticul SPC este clinic i paraclinic.
5.1. Diagnostic clinic
Aprecierea diagnosticului de sarcin prelungit se bazeaz pe anamnez i istoric al
mamei i sarcinii, ccea ce permite obinerea de informaii cu privire la data ultimei menstruaii,
durata ciclurilor menstruale, data perceperii micrilor active fetale, data lurii n eviden.
Clinic se constat scderea nlimii fundului uterin, reducerea circumferinei abdominale prin
reducerea cantitii de lichid amniotic, ct i reducerea intensitii micrilor active fetale de
ctre mam. La examenul vaginal colul este necopt , fibros, nepregtit pentru natere.
5.2. Diagnostic paraclinic
5.2.1. Echografia este n prezent investigaia cea mai util i utilizat, i de mare acuratee, fiind
in real-time. Se apreciaz ftul la momentul prezent i se iau n consideraie ecografia de prim
trimestru pentru lungimea cranio-caudal (Reuss ML, et al, 1995), i se apreciaz corect VG. Se
apreciaz gradul de maturare placentar (Tabel 1 i Figura 1), cu velocimetria pe artera
ombilical, lichidul amniotic.
Figura 1. Gradele ecografice de maturare placentar (dup Granum P, Berkovitz R, Hobbins
J, 1979).

24

Velocimetria Doppler
Indexul de rezisten ombilical , (Pourcelot), IR=S-D/S este de 0,51 la sarcina la termen i
crete la 0,54 n cazurile de SP fiind un criteriu de apreciere a prognosticului sarcinii.
Oligohidramniosul este un criteriu echografic important n diagnosticul SPC fiind martorul
suferinei fetale cronice, care se poate acutiza (Clement D, et al, 1987)
Se obiectiveaz prin absena unei pungi de lichid amniotic de > 1 cm n 2 planuri perpendiculare
sau de ILA ( index de lichid amniotic) 4 cm (valoare total a msurrii n plan vertical n 4
cadrane).
Acest parametru face parte din cei 5 parametrii ce definesc scorul biofizic fetal propus de
Manning R (1981): testul de non stres, tonusul fetal, micrile active fetale, micrile respiratorii
fetale, cantitatea de lichid amniotic. Scorul biofizic de 8 asociat cu oligoamnios reprezint un
semn important de alarm pentru evoluia sarcinii.
Tabel 1. Gradele ecografice de maturare placentar (dup Granum P, Berkovitz R,
Hobbins J, 1979).
Grad 0
Grad I
Grad II
Grad III
placenta omogen,
placa corial devine zimuiri n placa
densitti ecogene ca
placa corial
ondulat, cu
corial, plus
virgulele, ce arat
neted(este n prima densitti ecogene
densitti ecogene i septurile
jumtate a sarcinii) randomizate, care
n stratul bazal; este intercotiledonare,
nu sunt n stratul
placenta la termen
placa corial este
bazal
foarte zimuit

25

(placenta cu
senescen
caracteristic
sarcinii cu termen
depit)
5.2.2. Amnioscopia
Amnioscopia n situaia SP permite vizualizarea de LA modificat la culoare, galben -verziu,
uneori meconial. Particulele de vernix sunt reduse/ absente i nu exist circulaie ntre
compartimentele cavitii amniotice.
Radiografia fetal
Prezena punctelor de osificare confirm maturitatea fetal fr s constituie criterii de SPC.
Radiografia fetal este o metod de investigaie depit de noile metode de diagnostic. Se
apreciaz c o cretere a diametrelor punctelor de osificare de la 5-6 mm la 9 10 mm, (
Beclard, 1/3 inferioar a femurului, Tapou, 1/3 superioar a tibiei i 1/3 superioar a
humerusului) corespunde unei sarcini la termen. Apariia punctelor de osificare la nivelul osului
mare, cuboidului, calcaneului, osului astragal reprezint criterii de sarcin depit cronologic
specifice unei sarcini de 43 sptmni.
Ritmul cardiac
Supravegherea ritmului cardiac constituie o metod util n aprecierea strii fetale. Testul
de non stres, (TNS), reactiv probeaz starea de bine a ftului: pe parcursul unui interval de 20
minute cardiotocograful nregistreaz cel puin dou episoade de accelerari ale frecvenei
cordului fetal cu minimum 15 bti / minut cu o durat mai mare de 15 secunde de la apariie
pn la revenirea la frecvena anterioar accelerrii. Testul de non stres are valoare predictiv
pentru evoluia ulterioar a sarcinii pentru un interval de 7 zile sub rezerva posibilittii reducerii
numrului de micri active fetale.
Evidenierea modificrilor de ritm cardiac manifestate prin deceleraii repetate precoce,
tardive sau variabile, scderea oscilaiilor sub 5 bti / min, apariia tahicardiei fetale atrag
atenia asupra suferinei fetale.
Testul de stres la contracii const n inducerea de contracii uterine cu ajutorul unei
perfuzii ocitocice pornindu-se de la doze mici de oxitocin de 0,5 mU / min care se dubleaz la
interval de 15 min. Se urmrete declanarea a 3 contracii n interval de 10 minute, fiecare
contracie cu durata de 40 secunde.Testul de stres la contracii este apreciat negativ dac dup
dou ore de contracii uterine induse nu apar modificri ale btilor cordului fetal, respectiv nu
apar deceleraii uniforme tardive, ceea ce probeaz o stare bun fetal pentru un interval de o
sptmn, rezerva respiratorie placentar fiind neafectat.
5.2.3. Amniocenteza
Analiza lichidului amniotic evideniaz: raport L/S foarte crescut spre valori de 3,5mg%,
celulele oranjofile prezente n 75-80%; creterea concentraiei creatininei de la 2-3,5 mg %;
creterea osmolaritaii prin scderea nivelului de lichid amniotic, scderea proteinelor de la 6 g
% la 1-2 g%. Metoda i-a pierdut din importan lasnd locul posibilitilor imagistice de
diagnostic.
5.2.4. Examen citovaginal hormonal
Citologia vaginal este de tip regresiv datorit scderii progesteronului. Frotiul se caracterizeaz
prin dispariia celulelor naviculare, scderea glicogenului, apariia celulelor bazale si parabazale.
5.2.5. Dozarile hormonale
Dozarile hormonale pun n eviden scderea pregnandiolului i a estriolului.

26

Scderea estriolului sub 15 000 denot prezena suferinei fetale. Valoarea estriolului de 12 000
sesizeaz starea de alarm, valoarea estriolului de 4000 pledeaz pentru iminena de moarte
fetal n utero, iar valoarea estriolului de 1000 susine diagnosticul de moarte fetal n utero.
Morbiditatea fetal este influenat de urmtorii factori: durata prelungirii sarcinii,
paritate, vrsta mamei, greutatea ftului la natere, tipul de prezentaie, stri morbide materne
asociate sarcinii.
Obstetrica modern precizeaz diagnosticul de sarcin prelungit pe baza anamnezei,
examenului clinic, examenului echografic efectuat n dinamic cu evidenierea semnelor de
maturitate placentar, oprire n cretere sau instalarea modificrilor specifice suferinei fetale.

6. Management n sarcina prelungit

1. Supravegherea evoluiei sarcinii. Se discut de atitudine pasiv cu testare fetal repetat i
de atitudine activ, de a se stimula/induce travaliul cnd exist sigurana vrstei gestaionale
Starea ftului de centralizare a circulaiei i de rezisten la hipoxia travaliului se realizeaz prin
testul la oxitocin (de stres la contracii). Testul se efectueaz sptmnal la sarcina de 41
sptmni i bisptmnal la sarcina de 42 sptmni de amenoree. Testul de stres la contracii
pozitiv impune efectuarea operaiei cezariene.
Studii mai vechi (Oxford Database of Perinatal Trials- Crowley P, 1991) arat scderea
mortalitii perinatale prin inducia travaliului (0,3 per 1000 sarcini la peste 41 sptmni) fa de
2,5 la 1000 sarcini cu testare fetal.
2. Declanarea i supravegherea travaliului const ntr-o serie de metode clinice i
medicamentoase care au drept scop declanarea contraciilor uterine dureroase n msur s
determine modificri ale colului urmate de apariia dilataiei n concordant cu monitorizarea
strii ftului.
Metodele obstetricale, posibile, adaptate cazului obstetrical sunt reprezentate prin:
a)
decolarea membranelor amniochoriale la nivelul polului inferior cu stimularea reflexului
Fergurson;
b)
ruperea artificial a membranelor amniochoriale.
Metodele medicamentoase recomandate sunt reprezentate prin:
a)
oleu de ricin, 45 g (inhib colinesteraza i mrete sensibilitatea la acetilcolin );
b)
calciu clorat, 1 fiol;
c)
Estrogeni : sintofolin 6-12 fiole/zi, administrate i.m. la interval de 60 minute;
d)
ocitocice:
sublingual : sandopart, tb.50 ui x 10 tb/zi, la interval de 30 minute,
parenteral oxitocin, fiole de. 2u.i., 5ui, nu mai mult de 10 u.i / 500ml ser
fiziologic/glucoz 5%, cu ritm 7-8 picturi/minut; crescut la 15- 30 minute n raport cu
rspunsul la 20-40 pic/ min; sub monitorizare CTG
e)
prostaglandine (PG), ce se pot administra sub mai multe formule farmacologice i ci:
parenteral: Enzaprost, (prostaglandina F2, : 0,5g/ml), Prostin, (prostaglandina E2 :
2,5g/ml)
tablete de PG (misoprostol) 25 micrograme la 6 ore fundurile de sac vaginale; sau oral
25 micrograme la 2 ore (FIGO, 2009 ;2012)
bujii: intracervical;
cateter : extraamniotic, endovenos;
Operaia cezarian se impune n urmtoarele situaii:
a)
suferin fetal;

27

b)
ph-ul sngelui prelevat din scalpul fetal este mai mic de 7,20 la dou determinri
succesive n situaia n care nu sunt ndeplinite condiiile de aplicare a forcepsului;
c)
ft mort n antecedente, cauza decesului fiind SPC;
d)
ft apreciat clinic i echografic de dimensiuni mari.
Se recomand ca naterea s se efectueze n prezena echipei de la neonatologie, fiind mereu
cazuri cu risc crescut

Bibliografie
Williams JW:- Williams Obstetrics, 1st ed. New York, Appleton, 1903
World Health Organization (WHO)- Recommended definition terminology and format
for statistical tables related to the perinatal period and rise of a new certification for cause of
perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:347
3.
Bakketeig LS, Bergsj P - Post-term pregnancy: Magnitude of the problem. In Chalmers
I, Enkin M, Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford
University Press, 1991, 765.
4.
Norwitz ER, Snegovskikh VV, Caughey AB. Prolonged pregnancy: when should we
intervene?. ClinObstetGynecol. Jun 2007;50(2):547-57.
5.
Olesen AW, Basso O, Olsen J. An estimate of the tendency to repeat postterm delivery.
Epidemiology. Jul 1999;10(4):468-9.
6.
Divon MY, Ferber A, Nisell H, et al. Male gender predisposes to prolongation of
pregnancy. AmJObstetGynecol. Oct 2002;187(4):1081-3
7.
Mogren I, Stenlund H, Hogberg U. Recurrence of prolonged pregnancy. Int J
Epidemiol. Apr 1999; 28 (2): 253-7.
8.
Laursen M, Bille C, Olesen AW, et al. Genetic influence on prolonged gestation: a
population-based Danish twin study. AmJObstetGynecol. Feb 2004;190 (2): 489- 94.
9.
Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between
increasing gestational age and obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal
time of delivery. J Perinatol. Jul 2006;26(7):392-402.
10.
Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)- Report of the FIGO Subcommittee
on Perinatal Epidemiology and Health Statistics following a workshop in Cairo, November 11
18, 1984. London, International Federation of Gynecology and Obstetrics, 1986, 54
11.
Bruckner TA, Cheng YW, Caughey AB. Increased neonatal mortality among normalweight births beyond 41 weeks of gestation in California. Am J Obstet Gynecol. Jul 16 2008;
12.
Crowley P - Post-term pregnancy: induction of surveillance? In Chalmers I, Enkin M,
Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford University Press,
1991, 776
13.
Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M- A United States National
reference for fetal growth. Obstet Gynecol 87:163, 1996
14.
Eden RD, Seifert LS, Winegar A, Spellacy WN- Perinatal characteristics of
uncomplicated postdate pregnancies. Obstet Gynecol. 1987; .69:296,
15.
Granum P, Berkovitz R, Hobbins J - Placental degree of maturation 1979).
16.
Clifford SH: Postmaturity with placental dysfunction. Clinical syndromes and pathologic
findings. J Pediatr 44:1, 1954
1.
2.

28

17.

Reuss ML, Hatch MC, Susser M- Early ultrasound dating of pregnancy: Selection and

measurement biases. J Clin Epidemiol 48:667, 1995

Clement D, Schifrin BS, Kates RB: Acute oligohydramnios in post date pregnancy. Am
J Obstet Gynecol 157:884, 1987
19.
FIGO- Misoprostol. Recommended Dosages, Rome, The XII th FIGO Congress, oct.
2012
18.

29