Sunteți pe pagina 1din 54

UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANTA

FACULTATEA DE FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE
EVALUAREA IN VITRO A COMPRIMATELOR CU ASPIRINA
TAMPONATA DE PE PIATA FARMACEUTICA DIN ROMANIA
CAPITOLUL I
I. 1. Comprimate. Istoric. Definitie
Object 1

Prima informatie despre o forma asemanatoare cu comprimatele se intalneste in literatura medicala araba din
secolul X, in care este descris procesul de obtinere al comprimatului din particule de substanta presate intre capetele a
doua bete de ebonita, aplicand o forta cu ajutorul unui ciocan. Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate in
anul 1843 de catre englezul William Brockedon, ce inventeaza si o masina de comprimat, pentru care obtine brevetul
9977: Manufacturing pills and medicinal lozengez by causing materials when in a state of granulation, dust
powder to be made into form and solidified by pressure in dies. In acest caz, forta aplicata era tot un ciocan.
Prima substanta farmaceutica ce a fost tratata astfel a fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor
comprimate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu termenul de tableta (engl. Tablet), in SUA, in 1870, si apoi
ciocanul a fost inlocuit cu prese ce actionau cu putere. Alte brevete care au avut ca subiect maisinile de comprimat au
fost: J.A. Mc.Frran, 1874, J.P. Remington, 1875, J.Dunton, 1876. Deja in 1874, existau ambele prese: masina cu
excentric si masina rotativa, care operau in mod asemanator cu masinile utilizate azi. Nu dupa mult timp, au fost
concepute masinile care permiteau acoperirea comprimatelor cu un strat protector. Primele lucrari stiintifice, privind
introducerea comprimatelor in terapeutica, se datoreaza lui J. Dunton, in 1874, in SUA si lui Rosenthal, in Germania.
Catre sfarsitul secolului trecut, comprimatele erau larg raspandite, mai ales in tarile anglo-saxone, dar
introducerea lor in farmacopei a fost efectuata mai tarziu. Prima monografie: tabletele de nitroglicerina a fost introdusa
in Farmacopeea Britanica , in 1885, dar nici o alta monografie de tablete nu apare pana in 1945, de cand utilizarea
acestei forme creste vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. Din 2000 contine 320 de monografii de tablete.
Prima farmacopee care contine tablete in SUA este UPS IX din 1916, care includea o singura
monografie.
In Europa, aceasta noua forma farmaceutica, care a inlocuit vechile pilule, este introdusa in secolul
XX, cand pentru prima data este inscrisa in Formularul Oficial ,in 1906, iar in Farmacopeea Franceza, este introdusa ca
monografie in anul 1937, sub numele de:Comprimes, lat. Compressi (care se refera la operatia farmaceutica).
Comprimatele au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele reprezinta 50-60% din formele farmaceutice administrate si
75% din formele dozate solide.
Cu toate ca fabricarea comprimatelor a fost cunoscuta de o perioada lunga de timp, studiile stiintifice
privind fizica comprimarii au fost initiate in SUA si Europa in 1960, mai intai pe masinile de comprimat care s-au
modernizat si automatizat si mai tarziu pe simulatori, procesul de presare fiind astazi bine cunoscut.
Pentru prima data, comprimatele sunt mentionate in FR V, in 1943, cu denumirea: Comprimate,
Tablete (lat. Tablettae, Compressa), care continea patru monografii; in editiile urmatoare, numarul exemplarelor creste:
VII-16, VIII-21, IX-46, X-33 monografii. Suplimentul 2004 al FR X le inscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi.
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care contin doze unitare din una sau mai multe substante
active. Se obtin, in general, prin comprimarea unui volum constant de particule. Comprimatele sunt destinate
administrarii orale. Anumite comprimate sunt inghitite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate in apa inaintea
administrarii, iar altele sunt mentinute in cavitatea bucala pentru a elibera substanta activa (Comprimate, Compressi, FR
X, suplimentul 2004; Tabletes, Compressi, Ph Eur 4 th 2002, suplimentul 4.1, 2003)
Din punct de vedere fizic, comprimatele sunt incluse in categoria sistemelor macroeterogene, de tip
gaz/solid (G / S).

Particulele sunt constituite din una sau mai multe substante active, asociate sau nu cu excipienti:
diluanti, lianti, dezagreganti, agenti de curgere, lubrifianti, compusi care pot influenta comportamentul preparatului in
tubul digestiv, coloranti si aromatizanti autorizati. Cerintele acestei monografii nu trebuie sa fie aplicate preparatelor
prezentate sub forma de comprimate destinate utilizarii pe alte cai de administrare decat calea orala.
Pentru aceste preparate, cerintele specifice sunt descrise in alte monografii, de exemplu: preparate
rectale, preparate vaginale si preparate buco-faringiene. De asemenea, prevederile acestei monografii nu se aplica
pastilelor, liofilizatelor orale, granulelor orale, gumelor orale, care au monografii separate si se fabrica prin alte metode si
nu prin comprimare. Prevederile acestei monografii generale pot sa nu se aplice comprimatelor pentru uz veterinar in
anumite cazuri.
Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la verbul latin comprimo, comprimere (a presa).
Deseori, este intalnita si denumirea detablete care deriva de la tabula tabla, care sugereaza forma preparatelor.
In general, comprimatele au forma de cilindru, ale caror extremitati pot fi plane sau taiate oblic. Pot sa
prezinte santuri de subdivizare, o sigla sau alte inscriptionari.
Dimensiunile si masa comprimatelor variaza in anumite limite, in functie de cantitatea de substanta
medicamentoasa (doza) si modul de utilizare. Astfel, comprimatele au, in general, un diametru de 5-17 mm si greutatea
intre 0,1 si 1 g.
I. 2. Clasificarea formelor farmaceutice cu cedare conventionala
Comprimatele se clasifica in functie de diferite criterii, dintre acestea cele mai importante sunt:
Numarul de substante medicamentoase, se deosebesc comprimate simple si compuse;
Solubilitatea in apa si permeabilitatea substantelor active, pot fi:
-comprimate cu substante active din clasa I (sistemul de clasificare biofarmaceutica, abrev. SCB): cu solubilitate
mare si permeabilitate mare: teofilina, ketoprofen, verapamil, metoprolol tartrat;
-comprimate cu substante active din clasa II (SCB): cu solubilitate mica si permeabilitate mare : piroxicam ,
griseofulvina;
-comprimate cu substante active din clasa III (SCB): cu solubilitate mare si permeabilitate mica: ranitidina,
cimetidina, captopril, atenolol;
-comprimate cu substante active din clasa IV (SCB): cu solubilitate mica si permeabilitate mica: furosemid,
hidroclorotiazida;
In functie de forma, se deosebesc comprimate: rotunde, ovale, oblonge, mai rar: patrate,
hexagonale, triunghiulare sau dreptrunghiulare. Comprimatele de forma circulara (discuri) si cele ovale pot fi : cu margini
intacte, suprafata plana sau convexa:
-comprimate plate cu margini;
-comprimate plate cu bordura;
-comprimate bombate (convexe);
-comprimate biconvexe.
Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica in functie de raportul dintre raza de curbura si diametru.
In functie de inscriptionare sau santurile de pe suprfata acestea pot fi:
-comprimate inscriptionate: semn, marca, dozaj
-comprimate fractionabile: cu santuri: -cu sant in V
-cu sant in U
-cu sant in forma de cruce
In functie de masa, diametrul si grosime sunt redate in tabelul I:

Tabel 1. Dimensiunea comprimatelor recomandate in functie de masa lor [Dobre E. 1996]


Masa
comprimatului ( mg )

Diametr
ul

Grosime
a

(mm )

(mm )

50-90

2-3

100-140

2.5-3.5

150-240

3-4

250-350

3.5-4.5

300-440

10

4-5

450-550

12

4.5-5.5

760-1250

15

5-6.5

In mod obisnuit, diametrul comprimatelor de forma circulara este cuprins intre 6 si 17 mm, iar masa variaza
intre 0.1 si 0.8 g.
In functie de modul de formulare:
-comprimate neacoperite: -cu strat mic
-cu straturi multiple;
-comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substante diverse: rasini,
gume, gelatine, zaharuri, plastifianti, ceruri, polioli, coloranti si aromatizanti si uneori substante active: - cu zahar
( drajeuri )
- cu pelicule
In functie de procedeul de fabricare, comprimatele neacoperite pot fi:
-

cu strat unic

cu straturi multiple paralele

cu straturi multiple concentrice

In functie de viteza de eliberare a substantei active comprimatele cu eliberare conventionala se


clasifica in :
-comprimate pentru administrare perorala;
-comprimate pentru administrare pe mucoase;
-comprimate pentru solutii injectabile si oftalmice;
in functie de calea de administrare:
a). Comprimate administrate pe calea perorala (gastrointestinala):
-comprimate care se inghit;

-comprimate care se transforma in solutie sau suspensie;


-comprimate efervescente;
-comprimate orodispersabile;
b). Comprimate administrate pe mucoasa:
1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale):
-comprimate de mestecat;
-comprimate bucale;
-comprimate sublinguale;
-comprimate de supt (pastile);
-comprimate alveolare (conuri alvolare);
-comprimate mucoadezive bucale;
2. Comprimate vaginale:
-se introduc in vagin, unde se dizolva sau se dezagrega;
-comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru irigatii vaginale;
3. Comprimate oftalmice (oculare):
-inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolva rapid dupa aplicare)
-comprimate destinate prepararii de solutii si suspensii oftalmice, sterile;
4. Comprimate pentru inhalatii
c).Comprimate sterile administrate pe caile parenterale:
-comprimate sterile destinate prepararii de solutii si suspensii injectabile;
1. 2. 1. Preformularea
Dintre formele farmaceutice in care substanta medicamentoasa poate fi formulata si preparata, cele care
constituie ponderea cea mai mare in productia industriala o reprezinta comprimatele (40-50%). In aceasta situatie se
gasesc si noile substante medicamentoase active pe cale orala, care primesc autorizatia de introducere pe piata.
Inainte ca aceste forme sa fie formulate si preparate, este necesara stabilirea unor proprietati fundamentale,
fizice si chimice ale moleculei substantei medicamentoase, precum si unele proprietati care deriva din acestea
pentru particulele substantei medicamentoase. Aceste informatii vor determina etapele consecutive si caile posibile de
abordare a formularii prepararii produsului, sau informatia care sa justifice modificari in structura moleculara (110). Aceasta prima faza de studiu despre substanta medicamentoasa este cunoscuta sub numele de preformulare. Ea
se realizeaza de obicei cu ocazia studiilor legate de introducerea unui nou compus bioactiv in terapeutica.
Caracterizarea unei substante medicamentoase in faza preformularii include:
Proprietati fundamentale ale substantei medicamentoase:
1.

Spectroscopie U.V.

2.

Solubilitate

-in apa (solubilitatea intrinseca, influenta pH-ului)


-pKa (controlul solubilitatii, formarea de saruri)
-saruri (solubilitate, higroscopie, stabilitate)
-solventi (vehicule, extractie)
-coeficient de partitie k (lipofilie, relatie, structura-activitate)

-dizolvare (biofarmacie)
3. Punct de topire ( ATD- polimorfism, hidrati, solvati)
4. Metoda de dozare (U.V., CSS, HPLC)
5. Stabilitatea in solutie si in stare solida (termica, hidroliza, oxidare, fotoliza, ioni metalici, pH)
Proprietati derivate din structura chimica
6. Microscopie (marimea particulelor, morfologie)
7. Curgerea pulberii
-densitatea patului (formularea comprimatelor)
-unghiul de repaus (formularea comprimatelor)
8. Proprietati de comprimare: compresibilitate, compactibilitate (ajuta la alegerea excipientilor)
9. Compatibilitatea excipientilor (trierea preliminara prin ATD, confirmare CSS)
Evaluarea acestor proprietati se face in ordinea enumerata, in functie de existenta unei cantitati de substanta
medicamentoasa, care in aceasta faza preliminara a cercetarii este redusa (miligrame-grame).
Atentia se va concentra asupra a doua proprietati esentiale ale noului compus bioactiv: solubilitatea intrinseca
(Co) si constanta de disociere (pKa). Ele vor indica imediat necesitatea si posibilitatea de a prepara mai multe saruri
solubile ale substantei medicamentoase pentru a inlatura biodisponibilitatea redusa datorita solubilitatii reduse, mai ales
in cazul formelor farmaceutice solide.
In afara determinarii mentionate in lista prezentata, se va tine seama de proprietatile analitice pe care chimistii
le-au determinat dupa sinteza noului compus bioactiv:
-identificare (RMN, I.R, CSS, ATD, rotatie optica unde este cazul)
-dozare (titrare, U.V., HPLC)
-calitate (aspect, miros, culoare, pH, p.t)
Pana in momentul in care substanta medicamentoasa poate fi furnizata in cantitate mai mare, pentru aprecierea
caracteristicilor patului (masei) de pulbere, cercetatorii se vor orienta asupra urmatoarelor proprietati:
1. Solubilitate: -din Co si pKa (in apa)
-Tm ( punctul de topire)
-log P (apa si solventi)
2. Dizolvare: - din Co si pKa
3. Alegerea sarii: -din structura, pKa, log P si Tm
4. pka (in serie omoloaga): -din valorile Hammett
5. Stabilitate: -din valorile Hammett si echilibrul ionic (solubilitate)
6. Higroscopie: -din solubilitate si alegerea sarii (log P)
7. log P (comportamentul de repartitie): -din valorile si f
8. Puritatea: -din valoarea Tm
9. Stabilirea dozarii (HPLC): -din solubilitate si log P
Cu aceste date, de evaluare preliminara si folosind optimizarea moleculara, poate incepe preformularea pe o
cantitate mai mare de substanta medicamentoasa, sau caracterizarea patului pulberii.
Evaluarea preliminara si optimizarea moleculara
A. Spectroscopia

Primul lucru in preformulare il constituie stabilirea unei metode analitice simple de determinare cantitativa.
Majoritatea substantelor medicamentoase absorb in U.V (190-390). Caracterul acid sau bazic se poate deduce din
grupele functionale. Acestea vor indica solventii in care substanta va fi ionizata sau neionizata (starea ionica poate
modifica spectrul U.V., prin cresterea absorbtiei sau prin modificari batocrome (rosu) sau hipsocrome (albastru) ale
maximului sau minimului de absorbtie sau ambelor). Se poate alege lungimea de unda maxima la care sa se faca
dozarea in solutie. Cantitatea de lumina absorbita de solutia unei substante medicamentoase este proportionala cu
concentratia si distanta strabatuta, conform ecuatiei Lambert-Beer in care este coeficientul de absorbtie molara:
Absorbanta (A)=log(I0/I)=.C.l ,

[relatia 1]

Unde I0 si I sunt intensitatea luminii incidente, respectiv a celei transmise . Se obisnuieste sa se foloseasca
coeficientul de absorbtie specifica E1% 1cm sau extinctia, cand lungimea parcursa este 1 cm, iar concentratia solutiei este
1% (g/v).
B. Solubilitatea
Determinarile pe cantitatile mici de substanta nou sintetizata incep cu solubilitatea si pKa. pKa ofera informatii
despre pH-ul de realizat pentru a mentine solubilitatea si pentru alegerea sarii care sa dea o biodisponibilitate din starea
solida si sa asigure stabilitatea. O solutie in apa sub 1% (10mg/ml) in domeniul de pH de la 1 la 7 la 3 0C va crea
probleme de biodisponibilitate necorespunzatoare. Daca viteza de dizolvare intrinseca este sub 0,1 mg/cm 2/min ea va fi
limitanta de viteza de absorbtie.
O solubilitate mai mica de 1 mg/ml necesita folosirea de saruri solubile daca formularea se face pentru
comprimate. Cresterea solubilitatii in mediul acid sugereaza o baza slaba, iar in mediul bazic, un acid slab. O crestere a
solubilitatii in mediul acid si bazic denota un caracter amfoteric, iar absenta modificarii solubilitatii in functie de pH arata o
molecula neionizabila la care nu se poate masura pKa. Daca ea nu se poate manipula in acest fel se vor cauta mijloace
de crestere a solubilitatii prin dizolvare in alt solvent.
B. 1. Solubilitatea intrinseca Co
Solubilitatea substantei pure in mediul acid sau bazic este solubilitatea intrinseca Co. Ea se masoara la 4 0C
pentru a asigura stabilitatea solutiei si la 370 C pentru studiile biofarmaceutice. In cazul cand puritatea este nesigura, se
face o diagrama a solubilitatii de faza in care se masoara solubilitatea (mg/ml) in functie de diferite raporturi in greutate
intre substanta si solvent. O deviere de la orizontala arata in cazul cresterii solubilitatii, o solubilizare prin asociere,
complexare sau solubilizare datorita impuritatilor, iar in cazul scaderii solubilitatii, o salefiere.
B. 2. Valoarea pKa din solubilitate
Un procent de 75% din substantele medicamentoase sunt baze slabe, 20% sunt acizi slabi si 5% sunt neionice.
Ecuatia Henderson-Hasselbalch arata ca:
Pentru baze slabe:
pH=pKa+ log10 ([B]/[BH+])

[ relatia 2 ]

iar pentru acizi slabi:


pH=Pka + log10 ([A-]/[HA])

[ relatia 2 ] ;

aceste ecuatii se folosesc pentru a determina pKa dupa modificari in solubilitate; de a prevedea solubilitatea la
orice pH daca se cunoaste solubilitatea intrinseca Co si pKa; si de a usura alegerea sarii convenabile si a-l prevedea
solubilitatile in functie de pH.
B. 3. Saruri
O imbunatatire a solubilitatii se poate face prin alegerea sarii. Sarurile cu acizi sau baze tari sunt usor solubile
dar pot fi higroscopice ( instabile). Se prefera sarurile cu acizi sau baze slabe, care vor avea un pH mai tolerabil
fiziologic, o stabilitate mai buna in ambalaje si un gust mai acceptabil .
In vivo solubilitatea lor depinde in primul rand de solubilitatea in stratul de difuzie din jurul particulelor care se
dizolva (care este egal cu cel al unei solutii saturate). Sarurile acizilor slabi au in stomac un pH mai mare decat al sucului
gastric (1,5) ceea ce le grabeste dizolvarea. in intestin sarea nu scade pH-ul, valoarea sa din stratul de difuzie

favorizeaza dizolvarea. Sarurile bazelor slabe se dizolva rapid in stomac, dar absorbtia nu are loc fiind ionizate, pana in
intestin unde dizolvarea are loc rapid pentru sarea datorita pH-ului stratului de difuzie care compenseaza pe cel al
mediului, nefavorabil dizolvarii bazei slabe.
Formarea de saruri modifica proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase. Schimbari in
solubilitate si viteza de dizolvare influenteaza viteza si marimea absorbtiei. De aceea orice noua sare trebuie examinata
separat printr-un screening al preformularii.
B. 4. Solventii
Formularea unei solutii apoase a substantei medicamentoase este necesara pentru studiile preclinice. Daca
solubilitatea in apa nu este suficienta, sau substanta este instabila in apa, se formuleaza solutii in cosolventi sau in alti
solventi. Dintre solventii neaposi miscibili cu apa mai acceptabili sunt glicerolul, alcoolul, propilenglicolul. Solventii utili
sunt cercetati si pentru a usura extractia si separarea (pentru cromografie).
B. 5. Coeficientul de partitie
Coeficientul de partitie este fractia de substanta distribuita intre un solvent si apa. Aplicatiile sale in preformulare
pot fi pentru:
-solubilitate (amestecuri de solventi)
-absorbtie in vivo (in serii omoloage pentru reltia structura-activitate (SAR)
-cromatografia de partitie (alegerea coloanei HPLC, alegerea fazei mobile)
O importanta practica deosebita o are coeficientul de distributie lipide: apa K u a care permite o clasificare a
polaritatii sau lipofiliei unei substante medicamentoase.
S-a constatat o relatie liniara a solubilitatii intr-un solvent ) log1(Cs) si coeficientul de repartitie:
(log Ku a =log P):
log Cs=logCo + f(log + 0,89logP + 0,03), [relatia 3]
unde este puterea relativa a solventului din amestecul cu lichid nemiscibil ( exemplu, pentru glicerol, sau
propilenglicol sau PEG 400, etanol si dimetoxisulfoxid, valorile sunt respectiv de 0,5; 1;2 si 4).
Coeficientul de partitie lipide:apa este o masura a lipofiliei relative a substantei de obicei in forma neionizata,
masurata prin distributia intre o faza apoasa (solutie tampon) si un solvent nemiscibil lipofil sau un ulei. Frecvent utilizat
ca faza lipofila a fost octanolul. Metoda agitarii flaconului s-a folosit frecvent pentru determinare. Substanta
medicamentoasa dizolvata intr-una din faze s-a agitat 30 minute in faza apoasa, Ca. Stiind concentratia in faza apoasa
inainte de experiment, C, se poate calcula coeficientul de repartitie ulei:apa:
log Ku a = ( C-Ca) / Ca;

[relatia 4]

cand coeficientul de repartitie este mai mare se reduce volumul fazei uleioase de la 1:1 la 1:4 sau 1:9.
B. 6. Relatii structura-activitate
Exista cercetari de pionierat in aprecierea relatiei structura-activitate biologica, (SAR) (Meyer, 1899;
Overton,1901). Aceasta relatie este folosita in chimia de sinteza de astazi pentru a facilita o abordare stiintifica in sinteza
de noi compusi biologic activi, analogi, mai activi. Aplicarea SAR depinde de cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale
fiecarei substante din clasa terapeutica investigata. Se considera (Collander, 1951) ca:
log Ku a = a log Koctanol apa + b

[relatia 5]

relatia este valabila pentru solventii polari sau semipolari dar nu se respecta pentru solventii nepolari (hexan,
heptan, ciclohexan) si depinde de solubilitatea substantei in apa. De aceea octanolul trebuie saturat cu apa, iar apa cu
octanolul, inaintea determinarii.
Masurarea logP se face nu in apa ci in solutii cu diferite valori de pH, folosind solutii tampon. n functie de
gradul de disociere a acizilor si bazelor slabe, se va obtine un coeficient de repartitie aparent si nu unul absolut.
Speciile ionizate au o solubilitate mai mare in apa si o lipofilie mai mica, deci valoarea coeficientului de repartitie

va fi inevitabil mai mica. Datorita importantei log P pentru SAR valorile se determina si la pH fiziologic de 7,4.
Relatia cantitativa structura-activitate (QSAR) se bazeaza pe premisa ca absorbtia substantelor
medicamentoase este un proces prin membranele celulare si depinde de lipofilia substantei, iar viteza de patrundere
este proportionala cu coeficientul de repartitie in vitro.
Modelulu fizico-chimic pentru activitatea biologica presupune ca activitatea unui compus este corelata cu
urmatorii factori dependenti de structura moleculara: - electronic (sarcina)
-steric (marimea spatiala)
- efecte hidrofobe (partiala)
Activitatea biologica = f[( electronic) + (steric) + (hidrofob) + (structural/teoretic)]
Parametrul electronic este cuantificat de constanta de substituent sigma Hammett (1940) si reflecta
reactivitatea chimica intr-o serie omoloaga.Constanta de substituent este pozitiva pentru grupele atragatoare de electroni
( acizi), si negativa pentru gruparile donatoare de electroni (baze). Se poate folosi la prevederea pKa.
Efectele sterice se manifesta atunci cand exista o interactiune directa intre substituent si nucleul parinte si
depinde si de marimea substituentului. Valorile pozitive pentru parametrul efectului seric Es indica efecte sterice
semnificative cu impedanta intra si intermoleculara pentru o reactie sau legatura la un loc activ.
Componentul hidrofob este masurat prin distributia compusului intre faza apoasa si un lichid nemiscibil. S-a
demonstrat o relatie intre coeficientul de partitie intr-o serie, folosind o constanta de substituent aditiva ( ) (Hansch si
Fujita,1964). Aceasta constanta este legata aproape in intregime de efectul unui substituient particular si mai putin de
compusul parinte, iar aceasta permite prevederea coeficientului de partitie log P, a unui nou derivat, cu o buna precizie,
deoarece este un nou derivat, cu o buna precizie.
Constanta de substituient poate fi legata si de efectul biologic deoarece este un component aditiv al
coeficientului de partitie. Aceasta a dus la o aplicare larga a SAR luand in considerare efectele densitatii electronice a
nucleului aromatic si efectele sterice, in studiile cantitative SAR. Studiile QSAR au evoluat, dar log P ramane unul din cei
mai utili parametrii fizici de la care se pot obtine interpretari si corelari valoroase.
B. 7. Dizolvarea
Dizolvarea este importanta din punct de vedere biofarmaceutic atunci cand viteza sa este limitanta a procesului
de absorbtie. In cazul dizolvarii solidelor se foloseste ecuatia modificata de Nernst si Noyes-Whitney.
B. 8. Viteza intrinseca de dizolvare
Daca dizolvarea este controlata numai de difuzie (controlulu transportului) viteza de difuzie este direct
proportionala cu concentratia de saturatie a substantei in solutie (solubilitatea). n acest caz constanta de viteza K1 este:
K1 = 0,62.D2/3 x 1/6 x 1/2 ,

[relatia 6]

Unde este vascozitatea cinetica, este viteza angulara a discului care se roteste a substantei
medicamentoase. Mentinanad constanta suprafata solidului care se dizolva (un disc compactat din substanta pura
expusa cu o singura fata a mediului de dizolvare) se poate calcula viteza de dizolvare dm/dt, iar in cazul in care C s >>>
C (conditii indepartate de solubilitatea de saturatie sau conditii sink):
dC / dt= (A/V) x K1 x Cs ;

[relatia 7]

iar viteza intrinseca de dizolvare = K1 x Cs (mg x cm2/min)


Aceasta constanta de viteza nu este identica cu cea obtinuta la dizolvarea comprimatelor la care marimea
suprafetei se schimba in timpul dizolvarii. Viteza intrinseca de dizolvare depinde de proprietatile intrinseci ale substantei
medicamentoase si nu depinde de formulare.
n cazul in care dizolvarea are loc in mediul acid sau bazic pentru substante medicamentoase acizi sau baze
slabe, se tine seama de ecuatia Henderson-Hasselbalch:
Viteza intrinseca de dizolvare= k(Co(1+ antilog (pKa pH),
adica viteza de dizolvare a substantei depinde de solubilitatea intrinseca Co, de constanta de disociere (pKa) si

de pH, fie in mediul de dizolvare fie in stratul de difuzie din jurul particulei sarii care se dizolva.
Cunoasterea valorii constantei intrinseci de dizolvare are importanta pentru comportamentul in vivo al sarii fata
de substanta originara. n cazul ca este mai mare, exista un avantaj al utilizarii sarii fata de compusul parinte.
Influenta ionului comun asupra solubilitatii are o consecinta insemnata. Adaugarea unui ion comun reduce
solubilitatea unui electrolit putin solubil (salefiere). n schimb, ionii mai mari (benzoat, salicilat), pot modifica structura
apei, au un efect hidrotrop, crescand solubilitatea compusilor putin solubili in apa.
C. Punctul de topire
Punctul de topire se poate determina prin tehnici diferite:
-topirea in capilara
-microscopie cu placa incalzita
-analiza termica prin calometrie diferentiala
Metoda topirii in capilara se face prin observarea topirii substantei dintr-o capilara in contact cu un material
incalzit. Microscopul cu placa incalzita se foloseste tot in observarea topirii, dar viteza de incalzire este controlata si
inregistrarea este mai precisa. Analiza termica diferentiala (ATD) sau calorimetrica de scanare diferentiala (DSC) este
mult mai versatila, iar marimea probelor este de 2-5 mg.
Analiza termica diferentiala masoara diferenta de temperatura intre proba si o referinta in functie de
temperatura sau timpul in care incalzirea este constanta. Analiza calorimetrica de scanare diferentiala este
asemanatoare cu analiza termica diferentiala cu deosebirea ca aparatul masoara cantitatea de energie necesara pentru
a tine proba la aceeasi temperatura ca si martorul, adica masoara entalpia de tranzitie.
Cand in proba nu exista schimbare fizica sau chimica, nu exista nici schimbare de temperatura, nici necesar de
energie pentru a mentine o izoterma. Dar cand au loc schimbari de faza, caldura latenta suprima cresterea de
temperatura si schimbarea de temperatura sau energia izoterma necesara se inregistreaza pe un inregistrator ca un
rezultat al unui semnal electric generat de termocupluri. Astfel se pot cuantifica tranzitii cristaline, evaporarea si
sublimarea.
Obiectivele studiului in preformulare sunt polimorfismult, masurarea p.t. si alte tranzitii de faza. Confirmarea se
face cu date ale difractiei de raze X si cu spectroscopia I.R.
D. Polimorfismul
Un polimorf este un material solid cu cel putin doua aranjamente moleculare diferite fiecare producand specii
cristaline diferite. Aceste diferente dispar in stare lichida sau de vapori. Importanta decelarii formelor polimorfe este
pentru solubilitate si viteza de dizolvare. Speciile cu p.t. mai coborat sunt in general mai stabile, iar alti polimorfi sunt
instabili sau metastabili si sufera conversia in forma stabila. Polimorfii nu sunt entitati chimice diferite. Dar unele
proprietati fizice difera: p.t., densitatea, forma cristalina, proprietatile optice si electrice, presiunea de vapori, solubilitatea.
Polimorfismult se intalneste la 2/3 din substantele medicamentoase organice. Formele polimorfe se noteaza cu cifre
romane.
In preformulare intereseaza: numarul de forme polimorfe; stabilitatea formelor metastabile; existenta starii
amorfe sticloase; posibilitatea de stabilizare a formelor metastabile; solubilitatea fiecarei forme; existenta posibilitatii ca
forma solubila sa reziste prelucrarilor tehnologice si perioadei de stocare. Este necesar sa se cunoasca si formele
pseudopolimorfe deoarece multi polimorfi se pot obtine prin schimbarea solventului de recristalizare. Recristalizarea cu
molecule de apa sau de solvent (hidrat sau solvati) poate fi confundata cu adevaratii polimorfi si de aceea se numesc
pseudopolimorfi. Forma de cristalizare se schimba. Diferentierea intre ei se face observand p.t. al lor dupa dispersare in
ulei de silicoane. Pseudopolimorfii evolueaza spre gaz, provocand bule in ulei, polimorfii adevarati se topesc producand
o a doua faza.
Polimorfismul adevarat se obtine prin manipularea solventului, sau prin sublimare si recristalizarea topiturii.
Supraracirea topiturii ajuta la descoperirea modificarilor instabile. Identificarea acestor forme necesita observarea atenta
a temperaturii, una prea rapida va masca tranzitia endoterma, iar una prea lenta va favoriza degradarea. Se lucreaza cu
doua viteze, de 2 si 200C pe minut.

Diferenta intre p.t. intre polimorfi este o masura a stabilitatii polimorfilor. Cand diferenta este <1 0C nu are
semnificatie. Daca diferenta p.t. este de 25-500C atunci specia cu p.t mai mic cristalizeaza dificil in topitura si se va
transforma rapid. Daca diferenta este mica (1-250C) forma instabila se poate obtine usor inainte ca sa se manifeste
transformarea solid-solid.
In cazul in care se identifica polimorfii, trebuie efectuate studii pentru a determina proprietatile lor.
E. Puritatea cristalului
Analiza termica se folosette pentru determinarea puritatii. Prezenta impuritatilor modifica unele proprietati fizice
ale substantei.
F. Solubilitatea
Unul din cele mai importante consecinte ale determinarii p.t. este pentru solubilitatea substantei datorita
legaturii intre p.t. si solubilitate prin caldura de topire. Caldura latenta de topire este cantitatea de caldura produsa in
timpul topirii. Este energia necesara cresterii distantelor interatomice sau intermoleculare pentru a usura dezordinea spre
a distruge reteaua cristalina si a incepe topirea. Un cristal cu legaturi slabe se va topi la temperatura joasa si are o
caldura de topire mica. Solubilitatea este influentata si ea de ruperea structurii cristaline pentru a permite dispersia
moleculara in solvent si ea depinde de asemenea de fortele intermoleculare.
Polimorfii difera in privinta solubilitatii. De aceea folosirea unor polimorfi diferiti in formulari diferite, poate
conduce la diferente in proprietatile biofarmaceutice, viteza de dizolvare sau viteza de absorbtie.
G. Metoda de dozare
Dozarea substantei medicamentoase este necesara pentru a determina apoi stabilitatea substantei in solutie si
in stare solida. in unele cazuri se foloseste spectrofotometria U>V> separarea substantei de produsii de degradare si
excipienti se face cu ajutorul cromatografiei. CSS ajuta la identificarea numarului produsilor de degradare si la separari.
Cromatografia de lichide cu inalta presiune (CLIP), sau de inalta performanta (HPLC) este una din metodele cele mai
corespunzatoare pentru dozare.
H. Stabilitatea substantei medicamentoase
Produsele farmaceutice ar trebui sa aiba o perioada de valabilitate de 5 ani. n acest timp concentratia nu
trebuie sa scada sub 90%, iar produsii de degradare sa nu fie toxici. n scopul formularii unui astfel de preparat este
necesar ca in primul rand substanta medicamentoasa sa fie stabila, iar adaosul de excipienti si tehnologia de preparare
sa nu-i scada stabilitatea.
Degradarea substantei medicamentoase poate avea loc prin diferite mecanisme: hidroliza, oxidare, fotoliza,
cataliza prin urme de ioni metalici. Hidroliza si oxidarea sunt caile cele mai obisnuite, iar lumina si ionii metalici
catalizeaza procesele oxidative ulterioare.
Conditiile de stres in perioada de stocare a studiului de preformulare sunt redate astfet pentru substanta solid:
-caldura (0C): 4;20;30;37 la 50% si 75% U.R.
-absorbtia umiditatii: 30;45;60 si 90% u.r la 250C
-factori fizici: pulverizarea in moara cu bile.
I. Temperatura
Poate influenta toate cele patru mecanisme de degradare, accelerandu-le. O crestere a temperaturii cu 10 0C
produce o crestere a descompunerii de 2-5 ori.
J. Hidroliza
Hidroliza este cea mai frecventa cauza a instabilitatii substantelor medicamentoase. Reactia hidrolitica implica
atacul nucleofil al apei la legaturile labile (lactamica > ester > amida > imida ) ale substantei medicamentoase in solutie
si este de ordinul intai. Daca acest atac este efectuat de un alt solvent decat apa, se numeste solvoliza. Hidroliza poate fi
catalizata de: prezenta ionilor oxidril, prezenta ionilor de hidrogen, prezenta ionilor metalelor divalente, caldura, lumina,
polaritatea solutiei si taria ionica, concentratii medicamentoase mai tari; hidroliza ionica este mai rapida decat cea
moleculara.

K. Influenta pH
Hidroliza celor mai multe substante medicamentoase are loc in conditii extreme de pH, adica este catalizata de
concentratii mari de ( H3O+) si (OH-). Multe substante medicamentoase sunt mai slabe la pH intre 4 si 8. n cazul
solutiilor injectabile ajustarea pH-ului trebuie facuta cu sisteme tampon de capacitate mica, spre a se putea ajunge usor
la valoarea pH-ului fiziologic de 7,4. Acizii slabi si bazele slabe sunt mai solubile in forma ionizata, deci instabilitatea este
frecventa la speciile incarcate electric. Aceasta constituie o problema, deoarece cresterea concentratiei solutiei pana la
valoarea dorita se face prin ionizare. O micsorare a degradarii se poate realiza prin asocierea la apa a unor solventi
miscibili, care scad ionizarea, inlatura necesitatea unor valori extreme de pH, contribuie la dizolvarea substantei
medicamentoase si reduc activitatea apei micsorand polaritatea solventului.
Reactiile de hidroliza in mediul apos sunt catalizate de pH, iar acest lucru se determina prin masurarea vitezei
de degradare in functie de pH, mentinand constante temperatura, taria ionica si concentratia solventului. Sistemele
tampon folosite sunt: acetat, lactat, citrat, fosfat si ascorbat.
L. Oxidarea
Oxidarea este puternic influentata de factorii de mediu: oxigen, lumina, urme de metale. Procesul de oxidare
trebuie compensat cu unul de reducere. Oxidarea este o pierdere de electroni, iar agentul oxidant trebuie sa fie capabil
sa preia, sa castige electroni. Oxidarea este sinonima si cu dehidrogenarea (pierderea de hidrogen). Cei mai multi
antioxidanti cedeaza electroni sau ioni de hidrogen care sunt acceptati de un radical liber spre a termina reactia in lant.
Antioxidantul spre a fi eficient trebuie sa se oxideze mai repede, mai usor, decat substanta medicamentoasa pe care
numai astfel o poate proteja de oxidare.
Agentii chelanti
Agentii de chelare sut eficienti in blocarea urmelor de ioni metalici (care sunt catalizatori de oxidare) care sunt
capabili sa formeze mai multe legaturi.
M. Fotoliza
Oxidarea si intr-o masura si hidroliza sunt catalizate de lumina. Energia produsa de radiatie este cu atat mai
mare cu cat lungimea de unda scade (U.V. > vizibil > I.R.) si este independenta de temperatura. Cand molecula
substantei medicamentoase absoarbe radiatie electromagnetica (lumina, fotoni) la lungimile de unda caracteristice,
acesta produce o crestere a starii energetice a compusului. Aceasta energie produce descompunerea, poate fi retinuta
sau transferata, poate fi transformata in caldura, sau poate produce emisie de lumina la o alta lungime de unda
(fluorescenta, fosforescenta). Lumina naturala este in domeniul lungimilor de unda 290-780 nm din care numai cea U.V.
produce fotodegradarea.
De aceea fotoliza trebuie evitata prin ambalare corespunzatoare, sticle colorate, cutii de carton, folii de
aluminiu. Sticla incolora absoarbe radiatiile (80% in domeniul 290-380) in timp ce ambalajele din plastic absorb numai
jumatate din aceasta cantitate de radiatie.
N. Stabilitatea in stare solida
Stabilitatea substantei medicamentoase in stare solida difera de cea discutata anterior, care are loc in solutie. n
produsele solide exista totusi umiditate. Aceasta apa actioneaza ca vector pentru reactii chimice intre substanta
medicamentoasa si excipienti, ca solutii saturate.
O. Higroscopia
O substanta care absoarbe suficienta apa din atmosfera ajungand sa se dizolve, este delicvescentaa. O
substanta care pierde apa si formeaza un hidrat cu mai putine molecule de apa sau devine anhidra, se numeste
eflorescenta. Aceste situatii sunt extreme. Substantele medicamentoase se pot comporta indiferent din punctul de
vedere mentionat, ori castiga ori pierd apa din atmosfera in functie de umiditatea relativa. Materialele care ajung in
echilibru cu umiditatea din atmosfera se numesc higroscopice. De aceea astfel de materiale, se vor prelucra in aer
conditionat cu U.R sub 50%, iar cele foarte higroscopice la sub 40% U.R. Unele materiale hidrofile care se degradeaza
usor, daca au aceasta calitate, trebuie sa fie ferite de umiditate spre a evita degradarea chimica si se vor conditiona in
ambalaje ermetice sau in prezenta unui agent deshidratant.
P. Microscopia

Microscopia se foloseste in timpul formularii in cristalografie, pentru a determina morfologia cristalelor


(structura, forma), polimorfismul si solvatii, precum si pentru a determina marimea particulelor.
I. 2. 2. Formularea
Pe parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceutica a investit numeroase fonduri si mult timp pentru
studiul compactarii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile, luand in considerare valoarea comprimatelor ca
forma farmaceutica. Deoarece formele farmaceutice pot fi auto-administrate de catre pacient, acestea sunt vadit mai
profitabile ca produs, decat formele medicamentoase parenterale, care trebuie administrate, in majoritatea cazurilor de
catre personal instruit. Aceasta se reflecta si prin faptul ca peste 80% din medicamentele care sunt comercializate ca
produse farmaceutice, formulate pentru a produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern.
Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, comprimatele sunt forma aleasa de catre producatori, pentru
costurile joase de productie, ambalaj si transport, stabilitate inalta si rezistenta.
Ca sisteme de eliberare a substantei active, comprimatele pot varia de la formulari cu eliberare conventionala,
relativ simpla, la formularicomplexe de forme cu eliberare prelungita sau modificata.
Cel mai important rol al sistemului de eliberare consta in cedarea substantei active la locul de actiune, in
concentratie suficienta si cu viteza adecvata, dorita.
Astfel, formularea comprimatelor trebuie sa realizeze un compromis intre:
-obtinerea unor produse cu proprietatile dorite privind dezagregarea si dizolvarea rapida sau controlata a
particulelor primare constituente;
-si procedeul de fabricare al unui produs solid compact, estetic, dar cu rezistenta mecanica mare la manipulare,
ambalare, depozitare si transport.
Formularea urmareste, in principal, realizarea de comprimare care trebuie sa indeplineasca urmatoarele criterii:
1.
exactitatea si uniformitatea continutului de substanta activa pe fiecare unitate de dozare si de la un
lot de fabricare la altul;
2.
dizolvarea optima a substatei active, deci disponibilitate din forma farmaceutica pentru absorbtie,
compatibila cu calea de utilizare destinata (eliberare conventionala sau prelungita);
3.
stabilitate fizico-chimica, ce include stabilitatea substantei active, dezagregarea, viteza si timpul de
dizolvare a substantei active din comprimate pentru o perioada lunga de timp;
4.
acceptabilitatea pacientului: pe cat posibil, produsul final sa aiba un aspect atractiv, forma,
marimea adecvata, culoare, gust, in scopul de a mari complianta cu regimul de dozare prescris;
5.
posibilitati de fabricare avantajoasa: formularea trebuie sa permita o productie eficienta, practica,
cu randament bun si la un pret de cost mic.
Factorii care influenteaza formularea comprimatelor
In etapa de formulare a comprimatelor se vor avea in vedere:
1. tipul, marimea si forma comprimatelor;
2. calea de administrare a comprimatelor;
3. proprietatile materiilor prime;
Tipul, marimea si forma comprimatelor
Cea mai raspandita forma farmaceutica orala, utilizata in prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite
ca produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea constau din amestecuri de pulberi care sunt presate in
matrita (spatiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid.
Desi se cunosc o varietate de tipuri de comprimate, care se administreaza pe cai diferite, toate se fabrica prin
procedeul de comprimare:
-cele mai raspandite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a fi inghitite, care apoi se dezagrega si

elibereaza medicamentul in tractul gastrointestinal;


-un tip de comprimate, mai putin raspandit, care isi castiga popularitatea foarte rapid este formulat pentru a
permite dizolvarea sau dispersarea in apa iainte de administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi ca toate
ingredientele sa fie solubile, dar frecvent poate fi acceptata o suspensie fina;
-unele comprimate sunt destinate sa fie mestecate (masticabile). Acest tip de comprimate este utilizat cand se
doreste o absorbtie din cavitatea bucala sau pentru a mari dispersia inainte de inghitire;
-alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. Lozenges) pot fi destinate unei dizolvari lente in cavitatea
bucala, pentru o actiune locala;
Un alt factor important in formulare il constituie selectarea marimii si formei de comprimat adecvata. Acestea
sunt determinate de substanta activa. Substantele active continute in cantitati foarte mici in formularea comprimatelor, de
ordinul microgramelor (acid folic, digoxin, rezerpina, dexametazon) necesita folosirea unor cantitati mari de diluanti si
alte substante auxiliare, pentru a obtine un amestec care sa permita obtinerea unui comprimat de forma si marimea
acceptata de pacient.
O marime convenabila si comoda a comprimatelor cu substante active in doze mici este de aproximativ 6,35
mm diametru si cu o forma rotunda sau alta forma.
Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de catre pacienti; in general acestea au o masa de 150 mg sau mai
mult, in functie de densitatea excipientilor folositi in formulare.
Daca substanta activa se afla in cantitate mai mare intre 100-200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsa
intre 150-300 mg; se pot folosi matrite rotunde cu diametrul cuprins intre 6.35 si 11.1 mm, in functie de densitatea si
compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.
Cu toate ca in majoritatea cazurilor, diametrul comprimatelor este constant, grosimea lor difera, din
considerente de formulare, datorate flexibilitatii compozitiei.
1. 2. 3.Excipienti.Generalitati.
Comprimatele pot avea destinatii diferite de utilizare, iar modul lor de preparare difera. Acest fapt duce la
formulari ce prezinta anumite particularitati. O categorie de comprimate este cea a celor cu cedare conventionala.
Comprimatele conventionale, contin cateva categorii de excipienti cu ajutorul carora se pot formula si prepara: diluanti,
lianti, dezagreganti, lubrifianti. Acestora li se adauga si alte cateva categorii, uneori puternic diferentiate dependent de
destinatia speciala de utilizare a comprimatului respectiv.
Diluanti
Diluantii se asociaza intr-un comprimat atunci cand cantitatea de substanta medicamentoasa se foloseste intr-o
doza foarte mica, spre a putea prepara un comprimat de marime convenabila. Diluantii trebuie sa fie excipienti inerti
chimic si fiziologic, netoxici si cu proprietati bune de compresibilitate si compactibilitate. Uneori rolul de diluant se
combina si cu o alta proprietate, cum ar fi cea de dezagregant.
Excipientul diluant cel mai folosit este -lactoza. Se poate folosi ca lactoza anhidra sau hidratata, precum si un
sortiment aglomerat obtinut din lactoza monohidratata prin aerosolizare-uscare (atomizare, spray dried) in care este
asociata cu 10% material amorf. Lactoza este solubila in apa, dar lent. Este stabila si nereactiva, si poate da o reactie de
culoare bruna cu substante cu grupari aminice (reactia Maillard), in special forma hidratata. Lactoza anhidra are
proprietati corespunzatoare de coenzima, dar curgerea este mai dificila. Lactoza obtinuta prin aerosolizare (atomatizata)
are proprietati bune de curgere, dar necesita lianti. Un sortiment obtinut din lactoza cristalizata si amorfa, Fast Flo,
poseda bune proprietati de compresibilitate si dizolvare. Lactoza confera duritate ridicata comprimatelor in care se
asociaza in proportii suficient de mari.
Amidonurile ( Amylum)
Amidonul este un excipient de natura vegetala.
Se disting: amidonuri native si amidonuri modificate.
Amidonurile native sunt extrase din vegetale si se pot imparti in amidonuri propriu-zise si feculele.

a) Amidonurile propriu-zise sunt extrase in general din grauntele de graminee sau sau de leguminoase, care
contin rezerva de hidrati de carbon. Gasim in aceasta grupa amidonurile de porumb, grau si orez.
b). Feculele sunt amidonurile extrase din tuberculi (exemple: amidonul de cartof sau de manioc).
Sub aceasta denumire (Amylum) se recunosc mai multe sorturi de amidon, in functie de provenienta, de
cracteristicile macro si microscopice pe care le detin.
Astfel, in F.R. X figureaza o monografie individuala, intitulata Amylum, care reuneste date despre trei sorturi de
amidon (de grau, de porumb si cartof ).
Amidonul se prezinta ca o pulbere fina, alba, fara miros si fara gust, cu urmatoarele caracteristici microscopice
in functie de provenienta, redate in tabelul 2.
Tabel 2. Caracteristicile sorturilor de amidon (F.R. X)
N
r.

Tipul de
amidon

Forma granulelor

Diametrul
granulelor

C
rt.

1 grau

granule simple, mici, rotunde

2-10 m

granule simple, mari, sferice sau lenticulare

10-45 m

granule simple, poliedrice

2-23 m

granule simple rotunde

25-32 m

granule simple neregulat-ovoidale, cu o extremitate mai ingusta decat


cealalta

30-100 m

2 porumb
.

3 cartof
.

10-35 m
Granule simple rotunde
Sorturile de amidon difera de asemenea prin proportia intre amiloza si amilopectina pe care o detin, astfel
amidonul de porumb contine 27% amiloza, iar cel de cartof 22%.
Conform FR X amidonul se pastreaza in recipiente bine inchise etans, pe eticheta specificandu-se natura
amidonului (Amylum tritici, Amylum maydis sau Amylum solani).
Indiferent de natura sa amidonul nu trebuie sa contina Echerichia coli si Salmonella sp. Aceste diferente
modifica proprietatile fizice pe care le au, ceea ce nu permite inlocuirea reciproca a acestor sorturi in formularile
farmaceutice.
Farmacopeea Europeana, editia a sasea prezinta monografii individuale pentru fiecare sort de amidon utilizat in
practica farmaceutica. Astfel, pentru sorturile de amidon de grau, porumb si cartof caracteristicile macroscopice si
microscopice coincid cu cele din Farmacopeea Romana in vigoare, in plus se prevad limite pentru continutul de
SO2 (maximum 50 ppm), iar calitatea microbiologica a acestora presupune un continut de maximum 10 3bacterii si
102 fungi per gram (numarul total de germeni aerobi viabili) si absenta E.coli.
n formularea pudrelor cel mai utilizat este amidonul de orez, care are partcicule foarte mici. Se mai pot folosi si
amidonurile de grau sau de porumb. Cel mai putin recomandat este amidonul de cartof.
Avantajele pe care le confera pudrei sunt:
capacitate buna de absorbtie a apei si a substantelor grase;

confera pudrei o buna aderenta;


prezinta o actiune racoritoare si calmanta;
are o capacitate de curgere corespunzatoare;
este inert din punct de vedere fiziologic;

in prezenta umiditatii fermenteaza si este usor invadat de catre microorganisme

(chiar in caz

de transpiratie si la temperatura corpului) ;

se sterilizeaza usor.
Farmacopeea Europeana, editia a 6 a prezinta monografii individuale pentru fiecare sort de amidon utilizat
practica farmaceutica. Astfel, pentru sorturile de amidon de grau, porumb si cartof, cracteristicile macroscopice
microscopice coincid cu cele din Farmacopeea Romana in vigoare, in plus se prevad limite pentru continutul
SO2 (maximum 50 ppm), iar calitatea microiologica a acestora presupune un continut de maximun 10 3 bacterii

in
si
in
si

102fungi per gram (numarul total de germeni aerobi viabili) si absenta E.coli.
Amidonul poate fi folosit ca excipient diluant in obtinerea comprimatelor in proportie de 30%; o proportie mai
mare da comprimate moi si friabile sau ca aglutinant (mucilag din amidon in concentratie de 5-15%, optim 10%) si
dezagregant in concentratie de 5-10%.
Trebuie cunoscut foarte bine continutul sau in umiditate, pentru a nu obtine o masa prea moale.
Amidonurile modificate au fost preparate initial in industria alimentara, mai mult pentru a imbunatati proprietatile
de gel si vascozitatea in solutie, si mai putin pentru a ameliora proprietatile mecanice ale granulelor de amidon intregi.
Cel mai utilizat in industria farmaceutica este amidonul pregelatinizat inscris in Farmacopeele americane si
englezesti. Sunt obtinute in general prin coacerea pe rulouri incalzite a laptelui de amidon. Produsul obtinut uscat este
apoi cules sub forma unor solzi. Dupa dispersarea acestuia in apa, acest produs prezinta mai rar cateva granule de
amidon mai mult sau mai putin explodate.
Amidonurile pregelatinizate sunt cunoscute sub diverse denumiri comerciale (Lycatab PGS, Starch 1500), sunt
folosite in farmacie mai ales ca agenti de granulare (figura nr.1)

Fig. 1. Amidon pregelatinizat Lycatab


Sorturile de amidon pregelatinizat prezinta proprietati de curgere si compresibilitate crescute, ceea ce permite
utilizarea acestora ca agenti lianti utilizati in procesele de comprimare directa (tabelul 3 ).
Tabel 3. Proprietatile de curgere si compresibilitate ale amidonului pregelatinizat
Nr. Crt.

Concentratie %

Utilizare

1.

5 75

diluant (capsule gelatinoase tari)

2.

5 20

aglutinant (comprimare directa)

3.

5 10

algutinant (granulare umeda)

4.

5 - 10

dezagregant (comprimate)

Farmacopeea Europeana editia a 6 a specifica ca obtinerea amidonului pregelatinizat se realizeaza din


amidonul de porumb, cartof si de orez care se incadreaza in limitele referitoare la limitele de SO 2 (maximum 50 ppm) si
ale calitatii microbiologice caracteristice de amidon oficinale.
Manitolul a dobandit o utilizare extinsa in formulari orale, comprimate pentru supt sau comprimate masticabile.
Are o putere de indulcire de 72% din cea a zaharului. Este necalorigen. Caldura de dizolvare este negativa lasand o
senzatie de racorire. Solubilitatea in apa este 1:5,5. Este nehigroscopic. Proprietatile de curgere sunt slabe si necesita
asocierea cu lubrefianti in cantitati mari.
Sorbitolul este un izomer optic al manitolului. Spre deosebire de acesta este higroscopic.
Zaharul se foloseste ca diluant, in cantitati moderate. Este usor higroscopic. Are proprietati adezive de matrita si
ponsoane. Dezagregarea este prelungita in prezenta sa. n unele sortimente se asociaza cu alti excipienti: Sugartab (9093% zaharoza si 7-10% zahar invertit); Di-Pac (97% zaharoza si 3% dextrine modificate); Nu-Tab ( 95% zaharoza, 4%
zahar invertit si 0,1-0,2% amidon de porumb si stearat de magneziu). Aceste varietati se folosesc la comprimarea directa
pentru comprimate bucale sau perorale.
Celuloza microcristalina reprezinta celuloza purificata si depolimerizata partial prin tratarea cu acizi minerali
diluati ai - celulozei sub forma microcristalina, prezinta o structura fibroasa. Este prezenta in diverse forme comerciale,
care difera prin forma particulei, diametrul, continutul in umiditate, in functie de care prezinta proprietati si utilizari diferite
(figura 2).

Fig. 2. Celuloza microcristalina SEM


Una din varietatile comerciale este cunoscuta sub numele de Avicel. Aceasta se prezinta ca o pulbere alba,
cristalina, fara miros si gust, inslolubila in apa, cu densitatea aparenta cuprinsa intre 0,2 0,5 g/cm3.
Produsul este extrem de compresibil, permite obtinerea de comprimate de duritate mare, nu se foloseste singur,
se asociaza cu lactoza, amidon si fosfat de calciu.
Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 m) si Avicel 102 (cristale granulate cu
diametrul particulelor de 90 m).
Este preferata utilizarea sortului 102 fata de 101, deoarece are o capacitate de curgere si de lubrifiere mai buna
imprimata de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granulara) si de o compresabilitate mai
scazuta.
Derivatii de celuloza (metilceluloza si carboximetilceluloza) se folosesc ca lianti sub forma de mucilagii, sau ca
atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mica.
Unele saruri anorganice se folosesc ca diluanti: carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, fosfatul tricalcic,
carbonatul de magneziu, clorura de sodiu. O utilizare mai frecventa o are fosfatul dicalcic dihidratat, insolubil, cu o

curgere si stabilitate buna, dar cu caracteristici slabe de comprimare. Este usor alcalin. In unele sortimente exista
asocieri: Emcompress A (fosfat dicalcic 80-95%, asociat cu amidon, stearat de magneziu, celuloza microcristalina si
Primojel-amindonglicolat de sodiu) pentru a imbunatati comprimarea si dezagregarea.
Excipientii solubili precum si triturarile unor substante medicamentoase cu acestia ( digoxina cu lactoza) cresc
viteza de dizolvare a substantei medicamentoase greu solubile.
Lianti
Excipientii lianti sau aglutinanti se folosesc pentru a mari coeziunea particulelor pulberii in vederea formularii
granulelor si pentru a creste coeziunea particulelor in timpul comprimarii. Alegerea liantului se face in functie de
compatibilitatea cu componentii formulei, capacitatea de legare, fara a intarzia prea mult dezagregarea. In granularea
umeda se folosesc sub forma dispersiilor lor in apa (mucilagii).
Guma arabica in solutii apoase de 10-25% este bun liant, dar confera rezistenta mecanica crescuta
comprimatelor si poate prelungi dezagregarea dupa pastrarea comprimatelor in timp.
Tragacanta se poate asocia sub forma de pulbere, iar umectarea se face cu apa.
Zaharul se foloseste ca sirop in concentratie de 50-65%. Comprimatele au rezistenta mecanica buna, dar sunt
friabile.
Gelatina este un liant corespunzator. Se foloseste sub forma de solutii apoase calde spre a preveni gelificarea
la rece. Prepararea mucilagiului se poate face usor, iar rezistenta mecanica pe care o confera comprimatelor este buna,
fara a intarzia dezagregarea in timp. n concentratii mari, creste rezistenta mecanica si timpul de dezagregare. Se pot
folosi si solutii (alcoolice de gelatina cu pH=2 sau pH=11 dar procedeul de preparare este mai complicat.
Coca de amidon are capacitate coeziva redusa, ceea ce face ca dezagregarea comprimatelor sa fie rapida. Se
poate folosi amidonul sub forma de pulbere, legarea fiind asigurata de adaugarea de apa calda sau vapori de apa, dar
formarea granulelor este mai dificila in acest mod. Asocierea mucilagiului de gelatina la coca de amidon creste
capacitatea de coeziune a particulelor si rezistenta mecanica a comprimatelor.
Derivatii de celuloza : metilceluloza, carboximetilceluloza sodica si mai ales hidroxipropilmetilceluloza (HPLC)
sunt polimeri hidrosolubili care au o buna capacitate de legare a pulberilor in granule. Sunt preferabili derivatii lor
naturali. Este necesara cunoasterea tipului, a gradului de polimerizare, deoarece vascozitatea sortimentelor difera.
Hidroxipropilmetilceluloza se dizolva in clorura de metilen sau amestecuri hidroalcoolice. Etilceluloza se foloseste ca
solutie alcoolica 0,5-2%.
Polivinilpirolidona este utilizata atat ca solutie apoasa cat si ca solutie alcoolica. Solutiile alcoolice se folosesc la
granularea substantelor sensibile la umiditate. Granularea se face usor, uscarea este rapida iar comprimarea usoara.
Rezistenta mecanica a comprimatelor este insa destul de mica.
Dezagreganti
Dezagregantii au rolul de a invinge forta de coeziune a materialului conferita prin comprimare si prin prezenta
excipientilor lianti, in scopul eliberarii continutului medicamentos in stomac dupa inghitirea comprimatului, sau in apa
inaintea administrarii. Dezagregantii se adauga amestecului de pulberi inainte de granulare (intragranular) sau granulelor
inainte de comprimare (intergranular) sau in ambele faze. Dupa mecanismul prin care actioneaza se disting cateva
categorii de dezagreganti: accentuarea fortelor capilare de incorporare a apei in comprimat, umflare in contact cu apa,
eliberare de gaze, topire la temperatura corpului, actiunea unor enzime.
Dezagregantii care actioneaza prin favorizarea efectelor capilare dizolva puntile agentului liant din reteaua
capilara dintre granulele comprimatului si reduc tensiunea superficiala. In acest fel favorizeaza patrunderea apei in
structura poroasa a comprimatului, prin forte capilare, care determina dezagregarea acestuia. Cei mai
utilizati dezagreganti de acest tip sunt amidonurile. Adaugarea amidonului se face in proportie de 5-20% din masa
comprimatului. Este avantajos pentru grabirea dezagregarii, ca din cantitatea totala sa se adauge 25-30% intragranular.
Amidonul intragranular asigura dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigura dezagregarea
granulelor eliberand particulele substantei medicamentoase. Imbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol
minor in dezagregare, intrucat umflarea amidonului incepe la temperaturi peste 40oC. Amidonul formeaza cu apa legaturi

de hidrogen, ceea ce favorizeaza patrunderea in comprimat.


Se pare ca actiunea de dezagregare optima se realizeaza atunci cand granululele de amidon formeaza un film
in jurul aglomerarilor de particule ce constituie granulatul. Concentratii mai mari de amidon pot reduce timpul de
dezagregare, dar scade rezistenta mecanica a comprimatului. De aceea se cauta o concentratie optima in formulare.
Unii derivati de amidon au proprietati dezagregante superioare, fiind numiti si superdezagreganti. Asa sunt sunt
sortimentele de Primojel ( aminoglicolat de sodiu); Explotab (carboximetil amidon); Crosspovidone (polivinilpirolidona
reticulara). Imbibarea comprimatelor care contin amidon se face cu o crestere de volum de 20-25% in timp ce aceste
amidonuri modificate isi modifica volumul cu apa pana la 200-300%.
Dezagregantii care se imbiba si isi maresc volumul in prezenta apei se folosesc in concentratii reduse pentru a
nu intarzia dezagregarea din cauza vascozitatii prea mari care se realizeaza in jurul comprimatului si in interiorul
hidratant al acestuia. Din aceasta categorie se folosesc carboximetilceluloza sodica si s-au folosit in mai mica masura si
agarul, tragacanta, alginatul de sodiu.
Dezagregantii generatori de gaz se folosesc pentru dezagregarea rapida a comprimatelor cand alti
dezagreganti nu au dat rezultate satisfacatoare, sau au in formularea comprimatelor solubile (comprimate efervescente).
Utilizarea lor este conditionata de o umiditate redusa in timpul prepararii (atmosfera cu umiditate controlata, sub 20%
u.r.) si conservarii comprimatului. Cei mai obisnuiti sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu sau alti
carbonati, in raporturi stoechiometrice intre ei si proportii diferite in comprimate.
Unii dezagreganti actioneaza prin simpla dizolvare in apa, sau prin topire la temperatura corpului. n anumite
cazuri se asociaza enzime care rup liantul: amilaze pentru amidon, celulaze pentru derivatii de celuloza, hemicelulaze
pentru gume, proteaze pentru gelatina, invertaza pentru zaharoza, dar utilizarea acestora este redusa.
Lubrefianti
Denumirea de lubrefianti se da excipientilor care micsoreaza adeziunea dintre comprimat pe o parte si matrita
si ponsoanele pe de alta parte, precum si intre granulele care alimenteaza matrita, micsorand frecarea dintre acestea.
De fapt in toate cazurile are loc o micsorare a fortelor de frecare fapt pentru care unii ii denumesc agenti antifrictionali. O
impartire a lubrefiantilor se poate face in :
Lubrefianti propriu-zisi, care micsoreaza frecarea suprafetei laterale a comprimatului de matrita si
favorizeaza eliminarea comprimatului;
Antiaderenti, care micsoreaza lipirea materialului de comprimat de ponsoane si matrita;
Glisanti, care imbunatatesc curgerea granulatului in matrita.
Lubrefiantii (stearatul de magneziu, uleiurile minerale) actioneaza printr-un mecanism diferit. Uleiul mineral (ulei
de vaselina) actioneaza prin separarea suprafetelor care vin in contact intre care se manifesta adeziunea, printr-un film
lubrifiant lichid.
Stearatul de magneziu actioneaza printr-o lubrefiere marginala, manifestata prin adeziunea gruparilor polare ale
moleculei de peretii matritei, iar cu lanturile hidrocarbonate spre material. Eficienta lor este mai mare decat a lubrifiantilor
lichizi, deoarece adeziunea gruparii polare fata de matrita metalica este mai puternica.
Lubrefiantii tind sa egalizeze distributia presiunii de comprimare in masa comprimatului. Eficienta lor este
determinata de un grad de dispersie avansat al particulelor. Intrucat sunt higrofobi, prelungesc timpul de dezagregare al
comprimatelor si timpul de dizolvare al substantei medicamentoase. De aceea nu se recomanda sa se depaseasca
anumite proportii in comprimat. Acidul stearic, stearatul de magneziu, stearatul de calciu se folosesc in concentratii de
0,1-0,25% si nu va depasi concentratia de 1%. Parafina lichida cu vascozitate mica si uleiurile hidrogenate se pot folosi
ca lubrefianti, fata de cei solizi, necesitand in plus dispersarea prin intermediul unui solvent organic volatil.
Talcul si dioxidul de siliciu coloidal (Aerosoli) si un silicoaluminat de sodiu hidratat (Cab-O-Sil) sunt folositi ca
agenti glisanti pentru usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita. Sortimentele de talc cu particule
mari sunt abrazive. Concentratiile lui nu vor depasi 3%.
Se folosesc si amestecuri de excipienti cu rol lubrifiant si glisant: talc + stearat de magneziu (9:1); talc + aerosil
+ stearat de magneziu ( 8:1:1); talc + alcool etilic (9:1).

Lubrefiantii solubili se folosesc in cazul comprimatelor solubile, cum sunt comprimatele efervescente.
Laurilsulfatul de sodiu sau cel de magneziu au bune proprietati de curgere, favorizeaza dezagregarea, nu influenteaza
negativ rezistenta mecanica. Ei se adauga si la celelalte comprimate la care se folosesc lubrifianti insolubili, pentru a
contracara efectul hidrofobizant al stearatului de magneziu.
Polietilenglicolii (PEG 400, PEG 600) se folosesc sub forma de pulbere fina ca lubrefianti solubili; ei au o putere
lubrefianta mai redusa decat a unor concentratii egale de stearil. Se mai poi folosi benzoatul de sodiu si esteri ca
triacetatul de gliceril.
I. 2. 4. Procedee tehnologice de obtinere a formelor farmaceutice cu cedare conventionala
Descrierea procesului tehnologic si a echipamentului folosit:
Procesul tehnologic al realizarii comprimatelor cuprinde urmatoarele operatii:
1.
Divizarea (pulverizarea) substantelor la gradul de diviziune necesar unor amestecuri omogene cat
si in vederea obtinerii efectului terapeutic;
2.

Clasarea operatia de sortare a particulelor cu dimensiuni apropiate;

3.

Cantarirea

4.
Amestecarea operatia prin care se asigura omogenitatea amestecului de pulberi cu consecinte
in realizarea unor comprimate dozate uniform;
5.

Granularea umeda este o operatie frecvent intrebuintata in metoda comprimarii indirecte;

6.

Uscarea

7.

Divizarea (calibrare)

8.

Pudrarea

9.
forte opuse;

Comprimarea este operatia in care amestecul de pulberi sau granulate sunt supuse la doua

10.

Ambalarea primara

11.

Ambalarea secundara

1. Divizarea- pulverizarea este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni.
Principiul metodei: infrangerea coeziunii particulelor care formeaza corpul solid si crearea unor suprafete noi.
Scopul: accelerarea operatiilor fizice (amestecare, uscare) si a reactiilor chimice prin cresterea suprafatei de
contact dintre fazele care participa la proces. Functie de natura fortelor cu care se invinge coeziunea, se impart in
divizare prin: strivire, lovire, frecare si despicare. Prin pulverizare are loc o crestere a gradului de dispersie prin
reducerea marimii particulelor. Marimea suprafetei pe unitatea de greutate, cunoscuta ca suprafata specifica, creste prin
micsorarea marimii particulelor.
In operatia de micsorare a marimii particulelor se lucreaza in mai multe etape. Se incepe cu o maruntire
grosiera ( concasare ), in raportul de reducere a diametrului D1/D2 este intre 3 si 7. Se continua cu pulverizarea sau
macinarea, in care gradul de reducere a marimii particulelor poate merge pana la 100.
Pulverizarea are loc prin impact (lovire, percutare) cu carcasa, precum si cu ciocanele.
Vom face o diviziune coloidala, cu dimensiunea particulelor de 0,175mm, cu ajutorul morii coloidale (figura 3),
astfel:
Mod de functionare: discul se roteste cu viteza foarte mare, el are pe partile laterale inele concentrice care se
rotesc intre sicane, fixate pe peretii carcasei. Materialul de macinat e introdus sub forma de suspensie lichida prin
racord. Viteza discului trebuie sa fie foarte mare pentru a realiza socuri foarte mari, comparativ cu loviturile de ciocan.

Fig. 3. Moara coloidala


Clasarea este etapa necesara pentru a separa particulele care au granulatia dorita unui amestec cu diferite
granulatii.
Urmeaza cantarirea substantelor folosite pentru fabricarea comprimatului:
Acid acetilsalicilic

0,500

Carbonat de calciu

0,250

Celuloza microcristalina 101

0,020

Amidon porumb

0,0265

Talc

0,0015

Dioxid de siliciu coloidal

0,002

Apa purificata

0,080

Urmatoarea etapa este amestecarea materialelor. Aceasta etapa are ca obiectiv accelerarea reactiilor chimice
si omogenizarea amestecului de materiale. Amestecatorul cu pat fluidizat actioneaza prin intermediul unui flux de aer
asupra pulberilor. Dispozitivul se foloseste si la uscare si granulare.
Se introduc: Substanta active: acidul acetilsalicilic
Agentul de tamponare: carbonatul de caliciu
..Agent de diluare: celuloza microcristalina
Dezagregant, aglutinant, agent de diluare: amidonul de porumb
..Agent de lubrefiere: talcul; dioxidul de siliciu
Dupa uscare, se poate face granularea. Granularea este procesul prin care se mareste dimensiunea
particulelor prin aglomerare si aderarea particulelor mai mici in agregate permanente mai mari, denumite granule. In ele
pot fi indentificate particulele initiale.
In urma granularii,
-se imbunatatesc proprietatile de curgere ale amestecului (posibile datorita coeziunii mari)
-imbunatatirea proprietatilor de comprimare,
-e prevenita separarea componentelor unui amestec de pulberi datorita densitatilor diferite.
- granulele fiind mai dense ocupa un volum mai mic, deci sunt mai usor de pastrat si manipulat.
Granularea cu pat fluidizant foloseste acelasi principiu ca la uscare. Fluidizarea pulberii intr-un curent de aer
ascendent, granularea cu solutia de liant aerosolizata in aparat, si uscarea granulelor obtinute in aceeasi incinta. Lichidul
de granulare este pompat printr-o duza, in particule mici, aerosolizate. El va determina aderarea particulelor umezite in
momentul ciocnirii lor. Granulele uscate cad pe la peretii vasului. Particulele mai fine sunt retinute in sacii de filtrare ai
aerului.

Fig. 4. Granulator in pat fluidizat


Uscarea este o etapa importanta pentru ca asigura conservarea materialelor, iar materialele uscate permit
granularea. Uscarea in pat fluidizat are loc prin contactul aerului cald cu particulele solide supuse uscarii. Mecanismul
este prin convectie si este dinamic. Patul pulberii se fluidizeaza cu ajutorul curentului de aer cu viteza mare, care este
suficienta sa antreneze particulele solide si sa produca transportul lor.
Avantajele uscarii in pat fluidizat:

este constanta;

Transfer eficient de caldura si masa, viteza mare de uscare;


Uscarea se face asupra particulelor si nu a intregului pat, deci viteza de uscare

Temperatura este uniforma si precis controlata;

Materialul uscat are o curgere libera;

Particulele au forma sferica.

Divizarea se realizeaza in acelasi aparat ca si granularea si uscarea.


Se pudreaza granulele obtinute cu Lubrifiantul solid: talcul si dioxidul de siliciu
Dezagregantul: amidonul de porumb
Comprimarea
Se realizeaza prin presarea substantelor medicamentoase sub forma de pulbere sau granule in stare uscata cu
sau fara adaos de substante ajutatoare, inerte din punct de vedere terapeutic.
Etape: - rearanjarea particulelor
- deformarea in puncte de contact
- fragmentarea
- legarea
Vom comprima cu ajutorul masinii de comprimat cu excentric. Are palnie mobila si matrita fixa, conform figurii 5:

Fig. 5. Masina de comprimat cu excentric


Se umple matrita cu materia, cu ajutorul pistoanelor se comprima materialul. Prin ridicarea pistonului se
evacueaza comprimatul de matrita, apoi din matina si opertiunea se repeta.
Faza nr.1 ponsonul superior si inferior cat si palnia de umplere se gasesc in pozitie initiala-spatiul matritei este
umplut cu material de comprimat.
Faza nr.2- ponsonul superior preseaza materialul in matrita formand comprimatul.
Faza nr.3- ponsonul superior se retrage in pozitia initiala si cel inferior se ridica la suprafata impingand
comprimatul la marginea matritei.
Faza nr.4- palnia de umplere aluneca inainte, impingand comprimatul pe banda de evacuare, in acelasi timp
ponsonul inferior ajunge la baza matritei si masa de comprimat va umple din nou matrita.
I. 2. 5. Controlul calitatii formelor farmaceutice cu cedare conventionala
Comprimatele trebuie sa fie formulate, fabricate si conditionate, in asa fel incat sa asigure calitatea in relatie cu
biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimica si absenta contaminarii microbiene.
Calitatea comprimatelor cu cedare conventionala este asigurata prin respectarea regulilor Bonne Partique de
Fabrication (BPF) si a farmacopeilor si trebuie sa se pastreze neschimbata pe toata perioada de valabilitate.
In acest scop, controalele se vor efectua incepand cu materiile prime, pe fazele procesului tehnologic (controlul
in cursul fabricarii) si asupra produsului finit.
Controlul materiilor prime
Acest control este efectuat pe materiile achizitionate si aflate in depozitul fabricii, inainte ca ele sa intre in
procesul de productie.
Fiecare container cu materia prima (substante active si substante auxiliare) este insotit de un buletin de analiza,
care atesta identitatea si puritatea sa.
n cadrul etapelor de preformulare si formulare, se verifica o serie de proprietati fizico-mecanice, care sunt
importante pentru procesul comprimarii: forma cristalina, marimea particulelor, curgerea, compresibilitatea si
compactibilitatea.
Dintre substantele auxiliare, diluantii sunt componentii in proportia cea mai mare. Pentru diluanti, sunt
importante proprietatile fizice: culoarea, gustul, mirosul, cat si puritatea chimica.
In cazul excipientilor lianti, se verifica vascozitatea, proprietate importanta pentru capacitatea de aglutinare.
Eficacitatea lubrifiantilor depinde de marimea particulelor care se determina prin anumite procedee. De
asemenea, aromatizantii, edulcorantii si colorantii se controleaza prin metode specifice pentru identificare si puritate.
Controlul in cursul fabricarii
Acest control este de asemenea, obligatoriu pentru a obtine comprimate cu o calitate corespunzatoare. In

aceasta etapa, se efectueaza diferite controale, in functie de fazele procesului tehnologic ales:
-palnia de alimentare, care trebuie sa contina o cantitate de pulbere sau granule corespunzatoare;
-uniformitatea masei, prin controlul periodic al greutatii comprimatului, la intervale de 5-30 de minute;
-duritatea comprimatelor;
-eventual, dezagregarea comprimatelor;
Controlul produsului finit
Acest control cuprinde o serie de verificari impuse de farmacopei sau de normele de fabricare a comprimatelor.
FR X si suplimentele prevad determinarea urmatorilor parametrii: aspect, miros, gust, culoare, uniformitatea masei,
uniformitatea continutului, testul de dezagregare si testul de dizolvare.
In plus, se efectueaza si alte determinari specifice comprimatelor: rezistenta mecanica la rupere (duritateta),
friabilitatea, modul de sectionare a comprimatului, pH-ul, studii de stabilitate in timp, absorbtia apei.
Determinari fizico-chimice
Examenul caracterelor macroscopice (organoleptic)
Acest control se refera la urmarirea caracterelor vizuale: aspect, culoare, gust, miros si tactile: la atingere sau
de adeziune.
a) Caractere vizuale
-aspect: comprimatele neacoperite trebuie sa prezinte forme de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini
intacte, suprafata plana sau convexa; o culoare uniforma fara pete, asperitati sau crapaturi.
Eventualele inscriptii, santuri trebuie sa fie vizibile si foarte netede; acestea pot fi prezente pe una sau pe
ambele fete ale comprimatului.
Prezenta unor striuri verticale pe marginea comprimatelor este cauzata de dificultatea de alunecare in matrita;
aceasta denota o cantitate de lubrifiant insuficienta sau un lubrefiant necorespunzator.
Schimbarea aspectului comprimatelor indica eventuale modificari aparute in timpul depozitarii.
-omogenitatea: se observa cu ochiul liber sau cu lupa.
Prezenta petelor releva o dispersare neuniforma a materiilor prime, a amestecului de pulberi sau a granulelor
dar si a unor interactiuni dintre componente.
Omogenitatea se observa si pe un comprimat rupt in doua bucati; se examineaza suprafata interna care trebuie
sa fie asemanatoare cu cea externa.
-culoare: in general, comprimatele sunt albe. Comprimatele colorate trebuie sa prezinte o coloratie constanta,
uniforma pentru productia unei sarje, cat si pe timpul depozitarii; aceasta denota pastrarea proprietatilor comprimatelor si
deci eficacitatea.
b).Caractere olfactive
-gustul si mirosul: sunt caracteristice componentelor asociate. Trebuie sa se detecteze un miros specific al
substantelor medicamentoase sau a substantelor auxiliare: mentol, acizi, arome, parfumuri, etc.
c).Caractere tactile
-la atingerea cu mana, sa prezinte o suprafata neteda lucioasa, fara asperitati sau crapaturi.
Determinarea caracterelor dimensionale
Pentru evaluarea calitatii comprimatelor, sunt foarte importanti si parametrii ca: masa, inaltimea, diametrul
comprimatelor. Determinarea diametrului si a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar in timpul procesului tehnologic
de fabricare.
La acelasi diametru si greutate, un comprimat mai subtire este un comprimat mai puternic decat unul gros.
Daca masina de comprimat este reglata bine, diferentele de grosime ale comprimatelor nu trec de 1-1,5%.

Uniformitatea dimensiunilor este necesara pentru exactitatea dozarii, dar si pentru a nu se produce dificultati la
ambalarea in tuburi sau in folii.
Daca unele comprimate sunt mai mari, nu intra in tuburi, iar daca sunt mai mici, se vor sfarama. Grosimea
marginilor comprimatelor are importanta si in procesul de acoperire a acestora.
Comprimatele cu marginea mai subtire se pot acoperi mai usor, dar astfel de samburi sunt mai fragili la
manevrele din turbina de drajfiere.
Dimensiunea comprimatului se determina clasic cu micrometrul standard cu surub (MOORE si WRIGHT).
Suprafata unui compimat se calculeaza dupa formula:
A = 2r(r+h) ;

[relatia 8]

A= aria suprafetei, in mm2


r = raza comprimatului, in mm
h = inaltimea comprimatului, in mm
Astazi se utilizeaza aparate moderne, care determina mai multi parametrii: masa, inaltimea, diametrul
comprimatelor si rezistenta mecanica.
Determinarea pH-ului
Acest parametru este foarte important, pentru a nu modifica pH-ul fiziologic care difera dupa calea de
administrare:
-calea oro-faringiana: pH = 6.7-7
-calea vaginala:pH = 4-4.5
-calea oculara:pH = 7.1-7.6
-calea gastro-intestinala:
-stomac: pH = 1-2 pe nemancate si 3 in timpul meselor;
-duoden: pH = 4.6
-jejun: pH= 7-8
pH-ul se determina potentiometric, conform FR: un comprimat se disperseaza in 30 ml apa distilata, la 370C .
Determinari farmacotehnice
Uniformitatea masei
Este un parametru important care caracterizeaza comprimatele si se determina in cursul fabricarii. Evaluarea
statistica a masei medii si a comprimatelor verifica operarea regulata a masinii de comprimat si asigura o productie
regulata si economica; ea se efetueaza continuu. Uniformitatea masei asigura si o uniformiate a dozarii si este necesara
pentru conditionarea automata. Farmacopeile prevad ca proba sa se efectueze pe 20 de comprimate neacoperite
prelevate la intamplare, care se cantaresc individual si li se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard, de la
masa comprimatelor.
Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte urmatoarele abateri procentuale redate in
tabelul 4:
Tabel 4. Uniformitatea masei comprimatelor-limite admise de FR X suplimentul 2004
Forma farmaceutica

Comprimate
neacoperite

Masa medie

80 mg sau mai putin de 80 mg

Deviatie %

10

Peste 80 mg si mai putin de 250 mg

7.5

250 mg si peste 250 mg

Atunci cand masa medie este mai mica sau egala cu 40 mg, nu se determina uniformitatea masei, ci
uniformitatea continutului preparatelor unidoza.
Uniformitatea continutului
Este un test pentru stabilirea omogenitatii seriei. Se efectueaza dozarea substantei active pe 10 comprimate
individual, apoi se determina media aritmetica si se calculeaza abaterea relativa standard. Criteriile corespun daca
uniformitatea continutului se incadreaza in limitele de 85-115% din continutul declarat pe eticheta si nu este mai mare de
6%. In farmacopei, pentru testarea suplimentara, este inclusa o clauza in caz ca una sau mai multe unitati nu corespund
cerintelor standard.
Determinarea se repeta pe inca 20 de comprimate, daca pentru cel mult un comprimat, continutul in substanta
activa este in afara limitelor de 85% si 115% fata de valoarea medie, dar pentru un comprimat, continutul nu este in afara
limitelor de 75% si 125%.
Testul se aplica in functie de tinutul de substanta activa/comprimat.
Sunt controlate prin acest test comprimatele cu pana la 2 mg substanta activa si cele al caror continut in
substanta activa reprezinta 50% din masa comprimatului.
Pentru aceasta din urma, nu mai este necesara determinarea uniformitatii masei, daca se determina
uniformitatea continutului.
Rezistenta la rupere
Este definita ca rezistenta pe care o opune comprimatul unor forte de solicitare externe, care actioneaza pe
partile laterale, diametral opuse, pana la rupere.
In majoritatea cazurilor, comprimatul este plasat deasupra unei nicovale fixe, la care este transmisa forta prin
intermediul unui piston mobil. O serie de dispozitive de acest tip sunt accesibile comercial, inclusiv Stokes (sau
Monsanto), Strong-Cobb.
Pistonul poate fi miscat atat manual, cat si electronic. Comparand diferitele tipuri de dispozitive pentru
determinarea rezistentei mecanice, s-a dovedit ca rezultatele obtinute la aparatele electronice sunt mai reproductibile
decat cele obtinute cu dispozitivele manuale. Cu dispozitivele electronice, in cea mai mare parte, se obtin rezultate
constante.
Forta aplicata asupra grosimii comprimatului este numita rezistenta la flexiune notata cu .
David S.T. si Augsburger L.L. au constatat ca rezistenta la flexiune este aceeasi, indiferent de metoda utilizata
daca se folosesc calcule adecvate.
Pot fi prezentate doua tipuri de erori: una asociata cu instalarea incorecta a punctului zero sau folosirea unei
scari care nu indica exact forta aplicata.
Aparatele utilizate pentru determinarea rezistentei la rupere sunt de mai multe feluri: cu greutate, cu resort sau
cu presiune pneumatica. Se determina greutatea la rupere, exprimata in kg.
O greutate cu cursor, prin intermediul unui piston, preseaza comprimatul plasat vertical intr-un lacas. Cresterea
presiunii are loc lent si uniform. Se noteaza greutatea care produce ruperea comprimatului.
Farmacopeea Europeana prevede o metoda care utilizeaza o forta de presare.
Aparatul consta intr-un dispozitiv cu doi clesti care are suprafetele orizontale perpendiculare pe directia de
miscare. Suprafetele de rupere ale clestilor sunt orizontale si mai mari decat zona de contact cu comprimatul. Aparatul
este calibrat, utilizand un sistem cu o precizie de 1 N.
Determinarea se efectueaza la 10 comprimate prin plasarea comprimatelor intre clesti, in acelasi sens cu
directia de aplicare a fortei.

Se calculeaza media valorilor minime si maxime ale fortelor masurate, exprimate in newtoni. Acest procedeu
este in intregime automatizat.
Friabilitatea (abraziunea)
Testul de friabilitate sau rezistenta la abraziune (radere) este destinat sa determine in conditiile definite,
abraziunea comprimatelor, fenomen prin care suprafetele comprimatelor sunt deteriorate si/sau evidentiaza laminare sau
rupere, cand sunt supuse la socul mecanic de frecare.
Masurarea rezistentei la abraziune, notata cu B este exprimata ca pierderea procentuala in masa. Friabilitatea
poate fi raportata in functie de timp sau de numarul de rotatii.
In literatura, sunt descrise diferite teste care evolueaza friabilitatea: Roche, Burlinson, Shafer.
Majoritatea testelor masoara pierderile care survin dupa amestecarea comprimatelor peste un anumit interval
de timp. Mai specific un numar de comprimate cantarite (w 0), sunt supuse unei operatii de amestecat intr-un container
inchis geometric-fixat pentru un timp specific. Apoi comprimatele sunt recantarite (w).
Determinarea friabilitatii se efectueaza in conditii bine stabilite, cu aparate numite friabilatoare.
In mare, aparatul este alcatuit dintr-o toba rotativa transparenta, din material plastic, cu proprietati antistatice,
cu suprafata interna polizata.
In interiorul tobei, este fixata o lama recurenta care ridica comprimatele pana la jumatate din inaltimea tobei si
apoi se lasa sa cada. La fiecare rotatie, comprimatele sunt ridicate si coborate.
Toba are diametrul interior intre 283 si 291 mm si o adancime intre 36 si 40 mm.
O parte a tobei este mobila; ea este atasata la o axa orizontala a unui dispozitiv, care o roteste cu 25 rpm.
Comprimatele sunt rostogolite, la fiecare intoarcere a tobei, cu o curba de protectie, cu raza interna intre 75.5 si
85.5 mm, care se extinde in mijlocul tobei spre pereti.
Determinarea se efectueaza pe o cantitate mica de 6 g (20 comprimate); daca comprimatele sunt mai mari de
0.65 g fiecare, se utilizeaza 10 comprimate.
Comprimatele se plaseaza in sita numarul 1000, se elimina praful cu aer sub presiune.
Se scot de pe sita, se cantaresc exact si se introduc in toba, care se roteste de 100 ori (4 minute); se elimina
orice praf anterior. Daca tabletele nu sunt rupte, crapate sau sparte se cantaresc.
In general testul se efectueaza o singura data.
Uzura se exprima in procente fata de masa comprimatelor. Limita maxima de friabilitate admisa este de 0.8-1%.
Daca rezultatele sunt indoielnice, sau daca masa pierduta este peste 1%, se repeta testul de doua ori si se deremina
media celor trei teste.
Dezagregarea
Dezagregarea este o constanta fizica prin care se poate aprecia daca substanta activa incorporata in
comprimat se va elibera si va fi resorbita in organism.
Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala (comprimate solubile) sau
dezagregarea in particule componente (granule, particule).
Timpul de dezagregare este diferit in functie de tipul comprimatului.
Farmacopeea Romana X prevede dezagregarea sau dizolvarea comprimatelor in apa in cel mult 15 minute.
Farmacopeea verifica capacitatea de dezagregare introducand 6 comprimate intr-un vas conic de 500 ml cu
300 ml apa mentinuta la temperatura de 35-39 0C. In timpul determinarii vasul se agita prin usoara rotire de 2 ori pe
minut. Dupa trecerea timpului prevazut, continutul din vas se filtreaza printr-o sita cu latura ochiurilor de 0,8 mm, vasul
se spala cu 300 ml apa la 37 20 C, care se aduce peste particulele ramase de la dezagregare. Se admit sa ramana pe
sita particule care la usoara apasare cu o bagheta aplatizata la unul din capete trec prin sita. Daca rezultatul determinarii
este negativ, proba se repeta de doua ori cu cate 6 comprimate, stabilindu-se durata dezagregarii pentru ambele
determinari. Produsul este considerat corespunzator daca media acestor doua determinari nu depaseste timpul prevazut

cu mai mult de 20%.


Prin testul de dezagregare se determina timpul necesar transformarii comprimatelor in particule fine sau in
timpul necesar eliberarii continutului din invelisul capsulelor, atunci cand acestea sunt introduse intr-un mediu lichid in
conditii de lucru specifice.
Tehnica de lucru
Se introduce in fiecare dintre cele sase tuburi ale dispozitivului cate un comprimat si se aplica cate un disc pe
fiecare tub, daca nu se prevede altfel. Se introduce dispozitivul cu cele sase tuburi in vasul cilindric care contine mediul
lichid prevazut si aparatul se pune in functiune. Dupa trecerea timpului prevazut in monografia respectiva dispozitivul se
scoate din lichid.
Testul de dezagregare este considerat corespunzator daca nu mai exista nici un reziduu pe sita metalica a
dispozitivului sau daca reziduul ramas este constituit dintr-o masa moale, fara nucleul palpabil sau din fragmente formate
din invelisul comprimatelor.
Daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comprimatelor pe discuri, testul se repeta pe inca sase
comprimate fara a folosi discurile.
Dizolvarea
Testul de dizolvare permite o apreciere mai completa a comprimatelor, privind bio-disponibilitatea substantei
active din comprimate. Viteza de dezagregare a comprimatelor nu poate constitui un indiciu si asupra dizolvarii
substantei active din comprimat. Din acest motiv testul dizolvarii se asociaza determinarii vitezei de dezagregare, mai
ales cand substanta medicamentoasa are solubilitate redusa in apa. Timpul de dizolvare al substantei active din
comprimat trebuie sa se incadreze in limita timpului impus in determinarea dezagregarii. Prin testul de dizolvare prevazut
in Farmacopee se stabileste cantitatea de substanta activa dizolvata intr-o forma farmaceutica solida cu administrare
orala, intr-un anumit timp. n monografia individuala se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numarul pe rotatii
pe minut, metoda de dozare a substantei dizolvate, cantitatea minima de substanta activa (in procene fata de continutul
declarat), care trebuie sa se dizolve in timpul test.
Aparatul nr.1 (agitator cu cosulet rotativ): Este format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul emisferic si o
baie termostatata.

Fig. 9. Aparat de dizolvare


Agitatorul este constituit dintr-o tija metalica verticala prevazuta la partea inferioara cu un cosulet de forma
cilindrica, confectionat din doua parti din otel inoxidabil: partea superioara formata dintr-o placa prevazuta cu un orificiu
de 2 mm, sudata de tija agitatorului si partea inferioara, de forma cilindrica, constituita dintr-o sita metalica din sarma de
otel inoxidabil, cu dimensiunea ochiurilor de 420 micrometri, daca nu se prevede altfel. Tija se plaseaza in centrul
vasului, astfel incat distanta dintre cosulet si fundul vasului sa fie de 25 2 mm. Partea superioara a tijei se cupleaza la
partea mecanica a aparatului care este prevazuta cu un regulator de viteza. Miscarea de rotatie a agitatorului trebuie sa
fie uniforma si fara oscilatii vizibile.
Vasul cilindric, cu fundul emisferic si capacitatea de 1000 ml, este confectionat din sticla sau din alt material
transparent adecvat si este prevazut cu un capac care prezinta un orificiu central, permitand trecerea tijei agitatorului,

precum si cu alte orificii colaterale care permit introducerea unui termometru si a dispozitivelor de prelevare a probei.
Baia termostatata, in care se introduce vasul cilindric, care trebuie sa asigure mentinerea temperaturii mediului
de dizolvare in timpul determinarii la 37 0,50C.
Tehnica de lucru
Se introduce in vasul cilindric al aparatului volumul prevazut din mediul de dizolvare in prealabil incalzit la 37
0,50 C. Proba de analizat se introduce in cosuletul uscat, iar in cazul aparatului nr 2, proba de analizat se aseaza pe
fundul vasului cilindric, ca atare, sau prin intermediul unui dispozitiv, daca proba prezinta tendinta de flotare. Se
indeparteaza bulele de aer de la suprafata probei de analizat, se pune in functiune aparatul si se regleaza viteza de
rotatie, conform prevederilor din monografia respectiva.
Se preleveaza probe la timpul sau la intervalele de timp prevazute, de la jumatatea distantei dintre suprafata
mediului de dizolvare si baza cosuletului sau a paletei si la cel putin 10 mm de peretele vasului. Probele prelevate se
filtreaza la 370 C printr-un fitru, astfel ales incat marimea porilor sa fie de aproximativ 1 micrometru, sa nu retina
substanta activa continuta in solutie si sa nu contina substante extractile in mediul de dizolvare, care ar putea interfera
dozarea.
Se determina concentratia substantei active dizolvate conform prevederilor din monografia respectiva.
n cazul prevederilor multiple se aduce in vasul cilindric un volum din mediul de dizolvare folosit, egal cu
volumul prelevat.
CAPITOLUL II
II. 1. Acid acetilsalicilic-Caracterizare fizico-chimica.
Denumire chimica:acid 2-acetoxibenzoic
Denumire comerciala: Aspirina
Formula chimica: 2- CH3COOC6H4COOH

Acidul acetilsalicilic este un produs de sinteza obtinut prin:


Acetilarea acidului salicilic prin actiunea anhidridei acetice in diferite conditii de temperatura si in
prezenta de deshidratanti precum acidul sulfuric, acetat de sodiu anhidru:

Acetilarea acidului salicilic cu clorura de acetil la cald in solutie piridinica:

Acidul acetilsalicilic se prezinta sub forma de cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina alba, fara miros
sau cu miros foarte slab de acid acetic, gust acru, punct de topire cuprins intre 134-1380C.
Foarte putin solubila in apa rece (1:300), solubila n 1:5 parti alcool etilic, 1:20 parti eter,1: 25 parti cloroform;
se dizolva in solutii de hidroxizi sau carbonati alcalini cu formare de saruri. Hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere, in
apa sau la dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini. Solutiile apoase au reactie acida.
Punctul de fierbere: 1400C

Punctul de topire 1330C


Datorita functiei sale acide poate da saruri cu oxizii sau hidroxizii metalici si esteri cu alcooli si fenoli (R):

Hidroxizii alcalini dizolva aspirina prin neutralizarea gruparii carboxil cu formare de saruri. La cald hidroxizii
saponifica imediat molecula aspirinei cu formare de salicilat de sodiu si acetat de sodiu, substante solubile:

Prin acidulare cu acizi minerali precipita acidul salicilic care poate fi separat si identificat. n solutie ramane acid
acetic. Se dozeaza prin neutralizarea aspirinei in solutie alcoolica la rece cu hidroxid de sodiu sau potasiu titrat, in
prezenta de fenolftaleina:

Controlul dozarii se face adaugand peste aspirina neutralizata o cantitate dubla de hidroxid titrat si se incalzette
la reflux 15 minute, se produce saponificarea. Se titreaza excesul de hidroxid. Continutul in acid salicilic obtinut la ultima
titrare poate sa difere mult cu cel mult 1% fata de continutul obtinut la prima titrare.
Metode de analiza a substantei active
Se prepara o solutie A astfel: 1,5g aspirina se agita cu 30 ml apa timp de 5 minute si se filtreaza. Solutia filtrata
se completeaza la 30 ml prin spalarea filtratului cu apa.
Identificare
1.
Prin hidroliza alcalina, acidul acetilsalicilic formeaza acid salicilic si acid acetic. Acidul salicilic
poate fi identificat prin reactia cu clorura de fer (III) sau pe baza punctului de topire, iar acidul acetic prin reactia de
formare a acetatului de etil.
-0,5g substanta se dizolva in 5 ml solutie 100g/l hidroxid de sodium, se fierbe 3 minute si , dupa racire, se
aciduleaza cu solutie de 200 g/l acid sulfuric. Se percepe miros de acid acetic si rezulta un precipitat cristalin, alb, care
dupa separare , spalare cu apa si uscare are p.t = 157-1610C.
Daca se dizolva o cantitate mica din precipitat in 2 ml apa la cald si se adauga dupa racire o picatura solutie de
30g/l clorura fer (III), rezulta o coloratie albastra violet (acidul salicilic).
Peste 2-3 ml filtrat de la separarea precipitatului se adauga 1 ml alcool etilic si 2 ml acid sulfuric, concentrate,
se formeaza acetatul de etil cu miros caracteristic de mere verzi (acidul acetic).
2.
Cu azotitul de sodiu si in prezenta acidului sulfuric, acidul acetilsalicilic formeaza un colorant cu
structura indofenolica, formarea acestuia manifestandu-se printr-o gama de coloratii.
-0,005g substanta se trateaza cu 2 ml acid sulfuric concentrat si se agita. Dupa racire, se adauga cateva
picaturi de solutie 100 g/l nitrit de sodium. Initial se obtine o coloratie galbena, care vireaza in galben portocaliu, rosu
portocaliu si, in final in rosu inchis.
Conditii de puritate
1.
Aspectul solutiei: solutia obtinuta prin dizolvarea a 1 g substanta in 10 ml alcool etilic trebuie sa
fie limpede si incolora.

2.

Arsen: se admit cel mult 0,0002%.

2,50 g substanta se trateaza conform modului descris la Controlul limitei de arsen- Procedeul II.
3.
Cloruri: se admit cel mult 0,004%. 10 ml solutie A se compara cu 2 ml solutie etalon completata
cu apa la 10 ml (0,02 ion clorura) dupa adaugarea in ambele solutii reactivii pentru caracterizarea ionului clor.
4.
Metale grele: se admit cel mult 0,001% . 10 ml solutie extractiva, obtinuta prin tratarea reziduului
de la calcinare dupa metoda generala, se compara cu 5ml solutie etalon completata cu apa la 10 ml ( 0,005 mg ion
plumb), dupa care s-au adaugat in ambele solutii reactivii pentru caracterizarea ionului plumb.
5.
Sulfati: se admit cel mult 0,02% . 10 ml solutie A se compara cu 10 ml solutie etalon (0,1 mg ion
sulfat) dupa adaugarea in ambele solutii a reactivilor de identificare a ionului sulfat.
6.
Acid salicilic liber: se admite cel mult 0,1%. Acidul salicilic, avand grupa hidroxil fenolica
acetilata, nu formeaza cu ionii Fe3+ combinatii complexe colorate; acidul salicilic, prin gruparea fenolica libera, formeaza
o asemenea combinatie de culoare albastra- violet. 0,10 g substanta se dizolva in 2 ml alcool etilic si solutia se dilueaza
cu apa la 50 ml. Separat, se prepara o solutie etalon din 2 ml alcool etilic, 1 ml solutie 0,001g/l acid salicilic si apa la 50
ml. La ambele solutii se adauga 1 ml solutie acida 2 g/l sulfat de amoniu fer (III) si 1 ml solutie 0,1 M acid clorhidric.
Coloratia solutiei proba, la 30 secunde, nu trebuie sa fie mai intensa decat a etanolului.
II. 2. Acidul acetilsalicilic. Profil farmacologic

Farmacocinetica
Absorbtie per os relativ buna, majoritar la nivelul stomacului si duodenului superior.
Un prim pasaj intestinal si hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%)
Biodisponibilitatea per os este in functie de forma fizica si farmaceutica:
Forme polimorfe: forma I (cristalizata in etanol) realizeaza concentratii plasmatice duble fata de
forma II (cristalizata din n-hexan);
Comprimatele efervescente dau concentratie plasmatica dubla fata de comprimatele obisnuite;
Formele enterosolubile realizeaza o absorbtie intarziata, concentratie plasmatica mai scazuta si
concentratie plasmatica maxima de aproximativ 6 ore (fata de cea de o ora in cazul formelor obisnuite gastrosolubile);
Alimentele intarzie absorbtia gastrointestinala.
Biotransformarea prin hidroliza functiei ester, la acid acetic si acid salicilic, este catalizata de catre esterazele
intestinale, hepatice si sanguine. In timpul primului pasaj intestinal si hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai
putin. In sange este repede hidrolizat. T al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15 min).
Salicilatul este in continuare biotransformat in ficat, pe trei cai:
Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric;
Glucuronoconjugare la fenolglucuronida si acilglucuronida;
In mica masura, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic), metabolitul activ.
T al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic mici si medii.
Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-Menten, realizandu-se cinetica de
saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii, analgezicele antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta
deoarece glicinoconjugatele si fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatica limitata.
Capacitatea maxima de biotransformare corespunde unei concentratii plasmatice de salicilat (concentratia
plasmatica cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentratia
plasmatica cca. 60 mcg/ml). Consecinta consta intr-o corelatie nu directa, ci inverse, intre dozele de acid acetilsalicilic si
vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu un alt salt anormal al timpului de injumatatire al
salicilatului (T1/2 = 15-30 ore) la dozele mari antiinflamatoare (tabel 5).

Tabel 5: Corelatia dozelor de acid acetilsalicilic cu timpul de injumatatire


Doze (g/)

T (h)

0,3-0,6

2-4

3-4

15-30

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezulta din faptul ca, la dozele terapeutice mari, o crestere relativ mica a
dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o crestere neproportionala masiva a cresterilor plasmatice de salicilat, cu
riscul atingerii zonelor de concentratii plasmatice toxice de salicilat, fara o reala supradozare absoluta. In consecinta, la
tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate reala.
Transportul in sange se face sub forma libera si in forma legata de albumine, in proportii relativ egale.
Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice intr-un procent inalt (80-90%), la doze terapeutice de
acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.
La concentratiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al salicilatului de catre albuminele
plasmatice se reduce mult (la cca 50%). In aceste conditii, forma libera de salicilat se ridica la circa jumatate din
concentratia plasmatica de salicilat, depasind cu mult capacitatea de saturatie a sintetazelor si fiind disponibila pentru
difuziune in tesuturi, cu efecte toxice grave.
Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ si in alte situatii:
hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum si la asocierea cu alte medicamente care circula legate de albuminele
plasmatice in procent ridicat (alte AINS).
Difuziunea si distributia are loc la nivelul tuturor tesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera
hematoencefalica este semnificativa, dar lenta. Difuziunea prin placenta este rapida, cu reactii adverse la fat.
In intoxicatia acuta, in perioada secundara, de acidoza metabolica, este favorizata difuziunea in tesuturi,
inclusiv in creier (datorita cresterii la pH acid a proportiei de forma neionizata), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre
deosebire de perioada primara de alcaloza respiratorie, cand e favorizata eliminarea.
Eliminarea se face pe cale renala (filtrare glomerulara si secretie tubulara active), sub forma de metabolit,
predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20% glucuronizi si 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic si
la pH=5)
Procentul de salicilat nebiotransformat si eliminat urinar creste cu doza de acid acetilsalicilic, datorita saturarii
sistemelor enzimatice precum si cu pH-ul urinii) (tabelul).
Tabel 6: Corelatia intre doza de acid acetilsalicilic administrate si eliminarea sa pe cale renala
Doza de acid acetilsalicilic
(g)

Farmacodinamie

pH
urinar

Salicilat in urina
(%)

25

50

80

Actiuni farmacodinamice
Analgezic moderat (mecanism central talamic si periferic de inhibare a biosintezei de PGE1, ce
contribuie la durerea din inflamatie prin sensibilizarea terminatiilor nervoase aferente, la actiunea algogena a histaminei
si bradikininei);
Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic)
Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibitie de PG inflamatoare, prin acetilarea
ireversibila a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);
Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei plachetare
de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibila a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
Uricozuric, prin inhibarea reabsorbtiei tubulare active la acid uric (la doze de cca 2g/zi);
hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.
Farmacotoxicologie
a)

Efecte secundare

Aparat digestiv
Efect ulcerigen, prin hipersecretie gastrica acida si scaderea cantitatii de mucus protector
(mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 si respectiv a PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea inversa a
COX-1) cu gastralgie si reactivarea ulcerelor gastrice la ulcerosi
Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)
Sange
Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici si hipoprotrombinizant la doze mari), cu
favorizarea microhemoragiilor si anemiei;
Hiperagregare plachetara, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2,
antiagregante prin acetilarea ireversibila a COX-1 din endoteliu vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator
Bronhoconstrictie, cu agravarea astmului bronsic (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2
bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibila a COX-1);
Aparat renal
Reducerea filtrarii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 vasodilatatoare, prin
inhibarea ireversibila a COX-1) si retentie hidrosalina;
SNC si analizatori
Euforie
Acufene, tulburari de echilibru si auditive
b) Reactii alergice mai frecvent pe teren alergic:
Eruptii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpura, porfirie;
Edem angioneurotic si laringian
Soc anafilactic.
Sensibilizare incrucisata in grupa AINS.
b)
Sindrom Reye (hepatita fulminanta si edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4
ani, tratati cu acid acetilsalicilic ca antipiretic in infectiile virale (gripa, varicela, hepatita).
Intoxicatia acuta
Initial, alcaloza respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu hiperventilatie);

Ulterior, acidoza metabolica ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO2);


Convulsii, delir;
Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).
Farmacoepidemiologie
Contraindicatii
Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic;
Diateza hemoragica;
Sarcina (intarzie travaliul; sangerare postpartum);
Alergie la salicilati;
Contraindicata inainte de o interventie chirurgicala ( cu minim 1 saptamana).
Farmacoterapie si farmacografie
Indicatii
Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee)
Febra de etiologie diversa ( procese inflamatorii, infectii microbiene si virale acute, fiind excluse
infectiile virale la copiii sub 4 ani)
Afectiuni reumatismale inflamatorii (poliartrita reumatoida)
Afectiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard)
Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic in functie de forma
farmaceutica administrata:
intre mese in administrare ocazionala;
Dupa mese, la administrari repetate sau daca apar efecte de irigatie gastrica (pirozis,
epigastralgie).
Administrarea in formele enterosolubile se face intre mese, netriturate si nemestecate.
Posologie , per os:
Ca analgezic si antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii 65mg/kg/zi,
fractionat la 4-6 ore;
Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, in 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90-130mg) kg/zi
fractionat la 4-6 ore;
Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o data/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile
in profilaxia infarctului de miocard, 0,3g
in reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fractionat la 4-6 ore, timp de 2030 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile si 1/2 - 1/3 timp de 30-40 zile
Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile ( gripa, varicela), deoarece poate induce sindromul Reye.
Contraindicata automedicatia continua, mai mult de 10 zile la adult si mai mult de 5 zile la copil.
Monitorizarea reactiilor adverse:
Tinitus (zgomote in urechi)
Melena (scaun negru, moale, lucios)
Sangerari (echimoze, gingiovoragii)
Interactiuni

Bauturile alcoolice potenteaza tendinta la microhemoragii;


AINS potenteaza efectele secundare consecutive inhibitiei COX-1 (gastrite, respiratorii, renale);
asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS este contraindicata.
Nu are nici o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Influentarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc
Sarciana si alaptarea
Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen in studii experimentale, la animalele de laborator.
Studii epidemiologice la femeia insarcinata nu au evidentiat efecte teratogene si fetotoxice in conditiile
administrarii in primele 2 trimestre de sarcina, dar experienta sa este limitata pentru utilizarea cronica de doze mari.
Folosirea in ultimult trimesru de sarcina a fost asociata cu toxicitate cardio-pulmonara si renala la fat, inchiderea
premature a canalului arterial, intarzierea si prelungirea travaliului si cresterea frecventei accidentelor hemoragice
(inclusiv pentru dozele mici).
In primele doua trimestre de sarcina se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la indicatia medicului; se
recomanda evitarea tratamentului cronic cu doze mai mari de 150 mg/zi. in ultimul trimestru de sarcina acidul acetil
salicilic este contraindicat (cu exceptia utilizarii punctuale pentru anumite indicatii cardiologice si obstetricale foarte
limitate).
Deoarece acidul acetilsalicilic se excreta in laptele matern, folositea in timpul alaptarii trebuie evitata, sau
alaptarea se intrerupe, in functie de raportul risc terapeutic/beneficiul potential la sugar.
II. 3. Forme farmaceutice cu cedare conventionala cu acid acetilsalicilic tamponat
Acid acetilsalicilic 500 mg, gluconat de calciu 150 mg, amidon de porumb, polietilenglicol 600,
aerosil, stearat de magneziu, talc;
Acid acetilsalicilic 500 mg, gluconat de calciu 150 mg, amidon de porumb, macrogol 6000, dioxid
de siliciu coloidal anhidru, talc, amidon de cartofi, stearat de magneziu;
Acid acetilsalicilic 500 mg, carbonat de calciu 250 mg, amidon pregelinizat, celuloza microcristalina
pH 103, hipromeloza 4000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, acid stearic;
Acid acetilsalicilic 500 mg, carbonat de calciu, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu, oxid
de siliciu coloidal anhidru;

Acid acetilsalicilic 500mg, carbonat de calciu 250mg, celuloza microcristalina, amidon de porumb,
talc, dioxid de siliciu coloidal si apa purificata.
acetilsalicilic 500 mg si excipienti: carbonat de calciu, amidon de porumb, stearat de magneziu,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc.
II. 4. Excipientii utilizati la obtinerea comprimatelor cu acid acetilsalicilic tamponat
Un comprimat de acid acetilsalicilic tamponat este alcatuit din: acid acetilsalicilic 500mg, carbonat de calciu
250mg, celuloza microcristalina, amidon de porumb, talc, dioxid de siliciu coloidal si apa purificata.
Talc
Talcul este un excipient anorganic, un silicat de magneziu hidratat, purificat si pulverizat, o pulbere alba, foarte
fina, onctuoasa la pipait, aderenta, fara miros, fara gust, lipsita de granulatii nisipoase.
Se utilizeaza singur sau in asociere cu alti excipienti pentru actiunea de catifelare a pielii, prevenirea si
reducerea secretiilor si transpiratiilor. Conform F.R. X talcul nu trebuie sa contina mai mult de 500 microorganisme
aerobe pe gram.
Poate fi sterilizat in prealabil (170 0C), o ora, prezinta o granulometrie specifica gradului de finete imprimat de
sita VIII si este folosit la pudrarea manusilor chirurgicale si in cazul pudrelor care se plica pe pielea sugarilor.Nu se aplica

pe plagi deschise deoarece formeaza talcoame.


Se poate folosi si in formularea comprimatelor ca agent lubrifiant, are un bun efect antiaderent, usureza
curgerea granulatului in palnie, iar F.R X limiteaza adaosul de talc la 3%.
Este lubrifiantul cel mai folosit deoarece are un bun efect antiaderent si, in mare parte, urmeaza curgerea
granulatului in palnie. Pentru a obtine rezultate bune este necesara o proportie de 3% .
Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor care, datorita onctuozitatii aluneca
intre ele. Cu toate ca talcul este un bun lubrifiant, datorita faptului ca nu este complet independent din punct de vedere
fiziologic putand provoca aparitia unor granuloame de talc, s-a propus inlocuirea lui cu alte substante. Se utilizeaza si
amestecuri de talc, aerosil si stearat de magneziu.
Solubilitate. Practic insolubil in apa si in acizi, partial solubil in solutii de hidroxizi alcalini.
Celuloza microcristalina
Celuloza microcristalina reprezinta celuloza purificata si depolimerizata partial prin tratarea cu acizi minerali
diluati a - celulozei sub forma microcristalina, prezinta o structura fibroasa. Este prezenta in diverse forme comerciale,
care difera prin forma particulei, diametrul, continutul in umiditate, in functie de care prezinta proprietati si utilizari diferite
(figura 10).

Fig.10. Celuloza microcristalina


Una din varietatile comerciale este cunoscuta sub numele de Avicel. Aceasta se prezinta ca o pulbere alba,
cristalina, fara miros si gust, inslolubila in apa, cu densitatea aparenta cuprinsa intre 0,2 0,5 g/cm 3. Produsul este
extrem de compresibil, permite obtinerea de comprimate de duritate mare, nu se foloseste singur, se asociaza cu
lactoza, amidon si fosfat de calciu.
Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 m) si Avicel 102 (cristale granulate cu
diametrul particulelor de 90 m).
Este preferata utilizarea sortului 102 fata de 101, deoarece are o capacitate de curgere si de lubrifiere mai buna
imprimata de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granulara) si de o compresabilitate mai
scazuta.
Sinonime:
Avicel PH; Celex; celuloza gel, E 460, Fibrogel, Tabuloso, Vivapur, Emcocel, Ethisheres.
Denumire chimica: Celuloza [9004-34-6]
Formularea empirica si greutatea moleculara:
(C6H10O5)n 36 000, n 220.
Formula structurala

Categorii functionale
Absorbant, agent de suspendare, diluant al comprimatelor si al capsulelor, dezagregant.

Aplicatii in formularea sau tehnica farmaceutica


Celuloza microcristalina este folosita in mare masura in industria farmaceutica (conform tabelului 7), in primul
rand ca diluant al comprimatelor orale sau capsulelor, fiind folosita in procesul de granulare umeda si procesul
comprimarii directe. Celuloza microcristalina este utilizata si in industria cosmetica si cea alimentara.
Tabel 7. Utilizarile farmaceutice ale celulozei microcristaline
Utilizare

Adsorbant

Antiaderent

Concentratie (%)

2090

520

Liant/diluant al capsulelor

2090

Dezintegrant al comprimatelor

515

Liant/diluant al comprimatelor

2090

Descriere
Celuloza microcristalina reprezinta celuloza purificata, partial depolarizata, care se prezinta ca o pudra cristalina
alba, fara miros si gust, compusa din particule poroase. Comercial este utilizata in diferite dimensiuni ale pariculelor cu
diferite grade de hidratare, ce au diferite proprietati si aplicatii.
Proprietati
Densitatea aparenta : 0.337 g/cm3;
Densitatea reala: 1.5121.668 g/cm3
Capacitate de curgere : 1.41 g/s pentru Emcocel 90M
Punt de topire: 260 270C
Continutul de umiditate: in general mai putin de 5%. Cu toate acestea, diferite sortimente pot avea diferite
cantitati de apa. Celuloza microcristalina este higroscopica.
Solubilitate: usor solubila in solutie hidroxid de sodiu 5%; practic insolubila in apa, acizi diluati si majoritatea
solventilor organici.
Stabilitate si conditii de conditionare: celuloza microcristalina desi este higroscopica este stabila. Aceasta
trebuie conditionata in recipiente bine inchise, tinute la rece, intr-un loc lipsit de umiditate.
Incompatibilitati: celuloza microcristalina este incompatibila cu agenti oxidanti puternici.
Metode de fabricare: celuloza microcristalina este fabricata prin hidroliza controlata cu solutii de acizi minerali
ai -celulozei, obtinuta sub forma de pulpa din planta fibroasa. In urma hidrolizei este obtinuta hidroceluloza, care este
purificata prin filtrare, iar suspensia apoasa este uscata.
Celuloza microcristalina este folosita cu intelepciune in formularea formelor farmaceutice, dar si in industria
alimentara. Studiile efectuate au aratat ca este netoxica si neiritanta pentru organism. Celuloza microcristalina nu este
absorbita sistemic, astfel are un mic potential toxic. Consumul in cantitati mari de celuloza poate avea un efect laxativ,
desi este prea putin probabil sa existe aceasta problema cand celuloza este folosita ca excipient intr-o forma
farmaceutica.
Amidonul de porumb

Amidonul de porumb (Amylum maydis) este un excipient de natura vegetala, fiind extras din cariopsele de Zea
Mays.
Amidonul de porumb se prezinta ca o pulbere fina, alba, fara miros si fara gust, prezinta granule simple sau
poliedrice cu diametrul cuprins intre 2 23 m, si granule simple rotunde cu diametrul cuprins intre 25 32 m, cu
urmatoarele caracteristici microscopice redate in figura 11:

Fig. 11. Amidonul de porumb


Amidonul de porumb difera de celelalte sorturi de amidon prin diferenta intre amiloza si amilopectina pe care o
detine de 27% amiloza. Conform F.R. X amidonul de porumb se pastreaza in recipiente inchise etans, pe eticheta
specificandu-se denumirea acestuia.
Amidonul de porumb poate fi folosit ca excipient diluant in obtinerea comprimatelor in proportie de 30%; o
proportie mai mare da comprimate moi si friabile sau ca aglutinant (mucilag din amidon in concentratie de 5-15%, optim
10%) si dezagregant in concentratie de 5-10%. Trebuie cunoscut foarte bine continutul sau in umiditate, pentru a nu
obtine o masa prea moale.
Carbonatul de calciu este utilizat ca agent de tamponare. Carbonatul de calciu se prezinta sub forma unei
pulberi albe, inodora si incolora, stabila la temperatura camerei, ce trebuie depozitata in containere bine inchise, la loc
rece si uscat.Este incompatibila cu acizii si sarurile de amoniu. Carbonatul de calciu mai este regasit si sub urmatoarele
denumiri: Destab, MagGran CC, Micromite.
Denumirea chimica: acid carbonic sau sare de calciu (1:1).
Formula empirica si greutatea moleculara: CaCO3 - 100.09
Formula structurala: CaCO3
Carbonatul de calciu poate fi folosit ca agent de tamponare, agent de acoperire, diluant al comprimatelor, agent
terapeutic.
Carbonatul de calciu mai este folosit ca o baza pentru preparatele dentare, ca aditiv in diferite preparate
alimentare sau antiacid si in anumite suplimente cu calciu.
Carbonatul de calciu este netoxic, dar administrat oral in cantitati mai mari poate produce constipatie sau
flatulente. Consumul de cantitati mari (4-60 g/zi) poate provoca afectiuni renale sau hiperglicemie. Ca antiacid sunt
folosite doze de 1,5 g, iar in tratamentul hiperfosfatemiei in cazul pacientilor cu insuficienta renala cronica se
administreaza doze cuprinse intre 2,5-17 g. Carbonatul de calciu poate limita absorbtia altor substante daca sunt
administrate concomitent.
Cand carbonatul de calciu este folosit in comprimate impreuna cu acidul acetilsalicilic sau substante inrudite,
urmele de fier pot cauza decolorarea. Acest neajuns poate fi corectat prin adaugarea unui agent chelator corespunzator.
Dioxidul de siliciu coloidal
Dioxidul de siliciu coloidal (Aerosil) este folosit ca agent glisant pentru usurarea curgerii granulatului din palnia
de umplere in matrita. Se mai foloseste ca aglutinant numai in asociere cu alti lianti, cel mai frecvent, cu amidonul, in
mod special, cu amidonul hidrolizat. Este un bun agent aglutinant, mai ales in comprimarea directa si la comprimarea
substantelor hidrofile. Se recomanda amestecul compus din aerosil si amidon hidrolizat (85:15) in care amidonul
hidrolizat actioneaza ca aglutinant, iar aerosilul hidrofilizeaza substantele lipofile. O alta compozitie (Complex FTS)
constituita din aerosil, talc, stearat de magneziu (1:8:1) se propune in cantitate de 3%, rezultand astfel o actiune tripla:
de aglutinare, de lubrifiere si o curgere buna.
Apa purificata
Apa este cel mai utilizat solvent, un solvent ideal pentru substantele solubile in apa, pentru cele care nu
hidrolizeaza in mediu apos sau nu sufera alte procese de degradare fizico-chimica. Suplimentul 2006 al Farmacopeei
Romane editia a X a prevede mai multe monografii individuale pentru apa folosita la obtinerea formelor farmaceutice
dozate nesterile (Apa purificata vrac, apa purificata conditionata in recipiente).

CAPITOLUL III
PARTEA EXPERIMENTALA
EVALUAREA IN VITRO A COMPRIMATELOR CU ASPIRINA TAMPONATA DE PE PIATA FARMACEUTICA
DIN ROMANIA
In partea experimentala a lucrarii ne-am axat pe evaluarea in vitro a 3 categorii de comprimate cu acid
acetilsalicilic tamponat, marci inregistrate , prezente pe piata farmaceutica romaneasca sub denumirile de : ACID
ACETILSALICILIC MCC TAMPONAT 500 mg, ACID ACETILSALICILIC RICHTER 500 mg si OZOPIRIN T.
Studiul experimental a vizat evaluarea in vitro a:
v

caracterelor organoleptice (aspect, omogenitate, culoare, miros),

caracteristicilor dimensionale (masa, grosime, inaltime),

parametrilor farmacotehnici (uniformitatea masei, dezagregarea, friabilitatea),

capacitatii de neutralizare a acidului clorhidric.

In acest scop s-au folosit comprimatele cu aspirina tamponata cu urmatoarea compozitie redate in tabelul 8.
Tabel 8. Compozitia comprimatelor cu aspirina tamponata, marci inregistrate in Romania

COMPOZI
TIE

ACID
ACETILSALICILIC
MCC TAMPONAT
500mg

ACID
ACETILSALICILIC
RICHTER 500 mg

OZOPIRIN T

Acid acetilsalicilic

500 mg

500 mg

Carbonat de calciu

250 mg

Gluconat de calciu

150 mg

Amidon pregelinizat

Amidon de porumb

Avicel PH 103

PEG 6000

HPMC 4000

Talc

Dioxid de siliciu
coloidal anhidru

Dioxid de siliciu
coloidal anhidru

Talc

Amidon de cartofi

Acid stearic

Stearat de magneziu

Excipienti

500 mg
Nu este mentionata
Amidon de porumb
Talc
Dioxid de siliciu
coloidal anhidru
Stearat de magneziu

III. I. 1. Controlul organoleptic


Aspectul - examinarea omogenitatii suprafetei comprimatelor ofera indicatii asupra uniformitatii dispersarii.
Suprafata comprimatului trebuie sa aiba o culoare uniforma, fara pete, asperitati sau crapaturi. Prezenta de puncte sau
pete de intensitate diferita a coloratiei este un indiciu al unei dispersari neuniforme a comprimatelor sau a unor
incompatibilitati dintre componente.

Schimbarea aspectului poate da indicatii asupra unor eventuale modificari petrecute in timpul stocarii. Se
recomanda si examinarea comprimatelor dupa ce au fost fracturate, deoarece examinarea suprafetei rupturii, comparativ
cu suprafata comprimatului, poate da indicatii asupra eventualelor degradari ale comprimatelor. Cercetarea marimii
diametrului ca si a grosimii este pretioasa chiar in timpul productiei. La acelasi diametru si greutate, un comprimat mai
subtire este comprimat mai puternic decat unul mai gros sau are o masa diferita. Gustul, mirosul si culoarea sunt
imprimate de caracteristicile substantelor folosite. Aceste caracteristici sunt redate in tabelul nr. 9.
Tabel 9. Caracteristicile organoleptice ale comprimatelor de aspirina tamponata marci inregistrate in Romania

Caracteris
tici

ACID
ACETILSALICILIC

ACID
ACETILSALICILIC

OZOPIRIN T
(seria 157)

MCC TAMPONAT
500 mg (seria
15789)
Aspect

Culoare

(seria 03030309)

Comprimate
Comprimate
neacoperite, oblonge, neacoperite,
cu un sant median pe
ambele fete, cu o
structura compacta si
amorfa, cu margini
intregi.

Miros

RICHTER 500mg

un miros slab de
acid acetic
alba

Comprimate
forma neacoperite,

rotunda,
plate,
prevazute cu un sant
median pe o fata, cu o
structura compacta si
amorfa, cu margini
intregi.
un miros slab de acid
acetic
alba

neinscriptionate,
plate, cu o forma
rotunda, cu margini
rotunde. Pe suprafata
acestora
sunt
prezente cristale fine.
miros persistent de
acid acetic
alba, marmorata

Din datele prezente in tabelul 9 se observa ca in cazul comprimatelor cu acid acetilsalicilic tamponat produs de
Ozone prezinta pe suprafata lor cristale foarte fine, sunt marmorate si au un miros persistent de acid acetic.
IV. I. 2. Determinarea caracteristicilor dimensionale ale comprimatelor
Pentru evaluarea calitatii comprimatelor, sunt foarte importanti si parametrii ca: masa, inaltimea, diametrul
comprimatelor. Determinarea diametrului si a grosimii comprimatelor sunt necesare chiar in timpul procesului tehnologic
de fabricare. La acelasi diametru si greutate, un comprimat mai subtire este un comprimat mai puternic decat unul gros.
Daca masina de comprimat este reglata bine, diferentele de grosime ale comprimatelor nu trec de 1 - 1,5%.
Uniformitatea dimensiunilor este necesara pentru exactitatea dozarii, dar si pentru a nu se produce dificultati la
ambalarea in tuburi sau in folii.
Grosimea comprimatului ofera informatii valoroase corelat cu celelalte teste mecanice. Poate indica
neregularitati in compozitia materialului comprimabil, sau in procesul de comprimare. Pentru determinarea rezistentei
mecanice s-a folosit aparatul Dr. Schleuniger Pharmatron ablet Tester 8 M (figura nr.9). Acest aparat permite evaluarea
simultana a grosimii si a diametrului comprimatelor. In acest caz, rezultatele se exprima (mm) ca valoare medie a 10
determinari D.S (deviatia standard) si sunt redate in tabelele 10 12.
Tabel 10. Caractere dimensionale pentru ACID ACETILSALICILIC MCC TAMPONAT 500 mg

Nr. crt.

Grosimea (mm)

8.23

8.21

8.24

8.26

8.28

8.25

1.

Grosimea (mm)
4.51
5.02

2.
2.

4.65
4.99

3.
3.

4.56
4.98

4.
4.

4.43
4.99

5.
5.

4.66
4.96

6.
6.

4.67
4.96

7.
7.

4.66
4.97

8.
8.

4.60
5.00

9.
9.

4.66
4.98

10.

4.79

10.

4.96

Valoare

4,691 0,0996

Valoare
Medie D.S
medie D.S

4,981 0,0196

18.
86

1.

18.
73

Nr. crt.

18.
88

Diametrul (mm)

18.
80

Grosimea (mm)

18.
87

Nr. crt.

Diametrul
(mm)

18.
88

8.21

18.
83

Diametrul (mm)
12.14
13.24

8.24

18.
86

12.19
9

13.20
12.19

8.23

18.
84

13.15
1

12.22
13.14

8.24

0.

18.
86

12.29
13.18
12.26

Valoare
medie
D.S.

8,2390,0
213

18,8410,
0460

13.14
12.26
13.16
12.26
13.20
12.27
13.20
12.27
13.21
12,235 0,0479
13,182 0,03359

Tabel 11. Caractere dimensionale pentru ACID


ACETILSALICILIC

RICHTER 500 mg
Tablel 12. Caractere dimensionale
pentru OZOPIRIN T
Valorile
obtinute
pentru
acesti
parametrii dimensionali se incadreaza in
diferentele de grosime de 1 - 1,5%.
IV. I. 3. Determinari farmacotehnice

Uniformitatea masei preparatelor unidoza


Se determina conform F.R. X, Suplimentul 2004; proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite
prelevate la intamplare, care se cantaresc individual si carora li se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard,
de la masa comprimatelor (tabel 13).
Fata de masa medie calculata, masa individuala a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sa prezinte o
abatere procentuala mai mare de 5%. Pentru efectuarea operatiei de cantarire s-a folosit o balanta analitica cu patru
zecimale.

% deviatia standard =
Evaluarea statistica a masei medii a comprimatelor verifica operarea regulata a masinii de comprimat si
uniformitatea dozarii.
Tabel 13. Uniformitatea masei comprimatelor-limite admise de FR X suplimentul 2004
Forma farmaceutica

Masa medie

Comprimate
neacoperite

Deviatie %

80 mg sau mai putin de 80 mg

10

Peste 80 mg si mai putin de 250 mg

7.5

250 mg si peste 250 mg

Rezultatele determinarilor se regasesc in tabelele 14 16.

ACID ACETILSALICILIC
MCC TAMPONAT 500 mg
Masa totala (g) = 23,3625 g
Masa medie g/comprimat = 1,1688 g
Tabel 14. Uniformitatea masei preparatelor unidoza - ACID ACETILSALICILIC
MCC TAMPONAT 500 mg
Nr.

Masa individuala

crt.

comprimat (g)

Deviatia standard(%)

1.

1,1668

-0,1714

2.

1,1838

+1, 2671

3.

1,1587

-0,8716

4.

1,1624

-0,5505

5.

1,1681

-0,0599

6.

1,1623

-0,5592

7.

1,1709

+ 0,1793

8.

1,1722

+0,2900

9.

1,1618

-0,6025

10.

1,1695

+0,0598

11.

1,1716

+0,2389

12.

1,1699

+0,0940

13.

1,1640

-0,4123

14.

1,1750

+0,5276

15.

1,1667

-0,1799

16.

1,1737

+0,4260

17.

1,1761

+0,6206

18.

1,1581

-0,9239

19.

1,1734

+0,3920

20.

1,1714

+0,2219

Masa medie = 1,1688 g

ACID ACETILSALICILIC RICHTER 500 mg


Masa totala (g) = 17,002 g
Masa medie g/comprimat = 0,8503 g
Tabel 15. Uniformitatea masei preparatelor unidoza -

ACID ACETILSALICILIC RICHTER 500 MG

Nr.

Masa individuala

Deviaia standard

crt

comprimat (g)

1.

0,8506

+0,0352

2.

0,8454

-0, 5796

3.

0,8510

+0,0822

4.

0,8526

+0,2697

5.

0,8487

- 0,1885

6.

0,8512

+0,1057

7.

0,8432

- 0,8420

8.

0,8446

- 0,6748

9.

0,8554

+0,5962

10.

0,8505

+0,0235

11.

0,8503

12.

0,8527

+0,2814

13.

0,8487

-0,1885

14.

0,8551

+0,5613

15.

0,8526

+0,2697

16.

0,8528

+0,2931

17.

0,8512

+0,1057

18.

0,8531

+0,3282

19.

0,8485

-0,2121

20.

0,8490

-0,1531

Masa medie = 0.8503 g

OZOPIRIN T
Masa totala (g) = 15.4140 g
Masa medie g/comprimat = 0.7707g
Tabel 16. Uniformitatea masei comprimatelor OZOPIRIN
Nr.

Masa individuala

crt

comprimat (g)

Deviatia standard (%)

1.

0.7776

+ 0.8873

2.

0.7831

+1,5834

3.

0.7781

+ 0.9510

4.

0.7403

-4,1064

5.

0.7587

-1,5816

6.

0.8030

+4,0224

7.

0.7741

+0,4392

8.

0.7691

-0,2080

9.

0.7730

+0,2975

10.

0.7645

-0,8109

11.

0.7540

-2,2148

12.

0.7649

-0,7582

13.

0.7928

+2,7875

14.

0.7622

-1,1151

15.

0.7643

-0,8373

16.

0.7808

+1,2935

17.

0.7668

-0,5086

18.

0.7693

-0,1819

19.

0.7655

-0,6792

20.

0.7686

-0,2732

Masa medie = 0.7707 g

Din analiza rezultatelor obtinute la aceasta determinare, se constata ca toate comprimatele cu aspirina
tamponata se incadreaza in limitele admise de F.R. X, supliment 2004, pentru aceasta determinare.
IV. I. 4. Determinarea rezistentei mecanice (FR X, Suplimentul 2001)
Rezistenta mecanica asigura mentinerea integra a formei comprimatelor, la manipulare, in cursul conditionarii,
ambalarii, transportului si depozitarii pana la administrare. Totusi ea nu poate depasi anumite limite, deoarece o
rezistenta mecanica prea mare influenteaza negativ dezagregarea, implicit eliberarea substantei active si eficienta
terapeutica.
Este de dorit obtinerea unui comprimat suficient de dur, cu o valoare de peste 7 kP. Testul de rezistenta
mecanica poate indica si neuniformitati in procesul de comprimare, precum si inceputul capping-ului.
Aceasta metoda se utilizeaza pentru a determina, in conditii bine definite, rezistenta comprimatelor la rupere,
masurata prin forta necesara pentru a provoca ruperea comprimatelor prin strivire. Mod de lucru: se aseaza comprimatul
intre brate tinand cont, daca este cazul de forma, de santul median si de agravarea acestuia in acelasi fel fata de directia
de aplicare a fortei. Se efectueaza masurarea pe 10 comprimate, avand grija sa se indeparteze orice fragment de
comprimat inainte de fiecare determinare.
Pentru determinarea rezistentei mecanice s-a folosit aparatul Dr. Schleuniger Pharmatron ablet Tester 8 M
(figura nr. 9).
Rezultatele se exprima indicand valoarea medie, valorile minime si maxime ale fortelor masurate, toate
exprimate in Newtoni. Datele experimentale obtinute sunt redate in tabelul 17.

Fig. nr. 9. Aparat de masurare a rezistentei la rupere


Tabel 17. Rezistenta mecanica a comprimatelor cu aspirina tamponata, marci inregistrate in Romania
Nr.
cpr.

REZISTENTA MECANICA (N)

ACID
ACETILSALICILIC
MCC TAMPONAT
500MG

139

ACID
ACETILSALICILIC
RICHTER 500 MG

43

OZOPIRI
NT

37

138

38

39

120

30

40

138

32

30

132

39

42

141

31

31

127

36

35

139

40

35

131

43

29

10

134

39

40

Valoa
re

120

30

29

141

43

42

133,9

37,1

35,8

mini
ma (N)
Valoa
re
maxi
ma (N)
Valoa
re
medie
(N)

Pentru ACIDACETILSALICILIC

RICHTER 500 mg si OZOPIRIN T se remarca valori mici ale

rezistentei mecanice, corelate cu neuniformitati in procesul de comprimare, cu afectarea procesului de dezagregare.


IV. I. 5. Testul de friabilitate (F.R. X, Suplimentul 2001)
Testul de friabilitate sau rezistenta la abraziune (radere) este destinat sa determine in conditiile definite,
abraziunea comprimatelor, fenomen prin care suprafetele comprimatelor sunt deteriorate si/sau evidentiaza laminarea
sau ruperea, cand sunt supuse la socul mecanic de frecare. Determinarea se efectueaza pe 20 comprimate; daca
comprimatele sunt mai mari de 0.65 g fiecare, se utilizeaza 10 comprimate.
Mod de lucru
Comprimatele se plaseaza in sita numarul 1000 si se indeparteaza eventuala pulbere cu un jet de aer
comprimat sau cu o perie moale. Se cantaresc comprimatele, se introduc an tambur si se indeparteaza eventuala

pulbere la fel ca cea de mai sus. Daca nici un comprimat nu este crapat, fisurat sau spart, se cantaresc comprimatele cu
precizie de 1 mg.
Ca regula generala, determinarea se efectueaza o singura data. Totusi, daca rezultatele sunt ambigue sau daca
masa pierduta este mai mare de 1% se repeta determinarea de doua ori si se calculeaza media celor trei rezultate.
Pierderea maxima de masa, considerata acceptabila pentru majoritatea produselor este de 1% din masa comprimatelor
supuse determinarii.
In cazul comprimatelor cu diametrul mai mare sau egal cu 13 mm pot sa apara probleme de reproductibilitate
legate de neregularitatea miscarii. In acest caz se ajusteaza pozitia tamburului astfel incat sa se evite alipirea
comprimatelor in pozitia de repaus, ceea ce le impiedica sa cada liber. In general aceste rezultate se pot obtine inclinand
tamburul astfel incat axul sa formeze un unghi de 10 grade. Pentru efectuarea testul am folosit un friabilator Electrolab
(figura nr. 10).

Fig. nr. 10. Friabilatorul Electrolab


Exprimarea rezultatelor
Fiabilitatea se exprima in termeni de masa pierduta si se calculeaza in procente din masa initiala, cu
ajutorul relatiei de mai jos:

Friabilitate% =
unde:
mi = masa initiala a comprimatelor (mg),
mf= masa finala a comprimatelor dupa ce au fost supuse testului.
Valorile experimentale ale friabilitatii pentru cele 3 categorii de comprimate cu aspirina tamponata, marci
inregistrate, prezente pe piata farmaceutica romaneasca figureaza in tabelul 18.
Tabel 18. Friabilitatea comprimatelor cu aspirina tamponata (marci inregistrate) in Romania
Marca inregistrata

Friabilitate %

Rezultat

ACID ACETILSALICILIC

0,0821

MCC TAMPONAT 500 mg

ACID ACETILSALICILIC
RICHTER 500 mg

x100

2,0408
F=

x100

OZOPIRIN T

10,062

F=

x100

9,545

9,422

F=

x100

F=

x100

Media
=9,6766

Rezultatele obtinute la aceasta determinare denota ca in cazul comprimatelor cu aspirina tamponata produsa
de Ozone si Gedeon Richter, testul nu este valid, corelat cu valori mici ale rezistentei mecanice ale comprimatelor.
IV. I. 6. Dezagregarea comprimatelor
Dezagregarea este o constanta fizica prin care se poate aprecia daca substanta activa incorporata in
comprimat se va elibera si va fi resorbita in organism.
Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala (comprimate solubile) sau
dezagregarea in particule componente (granule, particule).
Timpul de dezagregare este diferit in functie de tipul comprimatului.
Farmacopeea Romana X prevede dezagregarea sau dizolvarea comprimatelor in apa in cel mult 15 minute.
Farmacopeea verifica capacitatea de dezagregare introducand 6 comprimate intr-un vas conic de 500 ml cu
300 ml apa mentinuta la temperatura de 35-39 0C. In timpul determinarii vasul se agita prin usoara rotire de 2 ori pe
minut. Dupa trecerea timpului prevazut, continutul din vas se filtreaza printr-o sita cu latura ochiurilor de 0,8 mm, vasul
se spala cu 300 ml apa la 37 20 C, care se aduce peste particulele ramase de la dezagregare.
Se admit sa ramana pe sita particule care la usoara apasare cu o bagheta aplatizata la unul din capete trec prin
sita. Daca rezultatul determinarii este negativ, proba se repeta de doua ori cu cate 6 comprimate, stabilindu-se durata
dezagregarii pentru ambele determinari. Produsul este considerat corespunzator daca media acestor doua determinari
nu depaseste timpul prevazut cu mai mult de 20%.
Determinare se efectueaza conform prevederilor F.R. X, Suplimentul 2004; s-a folosit un aparat Pharma test
(figura nr. 11). Se introduce cate un comprimat in fiecare din cele sase tuburi si se apilica cate un disc pe fiecare tub. Se
introduce dispozitivul cu cele sase tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 37 0C 20C si aparatul se pune in
functiune. Dupa trecerea timpului prevazut (15 min.) dispozitivul se scoate din apa.
Proba analizata este corespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut. Daca
rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comprimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase comprimate,
fara a folosi discurile.

Fig. nr. 11. Tester pentru dezagregarea comprimatelor


Rezultate experimentale ale testului de dezagregare se regasesc in tabelul 19 si sunt exprimate ca valori medii
a 3 determinari pentru fiecare dintre exemplele luate in studiu.
Tabel 19. Valorile timpului de dezagregare pentru comprimatele cu aspirina (marci inregistrate)

Marca inregistrata

Valori individuale

Timp de dezagregare (Valoare


medie), secunde

Timp de dezagregare
(secunde)
ACID ACETILSALICILIC
MCC TAMPONAT 500 mg

t1=42

37

t2 =32
t3 = 39

ACID ACETILSALICILIC
RICHTER 500 mg

t1 =17

18

t2=19
t3=18
OZOPIRIN T

t1 = 16

17

t2 =19
t3 =17
Valorile obtinute se incadreaza in limita admisa de 15 minute pentru acest test, dar observam ca in cazul
Ozopirin T siACID ACETILSALICILIC RICHTER 500 mg valori mici ale timpului de dezagregare, corelate cu rezistenta
mecanica redusa.
De asemenea dezagregarea rapida s-ar putea datora concentratiei mari de dezagregant din formula si unei
forte de comprimare insuficienta la obtinerea comprimatului.
IV. I. 7. Capacitatea de neutralizare a acidului clorhidric (U.S.P. 30, 2007 )
Conform monografiei individuale din U.S.P, nu mai putin de 1.9 mEq de acid sunt consumati pentru fiecare 325
mg de aspirina dintr-un comprimat.
Reactivi si aparatura utilizatii:
-HCl 1.0 N,
-NaOH 0.5 N
-pH-metru,
-agitator mecanic (300 30 rpm).
Tehnica de lucru
Determinarea se face la 37oC 3 oC incepand din momentul agitarii mecanice.
Se cantaresc 20 de comprimate si se determina masa medie, se tritureaza comprimatele pana la obtinerea unei
pulberi fine omogene. Pulberea obtinuta din comprimatele corespunzatoare la 325 mg acid acetilsalicilic se transfera
cantitativ intr-un balon Erlenmayer de 250 ml si se adauga 5 ml alcool (neutralizat in prealabil la pH=3.5) pentru
umectare.

Se adauga apoi 70 ml apa si se agita mecanic la 300 rpm timp de 1 minut. Sub agitare continua se adauga 30
ml HCl 1,0 N si se continua agitarea timp de 15 minute. Se titreaza (sub agitare mecanica) excesul de HCl 1,0 N cu
NaOH 0,5 N pana la obtinerea solutiei cu un pH= 3,5 in maxim 5 minute (pH-ul trebuie sa ramana constant 10-15
secunde). 1 ml HCl 1.0 N corespunde la 1 mEq acid consumat.
In aceleasi conditii de lucru se efectueaza si o proba martor.
Se calculeaza numarul de mEq de HCl consumat cu ajutorul formulei:
Totalul mEq = ( 30 x NHCI) - (VNaOH x NNaOH)
in care NHCI si NNaOH reprezinta concentratiile normale ale acidului clorhidric, respectiv ale hidroxidului de
sodiu, iar VNaOH reprezinta volumul de hidroxid de sodiu folosit in timpul titrarii. Se calculeaza rezultatul in mEq de acid
consumat pe gram de substanta folosita.
Formula din USP a fost modificata, raportandu-ne la masa medie a comprimatelor luate in lucru, masa cantarita
corespunzatoare unui continut de 325 mg aspirina.
Astfel vom face urmatoarele notatii:
VNaOH martor = volumul NaOH 0,5 N folosit la titrarea probei martor, (ml),
VNaOH proba = volumul NaOH 0,5 N folosit la titrarea probei, (ml),
masa medie (20 cp), masa probei luata in lucru (g).
Valorile capacitatii de neutralizare a comprimatelor cu aspirina, marci inregistrate de pe piata romaneasca sunt
redate in tabelul 20.
Tabel 20. Capacitatea de neutralizare a comprimatelor cu aspirina tamponata (marci inregistrate pe piata
romaneasca)
Marca inregistrata

Date experimentale

mEq acid consumat


/325 mg acid acetilsalicilic

ACID
ACETILSALICILIC
MCC TAMPONAT 500
mg

VNaOH martor = 58,9 ml,

2,62

VNaOH proba = 54,2 ml,


masa medie (20 cp) =1.1688 g
masa probei luata in lucru=0,781g.

ACID
ACETILSALICILIC
RICHTER 500 mg

VNaOH martor = 58,9 ml,

-0,59

VNaOH proba = 60,05ml,


masa medie (20 cp) =0,8503
masa probei luata in lucru =0,553g

OZOPIRIN T

VNaOH martor = 58,9 ml,


VNaOH proba = 54,95 ml,
masa medie (20 cp) =0,770 g
masa probei luata in lucru =0,500g

2,03

Aceasta forma de acid acetil salicilic(ACID ACETILSALICILIC RICHTER 500 mg) nu se incadreaza in limitele
de neutralizare ale acidului clorhidric.
Diferentele se pot datora si utilizarii unui agent de tamponare diferit, gluconat de calciu pentru formula
necorespunzatoare la acest parametru si carbonat de calciu pentru celelalte 2 formule.
CAPITOLUL IV
CONCLUZII
Evaluarea in vitro a comprimatelor cu aspirina tamponata marci inregistrate de pe piata farmaceutica din
Romania, a evidentiat:
OZOPIRIN T
v

examen organoleptic necorespunzator, comprimate marmorate cu miros persistent de acid acetic,

prezenta unor cristele fine pe suprafata comprimatelor),

rezistenta mecanica scazuta corelata cu o dezagregare rapida,

friabilitate peste limita admisa de farmacopee (9,667%),

capaciatea de neutralizare a acidului clorhidrica in limitele admise de U. S. P. 30,


ACID ACETILSALICILIC RICHTER 500 mg

examen organoleptic corespunzator,

rezistenta mecanica scazuta corelata cu o dezagregare rapida,

friabilitate peste limita admisa de farmacopee (2,04%),

capaciatea de neutralizare a acidului clorhidrica nu se incadreaza in limitele admise de U.S.P. 30 ,


ACID ACETILSALICILIC MCC TAMPONAT 500 mg

examen organolepticcorespunzator,

rezistenta mecanica crescuta corelata cu un timp de dezagregare mai mare comparativ cu celelalte

marci inregistrate,
v

friabilitate in limitele admise (0,082%),

capaciatea de neutralizare a acidului clorhidrica se incadreaza in limitele admise de U.S.P. 30 .


BIBLIOGRAFIE
1. Cristea A. N., Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medicala, Bucuresti, 2006.
2. Ghiran D., Muresan A., Pitea M., Medicamente Antiinflamatoare Nesteroidiene, Editura Dacia, Cluj-Napoca;

2004.
3. Hatieganu E., Dumitrescu D., Stecoza C., Morusciag L., Chimie Terapeutica Volumul I, Editura Medicala,
Bucuresti, 2006.
4. Leucuta S.E., Biofarmacie si Farmacocinetica, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2002.
5. Leucuta S.E., Tehnologie Farmaceutica Industriala, Editia a II-a, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2007.
6. Lupuleasa D., Popovici I., Tehnologie Farmaceutica vol. 2, Editura Polirom, Bucuresti, 2008.
7. Lupuleasa D., Popovici I., Tehnologie Farmaceutica vol. 3, Editura Polirom, Bucuresti, 2009.
8. Otsuka M, Ohtani H, Otsuka K, Kaneniwa N. Effect of humidity on solid-state isomerization of various kinds of
lactose during grinding. J Pharm Pharmacol 1993; 45: 25.
9. Paronen P. Behaviour of some direct compression adjuvants during the tabletting process. STP
Pharma 1986; 2(19): 682688.
10. Rajabi-Siahboomi A.R., Tiwari S.B., Modulation of drug release from hydrophilic matrices, Springerlink,

2008.
11. Zuurman K, Riepma KA, Bolhuis GK, et al. The relationship between bulk density and compactibility of lactose
granulations. Int J Pharm 1994;102: 19.
12. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2008.
13. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Suplimentul 2001, Editura Medicala, Bucuresti, 2001.
14. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Suplimentul 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 2004.
15. *** Farmacopeea Romana editia a X-a, Suplimentul 2006, Editura Medicala, Bucuresti, 2006.
16. *** The United States Pharmacopeia XXX edition, The National Formulary XXVII, Unites States
Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, M. D., 2007.
17. ***European Pharmacopoeia, 6.0., Council of Europe, Strassbourg, Cedex, France, 2008.