Suspensii farmaceutice

Catedra de Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie

U.M.F. Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca

Suspensiile : sisteme disperse eterogene constituite din doua faze : faza

dispersa (interna) alcatuita din particule insolubile dar dispersate in faza
externa si mediul de dispersie, care, in general, este lichid
(sau semisolid, solid).
Suspensiile farmaceutice sunt dispersii de substante medicamentoase
insolubile intr-un vehicul apos sau uleios lichid.
FR X : Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una
sau mai multe substante active insolubile, suspendate intr-un mediu de
dispersie lichid si destinate administrarii interne sau externe.
Suspensii uscate.

Aproape toate suspensiile separa faza dispersa.

Suspensiile farmaceutice sunt sisteme disperse instabile.

Suspensii

Mediul de dispersie

Faza dispersata

Suspensii: S-S, S-L, S-G

Suspensii coloidale: 1 nm - 0.5 m
Suspensii grosiere: 1 - 100 m.

Suspensii
Structura cursului
Clasificarea suspensiilor
Consideratii teoretice : umectarea, fenomene electrice,
sedimentarea
Suspensii defloculate
Suspensii floculate : metode de floculare
Agenti de suspendare
Formularea suspensiilor
Prepararea suspensiilor : metode de preparare
Controlul suspensiilor.

Suspensii-cai de administrare
Clasificare
Dependent de calea de
administrare:
- de uz intern ;
- de uz extern (topic): tegumente,
mucoase, aerosoli;
- de uz parenteral .
-floculate
-defloculate

Suspensii-cai de administrare
Caracteristici
Suspensii pentru uz extern : consistenta diferita
(fluide, paste; exemplu: suspensie agitanta de oxid
de zinc in apa, amestecuri de pulberi in vehicul
uleios).
Suspensii oftalmice, nazale, otice: diametru redus
al particulelor.
Suspensii cu administrare orala: nestsrile.
Suspensii de uz parenteral: sterile, vaccinuri.

Suspensii parenterale

Contin <5% substanta activa insolubila, diametrul

particulelor 5-10 m.
Prelucrare si sterilizare mai dificila decat in cazul
solutiilor parenterale.
Pe parcursul prepararii, componentele se
prepara/pregatesc si se sterilizeaza separat, iar
amestecarea lor se realizeaza pe cale aseptica.
Produsul final nu se poate filtra!

Avantajele prepararii suspensiilor

Prelucrarea unei SM hidrofobe, cu solubilitate redusa in

apa.
Degradarea SM mai redusa decat in solutii apoase
(hidroliza, oxidare).
Imbunatatirea caracteristicilor organoleptice (mascheaza
gustul neplacut)
Realizarea unei forme farmaceutice lichide este avantajoasa
pentru copii, care au dificultati cu inghitirea comprimatelor
si capsulelor
Eliberare controlata a SM : administrarea parenterala a
suspensiilor sub forma de injectii intramusculare cu actiune
sustinuta.
BD crescuta fata de formele farmaceutice solide

Exemple de
suspensii farmaceutice
Pulberi uscate pentru obtinerea de suspensii
(antibiotice)
Suspensii cu antimicotice (orale, externe)
Suspensii orale cu antiacide
Suspensii orale cu antihelmintice, anticonvulsivante,
analgezice
Suspensii topice si parenterale cu corticosteroizi

Suspensii proprietati ideale

-dispersie uniforma a particulelor

-gust si miros placut
-culoare atractiva
-absenta particulelor grosiere
-stabilitatea nu este influentata de temperatura
-usor de prelevat din flacon.

Suspensii
Agregarea particulelor si sedimentarea se intalnesc in
aproape toate suspensiile.
Obiectivele formularii suspensiilor:
- reducerea vitezei de sedimentare si a cimentarii
- reducerea cresterii cristalelor
- asigurarea redispersarii omogene, fara dificultate a
sedimentului
- asigurarea unei curgeri usoare din flacon, necesara
prelevarii dozei de medicament.

Dificultati majore care se

intalnesc la formularea
suspensiilor
dispersarea corespunzatoare a particulelor
in vehicul
sedimentarea particulelor
cimentarea particulelor in sediment si
impiedicarea redispersarii

Formularea suspensiilor
Componentele unei suspensii
1.Particule solide insolubile
2.Vehicul
Excipienti
Agent de suspendare
Surfactant
Agent de crestere a vascozitatii
Agent stabilizant
Aromatizant
Sistem tampon
Edulcorant
Colorant
Conservant

Prepararea suspensiilor
Metoda dispersarii: forta de forfecare
mecanica sau prin agenti tensioactivi,
necesara invingerii fortelor de atractie dintre
particulele pulberii care se disperseaza
Metoda condensarii

Prepararea suspensiilor

suspensii defloculate: stabilitatea fizica a
preparatului si dispersarea individuala a
particulelor se realizeaza cu ajutorul unor
vehicule cu vascozitate de structura.

suspensii floculate: se realizeaza o floculare
controlata a particulelor fazei disperse in scopul
prevenirii cimentarii, cu ajutorul unor agenti de
floculare in vehiculul ca atare, sau intr-un vehicul
cu vascozitate de structura.

Prepararea suspensiilor
Prepararea suspensiilor:
- dispersarea pulberilor cu grad avansat de
dispersie intr-un vehicul
- precipitarea substantei medicamentoase in
vehicul.

Prepararea suspensiilor
Factorii care influenteaza solubilitatea
(stabilitatea) particulelor in suspensie:
structura cristalina
starea anhidra sau solvatata
forma amorfa sau cristalina
polimorfismul.
SM trebuie sa posede solubilitate redusa in
vehiculul de suspendare.

Prepararea suspensiilor
Condensarea
Obtinerea particulelor fazei disperse prin
metoda precipitarii se poate realiza prin 3
procedee :
precipitarea cu un solvent organic
precipitarea prin modificarea pH-ului
precipitarea prin dubla descompunere.
Ex. : corticosteroizii, cloramfenicol, terpin
hidrat.

Prepararea suspensiilor
Condensarea

modificarea pH-ului: se poate aplica doar
substantelor medicamentoase a caror
solubilitate este dependenta de pH.
Exemplu: Estradiolul solubil in solutie
alcalina, precipita la modificarea pH-ului.

Prepararea suspensiilor
Condensarea
In procedeele de recristalizare, procesul are loc in conditiile
unei solutii suprasaturate.
Marimea particulelor depinde de:
- nucleele de cristalizare
- viteza procesului
Rezultat: marimi diferite ale particulelor.
In procedeul de dubla descompunere, obtinerea particulelor
este rezultatul unei reactii chimice.

Prepararea suspensiilor
IV

Etape
-reducerea marimii particulelor (cf. Farmacopeei)
-adaugarea agentului de umectare
-adaugarea vehiculului
-adaugarea altor excipienti (electroliti, coloranti, aromatizanti,
etc.)
-omogenizare
-ambalare.

Umectarea
Important: Determinarea caracterului hidrofil sau hidrofob al
particulelor.
Substante hidrofobe: anestezina, salol, salicilat de bismut, sulf,
barbiturice, antibiotice, sulfamide, steroizi, crbunele
medicinal, fenacetina etc.
Umectantii se folosesc sub form de pulbere sau sub form de
mucilagii care s realizeze o concentratie optim de agent de
suspendare.
Selectionarea unui agent umectant corespunzator :
-tensioactiv
-polimeri hidrofili,
-glicerina
-alcool
-propilenglicol.

Fenomene electrice
O particula insolubila dispersata
mediu lichid poate fi incarcata electric.

intr-un

Sarcina electrica poate fi datorata absorbtiei

selective a ionilor prezenti in mediul de dispersie
sau ionizarii grupelor chimice de la suprafata
particulei.

Sedimentarea
Intr-o suspensie exista tendinta particulelor
dispersate, cu densitate mai mare decat a mediului
de dispersie, sa sedimenteze sub actiunea
gravitatiei.
Obiective:
particulele
de
substante
medicamentoase dispersate:
- sa fie suspendate uniform in vehicul
- sa fie redispersate cu mare usurinta dupa agitare.

Suspensii
Suspensiile defloculate, caracteristici:
-particulele dispersate se gasesc ca entitati individuale in
vehicul;
-fiecare particula sedimenteaza individual, cu o viteza de
sedimentare mica, din cauza gradului avansat de dispersie
si dependent de vascozitatea mediului.

Suspensii defloculate
Sedimentul se formeaza incet; stratul de solvatare poate fi
redus si chiar indepartat; grad ridicat de impachetare a
particulelor; fortele de atractie intre particule devin mai
mari decat cele de repulsie; particulele se unesc formand
un sediment cimentat, dificil sau imposibil de redispersat.
Particulele solide raman in suspensie relativ mult timp,
supernatantul ramane opalescent din cauza particulelor mai
mici, cu viteza de sedimentare mai redusa.

Suspensii

gravitatia
Viteza de sedimentare:
V = 2r2 (d1-d2) g / 9

Miscare
browniana

-suspensii diluate (concentratia solidului sub 2g%),

particulele sunt considerate sferice, distanta dintre ele este
suficient de mare spre a nu se manifesta interactiuni, viteza
lor depinde exclusiv de factori hidrodinamici.
Cand marimea particulelor este de aproximativ 2 micrometri,
viteza de sedimentare nu urmeaza prevederile ec. Stokes
din cauza miscarii browniene.

Suspensii
Viteza de sedimentare scade foarte repede cu cresterea
concentratiei fazei solide.
La suspensiile concentrate, de consistenta pastelor, practic nu
are loc sedimentare.
Reducerea vitezei de sedimentare: prin cresterea gradului de
dispersie si cresterea concentratiei fazei disperse, cat si
prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie.
Reducerea vitezei de sedimentare se realizeaza prin folosirea
unor vehicule tixotrope, plastice sau pseudoplastice.

Suspensii
Factori care influenteaza stabilitatea suspensiilor
Instabilitate :
cinetica
agregativa
1. dimensiunea particulelor
2. umectarea particulei
3. sarcina electrica
4. vascozitatea fazei externe.

Suspensii floculate
Particulele suspendate nu mai reprezinta entitati individuale ci
formeaza agregate laxe.
Viteza de sedimentare este mare, deoarece particulele
sedimenteaza sub forma de flocoane, asocieri de
particule, ceea ce face ca sedimentul sa se formeze rapid;
supernatantul este clar.
Sedimentul este afanat, gradul de impachetare al particulelor
este redus.
Particulele nu sunt puternic legate si atrase unele de altele,
astfel incat cimentarea este evitata.
Se formeaza agregate slabe de particule reunite prin forte
interparticulare ( legaturi Van Der Walls ) .
Sedimentul se redisperseaza usor, raspandindu-se in tot
volumul fazei dispersate.

Suspensii
Tendinta particulelor de a flocula depinde de fortele
de atractie si repulsie dintre ele.
In suspensiile farmaceutice, starea defloculata
conduce la preparate necorespunzatoare, in timp
ce suspensiile floculate evita cimentarea si
asigura redispersarea
mai usoara si mai
omogena.

Metode de floculare
Agenti de floculare :
- electroliti tensio-activi ;
- polimeri hidrofili.
Se urmareste efectuarea unei floculari controlate, care sa
produca un volum de sedimentare maxima .
- floculare cu electroliti flocularea electrolitica se datoreaza
neutralizarii sarcinii superficiale a particulelor cu
ajutorul electrolitilor ;
- floculare cu tensio-activi substantele tensio-active ionice
pot produce neutralizarea sau schimbarea sarcinii
particulelor, ceea ce duce la floculare ;
- floculare cu polimeri hidrofili polimerii hidrofili au rol de
protectie fata de floculare, formand o bariera mecanica
sau un invelis in jurul particulelor .

Formularea suspensiilor floculate prin tehnica

agregarii controlate

alegerea tensioactivului netoxic pentru umectarea SM

(se folosesc anionici, dar pot fi folositi si neionici) ;
se poate asocia un polimer hidrofil care sa nu
interactioneze chimic cu SM, tensioactivul, sau
electrolitul;
adaosul unui electrolit netoxic, in cantitate suficienta,
pentru a produce agregarea particulelor ;
adjuvantii suspensiei (aromatizant, colorant, conservant)
trebuie sa nu modifice substantial proprietatile
suspensiei (verificare);
evaluarea produsului dupa stocarea pe diferite perioade
de timp (1 luna, 1 an) ;
evaluarea stabilitatii suspensiei in ambalajul final.

Formularea suspensiilor

agenti floculanti (clorura de aluminiu, fosfatul

dipotasic).
tensioactivi neionici :Tween, Span, PEG, Pluronic
coloizi protectori ce formeaza o bariera mecanica intre
particule : MC, CMCNa, HPMC, silicagel

Adjuvanti utilizati la prepararea suspensiilor

conservanti
coloranti
aromatizanti

Formularea suspensiilor
Cei mai folositi agenti de suspendare
Agent de suspendare
Cantitatea (g)/100g suspensie
Alginat de sodiu
0,5-2
Gelatin
0,5-2
Gum arabic
2-5
Pectin
1-2
Tragacanta
0,5-1
Metilceluloz
0,5-1-2
0,5-2
Carboximetilceluloz sodic
Alcool polivinilic (APV)
1-5
Bentonit
3-5
0,5-1
Polivinilpirolidon (PVP)

Prepararea suspensiilor F.R. X.

oftalmice (s corespund monografiei de
generalitti "Oculoguttae");
injectabile (s corespund monografiei de
generaliti "Iniectabilia");
cele care se aplic pe plgi sau pe arsuri (se
va asigura stabilitatea si evitarea unei
contaminri ulterioare cu microorganisme).

Metode de evaluare a suspensiilor in

studiile de formulare
-

volumul de sedimentare: F = Vf/Vo

Vf = volumul final al sedimentului
Vo = volumul initial al dispersiei
studii reologice
determinarea potentialului zeta
masurarea marimii particulelor
usurinta redispersarii
teste fortate de temperatura si acceleratie gravitationala

Controlul suspensiilor

1.Marimea particulelor si distributia granulometrica

-microscop cu micrometru ocular etalonat, 5-10 campuri, 100-200
numarari
de particule diferite
-cernere (site standardizate)
-contor Coulter
-sedimentometrie gravitationala (pipeta Andreasen)
Masa sau volumul eliberat
Uniformitatea continutului
Dozare

Prevederi monografii
Suspensiones
FR X
Definitie : Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau
mai multe substante active insolubile, suspendate intr-un mediu de dispersie lichid
si destinate administrarii interne sau externe.

Preparare : substantele solide aduse la un grad de finete corespunzator scopului si

modului de administrare, se disperseaza in mediul de dispersie lichid printr-o
metoda adecvata si se completeaza la masa prevazuta.
Se pot folosi substante auxiliare (umectanti, agenti de crestere a vascozitatii, agenti
de floculare, coloranti, conservanti, corectori de gust, miros).

Prevederi monografii
Suspensiones

Descriere : preparate fluide, opace, omogene dupa agitare ; culoarea,

gustul si mirosul sunt caracteristice componentelor.

Marimea particulelor :
microscop, masa de preparat ce contine aproximativ 10mg de
substanta activa suspendata ; strat subtire pe lama ;
90% 50m, 10%180m
suspensii oftalmice : 90% 25m, 10%50m
suspensii injectabile : proba de pasaj

Prevederi monografii
Suspensiones
-

Conservare.
In recipiente bine inchise. Se evita congelarea sau temperaturile crescute si lumina.
Pentru o conservare de mai lunga durata se pot utiliza agenti conservanti : nipagin 0,1%, acid
sorbic 0,1-0,2%, borat fenilmercuric 1 : 50 000 (pentru suspensiile de uz extern), etc.

Etichetare. Eticheta trebuie sa mentioneze denumirea tuturor conservantilor

antimicrobieni adaugati.
Pe etichetele recipientelor care contin suspensii trebuie sa se mentioneze "A se
agita inainte de administrare".

Observatii. Suspensiile oftalmice trebuie sa corespunda prevederilor de la

Ophtalmica.
Suspensiile injectabile trebuie sa corespunda prevederilor de la Preparate
injectabile.
Cantitatea prelucrata : SM puternic active : doza suspendataDM 24 ore

Exemple
Cefaclor 125mg/5 ml, pulbere suspendabil
Pe lng substana activ, contine urmatorii excipieni: laurilsulfat de
sodiu, metilceluloz, arom de cpuni, zahar, oxid galben de fier.
Rp/ Badijonaj bucal cu nistatina
M.F. solutio
D.S. Extern
aplicatii locale
Maalox suspensie
Contine hidroxid de aluminiu 4g, hidroxid de magneziu 3.5g, zaharina,
sorbitol, ulei de menta, manitol, parabeni, apa ad 100ml preparat.
Rp/
Acetat de hidrocortizona 0.10 g
Apa distilata
10.00 g
M.F. Solutio
D.S. Extern
Picaturi pentru nas