Sunteți pe pagina 1din 207

Prinilor i fiicei mele..

De ce o nou carte despre durere, cnd exist deja lucrri deosebit de


valoroase ? Pentru c am considerat, (i nu este doar prerea mea) c mai
sunt multe de elucidat i c este necesar schimbarea unei mentaliti ce
consider durerea fie doar un semnal de alarm, fie un simptom ntr-un
context patologic.
Fiind de formaie clinic, dar activnd n nvmntul medical
preclinic, am cunoscut destul de bine cele dou domenii i nu pot fi exclusiv
nici de partea clinicienilor ce se consider singurii ndreptii a trata
durerea, dar nici de partea celorlali pentru care durerea este problema
cercetrii fundamentale. Cele dou sectoare se ntregesc i nu degeaba, n
ri n care sntii i se acord locul cuvenit, tratamentul durerii se face n
uniti multidisciplinare n care farmacologul colaboreaz cu
fizioterapeutul, cu fiziologul i practicianul de medicin intern, iar acesta
cu neurochirurgul, iar psihologul i psihiatrul au un rol determinant n
examinarea pacientului cu durere i n tratarea unor categorii de pacieni,
facili ignorate la noi; chiar i dac nu ne putem explica anumite practici ale
medicinei alternative, acestea nu trebuiesc respinse de ignorana noastr,
dup cum nici o acceptare fr justificare a unor tehnici nu este o atitudine
corect.
Nu putem spune c investigm i tratm durerea unui pacient, ci, aa
dup cum se consider actualmente, c tratm un pacient cu durere.
Fiecare medic practician trebuie s cunoasc cele mai noi teorii
despre durere i managementul ei fr a ignora teoriile clasice, pentru a ti
s-i formeze echipa multidisciplinar, atta vreme ct nu putem vorbi nc
la noi de unit de tratament complex al durerii.
Costul unui astfel de tratament l face prohibitiv pentru cei mai muli
dintre noi.
i nu n ultimul rnd, pentru c n diversitatea de pacieni, pentru unii
exist anumite nterpretri ale durerii ce in de modul lor de via, am
considerat necesar prezentarea conceptului de durere prin prisma ctorva
religii.
n ciclul de patru volume avnd ca subiect durerea, un loc deosebit l
va avea Managementul durerii la vrstnici, segment populaional neglijat
de multe ori. Ponderea mai mare a unor condiii generatoare de durere ca i
problemele terapeutice difereniate m-au fcut s abordez subiectul ntr-o
lucrare separat.
Incidena crescut a bolii canceroas la vrstnici ca i faptul c am
avut n familie exemplul unei fiine dragi care a murit ntr-o stare cumplit
de distress indus de medicul curant ce-a considerat c trebuie s aib o
atitudine brutal, ignornd personalitatea celui pe care l trata, m vor face

s acord managementului durerii n cancer un spaiu mai larg. Voi ncerca


s inoculez ideea tratamentului la domiciliu a bolnavilor de boal
canceroas, bolnavi ce trebuie considerai ca orice alt membru activ al
familiei, dar cruia trebuie s-i acordm mai mult nelegere i afeciune.
Chiar dac sfritul este mai aproape, din viaa acestor bolnavi, durerea
trebuie s lipseasc i trecerea spre o nou form existenial nu trebuie s
le genereze team. n acele momente, de o importan major este
contribuia psihologului, psihiatrului i a preotului ca i a anturajului
pacientului, instruit de medic i beneficiind de scheme terapeutice clare.
Sper ca aceste cri s nu zac n rafturile librriilor tiprite doar
pentru completarea unui curriculum vitae : cnd am nceput s scriu aveam
5 ani de experimente n domeniul durerii i beneficiam de un imens material
informativ pe care am simit nevoia s-l fac accesibil i altora, colegi sau
pacieni.
i nu n ultimul rnd am fcut-o ca o form de a le mulumi celor
care, dei trecui n nefiin, mi-au fost i mi sunt modele profesionale, iar
unii, prin fora de caracter, umanism i generozitate, mi sunt modele i n
via : Prof. Gheorghe Bdru, Prof. I. Triandaf, Prof. Crngu Adrian,
Prof. Crare Neculai, ca i Lilica, Dimitrie i Emanuel Ciurea fr de care
aceste cri nu ar fi aprut.

INTRODUCERE
Evoluia cunotinelor despre cile i mecanismele durerii a realizat
schimbri, incredibile altdat, n teoriile care au circulat din cele mai vechi
timpuri i pn n prezent. Durerea n limba latin este poena, iar n limba
greac are semnificaia de vin care trebuie pltit. n limba francez peine
are dou conotaii : una este cea de neplcere i a doua este de suferin
fizic. n englez cuvntul folosit pentru durere este pain, iar n spaniol
dolor.
Indiferent de limb ,termenul este utilizat n antitez cu antonimul su
plcere. Investigarea fenomenului de contien plcere durere a ocupat
un loc nsemnat n speculaiile psihologice i etice, termeni ca hedonism
(doctrin care ridic plcerea la rangul suprem) sau algodonism, (antonimul
precedentului) fiind folosii n desemnarea diferitelor aspecte ale subiectului.
i n estetic, durerea are o funcie psihologic n sensul creterii
plcerii prin contrast: durerea este necesar ca element tragic.
Din timpurile vechi, o lege omeneasc de baz a fost: s evii durerea
i pe oamenii cu dureri.
Unii nvai indieni spun c evitarea persoanelor cu dureri i a celor
bolnavi este un proces natural de selecie, unde cel slab este izgonit din
societate i exclus de la procreaie, iar puternicul se nmulete. A existat
credina c durerea se rspndete, fie i numai prin puterea de sugestie.
Acest mod de gndire cruia i se pot gsi justificri n epocile trecute
este de respins actualmente, fiind o modalitate de a crea oameni deformai
n gndire : cei care distrug suferina ucignd fiinele care sufer.
Chiar i n prezent, exist oameni care stigmatizeaz social pe cei cu
dureri cronice. Uneori, celor strini nu le pas sau nu tiu ce s fac, iar
rudele l pot gsi pe suferind ca generator de depresie i tristee; exist chiar
tendina de a ine copiii departe de aceste persoane. nsi persoana aflat n
suferin se poate izola de societate, folosind un vechi instinct.
Doar ntr-o lume a copiilor persoanele suferinde ar fi binevenite.
Este bine s tim c aceste persoane, datorit suferinei lor, se pot
transforma sau i pot actualiza valene ce existau n stare de laten, astfel
c durerea devine izvor de creaii artistice:

Dup o mare durere, vine o trire ce restabilete ordinea (Emily


Dickinson).
Ei nva din suferin ce vor transmite prin cntec (Percy Bysshe
Shelley).
Plcerea nu este dect intermezzo-ul durerii (John Selden).
Naiunile cretine ,bazindu-se pe suferina lui Cristos, au venerat
zilele sale de suferin pe cruce ca un mare mister.
n secolele urmtoare, cretinii au considerat durerea ca o modalitate
de control a instinctelor josnice, pe care unii le pedepseau prin
(auto)flagelaie.
Plcerea, considerat a fi opusul durerii, era categorisit de cretinii
medievali ca pcat i un impediment n realizarea eu-lui spiritual. Muli
considerau durerea un mijloc de purificare sau de control al plcerii, ce era
inclus instinctelor animalice.
i buditii ca i alte religii estice puneau durerea pe seama cutrii
plcerii. Budda a gndit: dac un om vorbete sau face o fapt cu gnd ru,
durerea l va urmri la fel cum roata urmeaz piciorul boului ce trage
crua..durerea este izvorit din ru..fericirea vine din bine.
Acum o,{} acesta este nobilul adevr despre originea
suferinei :
Adevrat v zic, este c ruga care rennoiete existena, nsoit de
plcerea senzual, cutnd satisfacii acum, aici i nu acolo, ruga pentru
mulumirea pasiunilor, ruga pentru o via viitoare i ruga pentru fericire n
aceast via, acesta este{}.nobilul adevr despre originea suferinei.
Este larg rspndit credina c o persoan cu dureri sufer pentru un
ru moral, comis fie n aceast via, fie ntr-o via anterioar. Durerea este
o ispire karmic.
n biblie se spune : Omul ticlos triete cu durere toate zilele sale i
numrul anilor i este ascuns opresorului.
Platon i Socrate se ntreab : .cei care se bucur sunt buni, iar cei
ndurerai sunt ri?
Din cele mai vechi timpuri, s-a crezut c pcatul conduce la durere, iar
durerea este rezultatul pcatului. Poate exista un dram de adevr n aceste

spuse: de exemplu, un mare consumator de alcool sau de tutun poate ajunge


la o suferin hepatic i la cancer.
Dar, trebuie s lum n consideraie i oamenii care au dureri datorit
unor cauze care in de alii i nu de ei nii : accidente rutiere, atentate,
rutatea i iresponsabilitatea altora, poluarea aerului, fabricarea elementelor
toxice. n zilele noastre, cea mai mare parte a durerilor provine din pcatele
unei societi incontiente mai mult dect de la persoane individuale. Exist
o gam ntreag de boli i simptome aprute din noul mod de via. Trebuie
s ne amintim i de cteva ci prin care societatea a pervertit punctul de
vedere privitor la durere:
- credina c durerea provine din pcat, iar cel care sufer este
ru
- guvernele au folosit/ mai folosesc durerea/ tortura ca
instrument de control
- unii oameni iubesc durerea suferit de ei (masochism) sau pe
care o provoac altora (sadism)
- sistemele de asigurare de sntate din lume i de la noi au un
punct de vedere limitat n recunoaterea durerii ca entitate.
- muli oameni i evit pe cei cu durere, ceea ce accentueaz
suferina acestora
Pentru a-i nelege pe cei cu durere cronic, iat cteva din sfaturile
extrase din Ravens page of Chronic Pain :
- o aciune sau situaie pot nate durere peste ore sau zile;
durerea tardiv nu poate fi neleas de cei ce nu au simit-o
niciodat;
- durerea poate inhiba capacitatea de comunicare; astfel c ai
rbdare s repei ce ai spus pn te faci neles de cel care
sufer;
- simurile pot fi exacerbate n timpul durerii i stimuli care
normal nu deranjeaz pot deveni suprtori;
- s nu ntrebi ce mai faci, dac nu eti pregtit s asculi;
- durerea poate modifica temporar i capacitile psihologice,
astfel c o sarcin, uor de ndeplinit nainte, devine o
povar;
- apariia durerii poate fi neateptat, de aceea nu-I considerai
imprevizibili pe acei care sufer;
- persoanele cu dureri cronice au nevoie de ocrotire i de un
loc de refugiu;

- mrunte gesturi de buntate pot uura suferina;


- nu toate durerile sunt uor de localizat sau de descris :
trebuie s ne mbuntim vocabularul limitat privitor la
durere.

TEORII DESPRE DURERE


Teoria despre durere motenit de noi n secolul XX dateaz de peste
300 ani, de cnd Descartes a revoluionat concepiile privind funcionarea
corpului uman, pe care a asemnat-o cu cea a unei maini, funciile corpului
putnd fi studiate prin metodele experimentale ale fizicii enunate de Galilei
i de alii. Acestui corp, totui, Descartes i-a atribuit i un suflet. Teoria lui
Descartes a permis apariia unor noi terapii pentru durere, de obicei
chirurgicale, dar nu a putut explica unele manifestri ca de exemplu durerea
n membrul fantom, durerea referit sau reinstalarea durerii chiar i dup
ntreruperea cilor anatomice.
Despre durere, Descartes considera c rezult prin activarea de ctre o
leziune a receptorilor specifici i a cilor de conducere care trimit impulsuri
prin calea spinal la un centru cerebral al durerii.
Godlscheider a semnalat existena unui fenomen de sumaie n cornul
dorsal medular i care este unul dintre determinanii critici ai durerii.
n 1943, Livingston a propus teoria ce postula un circuit reverberant n
cornul medular dorsal ca substrat pentru fenomenul de sumaie i pentru a
explica durerea referit, ca i durerea persistent dup vindecarea leziunii.
n 1959, Noordenbos propune un alt concept potrivit cruia fibrele
nervoase cu diametru mare le inhib pe cele cu diametru mic i se refer la
substana gelatinoas din cornul dorsal ca avnd un rol major n sumaie i n
alte procese dinamice descrise de Livingston. n toate aceste teorii, creierul
figura ca un element pasiv, ce primea informaia nociceptiv.
Urmtoarele concepii teoretice au deplasat cmpul de interes ctre
mduv, departe de periferie, ca rspuns exclusiv la durere.
n 1965, Ronald Melzack i Patrick D. Wall enun teoria controlului
de poart (fig. 1) bazat pe urmtoarele:

Figura 1 Teoria controlului de poart


1. transmisia aferent spre mduv (celule T) este modulat de un
mecanism de poart cu sediul n cornul dorsal
2. mecanismul este influenat de creterea activitii n fibrele groase
(L) i subiri (S) : activitatea n fibrele groase inhib transmisia
impulsului nociceptiv (nchide poarta), iar activarea fibrelor subiri
faciliteaz transmisia (deschide poarta)
3. mecanismul de poart de la nivel spinal este influenat de
aferenele descendente de la creier
4. un sistem specializat de fibre groase, cu conducere rapid (Central
Control Trigger) activeaz procese cognitive selective care
influeneaz ,prin fibrele descendente, proprietile modulatorii ale
porii spinale
5. cnd impulsurile eferente de la mduv depesc un nivel critic, se
activeaz sistemul de aciune acele arii responsabile de
comportamentul complex, secvenial i de caracteristicele
experienei dureroase.
Teoria aduce n prim plan mduva i creierul, ca avnd roluri
dinamice. TENS i tehnicile de modulare devin modaliti terapeutice
fundamentale n durerea acut i cronic. Dup aceast teorie, creierul
devine inta ateniei cercettorilor (K.L. Casey; R. Melzack, 1968).
n 1978, legat de durerea sever n membrul fantom, John Loeser i
R. Melzack propun un mecanism central de generare a durerii, postulnd

celebrele de acum nu este nevoie de corp pentru a-l simi sau creierul
nsui poate genera fiecare calitate a experienei ce normal, este realizat
prin impulsuri senzoriale. Ei au reprodus, la persoane cu seciuni ale
mduvei ,toate senzaiile de la orgasm i pn la durere.
Toate procesele periferice i spinale au un rol important n durere i
necesit cercetri pentru a obine mai multe date despre inflamaie,
modularea spinal, sistemul descendent de control .a. Dar durerea din
membrul fantom , sub nivelul de secine total spinal i durerea
paraplegicilor sunt ghizii ctre foramen magnum i creier. Viitorul cercetrii
despre durere aparine studiului creierului.
Analiza efectuat de Melzack (1989) asupra fenomenelor legate de
membrul fantom l-a condus la patru concluzii ,care contureaz o nou
concepie despre sistemul nervos :
1. n totalitate ,corpul este deservit de aceleai procese nervoase
din creier; procesele sunt normal activate de aferene de la corp,
dar pot aciona i n lipsa corpului.
2. toate calitile simite de corp, incluznd i durerea, pot fi
reproduse n absena corpului; totul este engramat n reeaua
nervoas a creierului, iar stimulii pot iniia, dar nu pot produce
aceste caliti.
3. corpul este perceput ca o unitate i identificat ca self, distinct
de persoanele i lumea nconjurtoare. Unicitatea experienei
fiecrui self n diferitele forme de manifestare este produs de
procesele din SNC i nu deriv din sistemul nervos periferic i
mduv.
4. procesele cerebrale care stau la baza unicitii (self) fiecrui
corp sunt edificate genetic, dar pot fi modificate prin
experien.
Toate aceste concluzii constituie baza unui nou model conceptual.
Substratul anatomic al acestui body self propus de Melzack este o
reea neuronal ntins i care are ci ntre talamus i cortex ca i ntre acesta
i sistemul limbic.
Distribuia spaial i legturile sinaptice ale acestei reele sunt iniial
determinate genetic, apoi sculptate de impulsurile aferente ca un
neuromatrix. Componentele acestei reele nervoase devin divergente,
pentru a permite procese paralele n diferitele arii ale neuromatrixului sau
converg, permind interaciuni ale rspunsurilor eferente.
Sinteza i procesarea ciclic i repetat a impulsurilor nervoase prin
neuromatrix imprim ceea ce numete Melzack neurosemntur. Aceasta

este atribuit tuturor neuronilor din reea. Neurosemntura este produs de


modelul conexiunilor sinaptice din ntregul neuromatrix. Toate impulsurile
de la corp sunt procesate ciclic i sintetizate, astfel c activeaz selectiv zone
caracteristice din neuromatrix. Zone din neuromatrix sunt specializate s
proceseze informaia legat de fenomenele senzoriale majore (leziune,
modificri de temperatur, stimularea zonelor erogene) i pot fi nregistrate
ca neuromodule ce-i imprim semntura pe neurosemntura cea mare.
Neurosemntura, care este fluxul continuu de la neuromatrixul
propriu, este proiectat n arii cerebrale contiente n care impulsurile
nervoase (neurosemntura modulat de aferene) sunt convertite n
modificri continue ale contienei. Mai departe, neurosemntura poate
activa un neuromatrix ce produce micri (activeaz neuronii spinali care
determin aciuni musculare complexe). Cele patru componente ale noului
sistem propus de Melzack sunt :
1. neuromatrixul propriu al corpului (body self neuromatrix);
2. producerea neurosemnturii prin procesare ciclic i sintez;
3. zona neuronal contient care convertete (traduce) fluxul
neurosemnturii n flux de contien;
4. activarea unui neuromatrix ce determin aciune.

IMPLICAII ALE NOULUI CONCEPT AL NEUROMATRIXULUI


Doar 1 12 % din amputai nu au fenomene dureroase (Krebs i col.,
1984; Jensen i col., 1985). Teoria neuromatrixului ofer explicaii pentru
durerea n membrul fantom resimit de 75 % din amputai la o sptmn
dup operaie. 60 % dintre acetia rmn cu durere permanent. Acest tip de
durere este greu de tratat, dei s-au ncercat mai mult de 40 de forme
terapeutice; nici una nu s-a dovedit eficace n particular (Sherman i col.,
1980).
Dup Melzack, n absena influxurilor aferente modulatoare de la
membrul amputat, neuromatrixul activ produce o semntur tradus n axul
neural contient printr-o senzaie de fierbinte sau arsur. Durerea sub form
de cramp poate fi produs prin mesaje de la neuromodulul de aciune : n
absena membrului amputat, mesajele pentru micrile musculare devin mai
frecvente i mai puternice, n ncercarea de a mica membrul. Rezultatul
final al impulsurilor eferente poate fi simit ca durere sub form de cramp.
Originea acestor dureri se afl deci n creier.

Teoria neuromatrixului care extinde ariile senzitive la ntregul creier


poate justifica eecul terapeutic din durerea membrului fantom atunci cnd
s-a ncercat nlturarea chirurgical a ariilor somato-senzitive corticale i
talamice. Distrugerea ntregului neuormatrix este imposibil, dar este
posibil injectarea unui anestezic local ntr-o anumit arie : Tasker i col.
(1987) au injectat lidocain n hipotalamusul lateral , o arie considerat
strategic pentru neuromatrix. oarecii cu durere provocat prin testul cu
formalin au suferit o reducere semnificativ a durerii; nu a fost influenat
testul de retragere a cozii (tail flick test), care este un reflex spinal. Cnd sa produs analgezie, aceasta nu a fost bilateral, indicnd faptul c zona
conine neuroni ce produc neurosemntura pentru durerea din ambele pri
ale corpului. Lidocaina injectat n structurile hipotalamice adiacente,
incluznd i hipotalamusul medial, nu a avut efect n durerea prin testul cu
formalin, ceea ce a artat de fapt c analgezia s-a produs prin anestezierea
local a unui grup specific de neuroni.
Dup injectarea cu lidocain n cingulum (Vaccarino i Melzack,
1992) i n nucleul dinat (McKenna, 1992), s-a obinut scderea
spectacular a durerii din testul cu formalin, din automutilare datorit
durerii sau a disesteziei dup leziunea nervului periferic.
Coderre, Vaccarino i Melzack (1990) au observat c un anestezic
local administrat n lbu oblitereaz complet durerea tardiv din testul cu
formalin (durerea ce apare la 15 minute dup injectarea de formalin i
persist o or) numai dac anestezicul este administrat naintea apariiei
durerii precoce (durere ce apare i dispare n primele 5 minute de la
injectarea de formalin).
Odat instalat durerea precoce, anestezicul nu poate dect s reduc
durerea tardiv.
Katz i col. (1991) au relevat existena unei memorii a durerii,
bazndu-se pe faptul c durerea din membrul fantom seamn ades cu
durerea de dinainte de amputaie.
Teoria lui Melzack orienteaz cercetrile i spre sistemul limbic, cel
care pn acum a fost considerat a avea un rol secundar n durere, deoarece
stimulul dureros nu-l activa direct. Dup Melzack sistemul limbic este o
component a neuromatrixului, cu rol n durerea din membrul fantom;
aceast posibilitate este argumentat de exemplele oferite de injectarea cu
lidocain a nucleului dinat sau a ariei cingulare.
Teoria lui Melzack neag i unele definiii din psihologie referitoare la
senzaie i percepie; dup Melzack, creierul genereaz experien
perceptual chiar n absena impulsurilor aferente din mediul extern.

INTERFERENE MINTE TRUP


La amputarea unui membru, apare durerea ca un avertisment al
naturii; dar exist i reacii mentale, ce pot include depresia din cauza
limitrii abilitilor sau tristeea. n cazul suferinei prin pierderea cuiva
drag, de exemplu, cercetrile arat c poate apare suferin fizic, mergnd
de la senzaia de frig pn la oboseal sau scderea funcional a sistemului
imun. Separarea suferinei fizice de cea emoional este artificial. Dei, de
cele mai multe ori facem o demarcaie ntre ele, exist o cale liber prin care
se realizeaz schimburi ntre minte / emoii i trup.

CAPITOLUL I
FIZIOLOGIA I FIZIOPATOLOGIA DURERII
Definiia durerii : Durerea este un fenomen perceptiv, polimorf,
multidimensional, care asociaz manifestri senzitive cu reacii somatice,

vegetative, endocrine i psiho-afective de suferin, cu implicarea unor


neurostructuri specifice i nespecifice. Semnalul nociceptiv este supus
modulrii prin aciunea unor sisteme activatoare i, mai ales, inhibitoare la
diferite nivele.
n 1994, Comitetul de Taxonomie al IASP a adoptat urmtoarea
definiie a durerii : durerea este o experien senzorial i emoional
dezagreabil, dat de o leziune tisular veritabil sau potenial, sau de o
descriere cu termeni ce se refer la o asemenea leziune (Bonica).
Ca act comportamental complex i n funcie de intensitatea i durata
ei, durerea poate fi considerat prieten sau duman al organismului.
Calitile durerii : n general, durerii i se disting trei componente
principale :
una senzitiv discriminativ, ce se refer la capacitatea de a
analiza calitatea durerii (durerea ca o arsur, neptur, .a.),
localizarea, intensitatea i durata stimulului;
o component motivaional care face ca percepia dureroas s
aib un caracter dezagreabil;
a treia component cognitiv i evaluativ este implicat n
fenomene de anticipare, de atenie, de sugestie. Aceste procese
acioneaz asupra primei componente i asupra componentei
motivaionale;
Tipuri de durere
I.Prin locul su de origine i caracter, durerea se poate mpri n
somatic i visceral.
Durerea somatic cuprinde :
1. Durerea de suprafa (superficial) nsumeaz dou tipuri de
percepie:
a). o senzaie de durere vie, acut, bine localizat i care dispare
rapid dup ncetarea excitaiei nociceptive; poate fi produs prin
nepare i se mai numete durere iniial sau prima durere;
b) o durere difuz, surd, neclar, greu de localizat, cu caracter de
arsur, cu o laten de pn la o secund i care dispare foarte lent; se
mai numete durere tardiv sau a doua durere. Poate fi produs prin
strivirea puternic a unui pliu cutanat;

2. Durerea de profunzime este durerea din muchi, oase, articulaii,


esut conjunctiv i are un caracter surd, mai greu de localizat, mai
ales datorit tendinei de a iradia n vecintate.
Toate tipurile de durere somatic au o component afectiv reactiv i
una vegetativ.
Durerea superficial tardiv, dar mai ales durerea profund se nsoesc
de alterarea strii psihice (stare de indispoziie) i de reflexe vegetative
importante ca :grea, transpiraii profuze, modificri ale tensiunii arteriale
ce s-ar datora stimulrii unor fibre eferente aparinnd sistemului nervos
vegetativ.
Durerea iniial este nsoit de reflexe de evaziune, de retragere
rapid a segmentului de corp afectat.
Durerea visceral (sensibilitatea nociceptiv provenit de la organele
interne) prezint un caracter difuz, surd, iar prin reaciile care o nsoesc se
aseamn cu durerea somatic de profunzime.
Atta vreme ct nu se acioneaz prin excitaie asupra capsulei,
peritoneului sau mezenterului, viscerul poate fi secionat, cauterizat, triturat,
fr a apare durere. Dureri puternice apar la ntinderea brusc i forat a
organelor cavitare sau n cazul spasmelor i contraciilor puternice.
Dup alte criterii difereniate se mai pot defini urmtoarele forme de
durere :
II. Dup
experimental.

modul

de

producere:

durerea

este

patologic

III. Dup evoluie: durerea poate fi a)acut cnd este un simptom al


unei boli ib) cronic ca fiind boala n sine.
a). Durerea acut dispare odat cu boala i nu las sechele fizice sau
psihice; are un factor etiologic i o fiziopatologie cunoscute. Fiind semnal al
unei leziuni are rol protectiv fa de perturbri mai severe sau de agravare a
uneia existente. Rspunde la o terapie antialgic obinuit. Reacia
vegetativ de nsoire este simpaticotonia, iar modificarea psihic este
anxietatea. Durerea acut poate rmne n memoria pacientului ca o
experien pozitiv, cnd tratamentul a fost corect sau poate rmne ca o
experien negativ, cnd tratamentul a fost necorespunztor.
Experimente efectuate la Centrul Danez de Cercetare pentru Durere
(J. Greisen i col., 1998) au pus n eviden impactul pe care l are durerea

acut n stimularea capacitii ureo-formatoare a ficatului. Efectul hepatic al


durerii acute a fost drastic redus de anestezia local a zonei stimulate
nociceptiv. La trei ore dup experimentul dureros, au mai crescut cortisolul
seric (de la 230 la 450 nmol / l) i adrenalina seric (de la 50 la 104 pg / ml)
n timp ce glucagonul seric nu s-a modificat.
b). Durerea cronic este definit de Comitetul de Taxonomie al IASP,
n 1994, ca fiind persistent ntre 1 6 luni, chiar i dup vindecarea
procesului patologic ce a produs-o; este rezistent la metode terapeutice
uzuale, afecteaz toate aspectele vieii individuale, nu mai are rol protectiv i
poate fi surs pentru erori de diagnostic i tratament. Managementul su
necesit
colaborare
multidisciplinar,
axat
pe
componentele
multidimensionale ale durerii.
Reaciile somato vegetative i senzitivo senzoriale sunt
exagerate ,creindu-se un cerc vicios de ntreinere a durerii (L. Sandu, 1996).
Durerea cronic este nsoit de depresie care poate merge pn la
nevroz. Reacia vegetativ este vagotonia.
Se pot stabili corelaii psiho-fizice ale percepiei durerii la pacienii cu
dureri cronice : la acetia, comparativ cu grupele martori sntoi, s-a
nregistrat o sensibilizare precoce fa de stimulii dureroi prag i o
sensibilizare semnificativ crescut la stimulii dureroi, pus de Kleinbehl i
col. pe seama unei percepii alterate,datorit adaptrilor specifice din
sistemul nervos n durerea cronic.
Exist date evidente despre faptul c alterri ale sintezei citokinelor
proinflamatorii TNFa i IL- 6 ca i rspunsul disfuncional al axei
hipotalamo hipofizo suprarenale pot fi asociate cu diferite sindroame
dureroase cronice.. La pacieni cu sciatic de un timp ndelungat, rspunsul
axei hipotalamo hipofizo suprarenaliene este atenuat, iar funcia imun
este alterat.
Aceti pacieni au o supresie a secreiei cortisolice ncepnd cu ziua a
patra de durere, iar IL 6 este crescut, tocmai datorit scderii inhibiiei
exercitate de glucocorticoizi.
Interaciunile disfuncionale ntre sistemele nervos, endocrin i imun
pot fi considerate implicate n unele sindroame dureroase cronice i ,de
aceea, trebuie cunoscute, dei mecanismele acestor disfuncii rmn de
elucidat.
IV. Dup locul de apariie se descriu durerea primar i o durere
secundar (referit : durerea visceral reflectat pe o zon somatic; iradiat:
pe traiectul unui nerv; punctele trigger; hiperalgezia perifocal).

V.Dup cum modific sau nu sistemul nociceptiv,durerea poate fi


patologic i fiziologic.
VI.Tipuri particulare de durere sunt hiperpatia, hiperalgezia, anestezia
dureroas i allodinia.
Hiperpatia este sindromul dureros caracterizat prin creterea reaciei la
stimuli, n speciali repetitivi, printr-modificare a pragului.
Hiperalgezia este creterea rspunsului la stimuli care, normal,
determin durere.
Anestezia dureroas const n apariia durerii n aria sau regiunea
unde exist anestezie.
Allodinia reprezint durerea la stimuli care normal nu sunt nociceptivi
( de exemplu;stimuli tactili).
Pragul la durere
n 1957, Beecher a definit pragul dureros ca fiind prima senzaie
dureroas perceptibil, provocat de un stimul minim i pe care un individ o
poate semnaliza verbal. Pentru determinarea pragului dureros, au fost
imaginate diferite dispozitive ce utilizeaz fie stimuli mecanici (esteziometre
tip von Frey) fie termici (esteziometre tip Hardy), sau pentru stimuli chimici
(esteziometre Cosyns i Gybels).
Cu ajutorul acestora au fost stabilite hri tegumentare cu puncte
sensibile i arii nedureroase, ca i existena unei mari variabiliti
individuale a pragului la durere. Chapman (1965), Schelling (1968), Cosyns
i Gybels (1972), testnd diferite substane analgezice, au obinut date ce
indicau c pragul dureros nu este sensibil influenat de analgezice, el
rmnnd la valori medii, att pentru testele cu substane placebo ct i cu
analgezice.
Pragul de sensibilitate a mecano-receptorilor cutanai este mult mai
cobort dect pragul nociceptorilor profunzi. Pragul de sensibilitate
dureroas variaz de la un esut la altul i crete dac atenia subiectului este
deviat ctre o activitate sau situaie care prezint interes.
Stimulii algogeni
Durerea rezult dintr-o stimulare multimodal, n care factorii sunt de
natur fizic (mecanic, termic) I chimic. Stimulii electrici au fost
utilizai n testarea pragului la durere. Pentru ca stimularea uni- sau
multimodal s determine durerea ,este necesar o intensitate supraliminar

a stimulilor. n condiii experimentale, stimulii algogeni fizici sau chimici


activeaz durerea separat.
n durerea patologic (durerea clinic) intervine un lot de stimuli de
natur diferit i cu aciune simultan. De exemplu, n durerea din inflamaii,
intervin att factorii fizici (presiune i distensie) ct i cei chimici, aparui
prin lezarea esuturilor. Cu toat aciunea lor simultan, din necesitatea unei
mai bune intelegeri,stimulii algogeni se discut separat, ei putnd fi grupai
n mecanici, termici i chimici.
Stimulii mecanici sunt folosii n studiul experimental al durerii : se
utilizeaz esteziometrul tip von Frey, dar care prezint dezavantajul de a nu
fi specific pentru durere deoarece implic att tactul ct i presiunea.
Pentru durerea patologic, prototipul de stimulare mecanic este
distensia organelor cavitare i a capsulei organelor parenchimatoase, a
periostului, a ligamentelor, a durei mater, a traciunilor i distorsiunilor
vasculare, a vasoconstriciei (spasmul i ischemia) i a vasodilataiei.
Spasmul vascular, o cauz comun n producerea durerii, acioneaz
att prin stimularea mecano-receptorilor ct i a chemoreceptorilor, datorit
ischemiei i creterii metabolismului muchiului spastic. Pragul mecanic
pentru nociceptori este 6 0,6 bari pentru receptorii C i 3,5 0,3 bari
pentru fibrele A; pentru tegumentele glabre, la om , durerea apare la un
prag mecanic de 12 1,1 bari (1 bar 106 dyne / cm2).
Stimulii termici au avantajul c n cuantificarea durerii provocate n
condiii experimentale nu implic tactul i presiunea care intervin n
stimularea mecanic. Experimental, acest tip de stimulare este utilizat n tail
flick test i hot plate test, metode prin care pragul dureros este atins cnd
energia radiant are valoare peste 50 oC. Clinic, durerea patologic prin
stimulare termic este indus de arsuri.
Stimulii chimici par a fi de fapt cei care induc durerea clinic,
durerea patologic. Rolul algogen al substanelor chimice a fost evideniat
nc din 1938 de Moore prin injectarea intraarterial de soluii acide,
alcaline sau saline ce au produs durere.
Dup Lindahl (1961), durerea prin ischemie apare ca efect al acidozei
prin hipoxie : durerea apare la un pH de 6,2 i atinge maxim de intensitate la
pH de 3,2. Odat cu acidoza, sunt implicate pierderea celular de potasiu i
acumularea de peptide tip bradikinin. Exist un sinergism ntre aciunea
excitatoare a mediatorilor inflamaiei i pH ul sczut : n condiii
experimentale, Kay, Steen, Kreysel, Rech (1996) au obinut la voluntari o
durere de 10 ori mai intens, sub form de arsur, cnd s-a infiltrat pielea
braului cu un amestec cu pH acid (5,2) de mediatori ai inflamaiei

(bradikinin 5 HT PGE2), 0,2 ml, comparativ cu cellalt bra, care a


fost infiltrat cu acelai amestec de mediatori, dar cu un pH neutru (7,4).
n Departamentul de Fiziologie i Fiziopatologie al Universitii din
Erlangen, dr. Averbeck P. i col. (1998) au lucrat pe preparate de nervi
cutanai, la obolani i au obinut dovezi despre puternicul potenial algogen
al interaciunii dintre pH-ul acid i unii mediatori ai inflamaiei ca
bradikinina (BK), 5 HT, histamina (HIS) i PGE2. Ei au observat c :
- BK i IS (BK + 5-HT + HIS) cresc eliberarea de
neuropeptide i PGE2.
- pH-ul sczut mrete doar eliberarea de neuropeptide, dar
suprim secreia de PGE2
- 5-HT singur nu stimuleaz i nici nu faciliteaz secreia de
neuropeptide, evocat de pH-ul cobort;
- pH-ul = 6,1 are un efect aditiv n combinaie cu BK;
- mpreun cu IS care este o mixtur algogen, pH ul de
6,1 este fr alt efect suplimentar;
- 5-HT a influenat stimulativ eliberarea PGE2, la fel ca i ali
mediatori ai inflamaiei (BK i IS);
- adiia de algogeni poate compensa dependent de doz
efectul supresiv al pH-ului mic asupra secreiei de PGE2;
pH-ul inhib fosfolipaza A2, enzim limitant n sinteza PG.
Stimulii chimici algogeni sunt reprezentai de mai multe grupe de
substane :
- grupul aminelor cu histamina, 5-HT, acetilcolina
- grupul peptidelor cu BK, SP, CGRP
- alte substane ca PG, tromboxanii i leucotrienele
Dintre aceste substane :
- histamina i 5-HT produc o durere de scurt durat
- pentru a produce durere, acetilcolina are nevoie de
potenarea histaminei
- bradikininele au efect algogen la doze foarte mici (2 4
g), la care nu produc ca hormonii sau ali mediatori leziuni,
dar care pot stimula att fibrele cu conducere lent ct i cele
rapide; n afara durerii, BK poate reproducere caracterele
unei inflamaii i scade pragul la durere la nivelul chemo i
mecano-receptorilor; att la om ct i la animal, rspunsul la
durerea provocat de BK are o component motorie reflex,
o component vegetativ (tahicardie, tahipnee, HTA) i una
psihic, steriotip, de agresivitate la animal, n timp ce la

om, este afectiv-emoional, cu aspecte cantitative i


calitative individuale.
Burgess (1989) susine existena unui curent nespecific, cationic,
spre interiorul celulei, generat de BK i pe care l leag de aciunea
nociceptiv a acesteia. BK acioneaz i prin activarea protein kinazei C,
dependent de proteina G.
Prostaglandinele produc o hiperalgezie imediat dup injectarea
intradermic (n special PGE1) a unor doze mari, efectul fiind de scurt
durat, urmat de un efect de lung durat. Efectele prostaglandinelor sunt
cumulative, n special, cnd sunt asociate cu histamina i BK.
Un agent nociceptor deosebit este cel
psihologic, inclus de
Mannheimer i Lampe, n 1984 n clasificarea agenilor cauzali ai durerii.
n ultima vreme, se vorbete de implicarea carenelor nutriionale n
diferitele aspecte ale procesului nociceptiv.
Durerea, stress-ul, anxietatea i depresia sunt procese care consum
aminoacizi i minerale necesare bunei funcii a organismului. Un echilibru al
nutrimentelor poate avea un efect pozitiv asupra durerii, anxietii i
depresiei, n timp ce dezechilibrul acestora pune probleme de vindecare.
De o importan meritat se bucur nutrimentele ce exercit un efect
regenerativ, mai ales la nivelul sistemului nervos. Studii efectuate la pacieni
cu fibromialgie, condiie patologic a esutului moale musculo-scheletal,
nsoit de anxietate / depresie, au artat deficiena unor compui implicai n
sinteza ATP. Un element crucial n aceast sintez este Mg, care are un nivel
sczut. Scderea concentraiei de Mg genereaz cefalee, crampe musculare,
spasme musculare, palpitaii i chiar crize cardiace. Dup studii efectuate n
SUA, 85 % din alimentele comune au un coninut sczut de Mg (de
exemplu: fina albit i purificat din pine, paste sau alte preparate din
cereale).
Buturile uoare, rcoritoarele au un coninut crescut de fosfor ce
reduce nivelul Mg din organism. Chiar suplimentul de Ca, dar fr cantitatea
adecvat de Mg nu va restabili starea de normalitate.
Toxicitatea Al (aluminiului)joac un rol deosebit n simptomele
pacienilor cu fibromialgie i cu deficien de Mg. Ca o msur preventiv,
aportul de Mg poate ajuta la blocarea efectelor toxice ale Al. Cel mai
puternic detoxifiant al Al este acidul malic i este eficient n special n
diminuarea efectelot toxice la nivelul creierului.
Testele efectuate au dovedit o mare eficien a tratamentului cu acid
malic n doze de 200 2400 mg, asociat cu Mg 300 600 mg, 4 8
sptmni, n tratamentul durerii cronice i fibromialgiei. Dup 48 de ore,
s-a nregistrat o important diminuare i chiar dispariia durerii.

Manganul mineral i vitaminele complexului B sunt deficitare n


sindromul de oboseal cronic i fibromialgie.
Combinaii de GABA, glutamin i glicin, neurotransmitori
inhibitori, au fost benefice n coborrea nivelelor de stress prin controlul
excitrii limbice a creierului.

Tabel nr. 1.
TIP DE CAUZE

FIZICE

FIZIOLOGICE
CHIMIC
PSIHOLOGICE
CARENIALE NUTRIIONALE

AGENI CAUZALI

AGENI STRESSANI

-TRAUME MECANICE
-LEZIUNI
-CLDUR (PESTE 50
O
C)
-FRIG (SUB 15 OC)
-LEZIUNI ELECTRICE
-SPASME
-INFLAMAII(EDEM,
COMPRESIE)

CONGENITALI,
INFECIOI, DE
MEDIU, NEOPLAZICI,
VASCULARI,
DEGENERATIVI,
CHIMICI, IRITAII,
COMPRESII,DISTENSII,
TRACIUNI,
CONTUZII, DECOLRI,
TULBURRI PSIHOSOMATICE

-TULBURRI DE APORT
SENZORIAL
-INFLAMAIA
-LEZIUNE CHIMIC
-EMOIE
-AMINOACIZI
-MAGNEZIU
-ALUMINIU
-MANGAN
-VITAMINE (COMPLEX
B)

Se discut n ultimii ani despre implicarea trombocitelor, n afar de


hemostaz, tromboze i aterogenez, i n alte procese precum inflamaia i
durerea. Exist studii ce au artat c injectarea intracutan a trombocitelor
activate induce senzaie dureroas acut i hiperalgezie prelungit. Activarea
in vivo a trombocitelor este reflectat de factori plasmatici ca betatromboglobulina (TG) sau factorul 4 plachetar (PF4), folosii de altfel i la

testele dup episoadele algice i dup hiperalgezia indus prin stimulare


caloric.
Prin tehnici de microdializ i prin msurarea proteinei specifice
plachetare TG, J. Blunk i col. au demonstrat activarea in vivo a
trombocitelor, n timpul inflamaiei induse prin stimulare caloric a pielii.
Eliberarea de TG indic activarea continu a plachetelor la locul
inflamaiei i nu provenea din proteinele extravazate, deoarece iontoforeza
cu histamin nu a indus sau modificat aceast eliberare. Activarea plachetar
nu poate fi considerat unicul factor al hiperalgeziei din inflamaie, deoarece
aceasta nu se produce fr leziune indus prin stimul caloric. i inseria unui
ac produce mari concentraii de TG.
Creierul interpreteaz stimulii nociceptivi, indiferent de natura lor, ca
fiind dureroi.
Durerea este aa-zis normal ,sau, dup Dubner, fiziologic (1998),
cnd rezult din dezvoltarea aferenelor nociceptive normale, dup stimuli
inteni i care nu altereaz receptorii sau cile.
Dup Marshall Devor, n principiu, chiar i durerea cronic poate fi
normal, atunci cnd este produs la nivele bazale, prin stimulri noxice
repetate, dar care nu modific sensibilitatea sistemului nociceptiv. Acest fapt
se ntmpl rareori, iar stimularea puternic i susinut determina, de cele
mai multe ori, sensibilizarea i produce dureri amplificate sau patologice.
Relaia dintre impulsurile senzoriale n aferenele nociceptive si
efectul lor poate fi alterat i n alt direcie : n stri de criz, de urgen sau
de deturnare a ateniei n alt parte dect durerea, impulsurile noxice pot
produce o durere mai slab dect ar fi de ateptat.
Relaia variabil dintre leziunea tisular i senzaia dureroas apare ca
o proprietate fundamental a sistemului durerii.
De la excitaia nociceptiv pn la senzaie i percepie, sensibilitatea
dureroas parcurge o etap periferic, urmat de etapa de transmisie prin
structuri specializate (ci i relee sinaptice) i o etap nervos central, de
integrare a informaiei nociceptive, de organizare n plan temporo-spaial,
cu/fr contientizare, cu o component afectiv-emoional i reacii
vegetative i cu participarea memoriei, concentraiei i ateniei.(Fig. nr. 2)

MECANISMELE DURERII SOMATICE


Durerea de la nivelul membrelor,de la peretele toracic, abdominal i
spate (durere somatic) este semnalat de un sistem neuronal ce include
nociceptorii, circuitul de procesare din cornul dorsal medular, tracturile
ascendente i nivelele nalte de procesare din unele regiuni ale creierului.

A. Nociceptorii somatici
1. Nociceptorii cutanai
Dup mrime, starea de mielinizare a aferenelor primare i tipul de
excitaie la care rspund se mpart n :
- nociceptori mecanici A
sunt deservii de axoni subiri, mielinizai, cu
vitez de conducere 4 44 m / s
rspund la stimuli mecanici inteni i nu la cei
chimici sau termici

pot fi sensibilizai de stimuli calorici noxici,


dup care pot rspunde i la stimulare termic
- nociceptori mecano-termici A rspund att la stimulare
mecanic intens ct i la cldur noxic, chiar de la prima
stimulare
- nociceptori polimodali C
sunt deservii de fibre amielinice, cu vitez de
conducere 0,5 1 2 m / s
pot fi activai de stimuli noxici mecanici,
termici i chimici
sunt denumii astfel pentru c n condiii
experimentale reacioneaz la excitani
mecanici i termici
exist nociceptori C cu sensibilitate restrns la
stimuli noxici mecanici i cteodat, la rece.
- nociceptori tcui (silent nociceptors), care normal nu
rspund la stimulare nociceptiv
dup sensibilizare prin fenomene noxice
(exemplu inflamaie), pot rspunde la stimuli
noxici mecanici i termici
sunt de fapt nociceptori chimici care rspund la
produi eliberai n cursul inflamiei
2. Nociceptori articulari
La nivel articular, exist de dou ori mai muli axoni afereni
amielinici dect cei mielinizai. Pentru nervii articulari i ai muchilor,
denumirea este diferit fa de nervii cutanai. Grupul III aferent de fibre
este reprezentat de axoni subiri i mielinizai, iar grupul IV este reprezentat
de axoni amielinici. Multe fibre din ambele categorii cu domeniul de
stimulare pentru mecano-excitaii rspund cel mai bine sau numai la rotaia
puternic articular n domeniul nociceptiv.
Unii receptori articulari sunt tcui pentru micrile normale
articulare, dar pot fi sensibilizai de inflamaie, rspunznd apoi i la micri
uoare.
3.Nociceptori musculari
- sunt deservii de fibre aferente din grupul III i IV;
- rspund la stimuli mecanici, termici i chimici;

- unele fibre din grupul IV sunt puternic activate de ischemia


muscular
- unele fibre, un subgrup, funcioneaz mai curnd ca ergoreceptori (pentru lucrul mecanic muscular), dect ca i
nociceptori
Receptorii somatici i calitatea durerii
Tipuri diferite de receptori somatici semnalizeaz caliti difereniate
ale durerii, fapt dovedit prin experimente pe subieci umani, prin folosirea
macro- i microstimulrii nervoase periferice.
Exist dou forme de durere ascuit i sub form de arsur,
caracteristice durerii primare i respectiv, secundare, din anumite arii ca
membrele inferioare i superioare.
Durerea ascuit (primar)
- apare cnd este stimulat electric un nerv cutanat, la o
intensitate ce activeaz gibrele A;
Durerea de tip arsur (secundar)
Se produce cnd un stimul electric activeaz fibrele C, dar i n timpul
stimulrii nervului cnd fibrele A ale nervului periferic sunt blocate. i
microstimularea fibrelor C produce senzaie de arsur.
Distincia dintre durerea primar i secundar se poate face n arii
distale fa de SNC.
Durerea muscular are o calitate ascuit i poate fi obinut prin
stimularea nervului muscular.
n concluzie, nociceptorii pot fi definii ca structuri sensibile la
diferite noxe sau la stimuli noxici poteniali; la nivelul nociceptorului, se
produce un semnal ce poate preveni sau precede o leziune.
Schematic, modalitile de stimulare a nociceptorilor pot fi :
- direct prin agenii noxici;
- prin aciunea unor produi de degradare lezional;
- prin substane eliberate dup lezarea nervului, ce produc
reflex de axon.
La nivelul receptorului, prin transformarea energiei stimulului n
potenial de receptor se realizeaz :

- codificarea intensitii stimulului prin modulare n frecven,


unde frecvena este direct proporional cu amplitudinea
potenialului receptor, conform legii lui Wober Fochner :
F = Klog Is
- codificarea spaial, datorit reprezentrii topografice
talamo-corticale a receptorilor
- codificarea temporal prin persistena activrii sistemului
algic ct timp dureaz stimularea receptorilor.
n periferie, algogeneza este iniiat de leziunea tisular i inflamaie.
Fenomenele cuprind modificri de permeabilitate vascular, geneza de
metabolii, activarea prostaglandinelor, acumularea de bradikinin, eliberare
de substan P i GCRP prin reflex de axon de ctre fibrele amielinice C,
implicarea cii lipo-oxigenazice (White 1990), cu apariia aa-zisei supe
inflamatorii sau periferice (Dickenson).
Dray i Watkinson au studiat rolul citokinelor, a factorului de cretere
nervoas (NGF) i a catecolaminelor.
Se produce o scdere a Ph-ului tisular al crui efect algogen ncepe la
6,2 cu maxim dureros la 3,2
Fig. nr.3 Modaliti de producere a algogenezei n perifer
Reducerea Ph-ului nsoit i de hipoxie produce eliberarea de produi
endogeni cum sunt substanele vaso-neuroactive.
Prin infecie, traumatism i leziune se produce sensibilizarea
periferic, de transmisie i / sau central, fiecare mecanism i toate la un loc
sunt la baza producerii durerii patologice.
Acest al doilea tip de durere (patologic) determin alter ri tisulare,
structurale i funcionale, la nivel de receptor, ci de transmisie i modularea
durerii ca i a structurilor de integrare cunoscute sub numele generic de
(hiper)sensibilizare periferic i central.
n 1996, Jensen propune nlocuirea termenului de durere patologic cu
cel de durere neuropatic.
(Hiper)sensibilizarea periferic este o modificare a sensibilitii
terminaiilor nociceptoare, datorit traumatismului sau infeciei. Rezultatul
este c stimuli slabi, anterior non-noxici, acum activeaz nociceptorii. La
nivelul sistemului nervos periferic, nu este singurul mecanism prin care
apare sensibilizarea.

Alte mecanisme sunt :


- trezirea nociceptorilor tcui (Schaible i Schmidt);
- apariia de colaterale nervoase;
- creterea activitii axonilor lezai;
- iritarea i activitatea anormal a celulelor din ganglionul de
pe rdcina dorsal;
- invadarea ganglionului de pe rdcina dorsal de fibre
simpatice postganglionare ce formeaz o reea conectat la
acesta.
Tratamentul fazei de sensibilizare periferic include blocarea sintezei
mediatorilor majori, cu ajutorul antiinflamatoarelor nesteroidice (AINS) i al
antiinflamatoarelor steroidice, ca i cuplarea aciunilor acestor mediatori cu
antagoniti i inhibitori farmacologici. intele poteniale sunt :
- citokinele pentru care s-au sintetizat inhibitori;
- receptorii B1 i B2 de bradikinin, pentru care exist
antagoniti sintetici;
- NGF, pentru care s-au sintetizat inhibitori;
- terminaiile nervoase asupra crora se acioneaz cu analogi
de capsaicin.
n concluzie, n cazul nociceptorilor, dup stimulare repetat sau cu
excitaii puternice nu apare oboseala ca pentru celelalte tipuri de receptori
somatici, ci un fenomen deosebit numit sensibilizare. Aceasta se realizeaz
prin expunerea terminaiilor nervoase la substane chimice ca :
prostaglandinele, bradikinina, serotonina i histamina, eliberate n esuturile
somatice, dup stimulare noxic. Nociceptorii sensibilizai i dezvolt un
prag mai cobort i rspund mai puternic la o intensitate dat a stimulului.
Pot rspunde i la forme noi de excitaie : de exemplu, receptorii mecanici
sunt excitai i termic.
S-a explicat c nociceptorii sensibilizai sunt responsabili de
hiperalgezia primar. Aceasta este durerea mai intens simit n aria de
leziune.
Dup sensibilizare, alte forme de stimulare noxic devin mai eficiente,
iar pragul durerii este cobort. De exemplu, dup o arsur uoar a pielii, se
dezvolt o hiperalgezie primar att pentru stimuli termici, ct i pentru cei
mecanici. Hiperalgezia poate apare att prin sensibilazarea fibrelor A ct i
C.

Procesarea semnalelor nociceptive de la receptorii somatici la nivelul


cornului dorsal medular
Neuronii senzitivi din ganglionul dorsal medular se mpart n :
- sensibili la capsaicin, nepeptidergici, neuroni mici cu situsuri de legare pentru lecitina specific - D galactoz i
exprim receptorul pentru factorul neurotrofic derivat din
linia celulelor gliale (GDNF) i receptorul ATP-P2X3;
- neuroni primari coninnd substan P i CGRP i care
exprim receptorii trkAp75 pentru NGF.
Fibrele aferente de la nociceptorii cutanai ajung la mduv prin
rdcina dorsal :
- terminaiile A ajung la zonele superficiale ale cornului
dorsal, lamina I i II, la gtul cornului dorsal, lamina V i n
substana cenuie din jurul canalului ependimar, lamina X;
- fibrele C sfresc n substana gelatinoas, lamina II;
- cele mai multe terminaii ale aferenelor musculo-articulare
ajung n zona marginal (lamina I), iar altele n lamina V.
n partea terminal, aferenele conin peptide ca substana P i CGRP,
asociate cu vezicule cu nucleul dens. Aceleai terminaii conin i vezicule
rotunde, clare cu aminoacizi excitatori de tip glutamat.
Se pare c activitatea n fibrele nociceptoare ncepe cu eliberarea de
aminoacizi excitatori pentru transmisia sinaptic rapid de tip excitator i, n
anumite circumstane, una sau mai multe peptide care moduleaz ulterior
transmisia sinaptic.
Aferenele de la nociceptori sfresc n sinapse cu interneuronii
excitatori i inhibitori i direct cu celulele fasciculelor ascendente cum sunt
neuronii tractului spinotalamic.
Sinapse cu CGRP ca mediator sunt de obicei cele cu interneuronii ce
conin aminoacizi inhibitori (interneuronii prezumtiv inhibitori) ca i cu
celulele de proiecie, incluznd celule ale tractului spinotalamic.
Efectele centrale ale excitrii nociceptorilor include activarea
circuitelor inhibitorii i excitatorii.
Fenomenele excitatorii duc la transmisia semnalului nociceptiv la
centrii superiori prin celulele tracturilor ascendente ca fasciculul
spinotalamic i celelalte tracturi. La nivelul jonciunii radiculo-medulare,
rdcina spinal se separ ntr-un fascicul latero-ventral, format din fibrele
A i C i un al doilea grup, din care fac parte fibrele A, A i A. Fibrele
A i C somatice vor emite la intrarea n mduv un ram ascendent i un

altul descendent care particip la tractul lui Lissauer, dup care fac sinaps
cu deutoneuronii nociceptivi medulari specifici i nespecifici.
La Congresul al-II-lea EFIC (1997), D. Lima a prezentat un studiu ce
avea drept obiect decelarea neuronilor spinali cu rol n transmitarea
stimulului nociceptiv, prin evaluarea expresiei genei c fos, dup stimulare
nociceptiv. Dup stimularea complex termic, mecanic i chimic a pielii
i a vezicii urinare, Lima a gsit c aproximativ 20 40 % din neuronii
laminei I prezentau expresia genei c fos, fa de 1 % din neuronii laminelor
IV i V. Este posibil ca neuronii din laminele superficiale s rspund mai
repede, n timp ce, neuronii din zonele mai profunde s fie recrutai dup
stimulare prelungit, n durerea persistent. Inhibiia tonic puternic a
neuronilor WDR, predominent n partea profund a cornului dorsal medular
necesit stimulare prelungit pentru a fi nlturat.
n lamina I medular, exist o populaie heterogen de neuroni dintre
care cei fusiformi, multipolari i piramidali au proprietatea de a fi
nociceptivi specifici.
n studii efectuate la pisic, fiecare tip s-a dovedit a prezenta
particulariti neurochimice i proiecii specializate funcional :
- celulele fusiforme au proiecii cerebrale n centrii implicai
n integrarea nociceptiv i cardiovascular;
- neuronii multipolari sunt conectai n mare parte cu nucleul
dorsal reticular, situat ntr-o regiune medular implicat n
reaciile oro-faciale la durere;
- celulele piramidale au proiecii i n complexul talamic
ventro-bazal, cu rol n discriminarea nociceptiv.
S-a observat c neuronii din lamina I exprim protooncogena c fos
dup orice tip de stimulare noxic. Diferenele ntre grupele celulare au
aprut prin proporia gen c fos i natura stimulului. Toate celulele cu
proiecie n nucleul dorsal reticular (piramidale i multipolare) au fost
activate n numr mai mare dect cele cu alte conexiuni. n plus, au fost
activate mai multe celule dup stimulare visceral dect dup cea cutanat.
Celulele multipolare au fost activate la fel pentru toi stimulii utilizai, n
timp ce neuronii piramidali au rspuns n numr mai crescut dup stimulare
cutanat termic i visceral fa de stimularea cutanat mecanic i chimic.
Celulele fusiforme i piramidale cu proiecie n nucleul tractului
solitar sunt activate mai intens dup excitare visceral i semnificativ mai
puin dup cea chimic cutanat. Cteva celule fusiforme i piramidale cu
conexiuni n zona caudal a mezencefalului au rspuns mai mult dup
stimulare visceral dect dup cea cutanat.

Mai multe celule piramidale fa de cele fusiforme au fost activate


dup stimulare cutanat, n timp ce, dup stimulare visceral, s-a produs
fenomenul invers.
Din aceste date rezult c pentru condiii nociceptive similare ca
durata i intensitatea stimulului, informaia de o anume natur este
distribuit supraspinal printr-o anume grup neuronal. Se pare c sistemele
descendente iau parte la acest proces, controlnd excitabilitatea neuronilor
spinali. Nucleul dorsal reticular i conexiunile din lamina I formeaz un
circuit reverberant, care constitue substratul efectelor pronociceptive
exercitate de nucleu (fig. 4).

Fig 4. Din referat


Dimpotriv, nucleul tractusului solitar i zona caudal mezenceferic
sunt la originea unui sistem descendent, antinociceptiv, inhibitor care
deprim capacitatea neuronilor spinali cu care este conectat.
Celulele tractului spino-talamic din segmentele C 7 C8 i L5 L6
primesc stimuli doar de la aferene somatice, dar nu i viscerale.
O parte din populaia celulelor substanei cenuii este la originea
cilor ascendente dintre care cel mai studiat sistem de transmisie ctre
talamus este fasciculul spino-talamic (fig. nr. 5).

Fig. nr. 5. Tractul spino-talamic lateral i cele dou fascicule neo- i


paleo-spino-talamic

1. Fibre A i C; 2. Fibra vegetativ; 3. Tractul spino-talamic lateral;


4. Formaia reticulat; 5. Fasciculul neo-spino-talamic; 6.
Fasciculul paleo-spino-talamic; 7. Nucleii talamici reticulai; 8.
Nucleul ventral caudal parvo-celular talamic; 9. Cortexul cerebral.
n afara fasciculului spino-talamic lateral alte segmente de transmisie
pentru zonele supraiacente sunt : fsaciculul paleo-spino-talamic, fasciculul
spino-cervico-talamic a crui existen la om este inconstant, tractul arhispino-talamic, tractul spino-parabrahio-amigdalian i hipotalamic (Bernard,
1993), tractul spino-mezencefalo-talamic (Craig, 1993).
Alte ci au fost studiate de Yezierski, Schwartz, Broton (1986) (tractul
spino-mezencefalic), de Burstein, Katter (1991) (tractul spino-hipotalamic),
implicate n transmiterea informaiilor viscerale.
La nivel medular, s-a pus n eviden i o mic populaie neuronal ce
formeaz un segment important de transmitere a durerii persistente spre
creier. Prin distrugerea acestor neuroni dup injectarea unui cocktail chimic
letal, transmisia acestui tip de durere de la mduv la creier este afectat
(NINDS Bethesda).
Tractul spino-parabrahio-amigdalian i hipotalamic sfrete, dup
Bernard, n nucleul ventro-medial hipotalamic, centru responsabil pentru
reaciile neuro-endocrine i comportamentul motivaional de aprare i fug,
observate n timpul unei agresiuni. La nivelul releului para-brahial din calea
menionat, n afara neuronilor nociceptivi, exist numeroi neuroni foarte
sensibili la frigul intens. Aceti neuroni acioneaz asupra a doi centri
hipotalamici (preoptic i ventro-medial), care permit adaptarea la
temperaturi foarte joase i care este nsoit de reacii ce nu par prea departe
de reaciile la durere. Aceste ci ar putea fi responsabile de anomaliile
vegetative i afective din cursul durerilor cronice.
Pornit din straturile I, II, III, IV, V Rexed, prin cornul anterior i
antero-lateral medular, fasciculul spino-reticulo-talamic trimite colaterale n
trunchiul cerebral astfel :
- n bulb, ctre nucleul reticulat lateral giganto-celular,
conectat la rndul su cu nucleul magnus al rafeului median;
- n substana gri periapeductal din mezencefal, la nucleul
reticulat dorsal;

- tot n mezencefal, n substana cenuie a regiunii pretectale,


la nucleul cuneiform; acest nucleu are conexiuni cu nucleul
arcuat din substana gri periventricular, adiacent
hipotalamusului; acest fascicul mediaz rspunsul motor la
durerea visceral ca i rspunsurile motorii asociate cu
comportamentul de scpare i alert.
Dup Blair (1985,1986, 1987), acest tract, prin colaterale descendente
de la formaia reticulat la coloana intermedio-lateral i interneuroni,
moduleaz funcia simpatic.
Circuitele locale inhibitorii implic interneuroni ce au ca
neurotransmitori aminoacizii inhibitori. Acetia vor fi prezentai la
capitolul Neurochimia durerii, la fel i peptidele inhibitorii opiate.
La nivel periferic exist sisteme locale de control al durerii.
Interaciunea dintre opiaii derivai din celulele imune i receptorii opioizi
localizai pe terminaiile nervilor senzitivi poate determina n esuturile
periferice inflamate o puternic analgezie ce poate fi msurat clinic
(Machelska H i col., 1998).
n celulele imune, exist beta-endorfina i mARN, aceste celule avnd
o preferin pentru esuturile lezate unde au i rolul de a secreta opioizi
menii s reduc durerea. Mecanismul de migrare a acestor celule care
conin opioizi este necunoscut. Se tie c selectinele, glicoproteine de
suprafa celular, au rol de mediere a adezivitii i decelerrii leucocitelor
de-a lungul endoteliului vascular.
Agentul endogen care iniiaz eliberarea de opioizi n esutul inflamat
dar nu n cel fr inflamaie este CRF (corticotropin-releasing-factor) care
i activeaz receptorii de pe celulele imune.
Recunoaterea participrii celulelor imune i a moleculelor de
adeziune cum sunt selectinele n controlul endogen al durerii este o
legtur esenial n nelegerea tratamentului durerii la pacienii cu
funcie imun compromis din cancer sau sindrom de deficien
autoimun.
La nivel medular, o form de control al durerii este sistemul de poart
(gate control).
Sisteme descendente inhibitorii ale durerii
Concomitent cu transmiterea impulsurilor nociceptive, fasciculul
spino-reticulo-talamic prin nucleul la care trimite colaterale i conexiunile
acestora, pune n funcie sistemele descendente inhibitoare ale durerii, ce

trimit impulsuri modulatoare depresoare la neuronii algo-conductori din


cornul medular dorsal. Dup neuromediatorul ce realizeaz transmisia, cile
algo-depresoare sunt :
1. Calea inhibitoare serotoninergic : are originea n bulb, n nucleul
magnus al rafeului median, iar fibrele rafeo-spinale sfresc n
straturile I, II, IV i V Rexed unde, prin neuronii intercalari, blocheaz
peptidele algo-conductoare. Are ca mediatori serotonina i precursori
ai serotoninei (l triptofan i 5- hidroxi triptifan). Prin originea sa
este legat de nucleul magnus al rafeului i de proieciile acestuia.
Prin proieciile ascendente ctre substana gri periapeductal, nucleii
pontini parabrahiali, hipotalamus i talamus, nucleul rafeului median mai
este implicat i n stimularea nociceptiv, existnd chiar supoziia unei ci
ascendente pe care s-ar gsi acest nucleu i substana gri periapeductal. Mai
semnificative par a fi proieciile descendente ale nucleului rafeului median i
ale formaiei reticulate ventro-mediale adiacente ctre :
- nucleul tractusului solitar, staie major pentru aferenele
viscerale;
- nucleul caudal al trigemenului din bulb;
- cornul dorsal medular.
Proieciile n cornul dorsal medular i nucleul caudal al trigemenului
sunt mai specifice; la nivelul cornului dorsal, sunt concentrate mai ales n
straturile unde neuronii rspund maximal la stimulii nociceptivi, straturile I
i V, din care i au originea fascicule ascendente ca spino-cervical i spinotalamic. Semnificaia proieciilor n substana gelatinoas este mai puin
clar. Date fiziologice mai recente (Peggy Mason i K. Gao) au artat c
neuronii serotoninergici din nucleul rafeului nu rspund la stimularea
antinociceptiv din SGP sau la doze analgezice de morfin. Autorii sus
menionai au dovedit influena prin modulare tonic a neuronilor
serotoninergici asupra altor sinapse din cornul dorsal medular.
Datorit relaiei neuronilor serotoninergici cu somnul i starea de
veghe, se crede c aceti neuroni sunt implicai n diminuarea rspunsului
nociceptiv din timpul strii de veghe comparativ cu perioada de somn cu
unde lente.
Activarea farmacologic a nucleului magnus al rafeului este urmat de
analgezie atribuit de Bitner R.S. i col. unei gene precoce activate, legat de
receptorii nicotinici de pe neuronii serotoninergici.
Alte localizri ale serotoninei includ nucleul tractului solitar i nucleul
parabrahial.

2. Calea inhibitorie catecolaminergic : ncepe n locus coeruleus i


sfrete n zona dorso-lateral a cornului dorsal medular. Mediatorul
acestei ci este noradrenalina. Intr n funcie dup stimularea
nociceptiv a SGP i a nucleului magnus al rafeului median.
Studii efectuate de Condes-Lara (Mexic) au pus n eviden i proiecii
ascendente de la locus coeruleus spre talamusul centro-lateral i cortexul
prefrontal medial. Locus coeruleus este parte a unui sistem noradrenergic
ascendent de control a durerii, acionnd prin mecanisme modulatoare pe
talamus i cortexul prefrontal.
3. Calea inhibitorie gama-amino-butinergic (GABA) : este inhibitoare
presinaptic pe interneuronii P.
4. Calea opioid : inhib aferenele nociceptive din cornul dorsal
medular. Este activat de stimularea nociceptiv prin calea spinoreticular a nucleului lateral bulbo-pontin giganto-celular i apoi a
nucleului bulbar magnus al rafeului median ct i a nucleului dorsal
mezencefalic. La nivel nucleului bulbar magnus se ntlnesc calea
opioid endogen i cea serotoninergic.
Tot supraspinal, nucleii parabrahiali din punte funcioneaz ca o alt
zon important pentru procesarea informaiei nociceptive viscerosomatice. Aria parabrahial lateral primete proiecii din lamina I
(Cechetto, 1985; Blomquist, 1989), i ntr-o mai mic msur, din
laminele V i X medulare (Mentrey i DePommery, 1991). Informaiile
nociceptive somatice i viscerale din aria parabrahial sunt trimise la
amigdal (Bernard,1994), la nucleul ventro-medial i la aria
retrochiasmatic din hipotalamus (Bester, 1995). Tot acest sistem
realizeaz reaciile emoional afective, comportamentale i autonome la
stimularea noxic.
Date recente promoveaz ipoteza c sistemul lemniscal al coloanei
dorsale i quadrantul ventro-lateral sunt implicate n procesarea informaiei
interpretate supraspinal ca senzaie de durere. Este posibil ca prin calea
ventro-lateral s se transmit informaii despre durerea difuz, imprecis
localizat, iar nucleii i calea coloanei dorsale s fie importante pentru
senzaiile cutanate asociate cu durerea visceral.
Fenomenele inhibitoare limiteaz transmisia semnalului i mrimea
cmpului receptor al neuronilor nociceptivi la toate nivelele sistemului
durerii, oferind, n acelai timp, inte pentru interveniile terapeutice.
Circuitele inhibitorii acioneaz att n cornul dorsal medular (nivel spinal),

ct i supraspinal, aceste siteme fiind puse n funcie de impulsurile


nociceptive din cile ascendente.
Datorit pe de o parte excitrii nociceptive i pe de alt parte,
circuitelor inhibitorii, neuronii fasciculelor ascendente ca de exemplu cel
spinotalamic au att cmpuri receptoare excitatorii ct i cmpuri inhibitorii.
Cea mai puternic inhibiie a neuronilor fasciculului spinotalamic se
realizeaz prin excitarea noxic a pielii n zone separate de cmpul receptiv
excitator. O mare parte a fenomenelor inhibitorii persist dup transecia
mduvei.
O parte din fenomenele ce au punct de plecare din cmpurile receptive
inhibitorii depinde de circuitele supraspinale, probabil ca i acela responsabil
de controlul difuz noxic inhibitor, descris de Le Bars i col. pentru neuronii
din cornul dorsal medular. n acest caz, inhibiia depinde de activitatea
sistemului analgezic endogen.
Rspunsul celulelor fasciculului spino-talamic
Informaiile de la nociceptori sunt transmise din cornul dorsal la
centrii supraiaceni pentru procesare i interpretare.
Datele existente indic partea din fasciculul spino-talamic ce are la
primate proiecie n nucleul ventro-postero-lateral al talamusului
responsabil cu aspectele discriminativ-senzoriale ale durerii.
Latura motivaional-afectiv a durerii se obine prin proieciile
fasciculului spinotalamic la talamusul medial ca i prin cele ale fasciculelor
spinomezencefalic, spinoreticular i ale celorlalte tractusuri ascendente.
Capacitatea de localizare a sursei dureroase de la nivelul tegumentului
poate fi explicat de dimensiunea redus a cmpurilor receptoare ale unor
celule din fasciculul spinotalamic, mai ales a celor din lamina I a cornului
dorsal ca i prin activarea concomitent a mecano-receptorilor.
Existena durerii referite, dar avnd proveniena n esuturile
profunde sau viscere a primit mai multe explicaii, una dintre cele mai
atractive fiind cea a convergenei aferenelor somatice i viscerale
nociceptive pe aceeai neuroni din cornul dorsal medular. De exemplu,
neuronii fasciculului spinotalamic de la nivelul mduvei toracice superioare
pot fi activai simultan att de stimularea extremitii superioare stngi i a
prii stngi toracice ca i a nociceptorilor cardio-pulmonari. Sau neuronii
din mduva lombar superioar sunt excitai att de nociceptorii din flanc ct
i de la nivelul testiculelor i vezicii urinare.

Alterri n procesarea nociceptiv determinate de leziune i inflamaie


Rspunsul neuronilor fasciculului spinotalamic poate fi augmentat
dup agresarea sever a tegumentului : de exemplu, neuroni din fasciculul
spinotalamic care iniial nu rspundeau la periaj i aveau un rspuns gradat
la stimularea prin presiune i ciupire, dup repetarea acestor stimuli cu
producerea unor perturbri cutanate, deveneau activi la periaj i prezentau
rspunsuri crescute la celelalte tipuri de excitani. Exista n plus i un
rspuns excitator la periajul pielii indemne.
Aceleai modificri apar cnd se acioneaz cu stimuli calorici sau
prin injectare de capsaicin i caolin a cror folosire prealabil schimb
rspunsul la excitarea mecanic (de exemplu vibraii) a pielii.
Alterrile rspunsului neuronilor spinotalamici rezult din inducerea
unei inflamaii sau a modificrii pielii i merg n paralel cu apariia unei
hiperalgezii primare i secundare.
Hiperalgezia primar este restrns doar la zona de piele agresat i
este caracterizat de creterea rspunsului la stimuli noxici mecanici i
termici i de un prag cobort pentru stimularea noxic termic.
n hiperalgezia secundar, crete durerea produs de stimularea noxic
mecanic i apare allodinia mecanic, dar nu se schimb cu nimic senzaia
aprut dup stimuli calorici noxici.
Lewis a atribuit hiperalgezia secundar sensibilizrii unui sistem al
axonilor nocifensori din piele.
Hardy i col. susin ipoteza sensibilizrii neuronilor centrali.
n mai multe laboratoare, se studiaz mecanismele sensibilizrii
neuronilor nociceptivi de la nivel central :
- un factor important pare s fie eliberarea de aminoacizi
excitatori la nivelul cornului dorsal, fie la nivelul
terminaiilor nociceptive, fie din interneuronii excitatori;
- aminoacizii excitatori acioneaz prin receptori non-NMDA
i NMDA de glutamat;
- receptorii NMDA au un rol important n fenomenele de
sumaie central a segvenelor nociceptive ntr-un fenomen
cunoscut sub numele wind-up; se cunoate c acesta este
blocat de antagoniti de receptor NMDA;
- activarea celulelor spinotalamice de stimuli noxici mecanici,
termici i chimici este evitat i prin administrarea
antagonistului de receptori non-NMDA, CNQX;

- sensibilizarea neuronilor spinotalamici dup injectare


intradermic de capsaicin este blocat cu antagonistul de
receptor NMDA, AP7; acelai AP7 reduce i rspunsurile la
stimuli noxici mecanici, termici i chimici.
Concluzia ce se desprinde din enumerarea acestor date este c
rspunsul neuronilor spinotalamici la stimuli noxici depinde att de
receptorii NMDA ct i de cei non-NMDA, dar de sensibilizarea lor sunt
rspunztori doar receptorii NMDA.
La fenomenele de sensibilizare central, n afara aminoacizilor
excitatori, contribuie i unele peptide ca substana P. Exist un antagonist
NK1 denumit CP 96,345 care previne efectele substanei P n cornul dorsal.
Exist i un izomer al acestuia, CP 96,344 dar care este inactiv.
DE COMPLETAT
Modificri induse de leziunea nervului
n urma lezrii esutului nervos, apare durerea cronic neuropatic.
Studiul acesteia poate fi realizat prin mai multe metode :
- prin patru ligaturi la nivelul nervului sciatic (Bennett i Xie),
se determin apariia n cteva zile a hiperalgeziei termice i
mecanice, care persist mai multe sptmni; n plus, distal
de ligatur degenereaz axonii mielinici i amielinici, dup
care se observ fenomene de regenerare, care altereaz
mecanismele de rspuns i testele senzitive.
Davar i col. au demonstrat implicarea receptorilor NMDA ce au
activitate crescut n acest tip de durere.
- Seltzer i col. au practicat ligatura complet a 1/3 sau 1/2 a
nervului sciatic i producerea unei degerenescene n 1/3 sau
1/2 a nervului; acest tip de ligatur previne regenerarea;
comportamentul animalelor este similar cu acel din modelul
precedent;
- modelul Kim i Chung presupune ligatura a 1 2 nervi
spinali distal fa de ganglionul de pe rdcina dorsal. Toi
axonii distali de ligatur degenereaz. Animalele dezvolt
hiperalgezie mecanic i termic meninut prin mecanism
simpatic. Hiperalgezia este eliminat prin simpatectomie sau
prin tratament cu fentolamin.

MECANISMELE DURERII VISCERALE


Durerea visceral difer semnificativ de celelalte tipuri de durere, fapt
recunoscut de mult vreme. Exist mai multe preri cu privire la sursele
acestui tip de durere :
Lennander i MacKenzie au menionat faptul c durerea nu deriv
direct de la nivelul viscerului, n timp ce ali autori au adus dovezi despre
ceea ce ei au numit adevrata durere visceral sau durerea splanhnic.
Pentru a nelege durerea visceral, trebuie de pornit de la o serie de
considerente :
- durerea perse nu se produce n viscere (de exemplu n
parenchim), dar apare prin distensia sau inflamaia capsulei
ce-l conine;
- leziunea tisular nu este necesar pentru a produce durerea
aa cum se ntmpl n cazul structurilor cutanate.
Caracteristicele durerii viscerale
Durerea :
- este referit la structurile cutanate;
- este difuz i dificil de localizat;
- accentueaz reflexele autonomice i / sau motorii;
- este nsoit de hiperalgezie cutanat i a esuturilor
profunde.
Caracterul referit al durerii viscerale se datorete convergenelor
somatice i viscerale la nivelul acelorai neuroni spinali. O hiperalgezie
cutanat este ades asociat cu o durere visceral, nu ndeajuns de evident.
Cu mai bine de 100 ani n urm, Sturge a semnalat asocierea anginei
pectorale cu o jen cutanat care persist i dup criza anginoas.
MacKenzie i Head au descris hiperalgezia pielii capului i gtului
asociat cu durerea dentar sau unor afeciuni otice, linguale sau ale zonei
nazale.
Hardy i col. au studiat hiperalgezia cutanat aprut att prin
stimularea noxic somatic profund (injectarea unei soluii saline 6 % ntrun ligament intraspinos) ct i visceral (iritare subfrenic cu bule de CO2).

n cele dou cazuri hiperalgezia nu a diferit semnificativ de cea


secundar unei leziuni cutanate.

Stimulii viscerali adecvai


n condiii experimentale, la subieci oameni i la animale, stimuli
mecanici cum sunt traciunea mezenterului, ntinderea esutului seros,
compresia organelor i, n mod particular, distensia organelor cavitare
produc durere.
Natural, exist destui stimuli asociai cu durerea visceral :distensia
organelor cavitare, ischemia, inflamaia, spasmul muscular, traciunea.
Datorit accesibilitii organelor, exist o bogat literatur despre
durerea la nivelul tractului gastro-interstinal.
Lipkin i Sleisinger au stabilit c distensia intraluminal nu este
raportat a fi dureroas dect ntre 39 47 mm Hg pentru esofag, 44 59
mm Hg pentru ileon i 40 50 mm Hg pentru colon. Pentru cea mai mic
presiune, durerea este resimit abia dup 1 minut de la debutul distensiei.
Lewis a observat c distensia intestinal este mai dureroas cnd se
produce la nivelul mai multor segmente ,unul n continuarea altuia ,simultan,
relevndu-se astfel rolul sumaiei spaiale.
Inflamaia sau ischemia viscerului determin senzaii alterate de la
acest nivel, incluznd i durerea. Un exemplu este cazul ischemiei i durerii
din infarctul de miocard.
Aferenele viscerale merg mpreun cu eferenele nervoase simpatice
i parasimpatice. Mult vreme s-a considerat c doar aa numitele aferene
simpatice (aferene viscerale care nsoeau nervii simpatici) cu corpul celular
n ganglionul dorsal medular conduc informaiile nociceptive viscerale spre
SNC. Noiunea este incorect pentru c exist i aferene parasimpatice, de
exemplu de la vezica urinar i colon, iar n componena nervului vag exis
fibre aferente care conduc excitaia nociceptiv de la organele din
abdomenul superior i din segmentul toracic.
Viscerele primesc astfel o inervaie dual fie cu aferene care provin
de la celulele din ganglionul rdcinii dorsale i care ating mduva, fie prin
aferene ce ajung n trunchiul cerebral i care provin din celulele
ganglionului nodos. Calea urmat de cele dou tipuri de aferene este, cum
deja am menionat, cea a nervilor simpatici i parasimpatici.

La nivel medular, aferenele viscerale sfresc n zonele superficiale


ale cornului dorsal (lamina I i II), la nivelul gtului cornului dorsal (lamina
V) i n aria din jurul canalului central (lamina X). Este interesant de notat c
dei aferenele somatice ajung n mduv n laminele I VI, aferenele
nociceptive cutanate sfresc la nivel medular n zone similare celor pentru
aferenele viscerale nociceptive : partea superficial i gtul cornului dorsal
medular.
Clasificarea funcional a aferenelor viscerale a artat c :
1. Unele aferene (din sistemul biliar, colon, ureter) au un prag mecanic
de activare ridicat, rspund doar la intensiti noxice de stimulare i
encodeaz intensitatea stimulrii n domeniul noxic; aceste aferene
sunt analoge celor cutanate.
2. Alte aferene ,n proporie mai mare, au prag de activare la stimulare
fiziologic i encodeaz intensitatea de stimulare n domeniul nonnoxic i noxic; unele dintre aceste aferene rspund la mai multe tipuri
de stimulare (mecanic, chimic), fiind similare din acest punct de
vedere aferenelor polimodale cutanate.
O alt problem de semnalat este numrul mic de aferene viscerale
raportat la numrul celor somatice. Exist estimri care consider aferenele
viscerale ntre 2 10 % din totalul aferenelor spinale, dup nivelul medular
la care sunt considerate.
n aceleai segmente spinale, la acest mic numr de aferene viscerale
rspund 50 75 % din neuronii cornului dorsal. Discrepana este aparent
explicat de extinderea progresiv semnificativ rostrocaudal a
terminaiilor viscerale n mduv.
i la nivel visceral, exista receptori tcui (silent receptors), deservii
de aferene tcute (silent afferents) ce devin active n prezena
iritaiei/inflamaiei.
Exist un numr mare de aferene viscerale identificate pentru toate
organele interne ce par s nu aib vreun rol senzitiv, dar care sunt importante
n alte funcii (de exemplu s monitorizeze coninutul intestinal sau vezical
prin sensibilizare la pH, la nutrimente, la gaze i ioni). Aceste aferene ar
putea fi recrutate ca nociceptive n funcie de circumstanele patologice.
Hiperalgezia visceral

La fel ca i prin fenomenele de sensibilizare ce modific percepia


nociceptiv somatic, i n fenomenele viscerale, prin sensibilizare periferic
i mai ales central, se produc hiperalgezie i allodinie.
Fenomenele de sensibilizare central se pot evidenia prin lrgirea
cmpului receptor al neuronilor de la nivel spinal (Hylden i col.).
n lucrri recente, s-a sugerat c un numr de tulburri viscerale
(durerea toracic de cauz non-cardiac, dispepsia neulceroas, sindromul de
colon iritabil) pot fi o reflectare a unei forme de hiperalgezie visceral i /
sau implic mecanisme analoge condiiilor neuropatice. Aceti pacieni au n
general un prag cobort pentru distensie i raporteaz durerea prin distensie
cu o inciden crescut fa de normal. La aceti pacieni exist diferene fa
de normali la care s-a produs experimental durere visceral n aria de referire
cutanat a durerii viscerale.
Fenomene ca hiperalgezia i sensibilizarea central pot s explice
aceste senzaii alterate, provenite de la viscere.
Sensibilizarea central se manifest ca o facilitare prelungit a
reflexelor i prin creterea mrimii cmpului receptiv al neuronilor din
cornul dorsal. Nu se tie chiar totul despre mediatorii implicai n
dezvoltarea sensibilizrii centrale : se pare c un rol important l are
eliberarea de neuropeptide (SP, CGRP) din terminaiile centrale ale
aferenelor primare, ca i receptorul NMDA i NO.
NO este facilitator prin receptorul NMDA al reflexului nociceptiv i n
hiperalgezia termic din modelele experimentale.
Activarea receptorului NMDA are drept rezultat creterea influxului
de Ca ce acioneaz pe un situs calmodulinic al NO-sintetazei i duce la
producerea de NO. Acesta este o molecul mic, rapid difuzibil ce pleaca
de la situs-ul de sintez i acioneaz ca mesager retrograd n terminaiile
presinaptice sau influeneaz activitatea neuronilor i gliilor adiacente,
ducnd la producia de cGMP ca mesager secund.
Exist posibilitatea ca n urma unei lezri iniiale ce poate fi minor s
se produc senzaii alterate persistente n care se include i durerea i avnd
ca punct de plecare un viscer.
Campbell i col. au oferit o explicaie durerii meninute prin
mecanism simpatic prin existena unei perturbri la nivel de receptor care
duce la fenomene de up-regulation a adrenoceptorilor din terminaiile
nociceptive.

Procesarea i modularea informaiei viscerale i somatice

Dup Hobbs (1992), care a studiat caracteristicile fasciculului


spinotalamic n segmentele cervico-toracice, se pare c exist un principiu
funcional : aferenele somatice i viscerale excit celulele fasciculului
spinotalamic din segmentele i zonele vecine intrrii aferenelor, dar inhib
celulele situate la distan. ntre cele dou zone, exist segmente de tranziie,
cu efecte amestecate.
Pentru diferenierea stimulilor exteroceptivi, s-a dovedit c la nivelul
ntregului nevrax exist trei tipuri neuronale :
1. Neuroni cu prag sczut pentru mecano-recepie, LTM..(low
threshold mecanoreceptive), specializai n recepia excitaiilor
tactile mecanice, de intensitate mic (exemplu : periaj) i care nu
rspund la stimularea nociceptiv.
2. Neuroni cu cmp receptiv mare, WDR (wide dinamic range) care
rspund maxim la stimulri nociceptive.
3. Neuroni specifici, cu prag ridicat, HTSN (high threshold specific
neurons), care rspund specific la stimulii nociceptivi.
Cele trei tipuri de neuroni se gsesc n tot nevraxul, de la cornul dorsal
medular pn la talamus, ganglioni bazali i cortex.
Talamusul intervine att n procesarea durerii ct i n modularea ei.
n procesul nociceptiv, nucleii talamici pot fi sistematizai n senzitivi,
modulatori i senzitivo-modulatori. Din primul grup, fac parte nucleii :
- ventro-postero-laterali
- ventral-bazal-posterior
- ventral-postero-median
- grupului nuclear posterior
- reticulai.
Ca modulatori sunt considerai nucleii median central i centrallateral, iar nucleii parafasciculari i intralaminari sunt senzitivo-modulatori.
n studii efectuate pe animale de experien (pisic i macac japonez),
Toshikatsu Yokota a pus n eviden n 1989, n regiunea complexului caudal
ventro-bazal al talamusului, neuroni nociceptivi specifici i neuroni WDR.
Zona studiat a cuprins nucleul ventral-postero-medial i nucleul ventralpostero-lateral. Cele dou clase de neuroni nociceptivi sunt segregate spaial,
neuronii WDR fiind situai mai anterior i ntr-o fie ngust n jurul
complexului ventro-bazal. Att neuronii nociceptivi specifici ct i cei WDR
sunt somatotopic organizai. Aceste dou clase neuronale nociceptive sunt
considerate de Toshikatsu Yokota ca legtura talamic a cii durerii ntre

segmentul spinal (corn dorsal) i omologul su trigeminal pe de o parte, i


cortexul somato-senzitiv primar pe de alt parte.
Aferenele simpatice viscerale se proiecteaz n zona nucleului
ventral-postero-lateral a complexului ventro-bazal, existnd aici convergene
viscero-somatice att pe neuronii nociceptivi specifici ct i pe cei WDR.
Cile durerii viscerale i cutanate au astfel un loc comun de proiecie
la nivelul coplexului talamic caudal ventro-bazal.
Modularea durerii la nivel talamic se poate realiza datorit unor
neuroni de releu ce au proiecie pe scoar, cu aferene glutaminergice,
excitatoare, asupra crora se pot exercita influenele inhibitoare ale unor
interneuroni GABA-ergici. mpreun cu ganglionii bazali, talamusul ar
forma un al doilea mecanism de poart cu implicarea sistemului glutamatGABA, n a crui homeostazie este important macroglia.
Ganglionii bazali, striatul i globul palid ca i substana neagr
mezencefalic pot encoda intensitatea stimulilor nociceptivi i sunt implicai
n nregistrarea dimensiunii senzorial-afective a durerii i a celei cognitive,
ceea ce implic atenia selectiv.
Dup Yanagida (1993), i hipofiza este sediul unui sistem inhibitor
care i exercit antidromic influena inhibitoare pe cile durerii.
Procesarea i encodarea durerii n cortexul cerebral
Informaia nociceptiv modulat n cornul dorsal medular i
supraspinal (trunchi cerebral, hipotalamus, talamus, nuclei bazali) este
condus spre scoara bazal n trei zone de proiecie corticale : parietal,
prefrontal i limbic.
n mod tradiional, se consider c informaia nociceptiv este
prelucrat etapizat :
- neocortexul analizeaz i discrimineaz natura stimulului,
localizndu-l i apreciind durata sa;
- informaia nociceptiv este transformat n senzaie, care va
fi stocat n memorie i se vor elabora msurile de evitare a
situaiilor nociceptive.
n afara neocortexului, la aceste procese particip numeroase feedback-uri ale scoarei cu ganglionii bazali.
S-au identificat proiecii ale striatului n ariile senzitive S 1, 7b i S2.
Dup Chudler (1990), neuronii din aria S 1 rspund la stimulri noxice
mecanice i termice provenite din zone contro-laterale, fiind api de a encoda
intensitatea excitaiei.

Dup Dong i col. (1994), neuronii din ariile 7b pot encoda


intensitatea stimulilor termo-algezici, iar cmpurile S2 i 7b pot encoda
durata i intensitatea stimulilor mecanici.
Se pare c n zona S1 i are originea un traseu descendent inhibitor,
deoarece ablaia ei este urmat de hiperpatie, iar stimularea determin
absena senzaiei dureroase.
Durerile fantom pot fi suprimate prin injectarea subpial n zona S 1 a
procainei.
n timp ce n aria S 1 exist o reprezentare somatotopic bine
delimitat, n S2 reprezentarea este difuz. Extirparea experimental a
lobului parietal determin lipsa somatotopiei precise a durerii. Neuronii din
zonele parietale primesc aproape exclusiv proiecii contro-laterale.
Cortexul prefrontal i n special cel orbital ventro-lateral rspunde la
stimularea noxic visceral i cutanat; neuronii au cmpuri receptive
bilaterale, dar nu au organizare somatotopic. Datele experimentale i
conexiunile cu sistemul limbic i hipotalamusul pledeaz pentru rolul acestei
arii n rspunsul afectiv-emoional la durere ca i n reaciile vegetative
asociate acesteia.
Sistemul limbic particip la encodarea dimensiunilor afectivemoionale ale durerii, dar i n selectarea unui rspuns :
- cortexul cingular aria 24 rspunde la stimularea termoalgezic (Cassey i col., 1993), ca i electric i mecanic
(Sikes i Vogt, 1992), avnd capacitate de encodare a
intensitii stimulilor ca i implicare n comportamentul
afectiv (Jurgens i col., 1983). Are conexiuni descendente
ctre nucleii talamici mediali i SGP, fiind probabil implicat
n procesele ce moduleaz durerea i n selectarea unui
rspuns adecvat.
Nucleul arcuat din hipocamp are rol n asocierea durerii cu emoiile i
n memoria afectiv legat de nocicepie.
Prin studii PET, la stimulare termic. Tlle i col., au realizat un
mapping cerebral ce a artat activare specific la durere a unor zone din
talamusul stng, putamen, cingulat, insul, hipocamp, girusul parietal
postcentral, girusul anterior temporal (BA22) i girusul drept frontal inferior
(BA47). Exist o corelaie invers semnificativ ntre activarea talamic i
pragul dureros.
Cingulatul i girusul drept frontal inferior au fost corelate cu
intensitatea senzaiei dureroase subiective. Rezultatele concord cu ipoteza
unui mecanism de poart talamic i evideniaz importana structurilor

cingulate i orbito-frontale pentru aspectele afective ale senzaiei dureroase


subiective.
Ca o concluzie, se poate afirma c participarea cortical la durere nu
privete att senzaia dureroas ca atare, ci evaluarea senzaiei dureroase
(prin neocortex se realizeaz contientizarea), ca i reacia motivaionalafectiv, realizat prin arhi- i paleocortex.
Studii din anul 1999 contrazic uneori aceste comunicri, dar alteori,
aduc date suplimentare ce contribuie la clarificarea proceselor de encodare
cortical i modulare a durerii.
n ultima vreme, datorit PET i fMRI (imageria funcional prin
rezonan magnetic) mpreun cu alte tehnici de imagerie au artat c
durerea activeaz 3 4 arii corticale. La pacienii cu durere de tip central,
activarea are loc n zonele profunde ale talamusului.
n ultimul an, Treede i col. au studiat n detaliu trei arii corticale :
cortexul somato-senzitiv primar, cel secundar i cortexul cingulat anterior.
Toate aceste arii conin att neuroni specifici nociceptivi care rspund
doar la stimuli noxici, dar i neuroni ce primesc aferene nociceptive ca i de
alt natur, avnd un domeniu mai larg de responsivitate (WDR).
La nivelul cortexului somato-senzitiv primar, neuronii nociceptivi
sunt dispui n grupe care nu ocup toate straturile, ci se mrginesc cu
straturile III V i au urmtoarele caracteristici :
- au cmpuri receptive reduse, cu aranjament somatotopic dea lungul girusului postcentral;
- encodeaz intensiti gradate de stimulare;
- i schimb modalitatea de rspuns dup o alterare (injury)
(hiperalgezia primar i secundar);
- sunt responsabili de aspectul senzorial-discriminativ al
durerii.
Cortexul cingulat anterior, parte a sistemului limbic i avnd
conexiuni cu alte zone limbice, motorii i autonome, are rol n procesele
motivaional-afective legate de durere.
Insula este o alt arie cortical ce are proiecii n sistemul limbic i
care primete aferene nociceptive. Insula este parte astfel a unui sistem
senzitiv de proiecie de la sistemul limbic spre amigdal i este considerat
ca fiind inclus ntr-un sistem de recunoatere tactil a unui obiect i de
nvare tactil; ea este considerat i o arie senzitiv visceral i visceromotorie, avnd funcie integrativ n durere, gust i alte senzaii viscerale ca
i pentru excitaiile tactile i vestibulare. Date recente atest implicarea
insulei n procesele afectiv emoionale.

Componenta senzitiv discriminativ a durerii are cel puin trei


aspecte : localizarea stimulului, discriminarea intensitii i discriminarea
calitii. Localizarea stimulilor este precis pentru zona cutanat, mai dificil
pentru esuturile profunde (articulaii, muchi) i slab pentru viscere.
Aceast capacitate de localizare a stimulului de ctre om este folosit
de medicul practician atunci cnd i ntreab pacientul Unde doare?.
Bazele neurologice pentru interpretarea spaial sunt reprezentate de
organizarea somatotopic a cmpurilor receptoare ale neuronilor nociceptivi
la nivelul cornului dorsal medular, talamusului lateral i cortexului somatosenzitiv primar. Toate datele existente converg spre concluzia implicrii
sistemului lateral n localizarea stimulului nociceptiv ca i al celui tactic.
Dac exist dovezi despre funcia senzorie discriminativ a
componentelor durerii din partea sistemului nociceptiv lateral, pentru alte
aspecte ale durerii (detectarea ei, localizare, discrimarea intensitii i
calitate) se pare c exist ci paralele de procesare. n studiul efectuat de
R.D. Treede i col., n 1999, se menioneaz lipsa dovezilor despre
implicarea sistemului lemniscal n aceste funcii, ceea ce contrazice punctul
de vedere tradiional.
Componenta emoional-afectiv este o parte esenial a durerii,
realizat prin nsumarea unor aspecte strns legate :
- calitatea hedonist negativ i reaciile emoionale;
- activarea de ctre stimuli a ateniei.
Aceast dimensiune a durerii este asociat cu sistemul medial
nociceptiv, conectat la sistemul limbic.
Cortexul cingulat anterior este o arie cerebral funcional heterogen,
implicat n integrarea afectiv, cognitiv i selectarea rspunsului, ca o
completare a comportamentului social.
Funciile pasive (emoiile, atenia) sunt reprezentate mai mult frontal.
Activarea cortexului cingular anterior este ades interpretat a reprezenta
componenta afectiv (suferina) a durerii.
Componentele motivaional-afective ale durerii mai pot fi procesate i
de insul. Insula contro-lateral a fost pe locul doi n activarea indus de
durerea acut, fiind surclasat doar de cortexul cingulat anterior (studii PET)
la om.
La om, durerea se manifest diferit de la caz la caz, dup
particulariti individuale legate de tipul caracterial, apartenena la un grup
social i etnic, ca i de nivelul de cultur.
Contientizarea durerii poate fi exprimat diferit, iar pentru
comunicarea pacient-medic trebuie de ncercat o obiectivare a relatrii, prin
cteva ntrebri absolut necesare :

- circumstanele de apariie a durerii;


- ncadrarea n ritmul circadian;
- bioritmul durerii;
- localizarea durerii i direciile de propagare.
Evaluarea durerii se face prin teste standard. Toate aceste date trebuie
traduse n termeni medicali, utili pentru elaborarea unui diagnostic.

CAPITOLUL II
SISTEMUL TRIGEMINAL
De la receptorii capului i ai viscerelor gtului, nervii cranieni preiau
informaii nociceptive.
La acest nivel principalul nerv cu fibre senzitive este trigemenul. Dar
alturi de el trebuie descrii i nervii facial, glosofaringian i vag.
Al II-lea neuron al acestor nervi este diferit de cel trigeminal, motiv
pentru care este mai bine de studiat separat sistemul trigeminal de calea
celorlali trei nervi.
Se poate realiza o analogie ntre sistemul spinal al durerii i cel
trigeminal :
- exist o reprezentare similar a senzaiei somatice i a
nocicepiei;
- nucleii marginali din nucleul caudal al trigemenului sunt
echivalenii neuronilor spinali care vor forma fasciculul
spinotalamic;
- nervul trigemen poate fi asemnat nervilor rahidieni : n
afara nucleului i ramului senzitiv care culege excitaiile de
la nivelul feei, corneei, mucoasei nazale i orale ca i de la
pulpa dentar, are i un nucleu i un ram motor pentru
musculatura masticatorie; conine i fibre proprioceptive;
- terminaiile senzitive sunt sensibile la tact, la stimuli termici,
chimici i nociceptivi;
- situat ntre segmentul cervical superior i punte, nucleul
spinal caudal are structur asemntoare cornului dorsal
medular, cu o zon marginal, substana gelatinoas i
structur laminar profund;
- nucleul caudal are proiecii talamice contro-laterale.
Primii neuroni, periferici situai n ganglionul Gasser (echivalent al
ganglionului spinal) i trimit dendritele s formeze cele trei ramuri ale
trigemenului :
a. nervul oftalmic care culege sensibilitatea din zona frunii, pleoapa
superioar i glob ocular, o parte din piramida nazal i etajul superior
al cavitii nazale;
b. nervul maxilar superior pentru sensibilitatea jumtii superioare a
obrajilor, restul cavitii nazale, plafonul cavitii bucale i dinii
maxilarului superior;

c. nervul maxilar inferior distribuit la dinii mandibulei, pe partea


lateral a capului, la pereii laterali i planeul cavitii bucale.
Axonii primilor neuroni constitue rdcina senzitiv a trigemenului care
intr n trunchiul cerebral n dreptul feei ventro-laterale a punii, se desface
n evantai i merge spre al doilea neuron. Acesta este nucleo-talamic i este
situat la nivelul nucleilor trigeminali din bulb (nucleul gelatinos), punte (n
calota punii) i pedunculii cerebrali.
n trunchiul cerebral, fibrele formeaz trei fascicule :
1. Fasciculul inferior (rdcina descendent) merge spre nucleul
gelatinos unde ntlnete al II-lea neuron. Transport sensibilitatea
termo-algezic a feei i are proiecii somatotopice n nucleul
gelatinos : de jos n sus, fac sinaps fibrele nervilor maxilari inferior,
superior i oftalmic.
2. Fasciculul mijlociu conduce sensibilitatea tactil a feei i face
sinaps n nucleul pontin.
3. Fasciculul ascendent tranport sensibilitatea proprioceptiv a feei;
face sinaps n nucleul mezencefalic al trigemenului.
Axonii neuronilor din nucleul gelatinos trec peste linia median
hetero-lateral i se altur tractului spinotalamic lateral, mergnd ctre
talamus.
Axonii nucleilor pontini i mezencefalic se ncrucieaz median i
formeaz un tract ascendent (fasciculul quinto-talamic) care merge mpreun
cu lemniscul median spre talamus.
Al III-lea neuron al sistemului trigeminal se gsete n nucleii
talamici:
- n nucleul ventral-postero-lateral, pentru fasciculul
neospinotalamic;
- n nucleii limitans i intralaminari pentru fasciculul paleospinotalamic;
- n nucleul ventral-postero-median pentru tractul quintotalamic.
Axonii merg prin braul posterior al capsulei interne i centrul oval
spre cortex.
Al IV-lea neuron, cortical este situat n partea inferioar a girusului
postcentral, ariile 3, 1 i 2.(Fig.nr. 5 Nervul trigemen de pe dischet)

n durerea de la nivelul feei i gtului, ca i a scalpului, n afar de


trigemen mai sunt implicai i ali nervi cranieni : facial, glosofaringian i
vag.
Primul neuron pentru :
- nervul facial este situat n ganglionul geniculat; dendritele
sale conduc sensibilitatea din zona Ramsay Hunt (fundul
conductului auditiv extern i conca pavilionului urechii;
- nervul glosofaringian se gsete n ganglionul Andersch i
Ehrenritter de pe nerv; dendritele culeg sensibilitatea din
mucoasa faringian i de la nivelul mucoasei casei
timpanului;
- pentru nervul vag este localizat n ganglionul jugular; ramul
responsabil de sensibilitatea vegetativ i are originea n
ganglionul plexiform. Aceste dendrite sunt distribuite n
jurul conductului auditiv extern, regiunea retro-auricular i
mucoasa laringo-faringian.
Toi axonii acestori neuroni intr n bulb unde este situat al doilea
neuron (nucleo-talamic) la nivelul nucleului solitar i fac sinaps de sus n
jos fibrele vagului, glosofaringianului i facialului. Axonii nfoar nucleul
solitar formnd fasciculul nucleului solitar, ncrucieaz linia median i se
altur lemniscului medial pn la talamus, parcurgnd trunchiul cerebral.
Al III-lea neuron (talamo-cortical) se gsete n nucleul ventralposterior-medial-talamic. Axonii intr n structura pedunculului superior al
talamusului i se termin la scoara cerebral.
Al IV-lea neuron (cortical) este situat n partea inferioar a girusului
postcentral.
Calea trigeminal mpreun cu nervii facial, glosiofaringian i vag
trimit colaterale la substana reticulat a trunchiului cerebral. Prin ci
polisinaptice, de la formaia reticulat impulsurile ajung n nucleul ventralpostero-medial-talamic i de aici la scoara cerebral.
Unele impulsuri proprioceptive de la muchii feei i articulaia
temporo-mandibular merg spre cerebel prin fibre cu origine n complexul
trigeminal.

CAPITOLUL III
NEUROCHIMIA INTEGRRII STIMULULUI NOCICEPTIV
Etapa periferic, de recepie a semnalului dureros implic participarea
unor substane eliberate de esuturile lezate i direct din fibrele nervoase,
care au rol fie n stimularea terminaiilor nervoase fr a le modifica, fie n
sensibilizarea acestora.
Neurochimia transmisiei spinale i supraspinale se bazeaz pe
substane care apar i n periferie sau sunt caracteristice etajelor
intranevraxiale, cu rol n transmisia semnalului sau n modularea lui.
Grupul neuropeptidelor se bucur de un interes deosebit fiind
sistematizat n peptide neopioide i opioide.
n sistemul nervos al mamiferelor, au fost izolate mai mult de 40 de
neuropeptide, iar prin tehnici de genetic molecular, s-a dovedit prezena a
peste 200 neuropeptide la nivelul creierului. Unele peptide sunt eliberate de
esutul nervos ca o consecin a stimulilor depolarizani, iar aciunea lor se
realizeaz prin legarea reversibil cu receptorii specifici. Sunt degradate de
peptidaze.
1. Bradikinina este un nonapeptid cu proprieti algice, implicat n
cteva procese patologice care includ inflamaia, durerea, ocul
cardio-vascular i hipertensiunea. Substane bradikinin-like au fost
identificate n superfusatul din pulpa dentar, dup stimulare
noxic. Prin receptorii B1 i B2, n periferie, bradikinina este
puternic algogen.
Receptorul su specific este cuplat cu proteina G i cu canale ionice
pe care le activeaz (Menaughton P.)
Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv al bradikininei,
icatibant, care are proprieti analgezice.
Dac rolul periferic al bradikininei este cunoscut, implicarea sa la
nivel central este mai puin definit.
2. Peptidul legat genetic de calcitonin (CGRP) este eliberat la
nivelul cornului dorsal medular dup stimulare nociceptiv, dar
crete i n periferie n timpul unui proces inflamator. Are aceeai
enzim de inactivare cu substana P i, se pare, c prin competiie,
CGRP ctig enzima, lsnd substana P s-i exercite aciunea

dup difuzia n zone ntinse din cornul dorsal medular. Prin aceste
aciuni, este considerat substan algogen.
Dup Lionel Bueno (1994), CGRP este specific strilor de
hipersensibilizare asociate cu faza acut a inflamaiei, la fel ca i
bradikinina.
n modele experimentale de durere cronic de tip inflamator (obolan
poliartitric), Ballet i F. Cesselin gsesc CGRP eliberat la nivel spinal ca
mediator al durerii i fiind foarte sensibil la efectele analgetice ale morfinei.
Ca i substana P, CGRP este eliberat n coarnele dorsale ale mduvei prin
mecanisme ce depind de calea oxid-nitric, dar i prin mecanisme
independente.
3. Substana P este prima peptid descoperit n organism de von
Euler (1931). Face parte din grupul tahikininelor i neurokininelor
i acioneaz postsinaptic, pe receptorul NK1, situat la nivelul
deutoneuronului. Acelai receptor este inhibat de agoniti selectivi
ai receptorilor -opiai. Substana P este eliberat din aferenele
primare, fiind cunoscut iniial ca transmitor n fibrele C. n
aferenele spinale primare, substana P se gsete alturi de
glutamat n proporie de 90 %. Dei stocate n vezicule separate,
cele dou substane coopereaz n transmiterea informaiei algice :
stimulii de scurt durat ca i cei cu durat mai mare determin
eliberarea de glutamat; substana P este eliberat de stimuli cu
durat mare (secunde-minute).
Lanul de aminoacizi 5 11 este partea activ, excitatoare, a
substanei P, iar lanul 1 7 are efecte opuse (Sakurada).
Substana P i aminoacizii excitatori au ca mesageri secunzi calciul,
NO, acidul arahidonic PKC n iniierea stimulrii noxice chimice i termice.
Administrat intratecal mpreun cu opioidele, substana P crete
eliberarea de catecolamine din MSR (Yasphal, 1985). La animale
medulectomizate sau tratate cu Naloxon, administrarea intratecal a
substanei P rmne fr rspuns.
n prezena procesului inflamator periferic, cresc la nivel spinal att
substana P ct i neurokinina A (Duggan i col., 1988), care se cupleaz
specific cu receptorul NK2. Aciunea conjugat a celor dou peptide la nivel
medular determin facilitarea aciunii receptorului NMDA i apariia
fenomenului de sensibilizare (Dickenson, 1994).
Concentraii mari de peptide din familia substanei P s-au pus n
eviden i n alte regiuni ca periapeductal, n hipotalamus, n amigdal, n
aria preoptic, n nucleul trigemenului, n organe periferice (intestin) i n

cornul medular ventral unde sunt concentraii de 30 de ori mai mici dect n
cornul dorsal.
Numrul i distribuia neuronilor din cornul dorsal medular care
rspund la substana P dup stimulare nociceptiv crete semnificativ n
inflamaia persistent.
La oareci cu deleia unei isoforme gamma a protein-kinazei C, A.
Basbaum a demostrat o diminuare discret a durerii produse prin mecanism
neuropatic (lezarea nervului periferic) i fr apariia modificrilor
anatomice tipice. La aceti oareci, s-a pstrat intact reactivitatea la durerea
acut, ceea ce poate duce la supoziia c procesele durerii acute i ale celei
persistente sunt reglate difereniat. Tot A. Basbaum a observat c dup
stimularea noxic acut, exist o reorganizare structural reversibil a
arborelui dendritic provenit din neuronii spinali care exprim receptori ai
substanei P. Oare modificrile din durerea persistent s nceap la nivel
spinal cu o reorganizare ireversibil, iar la nivel celular expresia genelor
tardive (late- genes) s precead aceast reorganizare i s produc sinteza
de mesageri teri? Iat o linie de cercetare care odat parcurs va oferi multe
rspunsuri fiziologilor, geneticienilor, farmacologilor i tuturor celor care se
ocup cu durerea.
4. Calcitonina este un hormon peptidic cu 32 de aminoacizi implicat
n echilibrul fosfo-calcic i n metabolismul osos.
Receptorii membranari pentru calcitonin au fost gsii n concentraii
mari n trunchiul cerebral i talamus , regiuni implicate n transmisia durerii.
Studii efectuate de Braga i col. (1978), Yamamoto i col. (1979) i
Satoh i col. (1979) au evideniat c injectarea intra-cerebro-ventricular de
calcitonin determin antinocicepie la iepuri i oareci. Efectul
antinociceptiv nu este alteral de Naloxon, dar este atenuat la oareci de ionii
de Ca administrai intre-cerebro-ventriculari.
ncepnd cu 1971 Cohn i col. au impus calcitonina asociat cu o
diet calcic n tratamentul durerii din osteoporoz; calcitonina a fost
folosit i n alte boli ale patologiei osoase.
S-a emis prerea c aciunea calcitoninei s-ar realiza mai ales prin
remedierea modificrilor fiziopatologice i mai puin prin efect specific
antinociceptiv.
n Disciplina Fiziologie a UMF Iai (C. Neamu, C. Gleanu, G. Tiu)
s-a demonstrat efectul antinociceptiv al calcitoninei prin modificarea
timpului de retragere a cozii, la obolan. Rezultatele obinute arat c acest
hormon, administrat intratecal, prelungete timpul de retragere a cozii, astfel
nct noi pledm pentru efectul direct antinociceptiv al calcitoninei. Aceast

observaie este completat de rezultatele obinute i de ali cercettiori care


confirm efectul direct antinociceptiv al calcitoninei.
n prezent, dei nu se cunoate un mecanism definit pentru aciunea
calcitoninei, exist cteva ipoteze :
- calcitonina nu acioneaz prin calea opiat pentru c efectul
ei nu este modificat de Naloxon sau Levallorphan
(antagonist opioid);nu are reacii de toleran i toleran
ncruciat cu morfina i nu interacioneaz cu receptorii
opioizi.
Efectele calcitoninei i ale morfinei se nsumeaz.
- n periferie calcitonina inhib ciclo-oxigenaza i reduce
efectele histaminei;
- exist date pro- i contra pentru participarea neuronilor
serotoninergici i catecolaminergici la efectele analgezice
ale calcitoninei;
- calciul administrat intra-cerebro-ventricular a diminuat
algezia calcitoninei, iar o scal a gradului de analgezie
indus de calcitonin se suprapune pe scala hipocalcemiei;
- calcitonina interacioneaz cu canalele de calciu voltajdependente i deprim fluxul de calciu prin acestea.
n straturile IV i V Rexed i n nucleul spinal al trigemenului, n
nucleul magnus al rafeului SGP, exist o mare densitate a situs-urilor pentru
calcitonin.
Studiul analgeziei indus de calcitonin este interesant i pentru
realizarea unor noi clase de ageni antinociceptivi.
Alte peptide necesit studii cu antagoniti specifici pentru o mai bun
precizare a rolului lor n nocicepie :
5. Neurotensina, tridecapeptid identificat de Carraway i Leeman
(1973) n hipotalamusul bovin, a fost gsit i n alte regiuni al
cror rol n nocicepie este bine cunoscut : substana gelatinoas i
interneuronii medulari, SGP, amigdala i talamusul (Carraway,
1976; Kobayashi, 1977; Manberg, 1982). Nu se gsete n
aferenele primare. Uhl i col. (1977 1979) gsesc c ditribuia
neurotensinei se suprapune pe cea a enkefalinei.
Clineschmidt i McGuffin au semnalat n 1977 efectul antinociceptiv
al neurotensinei, confirmat n 1979 i de Nemeroff.
Antinocicepia indus de neurotensin nu este anulat de Naloxon sau
de blocani ai receptorilor muscarinici, colinergici, histaminici, alfa i beta
adrenergici i serotoninergici (Clineschmidt, 1979), dar dispare dup lezarea

electrolitic a nucleului magnus al rafeului (Behbebani i Pert, 1984), care


este surs major de neuroni serotoninergici. n prezent se consider c
neurotensina excit SGP care activeaz sistemul inhibitor cu originea n
nucleul magnus al rafeului.
6. Adrenocorticotropina (ACTH) are un efect antagonist pe
analgezia opiat, atunci cnd este administrat intraventricular
(Fratta i col., 1981; Smock i Fields, 1981); administrat singur,
crete uor timpul de laten n tail-flick test (Belcher i col.,
1982).
7. Colicistokinina (CCK) a fost mai nti descoperit n intestin i
apoi n creier. Este un octapeptid ce antagonizeaz analgezia
produs de electrooc, electroacupunctur i morfin.
Blocanii de CCK pot fi o soluie de potenare (augmentare) a
analgeziei opiate. Alte implicaii ale CCK sunt n controlul apetitului i al
saietii.
8. Somatostatinul este un tetradecapeptid descoperit n 1972 n
hipotalamusul ovin de Guillemin i col. Somatostatinul a fost gsit
i n afara hipotalamusului, n zone implicate n nocicepie (SGP,
amigdal, trunchi cerebral, corn dorsal medular). Pn n 1995, au
fost identificai 5 receptori de somatostatin cuplai cu proteina G.
Somatostatinul interacioneaz cu receptorii opiai, avnd un
puternic efect analgetic realizat prin sistemele mesagerilor secunzi
i ale canalelor ionice; a fost utilizat n tratarea durerii canceroase
(Chrubasik, 1984).
n SNC, inhib activitatea adenilat-ciclazei, crete conductana pentru
potasiu, scade calciul intracelular, stimuleaz fosfoproteinele i fosfatazele.
9. Vasopresina (ADH) este un hormon eliberat de hipofiza
posterioar i care se mai gsete n zone neuronale asociate cii
hipotalamo-hipofizare
(zone
diencefalic-mezencefalice
periventriculare) implicate n transmisia durerii, ca i n cornul
dorsal medular.
Dei Millar a artat n 1984 c vasopresina nu altereaz pragul dureros
la obolani, totui Bentson i Berson au raportat nc din 1980 c lisinvasopresina produce un efect antinociceptiv la obolan, dependent de doz i
care nu este modificat de Naloxon.

Aceeai substan, adsministrat I.M., la pacieni cu herpes Zoster a


redus durerea superficial i profund (Forssman i col., 1973).
Ali neuromediatori i modulatori sunt :
10. Agmatina a fost descoperit n extracte de creier bovin i
identificat iniial ca o substan care substitue clonidina. Este o
amin derivat prin decarboxilarea argininei de arginindecarboxilaz i metabolizat de agmatinaz n putrescein.
Prevalent la bacterii i plante, se gsete i la mamifere la nivel
tisular.
n macrofage, agmatina este considerat o cale metabolic alternativ
pentru arginin, cu rol reglator n inflamaie. Autori ca : Yao K.M., Fong
W.F., Ng.S.F. consider c putresceina este produs prin conversia Lornitinei (la Tetrahymena termophila unde apare n timpul creterii
exponeniale).
Pe de alt parte, E. Galea i col. au dovedit c agmatina este un
inhibitor competitiv pentru NOS, fiind, la mamifere, un factor endogen
reglator al produciei de NO. Prin acest mecanism, agmatina are aciune
analgetic, mai cunoscut fiind contribuia sa n analgezia de stress.
Agmatina are i efecte cardiovasculare fiind un factor reglator.
Probabil c n efectele cardiovasculare nu sunt implicai adrenoreceptorii.
Ca i yohimbina, agmatina determin excitaie simpatic central de
care difer prin faptul c nu este nsoit decreterea frecvenei cardiace.
Agmatina nu acioneaz nici ca antagonist i nici ca agonist de autoreceptori
2 n cortexul cerebral la iepure.
Aciunea agmatinei pe receptorii imidazolici din bulb i alt mecanism
necunoscut pot fi responsabile pentru efectul excitator simpatic. La nivel
renal agmatina produs din arginin crete rata filtrrii glomerulare, prin
calea NO-NOS, fenomen care nu necesit participarea receptorilor 2
adrenergici.
11.Neuropeptidul FF (NPFF)
Dup administrarea pe termen lung a opiailor se produc modificri n
fiziologia durerii, prin eliberarea unor neuropeptide antiopioide. Odat cu
acestea, durerea devine continu, chiar dac sursa nocicepiei a disprut sau
a diminuat.

Descoperit din 1985, NPFF este un neurotransmitor natural din SNC


las mamifere i un peptid antiopioid, capabil s se opun efectului analgezic
al morfinei.
NPFF, un nonapeptid i octadecapeptidul AF, izolate din creierul
bovin sunt considerate de unii autori (Roumy M. i Zajac J-M.) att ca
peptide antiopioide ct i cu aciune opioid-like.
NPFF a fost denumit fie amida FMRF-like-peptid sau amida F8F, fie
neuropeptidul modulator al morfinei, de cnd NPFF ca i amida FMRF scad
pragul nociceptiv la obolan.
mpreun cu colecistokinina, NPFF este considerat substana
antiopioid, indicnd faptul c modificrile induse de morfin n rspunsul
neuronal implic reele de transmitori neopiai care fac parte dintr-un
sistem homeostatic ce contribuie la efectele opiailor : n plus, la cile
inhibitorii, exist peptide neuronale antianalgezice care blocheaz inhibiia
durerii n SNC. Exacerbarea activitii acestor sisteme explic dezvoltarea
toleranei i dependenei induse de administrarea cronic de opioizi.
Conform acestor date, tratamentul cronic cu morfin ar trebui s
cresc eliberarea peptidelor antiopioide, care, prin stimularea receptorilor i
reelelor specifice, s atenueze efectele farmacologice ale morfinei.
Un mare numr de dovezi experimentale sugereaz rolul de
neurotransmitor pentru neuropeptidul FF. Acet neuropeptid se pare c este
gsit doar n SNC, unde are mai mare densitate n mduv, hipotalamus,
punte i bulb i cu nivele joase n cortex i hipocamp.
La obolani s-a observat c imuno-reactivitatea NPFF deriv att din
interneuronii locali ct i din cile descendente. Situs-urile pentru NPFF au o
larg distribuie n sistemul nervos : de exemplu n fasciculul spinal
trigeminal, nucleul tractului solitar i nucleul ambiguu. Muli neuroni
coninnd receptori pentru NPFF sunt localizai n arii ale SNC implicate n
nocicepie i/sau analgezie. Unii receptori sunt localizai pe aferenele
primare terminale din cornul dorsal medular, unde pot avea un rol primar n
modularea transmisiei nociceptive.
Rezultatele testelor efectuate pe obolani prin administrarea
intratecal IgG dintr-un antiserum NPFF au artat caracterul antinociceptiv
al acestuia, prin intensificarea att a analgeziei indus de stress ct i a celei
morfinice : serul a neutralizat NPFF endogen ceea ce a avut drept consecin
intensificarea analgeziei endo- i exogene. Exist un ritm zi noapte n
sensibilitatea nociceptiv. n timpul nopii, NPFF i Naloxon-ul reduc
semnificativ latena nocturn ridicat din rspunsuri la stimuli termici
nociceptivi, n timp ce, rspunsurile nociceptive din timpul zilei nu sunt

afectate. Aceste date indic faptul c NPFF poate fi asociat cu expresia


ritmului zi noapte a sensibilitii nociceptive opioid-mediate.
Cteva observaii arat c NPFF, aa cum apare din modelul
antiopioid, este implicat n tolerana i dependena opioid, ca i faptul c
acest neuropeptid particip i la tulburrile din abstinena opiat. Injecia de
IgG dintr-un antiser antiFF reverseaz dependena morfinic.
n contrast cu aceste date farmacologice obinute la oareci i
obolani, dup injectarea supraspinal s-au acumulat alte evidene despre
efectele opioid-like ale NPFF, dependente de modelul animal, calea de
injectare i tipul testelor farmacologice. Exist dovezi c ambele efecte,
antiopiat i analgetic, coexist dup injectarea intratecal a amidei FMRF.
Potenarea antinocicepiei morfinice de ctre NPFF administrat
intratecal este de lung durat. NPFF nu scade ci amplific modificrile
monoaminelor cerebrale indus de administrarea acut de morfin. n acest
caz, date farmacologice arat c o cretere sau potenarea efectelor opioide
pot fi mediate de NPFF i analogii si.
Dup injectarea intra-cerebro-ventricular la obolani, efectul
hiperestezic al NPFF a fost urmat n timpul nopii de un efect clar analgezic,
iar magnitudinea analgeziei era dependent de hiperestezia precedent.
Acest neuropeptid se prezint astfel ca un modulator al funciei
antinociceptive opiate. La nivel supraspinal are clar efecte antiopiate. La
nivel spinal, NPFF determin analgezie opioid-dependent i potennd
aciunea antinociceptiv a morfinei. Exist i la nivel supraspinal activitate
antinociceptiv.
Mecanismele celulare i moleculare care stau la baza acestor dou
tipuri de efecte sunt n prezent necunoscute.
Necesitatea unei clasificri simple plaseaz NPFF n categoria
antiopioizilor, dei nu este clar dac efectele acestui peptid pe analgezia
opioid sunt complexe, iar termenul antiopioid nu descrie de fapt rolul su
fiziologic.
Exist date i despre alte implicaii ale NPFF :
- dup Hiroshi Arima i col. (Universitatea Nagoya
Japonia), NPFF inhib prin calea hipotalamic osmoreglarea
arginin-vasopresinei plasmatice i via hipotalamus i nucleul
tractului solitar, baroreglarea; acelai autor aduce date
despre implicarea sistemelor opioide n aciunea NPFF;
- dup A.A. Aarnisalo i P. Panula (Finlanda), sistemele ce
conin NPFF la nivelul mduvei de obolan nu sunt limitate
la substana gelatinoas, iar funciile NPFF pot fi mediate,
cel puin parial, de sistemul spinotalamic.

Contactele imuno-reactive ale NPFF n nucleul spinal lateral i n


nucleul cervical lateral au un rol posibil, important n sistemele somatosenzitive de transmisie. Pentru prima oar n 1998, autorii citai afirm c
NPFF este implicat n mecanismele care controleaz impulsurile senzitive
aferente spre nivelele supraspinale.
n Laboratorul de Farmacologie i Toxicologie din Toulouse (echipa
J.-M. Zajac) i n Departamentul de Farmacologie de la Universitatea Queen
din Canada, s-au descris i experimentat analogi sintetici ai NPFF, greu de
degradat tisular i cu activitate puternic analgezic dup administrarea n
LCR la obolan. Calea de administrare permite directa stimulare a
receptorilor NPFF, aflai n concentraie ridicat n cornul dorsal medular. n
experienele celor dou laboratoare, morfina producea o analgezie de 120
minute, inhibat de coinjectarea antagonitilor specifici pentru receptorii
opioizi.
n aceleai condiii experimentale, analogi de NPFF produceau o
puternic analgezie cu o durat de 48 de ore, la doze de 10 ori mai mici
dect cele morfinice. n plus, efectele analogilor de NPFf se puteau aduga
celor morfinice.
La nivelul mduvei, cele dou grupe de cercettori au demonstrat c
NPFF nu este capabil s interacioneze direct cu receptorii opiai.
Analgezia analogilor de NPFF poate fi blocat de antagoniti opiai,
ceea ce ar fi un argument pentru aciunea prin sistemul opiat a acestor
analogi NPFF. Experimentele celor dou echipe mai sus menionate susin
faptul c NPFF folosete mai curnd dect compenseaz sistemul opioid
pentru a-i realiza efectele.
Echipa francez a mai demonstrat c n anumite teste farmacologice la
obolani, NPFF se comport ca un antiopioid ziua i poate deveni analgezic
noaptea. Toate converg spre concluzia c este vorba de un rspuns adaptativ
al sistemului opioid endogen. Rmne de observat dac puternicul efect
analgetic al analogilor NPFF va putea fi reprodus i folosit i la om.
12. Substane canabinoide
Pentru
c
studiile
electro-fiziologice,
neurochimice
i
comportamentale au demonstrat efectul supresiv al canabinoizilor (droguri
marijuaha-like) n transmisia durerii, nu trebuie de ignorat existenas unor
receptori canabinoizi pe cile nociceptive primare i care sugereaz existena
posibil a unor substane canabinoide endogene. Receptorii centrali
canabinoizi CB1 sunt sintetizai n celulele ganglionului dorsal i inserai pe
terminaiile de la nivel medular.

La nivel ganglionar, o mic parte din celulele care sintetizeaz


substana P exprim i mARN pentru receptorii CB1. O parte din receptorii
canabinoizi este situat presinaptic, iar alt parte chiar n mduv. S-au emis
ipoteze despre colaborarea dintre receptorii canabinoizi i receptorii opiai
n modularea transmisiei nociceptive din aferenele primare : n timp ce
receptorii opiai sunt asociai predominent cu aferenele primare subiri,
receptorii canabinoizi se gsesc att pe fibrele primare subiri ct i pe cele
cu diametru mare.
Aceste diferene pot fi o baz pentru posibilitatea ca atunci cnd
sistemul opiat este ineficient s intervin canabinoizii.
13. Tuftsina este un tetrapeptid sintetizat n splin i descoperit n
1970 de Najjar i Nishioka. Injectat intra-cerebro-ventricular la obolan de
Herman i col., n 1981, a produs antinocicepie care nu a fost blocat de
Naloxon.
14. Bombezina este un tetradecapeptid din pielea de broasc, descris
de Anastasi (1971). Are structur similar cu peptidul eliberator de gastrin
de la mamifere.
n SNC, se gsete n regiuni implicate n nocicepie (nucleul
amigdalian central, SGP, substana gelatinoas). Produce rspuns
antinociceptiv care nu este anulat de Naloxon.
15. TRH este un tripeptid care stimuleaz hipofiza anterioar
influennd eliberarea de TSH i prolactin, dar care se gsete i n regiuni
ale SNC unde antagonizeaz efectul antinociceptiv al neurotensinei. Nu este
antagonizat de Naloxon.
16. Factorul inhibitor al MSH (MIF 1) este un tripeptid cu
structur identic cu cea a prii terminale a oxitocinei. Administrat cronic,
blocheaz efectul antinociceptiv al morfinei la obolan (evideniat prin tailflick test) i atenueaz efectul morfinei la oareci (hot plate test).
17. MSH este un tridecapeptid al crui efect n nocicepie variaz
dup locul administrrii : administrat ca alfa-MSH I.C.V. produce
hiperalgezie la obolani, obiectivat prin tail-flick test, iar n substana gri
periapeductal produce antinocicepie similar endorfinei (Walker i col.,
1980).

18. Galanina este un neuropeptid cu 29 aminoacizi, identificat la porc


n 1983 de Lagny i Pourmir. La om, a fost izolat n 1991 i conine 30
aminoacizi. n sistemul nervos, poate fi gsit n zone implicate n
nocicepie ca ganglionii spinali, locus coeruleus, nucleul tractusului solitar,
nucleul magnus al rafeului ca i n releele vagale i nucleul arcuat al
hipotalamusului. Se pare c n unele zone coexist cu acetilcolina.
Receptorii si sunt cuplai cu proteina G. La nivel membranar, inhib
adenilat-ciclaza i fosfolipaza C.
Prin calea inhibiiei adenilat-ciclazei, deschide un canal de potasiu
ATP-dependent i blocheaz canalele de calciu voltaj-dependente, tip L. Alte
aciuni sunt stimularea sintezei de PGE i potenarea opiailor n cornul
dorsal medular. n general se pare c are un efect depresiv n eliberarea prin
exocitoz a mediatorilor din veziculele presinaptice. Unele mecanisme
neuronale n care este implicat galanina depind de ncanalele de calciu
voltaj-dependente, iar altele nu, dar locul de aciune este presinaptic n toate
cazurile studiate (Schlotz i Miller, 1992; Trudeau i col, 1996; Dittman i
col., 1996; Kinney i col., 1998).
n nucleul arcuat al hipotalamusului, galanina a inhibat presinaptic
excitaia glutaminergic, mai ales prin fragmentul 1 16 sau 1 15, aciunea
sa realizndu-se pe mai multe subtipuri de receptori (Kinney i col., 1998).
19. Factorul eliberator al hormonului de cretere (GHRH) este
menionat n literatura de specialitate i ca avnd implicaii n durere.
20. Histamina, amin biogen, este format prin decarboxilarea
tisular a histidinei. Eliberat din depozitele mastocitare, i exercit efectele
dup cuplarea cu receptorii specifici H1 i H2. Este mai puin activ n
durere, fiind implicat n modificrile circulatorii din inflamaie i n
senzaia de prurit.
La nivelul SNC s-au pus n eviden receptori histaminergici n
hipotalamus, cerebel, rdcina spinal dorsal. n afara rolului reglator al
circulaiei locale, histamina este modulator prin aciune central.
21. Serotonina (5-HT) este o amin care face parte dintr-un sistem de
mediaie a influxului nervos. Exist 15 subtipuri de 5-HT, dintre care
formele 5-HT1D, 5-HT2 i 5-HT3 au rol n nocicepie, n patogenia
migrenei, n starea de anxietate i n reflexul de vom. Subtipurile 5-HT1A,
5-HT1B/1D i 5-HT3 se /sesc n zonele superficiale ale cornului dorsal
medular, iar 5-HT1C i 5-HT2 pot fi gsite n toat substana cenuie a

cornului dorsal. Se tie c receptorii 5-HT3 sunt cuplai cu canale ionice de


sodiu, iar alii cu proteina G.
n 1996 Sangameswaran i col. a realizat la obolani clonarea unui
canal PN3 de sodiu de pe neuronii mici din ganglionul rdcinii dorsale,
implicat n potenialul de aciune. Acest canal are o cinetic de inactvare
lent i este rezistent la TTX (tetrodotoxin). n afara acestuia, n aceeai
neuroni, mai exist un al II-lea curent de sodiu determinat de canale de sodiu
sensibile la TTX.
Receptorul H1 mediaz excitaia i facilitarea de ctre histamin a
rspunsului la cldur, n receptorii polimodali viscerali (Syoukai). n
periferie, alturi de bradikinin, serotonina sensibilizeaz fibrele polimodale
C i particip la mecanismul inflamator.
22. ATP
nc de 15 20 ani, ATP a fost bnuit a produce durere (Ed
McClesky). Eliberat din celulele lezate i fixat pe receptorul P2X3 de pe
nervul senzitiv, ATP determin nocicepie; cuplat cu ali receptori nu are
acest efect.
23. Capsaicina este substana extras din ardeiul iute i pentru care
exist receptori n organismul uman i animal. Dei ligandul endogen pentru
receptorii de capsaicin este nc un mister, trebuie de prezentat deocamdat
numai receptorul specific al substanei exogene(fig. nr. 7)

Fig. 7 : Receptorul capsaicinei


Aplicat n periferie, capsaicina produce durere sub form de arsur.
Prin legarea pe un receptor specific membranar cuplat cu un canal
cationic de calciu, capsaicina scade activitatea neuronilor senzitivi,
preferenial pe fibrele C i mai puin pe fibrele A.
Spre deosebire de anestezicele locale care blocheaz toate fibrele
senzitive, capsaicina are efecte limitate doar asupra transmisiei durerii.
Aplicarea iniial a capsaicinei determin eliberarea de substan P din
fibrele C, cuplat cu activarea unui canal de calciu voltaj-dependent i cu
producerea senzaiei de arsur. Intrarea de calciu n neuron determin
procese biochimice intraneuronale care inactiveaz canalele de calciu voltajdependente. Ca rezultat, cnd neuronul este depolarizat de un stimul
nociceptor, eliberarea de substan P este atenuat i apare efect analgetic
care se instaleaz dup mai multe zile de aplicaii de capsaicin.
n culturi neuronale din ganglionii dorsali, la obolani, factorul de
cretere susine rspunsul la capsaicin (M. Kasai i col., 1996).
n afara epuizrii substanei P, capsaicina mai inhib sinteza acestei
substane i reduce transportul axonal de granule de substan P.
Toate efectele sunt reversibile, dar constituie suficiente motive pentru
a considera capsaicina n unguent printre propunerile terapeutice actuale.
Rmne de descoperit ligandul natural, endogen al capsaicinei.
n studii efectuate la vrstnici, Zheng i col. au raportat o durere mai
redus la aplicarea de capsaicin, cu un timp de laten mai lung pn la
percepia primei senzaii dureroase (24,7 20,21 minute fa de 11,6 7,32
minute la tineri). Dup perioada de laten relatat, att la vrstnici ct i la
tineri s-a instalat o hiperalgezie mecanic care traducea de fapt sensibilizarea
neuronilor spinali.

24. Sistemul monoaminic


n 1985, G. Smith i B.G. Covino au pus problema adrenalinei ca
agent antinociceptiv. Introdus intraspinal, mpreun cu un anestezic local, i
n afara aciunii vasoconstrictoare ce diminu resorbia anestezicului,
adrenalina a avut i aciune direct analgezic.
n urma stimulrii electrice a SGP, Richardson a observat apariia
analgeziei nsoite de creterea titrului de serotonin, noradrenalin i
dopamin n LCR ca i a produilor lor de metabolism.
Experimente cu clonidin (alfa2 agonist), administrat intratecal,
determin o puternic analgezie explicat de Calvillo prin creterea pragului
de excitabilitate a fibrelor C; este deprimat aciunea inhibitorie a fibrelor C
pe interneuronii I (inhibitori) din cornul dorsal medular, iar acetia vor
inhiba neuronii T, deci transmisia prin fasciculul spinotalamic. n acest caz,
mecanismul este de inhibiie presinaptic, mediat de adreno-receptorii 2.
Yohimbina i phentolamina (2 antagoniti) anuleaz acest efect, iar
1 agonitii au efecte inverse clonidinei, prin fenomene de facilitare
presinaptic, anulate de prazosin (1 antagonist).
Heinricher i col. au administrat supraspinal n regiunea bulbar
ventro-median cu importante aferene noradrenergice, clonidin i prazosin
i au obinut analgezie. Administrarea de noradrenalin n aceeai zon
determin excitaie anulat de prazosin, care este 1 antagonist, dar nu de
2 antagonistul yohimbina. Se pare c receptorii 1 adrenergici faciliteaz
transmiterea excitaiilor nociceptive, iar receptorii 2 o blocheaz. Practica
medical a devansat n multe privine cercetarea mediaiei adrenergice a
durerii i analgeziei.
Astfel se cunoate efectul benefic al blocrii simpaticului n Herpes
Zoster i n nevralgia post-herpetic (Yanagida); guanetidina este binevenit
n durerile artritice (Levine) i n fibromialgie (Bengtsson). n Anglia, Foster
a realizat simpatectomie lombar pentru ameliorarea durerilor rectale din
carcinomul pelvin. n Frana, Tourian a blocat cu propranolol complexul
ventro-bazal n durerea de origine talamic i a obinut ameliorri. Acest
complex este bogat n proiecii adrenergice. Din toate aceste exemple se
desprin urmtoarele concluzii :
- 2 agonitii determin o puternic analgezie la om i animal
(Yaksh i col.);
- rezultatele bune obinute cu propranolol i nadolol sugereaz
c i sistemul adrenergic este implicat n fenomenele

nociceptive; cu blocante este sczut curentul de calciu care


normal, este mbuntit prin efect .
Nu trebuie de uitat c una din cile inhibitorii pentru durere i are
originea n locus coeruleus i are ca mediator noradrenalina.
25. Sistemul colinergic
Participarea sa la durere este atestat de unele date :
- administrarea de charbacol (agonist muscarinic) intratecal
are aciune analgezic, relevat de creterea timpului de
laten la tail-flick test;
- efectul este anulat de blocanii muscarinici pentru receptorii
M1 i M2;
- efectul este atenuat la animalele cu neuronii adrenergici
distrui.
Hartvig i col. susin faptul c la nivel spinal, neuronii colinergici
acioneaz cuplat cu cei adrenergici. n Suedia, Post i col. au sugerat
posibilitatea ca sistemul adrenergic i colinergic s acioneze n serie,
acetilcolina fiind prezent n ambele sisteme.
Efectele muscarinice la nivel spinal se realizeaz prin receptori de tip
M2 dintre care cel puin dou forme se gsesc n cornul dorsal medular pe
neuronii nepeptidergici. Existena a dou subtipuri de receptori la nivelul
nervilor senzitivi sugereaz prezena a dou linii colinergice nociceptoare.
Stimularea nociceptiv a neuronilor din ganglionul dorsal ce conine
receptori muscarinici este urmat de :
- activarea sistemului de semnalizare NO-cGMP;
- inhibarea canalelor de calciu nalt i jos voltaj-activate.
Receptorii muscarinici sunt exprimai la aplicarea de antagonist
selectiv (pentru receptorul M1 este pirenzepine) i la depolarizarea cronic a
membranei. Expresia unor receptori a sczut la aplicarea agonitilor sau la
blocantul de canale de sodiu TTX. Unii receptori muscarinici sunt cuplai cu
proteinaG.
26. Sistemul renin-angiotensin poate fi considerat i el
neuromodulator al durerii. Administrat la nivel central, angiotensina II
induce analgezie printr-o aciune medit de sistemul opioid (Disciplina
Fiziologie, U.M.F. Iai).
Se mai pot bnui fie un mecanism serotoninergic fie o cuplare cu
sistemul catecolaminergic. Se tie c n nucleul tractusului solitar i n locus
coeruleus exist numeroi receptori catecolaminergici i angiotensinici.

27. Insulina, n administrare intra-cerebro-ventricular, prelungete


timpul de laten a percepiei dureroase.
28. Sistemul prostaglandinic i n special PGE1, PGE2 i PGF2
mpreun cu leucotrienele nu este direct algogen, ci acioneaz potennd
efectul serotoninei i al kininelor.
PGE1, PGE2 i PGF2 sunt cele mai puternice din grup i pot
produce fenomene de sensibilizare.
Inhibitorii de COX previn formarea de prostaglandine i deci a
efectelor hiperalgice i a inflamaiei. Exist dou izoenzime : COX 1 i
COX2 cu sensibilitate diferit la steroizi : COX1 este insensibil, iar COX2
este steroid-sensibil. AINS prin inhibarea fosfolipazei A2 i a COX au
capacitate antialgic.
Aspirina acetileaz ireversibil COX
Dipyrona este un metabolit al aminopirinei cu o toxicitate
diminuat, fiind indicat n tratamentul durerii fr component
inflamatorie la btrni. Are concentraii maxime plasmatice dup
11/2 ore n administrarea oral. Rezultatele proprii obinute cu un
amestec de dipyron i codein sunt ncurajatoare la vrstnicii cu
boal artrozic unde, datorit potenrii, au fost eficace doze de
250 mg dipyron asociate cu 8 mg codein, 2 - 3doze/zi permind
o mobilitate normal.
Indometacin i ibuprofen determin inhibiia reversibil a COX
prin competiia cu acidul arahidonic pentru situs-ul activ al
enzimei.
AINS care inhib att COX1 ct i COX2 produc nu numai efect
antialgic i inflamator ci modific i unele procese fiziologice. Este cunoscut
de altfel rolul protectiv al COX1 la nivelul mucoasei gastrice.
Pentru a produce efect antialgic, AINS acioneaz i prin alte
mecanisme :
- unele inhib calea lipo-oxigenazic care poate produce
metabolii algogeni;
- inhib direct excitabilitatea aferenelor periferice;
- inhib formarea de NF-KB, important activator al
transcripiei genice, implicat n producerea COX n
inducerea COX2;
- la nivel central (n administrare sistemic i intratecal),
AINS acioneaz asupra receptorului NMDA cuplat cu

sistemul NOS-NO; efectele de la acest nivel sunt


antihiperalgezice, prevenind alterarea sistemului algic i
instalarea strii de sensibilizare.
Potena efectului antinociceptiv la nivel central pentru diferite AINS
este : indometacin > ketoprofen > paracetamol > aspirin.
Exist date experimentale despre efectul AINS asupra unor structuri
ca : bandeleta cingulat, formaiunea reticulat bulbar-medial, fornixul,
etc.
Pentru a se evita lezarea mucoasei gastrice, medicaia actual este
orientat pe substane care inhib selectiv COX2.
29. Factorul de activare plachetar (PAF) este implicat n inflamaia
acut i n geneza radicalilor peroxidici i prin acestea, indirect, i n durerea
ce nsoete inflamaia.
Antagonitii naturali ai PAF sunt ginkgolida B-BN52021 din Ginkgo
biloba i Kadsurenona.
Antagonitii de sitez sunt analogi ai PAF i neanalogi, dar care
acioneaz pe receptorii PAF ca antagoniti (de exemplu : midazolamul i
alprazolamul) se pot folosi alturi de inhibitorii de COX nterapia unor
forme de inflamaii.
30. .Factorul de cretere nervoas (NGF) va fi prezentat la capitolul
Genetica durerii.
31. Nociceptinul este un agonist endogen pentru receptorul orphan
opioid-like (ORL 1) i care a avut nivele crescute n LCR n durerea acut.
32. Nocistatin 1 este un noi peptid biologic activ derivat din
precursorul nociceptin i care blocheaz allodinia i hiperalgezia induse de
nociceptini i atenueaz durerea evocat de PGE2. Are secvena Glu-GlnLys-Gln-Leu-Gln.
33. Nu trebuie de ignorat prezena unor substane chimice naturale cu
rol restaurator sau de ajutor pentru neuroni i care pot afecta supravieuirea
i funcia celular, putnd promova moartea celular. Cercetrile au artat c
tratamentul experimental cu compui trofici poate schimba ceea ce se
ntmpl n neuroni dup lezare.
Dar, i acumularea peste normal a unor factori trofici n celula
nervoas determin modificarea sensibilitii la durere.
Anumii receptori celulari rspund la factorii trofici i interacioneaz
unii cu alii, putnd constitui inte pentru noi terapii ale durerii.

34. Aminoacizii cu rol n nocicepie se mpart n inhibitori i


excitatori.
Aminoacizii inhibitori mai cunoscui sunt acidul gammaaminobutiric (GABA), glicina, alanina i serina.
n substana neagr, n globus pallidus, n nucleul caudat, n SGP, n
hipotalamus i talamus, exist o mare densitate de receptori GABA-ergici.
S-au pus n eviden dou tipuri de astfel de receptori :
- receptori blocai de bicuculin, receptori numii GABA A
sunt ligand-dependeni;
sunt cuplai cu un canal ionic situat n centrul
receptorului;
dup GABA activare, produc creterea
permeabilitii la Cl;
pe acest receptor exist trei situs-uri diferite
pentru GABA, benzodiazepin i barbiturice;
benzodiazepinele poteneaz aciunea GABA
care la rndul su crete prmeabilitatea pentru
Cl a ntregului complex.
- receptorii insensibili la bicuculin numii GABA B i avnd
un mare numr de subtipuri :
sunt cuplai cu proteina G
sunt asociai cu modularea canalelor de potasiu
sau cu canale voltaj-dependente de calciu.
Alt aminoacid, glicina, este cunoscut ca fiind inhibitor prin
mecanisme hiperpolarizante la nivelul interneuronilor medulari.
Aminoacizii excitatori (AAE) : L-glutamat, aspartat, homocisteinat
particip alturi de substana P ca mediatori ai aferenelor primare
nociceptoare din cornul dorsal medular i din alte zone ale SNC.
Prezent n esuturile lezate, glutamatul are efect hiperalgic.
n culturi neuronale din rdcina dorsal, s-au observat c AAE sunt
eliberai selectiv, sub influena bradakininei i a capsaicinei.
Glutamatul acioneaz prin cuplarea cu patru tipuri de receptori :
- receptorul AMPA (alfa-amono-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolproprionic acid) care este receptor ionotropic;
- receptorul metabotropic cuplat cu proteina G membranar,
produce activarea fosfolipazei C (PLC) care scindeaz
fosfatil inositolul n DAG i IP3. DAG activeaz protein-

kinaza C (PKC), care particip la transmiterea semnalului


neuronal.
IP3 induce eliberarea de calciu din stocul intracelular. Pentru acest
nivel se cunosc ca agonisttransACPD i ca antagoniti L-AP3 i L-AP4.
Acest receptor, tot prin proteina C moduleaz i adenilat ciclaza.
Receptorul metabotropic mediaz mecanisme cu durat mai mare.
- receptorul ionotropic kainat
- receptorul NMDA ionotropic (N-methyl-D-aspartat).
Glutamatul i substana P, stocate n vezicule separate, se gsesc
mpreun n fibrele nervoase n proporie de 90 %. Att aspartatul ct i
glutamatul sunt eliberai de stimuli de scurt durat, dar i de cei persisteni;
de aceea, ei sunt implcai att n durerea acut ct i n cea cronic.
Receptorii ionotropici AMPA, NMDA i kainat sunt legai de canale
ionice, care, atunci cnd sunt deschise, permit influxul de cationi. Sarcinile
pozitive intrate n celul scad negativitatea intern spre valori ale pragului de
generare a potenialului de aciune i fac celula mai excitabil. Canalele
ionotropice mediaz fenomene de scurt durat (zecimi de milisecund).
Receptorul NMDA are caractere comune tuturor receptorilor
ionotropice, dar i cteva care l particularizeaz :
- n primul rnd, are un ionofor destul de larg pentru a permite
intrarea calciului;
- poate intermedia att efecte de scurt durat, rezultate din
modificarea potenialului de membran, ct i efecte cu
durat mai mare, mediate de creterea concentraiei
intracelulare de calciu;
- canalul ionic deschis permite intrarea ionilor de magneziu
care l blocheaz, ei neputnd ajunge n zonele profunde ale
membranei; n condiii de repaus, Mg blocheaz canalul
NMDA, astfel c activarea receptorului determin/ o slab
depolarizare. Cnd celula se depolarizeaz probabil prin
aciunea glutamatului pe receptorii non-NMDA, fora
electric ce meninea Mg-ul n canal este redus i puine
canale mai sunt blocate; cele mai multe canale NMDA ncep
s admit pasajul calciului rezultat din funcia voltajdependent a receptorului NMDA.
n condiii normale, activarea receptorului NMDA de glutamat este
nesemnificativ; cnd celula este depolarizat prin activitate sinaptic
intens sau n condiii de eliberare de glutamat n hipoxie, receptorii NMDA
opereaz mai eficient i contribuie la depolarizarea celulei. Acest tip de
activitate poate fi benefic ca n funcionarea normal a hipocampului sau

poate determina o alterare funcional ca n activitatea nociceptiv intens


din durerea cronic.
Receptorul NMDA este asociat cu cteva situs-uri modulatoare (Fig.
nr. 8) :
- un situs este al coagonistului de glicin, numit astfel pentru
c legarea de glicin este o cerin absolut pentru funcia
receptorului; glicina prelungete i amplific curentul iniiat
de receptorul activat. Situs-ul este interesant i din punct de
vedere farmacologic, datorit obinerii unei serii de
antagoniti;
- alte situs-uri modulatoare sunt pentru poliamine, protoni,
ioni de Zn i ageni redox ca : oxidul nitric, dar deocamdat
funcia i efectul terapeutic potenial mai sunt cercetate;
- n canalul ionic al receptorului, este localizat cel mai
cunoscut situs modulator, cel pentru phencyclidin (PCP);
PCP ca i ketamina acioneaz ca ionii foarte leni de Mg,
blocnd canalul ionic cnd e deschis i unde sunt atrase
datorit pozitivitii lor. Datorit dimensiunilor mari nu pot
ptrunde n profunzime.

Fig. nr. 8 : Complexul receptor NMDA-canal ionic.

Un compus care blocheaz canalul NMDA pentru o perioad mai


lung este dizocilpinul sau MK 801.
Memantine este un compus care se desprinde uor de canalul NMDA.
ntre cele dou posibiliti de blocare se situeaz ketamina.
Modularea funciei NMDA se poate realiza indirect, prin activarea
altor receptori. Exist date c activarea receptorilor mGlu i pentru
neurokinine ca substana P poate avea consecina ca prin mecanisme alterate
la nivelul mesagerilor secunzi s determine fosforilarea proteinei receptor
NMDA i modificarea funciei acesteia : scade sensibilitatea canalului la Mg
i, la nivele normale ale depolarizrii, crete eficiena NMDA n instalarea
modificrilor sinaptice pe termen lung. Posibilitatea utilizrii la om att a
antagonitilor de receptor NK1 ct i de NMDA este un argument pentru
studii clinice.
Pentru encodarea proteinei-receptor NMDA, s-au pus n eviden 5
gene : NR1 i NR2 A-D, dintre care se pare c toi receptorii au cel pu]in una
din subunitile NR1 i NR2, n combinaii calitative i cantitative variabile.
Fiecreia i corespunde o subunitate din proteina receptor. Se pune problema
obinerii de droguri specifice subunitilor; deja exist antagoniti
experimentali ce au preferin pentru o subunitate, n timp ce alii
(anestezicele disociative) nu o au. De exemplu, n strile dureroase cronice,
este implicat un anume tip de receptor NMDA, pentru care este activ un
drog specific.
Se tie c receptorii NMDA sunt implicai sunt implicai n iniierea i
medierea strilor de hiperalgezie i allodinie, iar farmacologia, ca i
cercetarea clinic au un larg domeniu de studiu pentru terapie specific,
particularizat subunitii active, deci, pentru o anumit arie funcional i
care s nlture efectele nedorite ale actualei generaii de antagoniti NMDA.
Prin activarea receptorului NMDA, este posibil apariia pe cale
enzimatic a unor noi mediatori, un exemplu fiind NO, rezultat n urma
activrii enzimei nitric-oxid-sintetaza (NOS).
n 1980, Fuchgott i Zawadzkiau au observat c vasodilataia produs
de acetilcolin depinde de endoteliul intact. Mediatorul acestui endoteliu
intact a fost identificat a fi NO. n 1987, Palmer i col. au adus argumente n
acest sens i au stabilit c NO este un mesager cu via scurt. n 19941995, Olesen i Thomsen descriu rolul NO n durerea din migren.
Biologia NO
NO este un radical liber foarte reactiv, sub forma unui gaz lipofilic cu
formula N=O (Kiechle iMalinski, 1993). Timpul de njumtire este scurt,

5 30 secunde n condiii experimentale, dar durata de via crete n


hipoxie.
NO este rapid convertit n bioxid de azot (NO2), iar acesta formeaz
rapid metaboliii mai stabili : nitrit (NO2-) i nitrat (NO3-) (Weenmalm i
Peterson, 1991).
NO este generat din partea terminal guanidino-nitrogen a L-argininei.
Familia de enzime care catalizeaz sinteza NO se numete monoxid
de azot-sintetaze (NOS) (Knowles i Moncada, 1994).
Exist activitate NOS n multe esuturi : endoteliu, creier, nervi
periferici, muchi neted vascular, miocard, macrofage, neutrofile i
microgliile unor specii (Kiechle iMalinski, 1993).(Fig. nr. 9)

Fig. nr. 9 : Modaliti de formare a NO dependent de NOS


Purificarea, izolarea i clonarea NOS au revelat existena a cel puin
trei isoforme (Knowles i Moncada, 1994) :
a. Dou forme de constituie (cNOS) care sunt calciu/calmodulin
dependente i care elibereaz NO din endoteliu (eNOS) i neuron
(nNOS). Eliberarea NO este accelerat ca rspuns la stimularea
unor receptori : glutamat, bradikinin, 5-HT, acetilcolin,
endotelin1, substan P i probabil CGRP. Creterea vitezei
fluxului sanguin i stress-ul stimuleaz eNOS (Lscher i
Vanhoutte, 1990).
b. O form NOS inducibil (iNOS) care este calciu-independent i
care genereaz NO pentru perioade lungi i n cantiti mari ca
rspuns la endotoxine i citokine (Wallace i Bisland, 1994). Cele
mai multe aciuni fiziologice ale NO sunt mediate prin activarea
guanilat-ciclazei solubile (sGC) i cretere de cGMP, ce-ar duce
eventual la descreterea calciului intracelular n celulele int
(Moncada i col., 1991; Mayer, 1994).(Fig. nr. 10)

Fig. nr.10 : Evenimente moleculare n calea oxid nitric


Date suplimentare despre fiziologia NO n migren i despre
mecanismele migrenei indus de NO vor fi prezentate n volumul Durerea
oro-facial.
Activarea receptorului NMDA poate duce la un proces de exprimare a
unor gene avnd drept consecin apariia unor proteine ce acioneaz ca
mesageri-teri care pot ntreine sau amplifica durerea. (vezi capitolul
Genetica durerii)
Dup aciunea stimulului nociceptor sau dup o leziune, sistemul
nervos se reorganizeaz, fenomenul fiind cunoscut sub numele de
plasticitate. De exemplu, n mduv, axonii fac noi contacte numite
sproutings, care modific aportul celular de factori trofici. Folosind tehnici
noi, ca reacia lanului de polimeraz (PCR), cercettorii au identificat o
serie de procese produse n cursul durerii : de exemplu distribuia celular i
n prelungiri (axoni i dendrite) a unor proteine la nivelul cornului dorsal
medular. Cercettorii cred c aceste proteine aprute dup leziune joac rol
n supravieuirea celular i prevenirea apoptozei.
De fapt, durerea poate fi stocat la nivelul creierului ca un eveniment
molecular care implic un numr de mecanisme cerebrale ce normal
funcioneaz n nvare i memorie.
Comunicarea parasinaptic n sitemul nervos
n afara proceselor de la nivel sinaptic implicate n durere ca i n alte
procese caracterizate de transferul intercelular informaional mediat de
molecule neuroactive, trebuie de amintit i comunicarea parasinaptic.
Datele anatomice care probeaz acest tip de comunicare sunt :
- existena receptorilor nonsinaptici;
- difuzia moleculelor neuroactive de la locul de eliberare;
- eliberarea non-sinaptic i chiar non-vezicular a
substanelor neuroactive;

Aciunea acestor molecule i mecanismele parasinaptice constituie


puncte de plecare pentru noi linii de cercetare, deoarece interfer cu
modalitile de aciune ale drogurilor, cu implicarea gliei n comunicrile
interneuronale, rspunsul celular n cultur i aciunea hormon-like a
neurotransmitorilor.
SISTEMUL OPIOID ENDOGEN
N 1975, Hugues i Kasterlitz au pus n eviden dou pentapeptide
din creier : leu-enkefalina i met-enkefalina, pentru ca n anii urmtori s fie
descoperite i alte molecule endogene : endorfina, dinorfina, neoendorfina,
.a., cunoscute sub numele generic de opiopeptide. Acestea deriv din trei
precursori
(prepropeptide),
lipsite
de
activitate
opioid
:
proopiomelanocortina, proenkefalina A (prodinorfina) i proenkefalina B.
Din proopiomelanocortin vor apare :
- beta lipotrofina;
- alfa endorfina;
- beta endorfina care se gsete n hipofiza anterioar, MSR;
n etaje superioare ale SNC determin analgezie de lung
durat;
- gamma endorfina;
- ACTH.
Sunt degradate de exo- i endopeptidaze.
Dispunem de mai multe date despre trei endorfine cu rol n nocicepie:
- alfa endorfina 61 76 care determin analgezie slab,
limitat i de scurt durat;
- gamma endorfina 61 77 cu efect analgezic slab;
- gamma endorfina 61 91 ce determin o analgezie de 18
33 de ori mai puternic dect morfina, cu durata ntre 30
60 minute.
Din proenkefalina A deriv met- i leu-enkefalina i apoienkefalinea
care poate fi gsit n neurohipofiz, MSR, n etajele superioare ale
sistemului nervos i medular, n laminele I, II, V din cornul dorsal.
Enkefalinele sunt degradate de o peptidaz numit enkefalinaz.
Din proenkefalina B deriv dinorfina, alfa-neoendorfina i rimorfina.
Dinorfina se gsete n hipofiza anterioar, MSR, SNC, etaje superioare i
mduv, lamine I, II, V (corn dorsal).

Prepropeptidele, sintetizate n cornul neuronal i n dendrite, cu


participarea mARn, sunt depozitate n R.E., n vezicule. La nevoie,
prepropeptidul este clivat de o enzim de conversie pn la stadiul de opioid
endogen, prin mai multe procese :
- clivaj de tip tripsin la nivelul aminoacizilor bazici, lizina i
arginina;
- aciune de tip carboxipeptidazic cu eliberarea peptidului
format de acidul aminat bazic C terminal;
- formarea
unui
peptid
opioid
terminal
amidic
(metamorphamida);
- formarea unui peptid N-alfa acetilat.
Opioizii, astfel formai, migreaz axonal pn n butonii neuronali
terminali, de unde sub influena unui influx de calciu, pot fi eliberai prin
exocitoz. La nivelul terminaiilor nervoase, aceste peptide pot coexista cu
neurotransmitori clasicica noradrenalina i serotonina.
n prezent, opioizii endogeni sunt mprii n dou sisteme.
Sistemul enkefalinergic situat n mduv n stratul I i II Rexed, n
formaia reticular, mezencefal, diencefal, telencefal. Sistemul
enkefalinergic realizeaz la nivel medular un etaj inferior de control al
durerii. Acest sistem predominant enkefalinergic ce include i dinorfina ar fi
completat de un etaj superior, diencefalo-mezencefalic, n care se gsesc att
sistemul enkefalinergic ct i cel endorfinergic (fig. nr.6).
Aferenele A tactile i fibrele descendente supramedulare, venite de
la nucleii talamici i SGPA stimuleaz interneuronii inhibitori
enkefalinergici din straturile I i II Rexed ai cornului dorsal medular, iar
acetia elibereaz enkefaline. Enkefalinele se fixeaz presinaptic pe
receptorii k i ai fibrelor A i C i inhib eliberarea de mediatori ai
durerii. Exist i receptori postsinaptici care inhib rspunsul neuronilor
medulari la efectele reziduale ale mediatorilor.
Efectele neuronilor opiai se realizeaz prin :
receptori cuplai cu Gi/0

scade nivelul de cAMP

crete conductana pentru potasiu i se produce


hiperpolarizare membranar
are loc supresia canalelor de calciu tip N i scderea
eliberrii de neuromediator din fibrele aferente A i C n cornul dorsal

medular (acioneaz presinaptic pe canalele de calciu pentru reducerea


eliberrii de aminoacizi i substan P n substana gelatinoas). Sistemul
opiat nu acioneaz numai medular ci i la nivelul trunchiului cerebral,
talamus, cortex, SGPA, corpi striai. La nivelul centrilor supraspinali,
altereaz rspunsul la durere, care poate fi simit, dar produce mai puine
suferine (Fig. nr.6).
Implicarea sistemului opiat n modularea semnalului nociceptiv se
realizeaz n colaborare cu alte sisteme neuromodulatorii ; sistemele
serotoninergic, gabaergic, glicinergic i catecolaminergic. Sistemul opiat
inhib interneuronii inhibitori din SGPA; SGPA este excitat i pune n
funcie circuitele serotoninergice, noradrenergice i alte ci care inhib
transmisia durerii n substana gelatinoas (explic efectul antidepresivelor
n unele forme de durere).

Fig. nr. 6. Interaciune ntre sistemele excitatorii i inhibitorii la


nivelul mduvei
1. Opioizii acioneaz pe fibrle C presinaptic i postsinaptic pe
neuronii spinali :
- mai pot aciona la originea fasciculelor descendente NA i 5HT;
- modificri la nivelul interneuronilor locali ce conin
enkefalin i dinorfin;
2. Sistemele GABA i CCK

Pentru controlul dimensiunii emoional-contiente a intensitii durerii


din durerea acut sunt activai receptorii -cerebrali, iar pentru controlul
rspunsurilor reflex-senzitive, dinorfina medular se cupleaz cu receptorii
k. n afara acestor dou tipuri exist i receptorii i . Prin receptorii ,,
i k se exercit efectele analgezice ale opioizilor. Majoritatea sunt agoniti
sau antagoniti pariali ai receptorilor , i k.
Eliberarea de endorfine poate fi stimulat prin exerciii aerobice, la
care, pare s fie mai important durata dect intensitatea : de exemplu
exerciiile aerobice de joas intensitate, cu durat de 30 45 minute, 5 6
zile/sptmn sau chiar 3 4 zile/sptmn pot produce efectul de
stimulare a aa-ziilor ucigai ai durerii.
naintea nceperii exerciiilor se impune o evaluare medical complet
ce trebuie s aib n vedere :
- vrsta mai mare sau mai mic de 40 ani;
- sedentar sau nu;
- factorii de risc coronarieni;
- probleme cronice de sntate.

Morfin
Naloxon
Nalorphine
Pentazocin
Beta-endorfin
Dinorfina A
Leu

enkefalin

Agonist
Antagonist
Antagonist
Antagonist
Agonist
-

Agonist
Antagonist
Antagonist parial
Agonist
Agonist
-

Agonist
Antagonist
Agonist
Agonist
Agonist

Met

Tabel nr. 2 : Diferenele ntre opioizi rezult din farmacokinetic i


afitatea pentru diferite subtipuri de receptori
Recent, a fost clonat un alt receptor opioid (ORL1) la care aa cum am
mai menionat ligandul natural este un peptid cu 17 aminoacizi, numit
nociceptin. Dei paradoxal aciunea sa celular seamn cu cea a morfinei,
n anumite circumstane, determin hiperalgezie.
Nociceptinul sau orphaninFQ (OFQ) este un heptadecapeptid cu mare
afinitate pentru receptorii opioizi clonai ce produc hiperalgezie la pisic i
sunt cuplai cu o protein G. Peptidul i ARN-ul su se gsesc n regiuni

cerebrale fiind mai slab reprezentat n cerebel i mduv unde apare n


straturile superficiale ale cornului dorsal (lama I Rexed), i printre fibrele
tractului Lisssauer. Administrat intratecal la animale de experin a produs
allodinie prin efect antiopioid supraspinal. Tot n experiment animal s-a
dovedit c analgezia morfinic este antagonizat de OFQ administrat
intracerebroventricular i doar potenat cnd OFQ este administrat
intratecal. Cu toate acestea, OFQ prezint un rspuns analgezic tardiv care
este anulat de antagonistul opioid Naloxon. Acesta este un argument pentru
explicarea prin mecanism opioid a aciunii antinociceptive. Se pare c
aceast aciune tardiv a OFQ este mediat de un subtip de receptor OFQ.
Exist date despre faptul c nociceptin deprim transmia
glutamatergic i blocheaz facilitarea spinal dependent de receptorul
NMDA.
n durerea cronic, exist o perturbare a sistemului opiat endogen care
poate merge pn la epuizarea acestuia. De aceea, n acest tip de durere sunt
eficiente aportul exogen de opioizi, stimularea electric central ca i cea
periferic i acupunctura. Cunoaterea sistemului peptidic opioid a dus la
clarificarea unor mecanisme ale nocicepiei normale i patologice, dar i la
sinteza unor noi substane analgezice de tip endorfinic : Bremazocina
(Sandoz), inhibitor al receptorilor k, FK33 824 i Thioranul, inhibitor de
enkefalinaz.

CAPITOLUL IV
MECANISMELE TRANSDUCIEI CELULARE A SEMNALULUI
NOCICEPTIV
Aciunea mai multor neurotransmitori este mediat prin receptori
cuplai cu canale ionice sau cu proteina G. La rndul ei, proteina G este
cuplat cu canale ionice sau cu anumite fenomene metabolice din neuron
care afecteaz excitabilitatea. Calea transduciei semnalului intracelular care
rspunde la influxul de calciu sau la activarea proteinei G poate avea mai
multe direcii, incluznd fosforilarea situs-urilor de pe canalele ionice i de
pe alte proteine. Transducia semnalului este complet cnd se termin
defosforilarea realizat de fosfataze. Aceste fenomene metabolice produc
alterri ale funciei neuronale ce pot dura secunde, minute sau ore. Se pot
produce i modificri cu durat mai lung sau chiar permanente, cnd
fenomenele metabolice afecteaz expresia genic precoce i tardiv (Fig.
nr.18 pg.64 referat)

Canalele de calciu voltaj-dependente activate vor permite influxul de


calciu n neuroni. Mai departe, canalele ionice ligand-dependente deschise
prin activarea receptorilor de glutamat tip NMDA i non-NMDA permit
fluxul transmembranar de Na, K i Ca. Creterea calciului intracelular n
neuronii pre-i postsinaptici determin o serie de efecte secundare ca
modificri n excitabilitate, eliberare de neurotransmitori, expresie a
genelor i alterarea activitii mai multor enzime.
Canalele de calciu
Prin folosirea unor blocani farmacologici, au fost descrise cel puin 6
tipuri de canale de calciu T, L, N, P, Q, R.
- canalul tip N este blocat de conotoxina GVIA;
- canalele de tip P sunt blocate de toxina - Aga-IVA de la
pianjen;
- canalele tip L sunt blocate de droguri ca nifedipina;
- nici unul din agenii menionai nu blocheaz canalele T i
R.
A fost determinat structura primar a diferitelor forme de subunitate
proteic 1 care formeaz canalul diverselor tipuri de canale de calciu.
Aceasta seamn mult structurii similare de pe canalul de sodiu.

Alte subuniti include fie un domeniu intracelular (subunitatea cu


situs-uri de fosforilare), fie un domeniu transmembranar (subunitate nc
neidentificat n neuron), sau un domeniu extracelular (subunitatea 2 / cu
situs-uri de glicozilare).
Aciunea canalelor de calciu ca i a altor canale voltaj sau ligand
dependente este modulat de neurotransmitori i de calea mesagerilor
secunzi ca de exemplu protein kinaza dependent de cAMP (protein-kinaza
A).
De exemplu, se cunoate c o form de inhibiie presinaptic poate fi
realizat prin activarea receptorilor GABA B ce acioneaz printr-o protein
G legat de o cale a mesagerilor secunzi care reduc curenii prin canale de
calciu de tip N. O nelegere mai bun a diferitelor canale de calciu i a
rolului lor n durere se va realiza n viitor.
Influxul de calciu prin canalul NMDA
Activarea receptorului NMDA de glutamat sau aspartat determin
deschiderea canalelor NMDA permeabile pentru Na, K i Ca.
n timpul potenialului de repaus, datorit hiperpolarizrii, Mg previne
influxul ionic.
n timpul depolarizrii, blocajul Mg-ului este nlturat, astfel c se
poate afirma c receptorul NMDA nu este numai ligand-dependent, dar i
voltaj-dependent. Depolarizarea poate fi determinat i de activarea
receptorilor glutamici non-NMDA.
Creterea concentraiei intracelulare de calciu poate rezulta i din
activarea cilor mesagerilor secunzi. De exemplu, activarea fosfolipazei C
printr-un receptor legat de proteina G duce la hidroliza fosfatidil-inositolului
n inositol-trifosfat (IP3), ce va activa receptorii intracelulari IP3 de pe
membranele RE neted n care se depoziteaz calciu, urmat de eliberarea
acestuia n citoplasm.
Calciul i calea oxidului nitric
NO este un gaz care a fost gsit n neuroni, eliberat ca rspuns la
activarea receptorilor NMDA. Secvena evenimentelor este urmtoarea :
- influx de calciu care se leag de calmodulin;
- activare NOS;
- conversia argininei n citrulin cu eliberare de NO.

Influxul de Ca prin canale voltaj-dependente i eliberarea intracelular


de Ca prin calea fosfatidil-inositol pot de asemeni activa NOS.
NO acioneaz activnd proteine ca guanilat-ciclaza care determin
creterea cGMP i activarea protein-kinazei G.
O prim aciune a NO este ca, prin feed-back intracelular, s regleze
capacitatea de rspuns a receptorului NMDA.
inta NO nu rmne doar neuronul care l elibereaz, ci, datorit
difuzibilitii, acest gaz ajunge i la terminaiile presinaptice i astrocite. NO
este implicat astfel n plasticitatea sinaptic, cum ar fi potenarea de lung
durat i depresia, ca i fenomenele de neurotoxicitate.
Proteinele G
Muli neurotransmitori se leag de receptori care activeaz mai
curnd sisteme de mesageri secunzi dect canale ionice. Aceti receptori se
cupleaz cu proteinele G. Se cunosc mai mult de 100 de astfel de receptori,
printre ei numrndu-se receptori pentru amine biogene, eicosanoizi i o
varietate de peptide.
Familia acestor receptori constitue o component a unui sistem
modular pentru transducia semnalelor extracelulare specifice prin stratul
bilipidic membranar i conversia intracelular a acestor semnale pe calea
mesagerilor secunzi. De fapt exist mai multe familii :
- A la metazoare;
- C descris doar la mamifere;
- D i E se gsesc la specii de fungi ca : Saccharomices
cerevisiae i Ustilago maydis;
- F la Dictyostelium discoideum.
Caracteristicile receptorilor cuplai cu proteina G sunt :
- un polipeptid cu 6 segmente hidrofobe transmembranare
(TMS);
- abilitatea de astimula schimbul de GDP pentru GTP pe o
subunitate asociat proteinei G, ca rspuns la cuplarea cu
agoniti.
Familia C de receptori cuplai cu proteina G se clasific n patru
grupe:
Grupul I de receptori din familia C care conine receptorii
metabotropici pentru glutamat (mGluR) se cupleaz cu PLC
(Nakanishi, 1992).

Existena acestor receptori pentru glutamat ca familie separat are


paralele interesante cu alte dou tipuri de proteine integrale membranare
care rspund la glutamat : transportorii de glutamat ce formeaz o familie
distinct de proteine carrier pentru serotonin, noradrenalin, GABA i o
subfamilie din grupul receptorilor ionotropici (canale ionice liganddependente).
Grupul II de receptori din familia C este format din 6 membri,
identici n proporie de 35 % cu mGluRs, cu capacitatea de a media
mobilizarea calciului intracelular la Xenopus oocytes, ca rspuns la
Gd(3+) sau calciu din mediul extracelular (Brown Hebert, 1993).
Rmne de descoperit dac familia C conine i ali senzori ionici
pentru K. Li i Mg.
Grupul III de receptori este reprezentat prin receptorul GABA B,
recent clonat.
Grupul IV de receptori cuprinde receptorii de feromon.
Proteina G are trei subuniti : , i situate pe faa citoplasmatic a
membranei i legate strns una de lata n forma inactiv la care subunitatea
este cuplat cu GDP. Cnd un agonist se ataeaz pe un receptor, GDP este
eliberat de pe subunitatea , n loc este legat GTP, iar subunitile i se
detaeaz de subunitatea i interacioneaz cu alte proteine (enzime,
proteine reglatoare i canale ionice). Apoi, subunitatea hidrolizeaz GTP
n GDP i subunitile se reasociaz. Dup efectele pe adenilat-ciclaz,
proteinele G au fost clasificate n :
- Gs care stimuleaz enzima i este inhibat de toxina
holeric;
- Gi care inhib enzima;
- Go fr efect pe enzim; Gi i Go sunt inhibate de toxina
pertussis.
Direct i indirect, proteina G regleaz canalele ionice :
- o protein G poate reaciona direct cu canalele ionice;
- proteina G poate aciona prin sistemul mesagerilor secunzi
n care activeaz adenilatciclaza cu formare de cAMP,
fosfolipaza C urmat de apariia de IP-3, eliberare de calciu
intracelular i DAG i activare de protein-kinaze C; mai
poate fi activat fosfolipaza A i lanul ciclooxigenazei i al
lipooxigenazei; sau poate fi inhibat adenilatciclaza.

Neurotransmitorii i neuromediatorii care activeaz proteina G i


sunt implicai n durere se mpart n dou grupe :
1. cu efecte excitatorii n nocicepie : sunt aminoacizii excitatori care
acioneaz pe receptorii metabotropicide glutamat i substana P.
2. cu efecte inhibitorii sunt : serotonina care acioneaz prin
receptorii 5-HT1 i 5-HT2, norepinefrina cu aciune pe receptorii
2 i peptidele opioide.
Tirozin kinazele
Receptorii tirozin-kinazici acioneaz pe calea mesagerilor secunzi
dup ce sunt activai de factori de cretere ca de exemplu NGF. Nu folosesc
proteina G. NGF acioneaz pe receptorii trk-A. Complexul NGF receptor
este internalizat i transportat n soma neuronului unde altereaz transcripia
genic din nucleu. n aferenele primare nociceptive rezultatul este creterea
sintezei de substan P i CGRP. Administrarea de NGF produce
hiperalgezie prin creterea sensibilitii nociceptorilor.
Protein kinazele
Dup activare enzimatic i creteri ale nivelului de cAMP, cGMP, IP3, DAG sau acid arahidonic, n urma stimulrii nociceptive, pot fi activate
protein kinazele, este eliberat calciul sau sunt sintetizai eicosanoizii.
Protein kinazele fosforileaz proteine cum ar fi canalele ionice la
nivelul situs-urilor serin sau treonin. Alternativ, pot fosforila i alte
proteine ca de exemplu enzimele.
Dup activarea canalelor ionice, rspunsul acestora la receptori poate
s creasc (sensibilizare) sau s scad (desensibilizare).
Protein fosfatazele nltur grupurile active fosfat i aduc funcia
proteic la nivelul de repaus.
Inhibarea protein fosfatazelor va prelungi efectele proteinelor
fosforilate. n neuron, pot rezulta modificri plastice de lung durat, ca
potenarea de lung durat sau depresia.
Ca exemple ale mecanismelor de transducie a semnalului n neuronii
nociceptivi pot sensibilizarea aferenelor nociceptive primare i inhibarea
neuronilor nociceptivi prin activarea receptorilor opiai.
Sensibilizarea periferic contribue la dezvoltarea hiperalgeziei
primare n aria afectat. De exemplu, bradikinina acioneaz asupra
receptorilor B2 cuplai cu proteina G, iar aceasta activeaz fosfolipaza C
(PLC). PLC genereaz IP-3 i DAG. IP-3 eliberaz calciul din rezervele
intracelulare.

DAG activeaz protein kinaza C (PKC), aceasta fosforileaz


receptorii i canalele din membrana nociceptorilor. Receptorii B2 sunt
desensibilizai de calea ce implic producere de NO, cGMP i protein kinaz
G.
Dup stimulare periferic puternic, se poate produce sensibilizarea
neuronilor nociceptivi din coarnele medulare dorsale, incluznd i proieciile
neuronale ca neuronii tractului spino-talamic.
Calea transduciei semnalului implicat n sensibilizarea central
include activarea receptorilor NMDA i calea mediat de unele proteine G
prin receptorii metabotropici de glutamat i prin receptorii tahikininici.
Un sistem de mesageri secunzi este implicat n calea mediat de
fosfolipaza C cu creterea IP-3 i DAG. Aceste substane determin
eliberarea de calciu intracelular i respectiv, activare de protein kinaz C.
Aceasta din urm mbuntete curentul ionic, incluznd i curentul de
calciu prin receptorul NMDA, dar poate i s reduc curenii dependeni de
calciu i clor. Creterea de calciu i de protein kinaz C poate fi determinat
i prin genele c-fos.
NO este un alt mediator care va activa protein kinaza.
Alt exemplu de modulare este efectul de scdere a durerii prin
receptorii opiai, proces n care transducia semnalului se face prin patru
mecanisme :
1. Activarea proteinelor G realizat de agonitii i opiai care
determin hiperpolarizare n neuronii postsinaptici i scurteaz
potenialele de aciune prin deschiderea canalelor de potasiu.
Proteina G implicat este de tipul Gi. Agonitii k de asemeni cresc
curenii de potasiu.
2. nchiderea canalelor de calciu voltaj-dependente de tip N i
cteodat de tip T. Aciunea este mediat de proteina Go.
3. Opioizii pot afecta, n afara aciunii postsinaptice, i terminaiile
presinaptice; de exemplu, opiaii reduc eliberarea presinaptic de
substan P i glutamat; aciunea este independent de mesagerii
secunzi i dureaz sute de milisecunde.
4. Un mecanism implic i mesagerii secunzi : de exemplu inhibiia
canalelor voltaj-dependente de potasiu din ganglionul dorsal sa

datorete cAMP care acioneaz prin protein kinaza A. Acest tip de


aciune dureaz zecimi de secund.
n concluzie, se poate spune c activarea cii de transducie a
semnalului nociceptiv poate rezulta din modificri de lung durat (secunde,
ore sau mai mult) ale procesului nociceptiv. Cnd este afectat expresia
genic, pot apare modificri permanente. Transducia semnalului poate fi
pornit de creteri ale calciului intracelular, prin activarea canalelor voltajdependente de calciu sau a receptorilor NMDA i prin eliberarea de calciu
din depozitele intracelulare.
Alternativ, aceast transducie mai poate fi iniiat prin activarea
receptorilor cuplai cu proteina G sau tirozin-kinaze. Etapele transduciei
includ alterri n activitatea unor enzime (protein kinaze) i a altor molecule
proteice cum sunt canalele ionice.
Protein kinazele i desvresc rolul prin fosforilarea proteinelor,
aciune oprit eventual de fosfatazele proteice. Semnalul nociceptiv poate fi
amplificat de unele ci de transducie i vor rezulta durerea, hiperalgezia i
allodinia. Alte ci de transducie reduc transmisia nociceptiv i determin o
durere mai puin intens.

CAPITOLUL V
REGLAREA GENETIC A DURERII
Implicarea genetic n durere este un subiect nc destul de misterios
pentru cea mai mare parte a celor care trateaz durerea.
Este vorba de o vastitate de linii genetice care determin ncepnd cu
tipul de comportament la durere i pn la exprimarea unor gene ce
condiionneaz activator sau inhibitor sinteza neuromediatorilor nocicepiei
ca i ai proceselor de modulare.
Cel mai des, se discut despre exprimarea genelor precoce dup
stimulare nociceptiv intens sau prelungit i atunci, referirile se fac mai
ales la genele c-fos i grupul de gene jun cu proteinele rezultante Fos i
respectiv Jun.
Exist date despre genele tuturor neuromediatorilor, dar se tie mai
puin despre genele cu exprimare tardiv (late) sau ntrziat (early delayed
expressed genes) i care iniiaz sinteze de mesageri teri cu implicaii n
durerea care este greu de tratat.
n acest capitol, voi prezenta o serie de date cu referire to la grupul fos
i jun, urmnd , ca pe msura obinerii de noi informaii, n lucrrile
urmtoare, s apar i alte aspecte ale determinismului genetic n durere.
Genele precoce sunt caracterizate prin inducibilitate rapid i
tranzitorie dup aciunea unor stimuli pe suprafaa celular.
Aceste gene sunt transcrise chiar cnd sinteza de proteine este
absent.

Produii proteici ai acestor gene pot lega specific secvene de


ADN,determinnd transcripia genelor urmtoare.
Aceste proteine aprute prin activarea genelor precoce acioneaz ca
mesageri teri cu rol n traducerea semnalului la nivel nuclear, i astfel, n
cteva minute, pot transforma un semnal primar cu durat scurt n
rspunsuri celulare cu durat de ore sau zile.
nc de la mijlocul anilor 80 exist numeroase studii despre rolul
major, de plac turnant, pe care l au familiile prototip de gene precoce fos
i jun n cuplarea activitii neuronale cu modificrile structurale i
funcionale implicate n plasticitatea neuronal.
Proteinele encodate de aceste gene, Fos (c-Fos, FosB i antigene
legate de Fos sau Fras) i Jun (c-Jun, JunB, JunD) sunt factori de transcripie
ce au un acelai domeniu specific de legare pe ADN.
Aceeai regiune leucin permite i dimerizarea proteinelor Jun n
homo- i heterodimeri ca i a proteinelor Fos care formeaz heterodimeri
Jun-Fos.
Factorii de transcripie aparinnd acestor dou familii Fos i Jun se
pot asocia n dimeri ce constitue factorul de transcripie a activatorului
proteinei 1 (AP1) de pe complexul de legare al ADN.
Secvena de recunoatere AP1 se gsete pe o varietate de regiuni
promotor a genelor i acioneaz ca modulator al transcripiei, deci al
rspunsului neuronal la diferite semnale extracelulare. Toi dimerii care
formeaz proteinele Fos i Jun contribue la activarea complexului AP1, iar
rezultanta combinrii cu acesta este reprezentat de diferitele efecte
reglatoare asupra transcripiei.
Se tie c activarea genelor precoce (IEG sau immediate early genes)
este realizat prin factorii de cretere din care face parte i factorul de
cretere neuronal (NGF).
Exist IEG activate de grupul A de NGF i altele care rspund la
grupul B de NGF.
Din primul grup fac parte gene induse de NGF n celulele PC12 i
cunoscute ca zifl268, egr-1, krox24 sau tis-8; acestea interacioneaz cu
ADN la nivelul unui domeniu zinc de legare; produsul proteic al acestor
gene acioneaz ca factor transcripional ce regleaz expresia genelor int.
Grupul al II-lea (NGF1-B) codeaz o protein omoloag familiei de
receptori steroidici ai factorilor transcripionali.
Factorii diferii de transcripie determin diferenierea rspunsului
neuronal. n prezent, se cunosc puine gene care pot fi inte poteniale pentru
factorii de transcripie.

Gena c-fos este omologul uman al oncogenei v-fos a virusului


osteosarcomului murin al lui Finkel-Biskis-Jinkins. Ambele oncogene au un
element de amplificare, necesar creterii transcripiei dup activare seric.
Oncogenul v-fos conine o deleie n poziia 3182-3285. Acumularea
tranzitorie de ARNc-fos dup stimulare seric necesit conservarea
elementului de amplificare 5 i a secvenei c-fos 3.
C-fos este o fosfoprotein nuclear aparinnd familiei jun/fos i care
formeaz un complex printr-o legtur strns, non-covalent cu factorul de
transcripie C-Jun/AP1. Crete rapid dup stimularea fcut de factorul de
cretere sau prin lezarea celulelor din cultur. Alte date semnaleaz expresia
genic dup modificarea homeostaziei calcice intracelulare (fiind suficient
doar la nivel de reticul endotelial), i stimularea prin stress i citokine.
Expresia c-fos n nucleul neuronilor senzitivi a fost acceptat ca
marker molecular al nocicepiei nc din 1987. n plus, a fost amintit rolul
sintezei proteinelor promovate de gena c-fos n plasticitatea pe termen lung a
sistemului nervos la stimulri specifice. Deoarece exist mai multe linii de
cercetare cu privire la rolul genelor fos i jun n sistemul nervos voi prezenta
rezulatatele mai multor grupe de studiu.
Reglarea genetic i leziunea neuronal
Modularea genetic are un rol n transmisia informaiei celulare n
timpul perioadelor de plasticitate neuronal. Activarea unor gene (exemplu :
c-fos) este determinat ca rspuns la fluxul ionic, traumatismul nervos
periferic i eliberare de factor de cretere. ncepe dup minute de la
stimulare i dureaz ore.
Receptorul NMDA este legat de reglarea genei c-fos : blocarea lui
previne expresia genei c-fos n cortexul obolanilor dup leziuni corticale
focale.
Una din teoriile vehiculate n ultimii 3 ani este cea care susine c
produsul genei c-fos, proteina Fos, acioneaz ca al III-lea mesager i acesta
leag rspunsul de scurt durat al mesagerului secund de modificrile
adaptative de lung durat i care necesit variaii ale expresiei genice.
Expresia genei c-fos se mai produce n conjuncie cu expresia oncogenei cjun.
Proteina c-Jun mpreun cu proteina c-Fos formeaz un heterodimer
cu rol reglator n transcripia genelor.
Experimental, ambele gene c-fos i c-jun sunt induse la cteva minute
dup ischemie global tranzitorie n regiunea hipocampic i dup ischemia
cerebral focal.

n plus, glutamatul poate induce expresia genelor precoce egr-1, c-fos


i c-jun ce poate fi blocat de antagoniti de receptor NMDA sau de
activitatea PKC. Dei rolul exact al genelor c-fos, c-jun, egr-1 n leziunea
neuronal este necunoscut, este posibil ca exprimarea genei precoce s
regleze supravieuirea neuronal.
Recentele studii n biologia molecular arat c boala canceroas este
o boal a reglrii genice i a transduciei semnalului.
Dei nu este clar mecanismul precis al ctorva oncogene cheie, ca de
exemplu ras, este evident c cele mai multe encodeaz proteine care
particip la transmiterea semnalelor reglatoare de cretere de la suprafaa
celular la nucleu.
De exemplu : gena Ha-ras encodeaz transducia semnalului
proteinelor mici G ce este activ constitutiv, iar gena v-raf encodeaz o
serin/treonin-kinaz. Expresia fiecrei oncogene stimuleaz activitatea unor
factori de transcripie ca AP1, un complex de factori a cror activitate este
stimulat de promotorii tumorali ester-forbol ca TPA i PMA. AP1 este
compus dintr-o familie de diferite proteine encodat de protoencogenele cfos i c-jun.
Recent, s-a dovedit c proteinele Jun i Fos pot dimeriza i cu alte
familii (CREB i ATF). Dimerizarea ncruciat ntre aceste familii a
factorului de transcripiei al leucinei crete posibilitile proteinelor
reglatoare care se implic n reglarea genic. Nu se cunosc rolul reglator i
relaiile ntre diferitele forme de AP1 i CREB/ATF.
S-a identificat recent un element c-Fos (numit DSE = downstream
sequence element) ce leag complexe multiple de extracte nucleare
(Roebuck K.A. i col., 1993). Aceste complexe pot fi blocate prin competiie
fie de TRE fie de CRE, dar nu de ambele. Interaciunea ncruciat ntre
familii poate fi un mecanism prin care diferitele ci ale mesagerilor secunzi
comunic ntre ele pentru a integra semnalul de suprafa n rspuns
funcional genetic.
Alt grup de gene precoce este cel krox ce au fost demonstrate a fi
active n SNC prin activitate sinaptic. Impulsurile aferente care determin
acest fenomen sunt cele mai eficiente la nivel medular.
Rspunsul celular la diferite semnale este n mare parte mediat de
gene secveniale iniiate de modificrile chimice ale factorilor de transcripie
preexisteni i care se leag la secvene reglatoare n ADN.

Printre aceti factori transcriptori lateni se numr i proteinele Stat


(Stat 1-6) ce sunt fosforilate ca rspuns la legarea extracelular pe receptori
specifici a citokinelor i a factorilor de cretere.
Proteinele Stat fosforilate formeaz apoi dimeri care migreaz la
nucleu i activeaz gene. Printre genele activate rapid sunt cele care
encodeaz ali factori de transcripie ce vor activa apoi, ntr-o cascad
transcripional, alte gene. Aceti factori de transcripie imediat includ i
membrii familiilor de proteine Jun i Fos.
n laboratorul lui Daniel Nathans, laureat al premiului Nobel n 1978,
s-au izolat ,la mamifere,proteine care regleaz potenial grupul Jun i Fos i
care le modific activitatea. Printre acestea sunt un omolog de protein din
drojdia de bere, SUG1, implicat n reglarea transcripiei i o form scurt a
Stat3, un factor transcripional latent, activat de citokine i factorul de
cretere.
SUG1 interacioneaz la mamifare cu c-Fos, iar in vitro, cu proteinele
Fos. Proteina de la mamifere are 74 % din secvena de aminoacizi identic
cu SUG1 din drojdie. SUG1 din drojdie s-a dovedit a fi un component al
unui mediator multiproteic al activrii transcripiei unui factor de
transcripie. Rezultatele obinute de D. Nathans au demonstrat c SUG1 este
o component a proteasomilor nucleari 26S i sugereaz c SUG1 particip
la degradarea c-Fos i a altor factori de transcripie de proteasomele
nucleare. Nu este clar rolul SUG1 ca i component al mediatorului
transcripional.
Stat3, o form scurt a Stat3, a fost identificat de Timothy Schaefer
prin interaciunea cu factorul c-Jun de transcripie precoce. Ca i forma
lung a Stat3 (Stat3), Stat3 este activat de factorii de cretere i citokine;
ambele specii formeaz homodimeri ca i heterodimeri mpreun cu Stat1.
n timp ce Stat3 necesit pentru activare factori de cretere sau
citokine, Stat3 a fost parial activat i fosforilat i n absena acestora.
Acest fapt sugereaz c Stat3 i Stat3 au funcii celulare distincte.
Proteinele HMGT sunt induse ca parte a rspunsului celular la factorii
de cretere.
Cercetrile lui Greenberg M.E. i Z. Siegfried au artat c ADN
detecteaz o protein nuclear care mediaz stimularea prin factori de
cretere a expresiei c-fos. Experimente in vitro arat c factorul de reglare cfos se leag i la secvenele din alt gen inducibil a factorului de cretere,
gena beta-actin. (Fig. nr 11 Analiza seriat a expresiei genice)

Evenimentele transcripionale pentru gena c-fos


Transcripia genei c-fos este modulat de factori celulari care
acioneaz n sens negativ i pozitiv. In vitro, MyoD (miogenin) acioneaz
ca represor al promotorului c-fos n SRE (serum response element).
Interaciunea dintre SRE i SRF (serum response factor) este de mare
importan pentru reglarea transcripiei genei c-fos, dar sunt implicai i ali
factori de reglare.

Fig. nr 11.- Analiza seriat a expresiei genice


Activarea transcripional tranzitorie a genei c-fos dup stimulare
seric cere prezena unui regiuni reglatoare localizate aproximativ ntre 351
i 95 la oarece i ntre 404 i 64 la om.
SRE mediaz activarea transcripional a unei varieti de factori de
cretere i formeaz un site de legtur cu SRF.
Se pare, de altfel, c inducerea genei c-fos este o parte a rspunsului
general transcripional la factorilor de cretere. Transcripia are un vrf la 10
minute dup stimularea cu factori de cretere i precede creterea
transcripiei c-myc, a ODC i a altor oncogene (Boxer i col., 1989).
Receptorii orphan reprezint o clas de proteine reglatoare ale
transcripiei. Proteinele receptoare orphan sunt similare clasei de receptori
pentru hormonii steroizi. Receptorii hormonilor steroizi sunt proteine ligandactivate care moduleaz transcripia genelor selectate n condiii metabolice
i de dezvoltare specifice. Hormonii steroizi (ligandul) intr n celul i i
realizeaz efectul via proteina receptoare, care, dup legarea de hormon,
recunoate secvenele specifice de legare ale ADN (elemente de rspuns
hormonal, HRE).
Receptorul cuplat cu HRE moduleaz rata transcripiei genelor
adiacente, determinnd o modificare n fenotipul celular.
Receptorul orphan este implicat n modularea durerii alturi de alte
funcii ce includ dezvoltarea ficatului i neurogeneza.
Rolul expresiei genei c-fos n nocicepie
Este dovedit c stimulii noxici cresc expresia genei precoce c-fos n
cornul dorsal medular. Dup Mata, Malan, Kovelowski, i Porreca expresia
genic poate stimula sinteza dinorfinelor, limitnd sensibilitatea dureroas.
Gena c-fos poate fi studiat prin inhibarea proteinelor Fos la obolanii
Sprague Dawley. Proteinele Fos au fost cuantificate prin imunocitochimie.
S-a produs un model experimental de durere inflamatorie cu formalin 2 %,
50 l subcutanat.

n absena inflamaiei, inhibarea proteinei c-Fos a sczut numrul


celulelor cu protein c-Fos cu 55 % i a crescut sensibilitatea la stimularea
mecanic ntr-o manier dependent de doz.
Inhibarea proteinelor Fos s-a fcut cu oligodeoxinucleotid-antisens
(antisens ODN).
ODN a crescut comportamentul nociceptor dup injectarea de
formalin, sugernd c proteinele Fos pot limita intensitatea durerii n timpul
inflamaiei i a creterii sensibilitii mecanice bazale (poate constitui o
corelaie experimental cu allodinia).
Inducerea imediat a proteinelor c-Fos de ctre ageni genotoxici
conduce la ipoteza c acest proces este esenial pentru aprarea celular
contra stress-ului genotoxic.
S-a artat c lipsa de proteine c-Fos determin aberaii cromosomiale
i moarte celular datorit necrozei i apoptozei.
Activitatea enzimelor de detoxifiere i refacere (MGMT, MPG,
APendo, GST) nu este alterat n fibroblati cu deficit de c-Fos.
Gena c-fos este necesar pentru abolirea blocrii mutagen-induse a
replicrii ADN, fiind implicat ntr-un ciclu de control celular.
n concluzie se poate spune c :
- transcripia genei c-fos este indus de o varietate de
mitogeni i de ageni de stimulare a diferenierii (citokine,
NGF);
- expresia genei c-fos este unul dintre cele mai precoce
rspunsuri la factorul de cretere i are loc independent de
sinteza unor proteine;
- expresia genei c-fos scade puternic n timpul diferenierii
celulei musculare i este inhibat de MyoD i myogenin.
La nivelul neuronilor din cornul dorsal medular, la obolani, Tlle i
col. au observat alteraii dinamice ale nivelului i compoziiei factorului de
transcripie AP1, dup stimulare noxic de diferite tipuri. Cu analgezice,
anticonvulsivante i cu inhibitorul de enkefalinaz kelatorphan aceeai
cercettori au obinut reducerea neuronilor pozitivi pentru IEG la acelai
nivel, rezultat posibil prin mbuntirea unui sistem endogen tonic de
poart, enkefalinergic.
ncepnd cu sfritul anilor80 studiul genelor precoce s-a dovedit util
n monitorizarea strii funcionale neuronale. n particular, dup cum afirm

Morgan i Curran (1991) expresia fos i jun s-a dovedit util n realizarea
unor hri corespunztoare diferitelor condiii experimentale :
durere,nvare, administrarea medicamentelor, ischemia cerebral, leziuni
chirurgicale, stress, diferite tipuri de comportament sexual. Noile descoperiri
au rspuns numeroaselor ntrebri, dar au constituit i un punct de plecare
pentru alte probleme metodologice i teoretice.
De exemplu :
- este pragul induciei IEG acelai n diferite grupe
neuronale?, cunoscnd faptul c expresia fos nu este
ubicuitar ca rspuns neuronal, ce aparine unor zone
(Dragunow i Faull, 1989);
- studiul IEG cere un control riguros al parametrilor
experimentali. Cea mai important ntrebare pare a fi cea
despre semnificaia funcional a induciei IEG : poate fi
considerat c-fos ca un marker al rspunsului fiziologic cnd
se folosesc metode experimentale invazive? Exist oare un
rspuns spontan c-fos la stimuli fiziologici?
Unele date pledeaz pentru rolul c-fos n ritmul circadian i mai ales
n expresia de la nivelul nucleilor suprachiasmatici din hipotalamus
considerai pace-maker-ul circadian al creierului mamiferelor : expresia cfos se coreleaz cu lumina i stimularea fotic i non-fotic (Hughes i col.,
1992; Kornhauser, 1992).(Fig. nr 12. Signalling map)

Fig. nr 12. Signalling map


Marina Bentivoglio i G. Grassi-Zucconi au studiat expresia bazal a
IEG n 24 de ore, fr stimulare exogen i au analizat expresia mARN c-fos
n diferite regiuni cerebrale la fiecare 4 ore. Au gsit c expresia c-fos
oscileaz n 24 de ore i are un nivel nalt n timpul perioadei de ntuneric.
Variaiile s-au realizat doar prin determinare endogen deoarece
animalele au fost inute n condiii constante de lumin i ntuneric.
Studii ulterioare efectuate la obolani inui n stare de trezie la lumin
(tiut fiind c ritmul veghe-somn este invers la obolan fa de om) i la
obolani la care s-a reprodus un ritm veghe-somn ca la om au adus date noi :
- expresia mARN c-jun o fost nalt pe durata celor 24 ore;
- expresia junB a avut aceleai fluctuaii cu c-fos, cu nivele
mari n orele de ntuneric.
n timpul strii vigile, numeroi neuroni Fos-imunoreactividin zone
corticale i diencefalice, talamusul median i unele arii hipotalamice erau
reactive Fos, fiind reduse n timpul somnului pentru aceleai regiuni, cnd
nu erau active zone selectate ca de exemplu nucleii suprachiasmatici
hipotalamici.
Blocarea induciei proteinelor Fos n hipotalamus cu oligonucleotide
antisens c-fos a crescut proporia strii de vigilen (Cirelli i col., 1995).
Inducia proteinelor Fos s-a produs n somn i n timpul strii vigile
doar n anumite populaii neuronale : n stare de veghe inducia Fos se
produce n talamusul median care are proiecie n sistemul limbic la
amigdal i n structuri legate de sistemul limbic, ca nucleul accumbens.
Dei mecanismele induciei spontane c-fos n stare de trezie sunt nc
un mister, datele experimentale indic faptul c informaia genomic poate fi
transmis prin talamusul median la sistemul limbic.
Exist o intercondiionare a expresiei celor dou famili jun i fos, cnd
modificarea nivelului uneia determin schimbri n expresia celeilalte.
De remarcat c zonele studiate de cele dou cercettoare italiene sunt
implicate i n durere.
Dup Alan Light exist slabe valori ale expresiei c-fos n mduv, n
condiii normale determinate n diferite momente ale zilei, la obolani
meninui n cuti i neperturbai. Acest lucru nu este valabil i pentru creier,
unde exist variaii diurne la nivelul nucleilor cerebrali implicai n controlul
unui segment diurn al comportamentului. Sunt cunoscute lucrrile
profesorului Zimmerman despre nucleul suprachiasmatic.

Comportamentul dureros are variaii diurne care pot fi controlate n


experimente, prin efectuarea acestora la aceleai momente ale zilei, cu
obolani meninui la lumin artificial.
n prezent, este nesigur implicarea fos i jun n cile durerii cronice.
Ele sunt activate, controleaz gene tardive, de a crei aciune nu se tie nc
dac ntr-adevr influeneaz comportamentul la durere. Alan Light crede c
da, dar nu are dovezi.
Sunt n schimb dovezi despre implicarea genelor fos i jun ntr-un
mecanism neuronal de protecie, fenomenul de up-regulation al acestor gene
mrind capacitatea de supravieuire a neuronilor; blocarea fenomenului de
up-regulation scade capacitatea de supravieuire. Mecanismul protector se
realizeaz prin factorii de cretere ce acioneaz, modulnd liniile fos i jun.
Mecanisme iniiate de genele tardive ca o consecin a expresiei
genelor precoce au ca rezultat sinteze de mesageri teri i noi mediatori cu
rol n durerea patologic. Singura gen tardiv (late) studiate pn n prezent
la nivel medular este cea pentru preprodynorfin. Ce aciune are dynorfina n
acest caz este nc n faza de controverse : ce este sigur este faptul c genele
tardive reprezint una din liniile de studiu cele mai interesante.
i n durerea ischemic de la nivelul cordului, se exprim o serie de
gene precoce : Plumier J.-C.L. i col., 1996, au examinat acest proces in situ
pe o inim de obolan dup 30 minute de ocluzie a arterei coronare. La
nivelul arie ischemice, s-a acumulat mARN pentru hsc70, hsp70, c-fos, c-jun
i Erg-1.
n faza ischemic terminal, fr reperfuzie, nu s-a mai detectat
mARn pentru aceste gene, dar dup 30 minute de reperfuzie, s-a gsit
mARN pentru hsc70, hsp70, c-fos, c-jun, acesta crescnd pe msur ce se
continua reperfuzia. n aria corespunztoare acestor produi genetici exist o
zon mai puin intens marcat corespunztoare necrozei. Proteina JunB a
fost localizat att n aria ischemic ct i n cea neischemic a inimii.
Aceste date pledeaz i pentru faptul c zona cu acumulare minim pe
aceti produi, zona de necroz, nu i reface activitatea transcripional,
fiind lezat ireversibil.
Reglarea prin citokine a expresiei genice
Considerate tradiional mesageri ai sistemului imun, citokinele sunt
recunoscute a avea un spectru mult mai larg de funcii : de exemplu, n
sistemul nervos, citokinele pot influena supravieuirea i diferenierea,

protejnd neuronii la stress i leziune i alternd fenotipul neuronal ca


rspuns la semnale din mediul ambiant.
Citokinele sunt cunoscute c mediaz modificrile de durat ale
funciei neuronale prin alterarea expresiei genice neuronale.
Dr. Aviva Symes, profesor de farmacologie, a studiat implicarea unei
familii de citokine n expresia genic, familie ce cuprinde factori ca : IL-6,
factorul neurotrofic ciliar, factorul inhibitor al leucemiei i cardiotrofina 1.
Alte activiti biologice ale citokinelor seamn celor ale hormonilor
clasici, mai ales la nivel sistemic, n procese ca inflamaia, ocul septic i
vindecarea rnilor. Ce le deosebete de hormoni este spectrul mai mare de
inte dect cele hormonale.
Ca structur chimic, aparin proteinelor solubile i peptidelor ce
acioneaz ca reglatori la concentraii nano i picomolare n situaii
fiziologice i patologice. Printre aciunile citokinelor se numr i medierea
interaciunilor celulare ca i a unor procese din ambientul extracelular. Muli
factori de cretere i citokine acioneaz ca factori celulari de supravieuire,
prevenind moartea celular programat (apoptoza).
Dup determinarea structurii lor primare, s-a vzut c unele citokine
sunt identice cu enzimele clasice (de exemplu neuroleukina, PD-ECGF),
dei majoritatea nu au activitate enzimatic, dar exist totui excepii.
S-a propus numirea citokinelor cu termenul generic de factori
reglatori peptidici (PRF), incluznd n acest grup i peptide cu mas
molecular mic, care nu sunt considerate citokine, dei au multe din
activitile citokinelor, minicitokinele.
Unele citokine sunt glicoproteine. Cele mai multe nu sunt stocate
intracelular (excepiile fiind TGF-beta i PDGF, depozitate n plachete).
Doar anumite celule sunt implicate n expresia genic ca rspuns la
citokine ce acioneaz printr-un receptor specific. Exist diferii factori de
transcripie care pot traduce semnalul de la receptorul citokinic la un element
reglator al transcripiei de pe ADN (proteinele STAT, kinazele Janus, IRS =
interpheron response sequence).
Exist o ierarhizare a aciunilor citokinelor : unele, precoce,
preactiveaz celula astfel c aceasta poate rspunde la aciunea citokinelor
tardive.
Expresia genic iniiat de citokine este folosit n terapia genetic a
unor afeciuni inflamatorii i/sau reumatismale, ca de exemplu poliartitra
reumatoid.
La Universitatea din Pittsburgh, echipa dr. Paul D.Robbins a creat un
model animal de poliartrit reumatoid (PR) la iepure, prin transplantul unor
celule produse prin inginerie genetic i care sunt capabile s determine

expresia unor molecule cu rol n aceast boal. Acesta includ interleukina 1


(IL-1), factorul alfa de necroz tumoral (TNF-alfa) i interleukina 6 (IL-6),
citokine implicate n rspunsul inflamator. (Fig. nr. 13 Expresia genic)
(Fig JAC STAT)

Fig. nr. 13 Expresia genic


Apoi, cu ajutorul unui vector viral, s-a administrat material genetic
codat pentru proteine cum ar fi receptorul de IL-1 i TNF-alfa, pentru
inhibarea aciunii acelorai citokine folosite pentru a reproduce modificrile
din PR, pe genunchiul de iepure.
La Universitatea Stadford, grupul dr. C. Garrison Fathman folosete
teoria genetic pentru contracararea rspunsului imun modificat la nivel de
limfocite T din PR : grupul a folosit gene care regleaz citokine implicate n
boal ca IL-4, IL-10 sau TGF-bata (transforming growth factor beta). Un
aspect critic al eficienei terapiei genetice este folosirea unor promotori
adecvai, adic a unei secvene speciale de ADN care regleaz expresia
genic, realiznd expresia maxim a genei terapeutice n celula int.
Dr. R.M. Pope i col. de la Universitatea Northwesten din Chicago
folosete aceti promotori din macrofage pentru expresia genelor ce
blocheaz producia de TNF-alfa, o citokin inflamatoare din esutul
sinovial.
Factorul de cretere nervoas (NGF) determin hiperalgezie prin dou
mecanisme : un mecanism precoce care const n degranularea mastocitelor

i activarea receptorului de serotonin 5-HT i un mecanism tardiv realizat


prin activarea receptorului NMDA. (Fig. nr 14 i fig. nr. 15).(Pathways of cfos act. Din fiier expr. Gen)(Siggroup fig NGF gif din acelasi fisier)

NGF a fost caracterizat cu peste patru decade n urm i la fel ca alte


neurotrofine este bine cunoscut pentru rolul su trofic care include
prevenirea morii celulare programate la nivelul populaiilor neuronale
specifice din sistemul nervos periferic i central. Aceast proprietate se
realizeaz prin activarea unui receptor tirozin-kinazic (Fig.nr. 16 din fisier
expresia genica NGF cu trkrecgif).
Datorit rolului de reglator al funciei neuronale, NGF este implicat n
durere i inflamaie ca i n plasticitatea sinaptic. Recent, s-a descoperit c

NGF activeaz un receptor p75 neurotrofinic, cu activitate catalitic


intrinsec i cu similitudini cu familia factorilor de necroz tumoral.
n timpul dezvoltrii normale activarea de ctre NGF a receptorului
p75 (NTR) determin moartea celulelor din SNC; datorit capacitii sale de
a activa dou tipuri diferite de receptori, NGF controleaz astfel numrul
celulelor pe dou linii opuse (Fig. nr. 17 din fisier expresia genica NGF cu
p75 recept.gif)

CAPITOLUL VI
PROCESE FIZIOPATOLOGICE EXTRA- I INTRANEVRAXIALE
IMPLICATE N DURERE
n afara procesului de sensibilizare a receptorilor, n generarea i
meninearea durerii patologice, se mai discut i implicarea
hiperexcitabilitii neuronilor senzitivi (sensibilizarea central).

De aceste procese fiziopatologice este responsabil stimularea


puternic, susinut i repetat, care afecteaz sistemul durerii i duce la
durerea amplificat sau fiziopatologic.
Neuronii senzitivi, normali pn atunci ncep s prezinte descrcri cu
localizri ectopice anormale de-a lungul traiectului lor. Localizrile cele mai
importante ale descrcrilor ectopice sunt la nivelul lezrii nervului i al
ganglionului spinal asociat. Cazul tip este al durerii neuropatice, una din cele
mai greu de tratat.
Lezarea axonului este detectat de corpul celulei senzoriale din
ganglionul dorsal prin alterarea transportului axo-plasmatic de substane
trofice i alterarea traficului de impulsuri. Rezult modificarea
metabolismului neuronului senzitiv, n special n formarea i distribuia
canalelor ionice i a receptorilo membranari responsabili de generarea
impulsurilor senzoriale (Devor, 1994). De exemplu, dup lezarea nervului,
n neuron, se acumuleaz canale de sodiu ceea ce duce la extinderea ariei
afectate.
n studii efectuate pe obolani la care s-a produs durere neuropatic
periferic prin constricia nervului sciatic, M. Tal i Eli Eliav (1995) au pus
n eviden prin nregistrri electrofiziologice activitate spontan la peste
10% din fibrele nervoase (10,1 1,5 %), aprut n zilele 2 14 dup lezare
(Fig. nr. 19 pg 58 referat)
Aferenele mielinizate prezentau trei tipuri de activitate spontan :
1. Activitate tonic ritmic, la care intervalul dintre dou vrfuri ale
unui tren de descrcri a fost uniform, ntre 20 50 ms (la o
frecven a descrcrilor de 20 40 Hz).
2. Activitate ntrerupt de tip on- off, cu perioade tcute de durat
variabil ntre faze intens active, cu frecvene mari.
3. Activitate neregulat, cu perioade variabile ntre vrfuri, la o
frecven ntre 5 15 Hz.

Fig. nr. 19 : Tipuri de activitate spontan n aferenele sensibilizate :


1. activitate tonic
2. ciclu on-off
3. ritm neregulat.
Exist o corelaie ntre prevalena i tipul de activitate spontan i
dezvoltarea hiperalgeziei postlezionale. La locul constriciei nervului,
existau axoni cu u fr activitate spontan, dar care au devenit
hiperexcitabili la stimulare mecanic. Localizarea zonelor mecano-senzitive
a evoluat dup 2 14 zile dinspre partea proximal fa de leziune spre cea
distal.
Faptul c modificrile au aprut la obolani din linii genetice diferite
(Wistar i Sabra) sugereaz generalitatea fenomenului.
Date existente n literatur arat c totui diferenele genetice sunt
critice n ceea ce privete expresia diferitelor sindroame dureroase
neuropatice.
Numeroi autori au studiat modificri la obolanii Sabra (Wiesenfeld
i Hallin, 1981; Devor i Raber, 1990; Kupers i col., 1992; Bennett, Tal i
Eliav, 1995), unde rspunsurile anormale au aprut n mai puin de trei
sptmni de la leziune.
Attal (1990) a gsit la obolanii Sprague-Dawley modificri dup
patru sptmni, iar Cooggeshall i col. (1993), Bennett i Xie (1988),
Kupers i col. (1992) au decelat modificri la obolanii Wistar dup un
interval mai mic sau egal cu patru sptmni.
Tal consider c activitatea anormal i are originea n zonele axonale
demielinizate ca i n neuronii axotomizai de pe rdcina dorsal (Devor,
1994). Toate aceste regiuni sunt sensibile la stimulare mecanic.
Koltzenburg i col. (1994) s-au ocupat de modificrile survenite la
nivelul fibrelor amielinice : a gsit surse suplimentare pentru activitatea
spontan lng terminaiile receptoare din piele i a ncercat, ca i Devor, s

o pun pe seama modificrilor specifice membranare de la nivelul axonilor


degenerai ca i din axonii pe cale de regenerare.
Hiperalgezia, rspunsul exagerat la stimularea cutanat, este explicat
prin existena unor fibre intacte, n special fibre C, chiar n nervul lezat sau
n componena nervilor intaci din vecintate (nervul safen n cazul lezrii
sciaticului Tal i Bennett, 1994).
Dubner i Ruda (1992) pun hiperalgezia pe seama sensibilizrii
centrale, aprute din cauza descrcrilor periferice normale.
Farmacologia este n faz incipient cu studiul drogurilor
stabilizatoare ale membranei, ce ar putea ine sub control activitatea
neuronal anormal (Fields i col., 1996).
n prezent, se folosesc totui blocani selectivi de canale ionice, care
pot reduce sau aboli descrcrile neuronale ectopice (Nurmikko T.J. i col.,
1998).
Sensibilizarea central se manifest prin :
- hiperexcitabilitatea neuronilor centrali;
- amplificarea activitii circuitelor medulare i din creier prin
reorganizarea conexiunilor sinaptice;
- diminuarea inhibiiei segmentare i non-segmentare.
Existena circumstanelor care sensibilizeaz SNC la stimuli senzitivi
a fost bnuit mult vreme, dar explicarea i nelegerea fenomenului in de
timpul prezent.
Stimularea noxic de durat implic activarea receptorilor NMDA. n
plus, pentru o scurt vreme dup agresiune, stimuli slabi, capabili s activeze
doar aferenele tactile A (dar nu i nociceptorii) pot evoca durerea, fapt care
contrazice teoriile clasice, conform crora fibrele A conduc doar excitaiile
tactile i de vibraie.
Durerea aprut prin sensibilizare central este astfel dependent de
stimuli periferici normali sau ectopici, sosii prin fibre C, A i A.
Directa agresiune a creierului prin traum medular sau atac cerebral
este o alt modalitate de a determina sensibilizare central, dar care, de
aceast dat, nu mai depinde de stimuli periferici. Rezultatul este durerea
central de origine talamic i durerea aprut dup atacul cerebral. n acest
tip de durere, viitorul aparine tratamentului prin antagoniti de receptori
NMDA, care pot fi folosii la fel de bine att n durerea inflamatorie i
neuropatic ct i ndurerea central. Pentru durerea prin sensibilizare
central, alte propuneri terapeutice pot fi :

- antagoniti pentru receptorii de tahikinin NK1 i NK2;


- inhibitori de NOS;
- antagoniti ai receptorilor adenozinici A1.
n cazul sensibilizrii centrale prin scderea inhibiiei, -au propus
urmtoarele grupe medicamentoase :
- analogi de somatostatin;
- analogi de galanin;
- analogi de neuropeptid Y;
- antagoniti de colecistokinin;
- antagoniti de 2 adrenoceptori.
Pentru o mai bun toleran a analgezicelor nesteroidice, utilizate pe
termen lung, s-au selectat urmtoarele :
- inhibitori selectivi de COX2;
- capsaicina folosit ca unguent n concentraii de 0,025 % i
0,075 %; este util n ameliorarea durerii postherpetice i a
celei din neuropatia diabetic; acioneaz ca antagonist
pentru unele neuropeptide responsabile de sensibilizarea
periferic; eficiena tratamentului devine evident dup 3 4
sptmni;
- anticonvulsivantele cu proprieti analgezice au rol n
durerea cronic neuropatic, n care, din neuronii cu
excitabilitatea alterat, pornesc descrcri anormale ce pot
determina sensibilizare central;
- Lamotrigine- blocheaz canalele neuronale de sodiu i
inhib eliberarea excesiv de glutamat, neurotransmitor
implicat n dezvoltarea sensibilizrii centrale. Este eficient
n hiperalgezie, allodinie i, folosit mpreun cu
carbamazepin, n doze moderate (400 mg/zi), este
recomandat n nevralgia de trigemen i n durerea
neuropatic incluznd i durerea central, dar pentrui care
necesit doze mari (600 mg/zi).
- GABAPENTIN este un analog de GABA, al crui
mecanism de aciune este neclar deocamdat, util n durerea
neuropatic din diabet i postherpetic. Dup datele
existente, n Anglia, dozele folosite sunt ntre 600 2400
mg/zi, iar n SUA, merg pn 3600 mg/zi.
- pentru pacienii cu cancer i dificulti de nghiire, se
recomand administrare de fentanyl transdural, n doze de
25 100 g/or, la fiecare 72 ore, pentru a obine

concentraii stabile n plasm. Folosirea la pacienii


necanceroi (durere neuropatic) este controversat;
- n durerea neuropatic de origine periferic, n durerea din
angina cronic i din boala vascular periferic, este indicat
stimularea medular, metod bazat pe teoria controlului de
poart a lui Melzack i Wall, dar i pe activarea circuitelor
inhibitorii spinale mai ales GABAergice i adenozinice.
Stimularea medular determin i vasodilataie periferic.
Nu are aciune asupra sistemelor opiate. Singurul su
inconvenient este costul de aproximativ 10000 $.

CAPITOLUL VII
PARTICULARITI N PERCEPIA I EXPRESIA DURERII
n 1930, Schilder i Stengel (citai n 1996 de I.C. Stamatoiu i R.
Stamatoiu) au asociat leziunile de lob parietal cu un simptom numit de ei
asimbolie la durere i care const n pierderea la nivel cerebral a
semnificaiei neplcute a durerii; durerea era perceput doar informativ, nu

era nsoit de reacii afective, dar erau pstrate normal dimensiunea


senzorial i reflexele spinale.
n patologia psihiatric, exist i alte perturbri ale sensului simbolic
al durerii. Pornind da la romanele scriitorului Sacher Masoch (1835 1895),
n 1942, Kraft denumete masochism o perturbare a percepiei durerii inclus
n categoria perversiunilor sexuale. nc din 1889, Schrenk i Notzim au
semnalat masochismul sub numele de algolagnie (algos = durere i lagnia =
poft).
n 1957, S. Nacht descrie algofilia ca fiind o stare de stimulare
sexual prin plcerea de a simi durere.
ntr-un studiu despre perversiuni sexuale n care este implicat durerea
(1959) Deleuze departajeaz masochismul de sadism. Masochismul se
dezvolt din imaginaie, cultiv estetica i se implic n contactele
individuale. n timp ce la masochiti exist un sentimentalism suprasenzual,
sadicul sufer de apatie.
Sadismul se dezvolt din speculaie, sadicul detesc estetica i se
situeaz deasupra legilor.
Freud consider cele dou forme ca neuropatii obsesionale, ce difer
doar prin maniera de a obine satisfacie sexual prin durere : activ pentru
sadic i pasiv pentru masochist.
Prin decorticri rinocefalice la cine, Sager a reuit exaltarea
reflexelor de agresivitate pn la un comportament asemntor celui din
turbare; comportamentul alimentar a fost modificat (hiperfagie i ingerare de
substane necomestibile), iar comportamentul sexual a fost pervertit (cinii
adulmecau pisicile anesteziate).
Studiile lui Sager ca i cele efectuate de psihiatri i neurochirurgi au
permis susinerea teorii conform creia att sadismul ct i masochismul
sunt determinate de perturbri la nivel diencefalic, hipotalamic i
rinencefalic.
Durerea n psihiatrie i prin prisma evalurii psihologice
n tratamentul complex al durerii, de multe ori uitm de factorii
psihologici i psihiatrici, de o importan particular la pacienii cu durere
cronic, dar care nu trebuie ignorai nici n cazul durerii acute, unde starea
emoional poate afecta prognoza i rspunsul la msurile terapeutice.
La pacienii cu durere cronic, este necesar evaluarea gradului i
extensiei patologiei organice. Psihologul i psihiatrul implicai ntratarea
durerii cronice trebuie s aib toate cunotinele medicale despre

diagnosticul i etiologia durerii, fr de care nu se poate accede la studierea


comportamentului la durere.
Reaciile acute la stress-ul dureros rezolvate rapid, n cteva zile, pot
fi asociate cu o simptomatologie tardiv din durerea cronic, dei este rar
durerea cronic fr leziuni. Pacienii cu vulnerabilitate psihic crescut
(anxioii, obsesivii) sunt mai predispui s dezvolte asemenea tulburri.
Pentru a avea o msur a evalurii durerii de ctre aceti pacieni, se
fac mai multe msurtori actuale i referiri la durerea din diferite situaii :
durerea actual se cuantific pe scara vizual de la 1 la 10 i se stabilesc
raporturintre aceasta i cea mai intens durere resimit vreodat.
Cnd pacientul este n distress i are un diagnostic de boal
psihiatric, are tendina de a exagera intensitatea durerii, fa de grupuri
similare, dar fr diagnostic psihiatric (Tyrer, 1989).
Prin unele caracteristici ale durerii relatate de pacient, se poate
diferenia durerea de cauz organic de cea prin factori psihologici sau
psihiatrici :
Durerea organic :
- suprtoare;
- localizat cu acuratee;
- distribuie dermatomal; poate apare durere nedermatomal
n sindroamele dureroase de tip central;
- exacerbat de anumite micri;
- intens determin ntreruperea somnului.
Durerea determinat de factori psihologici i psihiatrici :
- imprecis descris;
- cu localizri n multe regiuni ale corpului;
- mai intens odat cu trecerea timpului;
- descris ca o pedeaps sau care genereaz teama;
- nu este afectat de anumite micri;
- nu ntrerupe somnul.
Dup istoricul durerii, este necesar examenul fizic care poate releva
fie semne de durere organic sau durere psihogen; este posibil i o
etiologie intricat cu coparticiparea celor dou categorii. Nu este deloc rar
posibilitatea ca, dup un examen fizic incorect, s se diagnosticheze eronat
isteria sau cauze psihogene la pacieni cu semne fizice care nu ascult de
preceptele anatomiei.

Legat de patologia psihiatric, relatarea durerii poate fi afectat n


trei situaii :
1. Prin mecanisme isterice sau hipocondriace
2. n contexul unei afeciuni depresive
3. Ocazional, n boala psihotic.
1. n acest caz, pacientul exagereaz incontient durerea pentru a
convinge medicul de gravitatea bolii.
n 1988 Lipowiski a artat c procesul de somatizare la acest tip de
pacieni implic trei componente : una care ine de experin, alta cognitiv
i ultima, comportamental : suferindul experimenteaz durerea care poate
cauza singur sau asociat cu ali factori distress-ul emoional; simptomele
sunt interpretate ntr-o manier particular care la explic printr-o cauz
fizic; ulterior, se dezvolt comportamentul fa de durere. O insatisfacie pe
alte planuri (de exemplu un serviciu nesatisfctor) poate determina un astfel
de pacient s atribuie simptomele sale unor suferine fizice, dificil de
clasificat. Dup IASP, n clasificarea durerii cronice, aceti pacieni sunt
grupai la durerea de cauz psihologic : isteric, de conversie sau
hipocondriac.
Pentru clinician mai important rmne determinarea mecanismului
durerii dect includerea ntr-un grup sau altul (Tabel nr. 3 pg 499)
2. Depresia este asociat frecvent cu durerea cronic (dup
Kramlinger i colab., 1983; Tyrer i colab., 1989; 30 40 % din
cazuri). Antidepresivele sunt eficiente la acei pacieni (Feinmann,
1985).
Chiar la acest grup de pacieni cu depresie, durerea este rareori
singurul simptom, in absena unor leziuni tisulare. Doar la melancolici,
durerea este condiderat o pedeaps.
Problema care poate fi pus in asocierea durere depresie este dac
durerea cronic duce la depresie sau depresia precede durerea cronic, ori
cele dou simptome se dezvolt in paralel.
Majoritatea cercettorilor au relatat efectul demoralizator al durerii
cronice, cu pierderea plcerii i afectarea activitilor domestice i sociale,
observat la pacienii lor (Merskey, 1978; Boyd Radanov, 1991).
n literatura medical (Magni i colab., 1994), exist prerea c dac
durerea cronic poate duce la depresie, simptomele depresive rareori duc la
durere, dar pot contribui la persistena durerii.

n clasificarea IASP, durerea de cauz psihologic asociat cu depresia


este considerat o categorie aparte iar tratamentul psihologic i cu
antidepresive este mai eficient dect cel analgetic.
3. Durerea n psihoze
Un pacient cu psihoz acut se poate plnge de durere n care crede.
Factori predispozani la boli psihice n durerea cronic
Factorii sociali, economici, culturali, experienele anterioare i
trsturile de caracter afecteaz predispoziia bolnavilor de a dezvolta o
durere cronic.
Factori socio economici
Muncitorii manuali, cei cu ocupaii nesatisfctoare, cei mai puin
educai i mai puin inteligeni sunt dup Weinstein (1978) mai predispui la
dezvoltarea unei dureri cronice. Exist o corelaie ntre insatisfacia la servici
i comportamentul n timpul bolii.
Factori familiali
Este necesar colaborarea partenerului pacientului care poate da
informaii utile despre durere i comportamentul dureros. Persoane
suprasolicitate n mediul familial au comportament mai demonstrativ, mai
accentuat n durere.
Factori culturali, educaionali i etnici
Cu ct educaia este mai sumar cu att mai mult interpretarea
simptomelor fizice se face ntr-o manier mai concret, somatic.
n America, Zbrowski a artat n 1952 existena unui factor etnic
implicat n interpretarea comportamentului la durere: n timp ce irlandezii i
arat mai puin emoiile, evreii i italienii au un comportament opus.
Experienele anterioare
Acest factor influeneaz facilitator comportamentul la durere. n
istoricul multor pacieni cu dureri cronice, exist de multe ori abuzuri fizice
sau sexuale (Gross, 1981).
O atenie deosebit din partea psihologului i a psihiatrului antrenai
n tratamentul multidisciplinar al durerii trebuie s aib examenul efectuat la
copii i adolesceni i n special la cei care au suferit diferite traume. Un
adult cu probleme psihologice / psihiatrice i cu dureri actuale are probleme
a cror rezolvare trebuie realizat i prin detectarea i eliminarea amintirii
unor traume din copilrie i a unor rspunsuri inadecvate la acestea. Mai
multe date despre acest subiect se pot gsi n Childhood Trauma, the
Neurobiology of Adaptation and Use Dependent Development of the

Brain a lui Bruce D. Perry i colab., aprut n Infant Mental Health Journal
n 1995, 16 (4), 271 298.
Personalitatea
Nu exist date deosebite despre predispoziia unui tip constituional de
a dezvolta durere cronic, dar Engel a observat n 1959 c tipul de
personalitate masochist este predispus la durere cronic persistent.
Caracteristicile personale ale pacientului contribuie la decizia
medicului de a prescrie sau nu opiozi pentru tratamentul afeciunilor
nemaligne: este evitat astfel riscul dezvoltrii dependenei i abuzul.
Factori ce modific rspunsul terapeutic
Exist situaii ca de exemplu cazul persoanelor fr servici sau a celor
cu o multitudine de simptome psihiatrice n care evoluia poate fi
nefavorabil.
Credina religioas, responsabilitatea pentru durere sunt factori care
duc la adaptarea la durerea cronic i care faciliteaz rspunsul terapeutic.

Figura nr. 20
Schema principalelor reele neuronale implicate n durere
Cele cinci stadii ale strii psihice la pacienii cu durere cronic
Rita Cowan a lucrat muli ani cu pacieni cu durere cronic i a
obsevat c la acetia cderile psihice erau asemntoare cu cele de la
persoane care suferiser de pierderea cuiva drag. Este fr ndoial c muli
pacieni cu durere cronic au o coloratur psihic a durerii. Unele
dimensiuni psihice pot fi benefice, ajutnd vindecarea, n timp ce altele pot
agrava simptomele. Este bine s ne amintim i de aceste cinci stadii enunate
de Rita Cowan:
1. Primul stadiu este respingerea i izolarea: cnd unii oameni afl c vor
tri restul vieii cu durere cronic resping acest fapt. Este faza n care
pacientul se simte foarte singur.
2. Al doilea stadiu este furia: mnia este canalizat asupra terapeutului.
3. Al treilea stadiu este al nelegerilor pe care pacientul le face cu sine sau
cu Dumnezeu, creznd c dac va fi bun durerea cronic l va prsi.
4. Al patrulea stadiu este depresia care apare cnd pacientul i d seama c
nu poate face nelegeri, mnia furia sunt contraproductive i nu mai
poate nega ceea ce experimenteaz fizic i emoional.

5. Al cincilea stadiu este acceptarea , dar nu resemnarea: pacientul


realizeaz c pentru el lucrurile sunt diferite, dar poate obine controlul
durerii i al vieii sale.
Dei, se pare, c pacienii trec prin toate cinci stadii, perioada pentru
fiecare dintre ele este individualizat, pentru c fiecare persoan este unic
n rspuns.
Psihologii n primul rnd, dar i celelalte categorii care asigur
managementul durerii trebuie s-i ajute pe pacieni s ajung la acceptare,
pentru a fi factori activi ai tratamentului i a nu se lsa dominai de durere.
Cnd exist durere cronic sunt implicate att corpul ct i mintea
Cteva concepte de baz n durere sunt:
- Durerea acut este un semnal de leziune a corpului, este o
alarm care necesit atenie imediat. De exemplu, arsurile
i fracturile produc durere acut.
- Durerea acut difer de durerea cronic: acut n latin
nseamn ascuit. Dup tratarea cauzei, durerea acut
dispare. Cuvntul cronic deriv din limba greac unde
nseamn timp. Durerea cronic este persistent, tinde s
devin constant i constituie izvor de senzaii dureroase
care persist i dup vindecarea leziunii. Tratamentul durerii
cronice este de multe ori perturbat de diagnosticul greit.
- Durea cronic este real ca i durerea acut. Durerea proprie
se poate s nu fie evident altuia, dar propria-i persoan o
simte.
- Durerea este o experien subiectiv. Fiecare este o entitate
individual care suport durerea n diferite moduri. Nu
exist o relaie direct ntre patologia fizic i intensitatea
durerii. Experiena subiectiv a pacientului poate fi greu de
comunicat datorit limbajului diferit, a diferenelor de
experien i a sistemelor de referin. Nu trebuie de uitat
faptul c durerea este un fenomen perceptual subiectiv,
complex, cu mai multe dimensiuni: intensitate, calitate,
durat, impact i semnificaie personal. Evaluarea durerii
trebuie realizat difereniat:
n situaii clinice acute, se va da mai mult
atenie componentelor senzitive ale intensitii,
localizrii i caracteristicilor temporale ale
durerii.

La pacienii cu durere recurent cronic n


evaluare se va merge mai mult pe aprecierea
factorilor psihosociali i comportamentali,
pentru c n aceste cazuri, este dificil
identificarea bazelor fizice actuale ale durerii,
ceea ce nu nseamn c aceste baze nu exist.
Evaluarea va identifica msura n care sunt
implicai factorii biomedicali, psihologici i
sociali i interaciunea lor n influenarea naturii
severitii i a persistenei durerii ca i a
disabilitii generate de aceasta.
Cel care realizeaz managementul durerii trebuie s pun trei ntrebri
pacientului:
1. Pentru evaluarea afectrii fizice se va ntreba despre extinderea bolii sau
a leziunii;
2. Pentru aprecierea gravitii bolii se va chestiona pacientul despre
activitatea sa zilnic, dac este restrns sau nu;
3. Se va observa comportamentul individual al pacientului dac seamn cu
cel din boal sau leziune. Exist semne c simptomele sunt amplificate
din motive sociale sau psihologice?
Melzack i Casey au descris trei componente ale durerii:
sensoridiscriminativ, motivaional afectiv i cognitiv evaluativ.
Scala vizual analog i a intensitii durerii folosit curent n
autoevaluare se adreseaz doar componetei senzoriale. Aceast scal
poate fi adaptat i pentru celelalte dimensiuni ale durerii, de la zero
(absent) pn la zece (form sever de alterare).
Chestionarul pentru durere al lui Mc Gill (MPQ) include trei pri:
- O scal descriptiv (intensitatea durerii prezente) cu 5 trepte,
unde 1 = durere uoar; 2 = durere ce produce discomfort; 3
= durere chinuitoare; 4 = durere oribil; 5 = durere
insuportabil.
- Partea a doua se ocup de localizarea durerii de ctre pacient
pe o figur.
- Partea a treia este un index al durerii, bazat pe selecia de
ctre pacient a unor adjective din 20 de categorii care
reflect componentele senzitiv, afectiv i cognitiv.
Inconvenientul acestei valori este c necesit un timp ndelungat.
Exist o form prescurtat a scalei cu 15 obiective pentru dimensiunea
senzorial i afectiv a durerii, de la zero (fr durere) la 3 (form sever).

Pentru aprecierea gradului n care durerea afecteaz funciile


organismului, se folosesc autoevalurile de tipul scalei de afectare
funcional Roland Morris, Indexul funcional i Scala Oswestry. Un
instrument mai exhaustiv, profilul impactului de boal, include 150 de
ntrebri care examineaz activitatea fizic i trsturile psihologice.
Pacientul are o serie de reacii, unele controlabile, altele nu, care sunt
indicatori ai durerii, suferinei i distressului. De exemplu, rspunsul
sistemului nervos vegetativ la durere concretizat prin creterea frecvenei
cardiace sau a perspiraiei i care poate obiectiva durerea acut. Cu timpul,
aceste semne pot lipsi.
Tabelul urmtor cuprinde cteva forme de comportament la durere:
Tabelul 3
Vocalizri
Expresie facial
Activitate motorie
Dispoziie
Manifestri vocale
Posturi corporale, gesturi

Comportamente care vizeaz


reducerea durerii

Limitri funcionale

Gemete, oftat
Grimase
Micri extrem de lente
Iritabilitate
ntrebri de genul: De ce mi se
ntmpl tocmai mie ?; cerere
pentru ajutor de deplasare
mers chioptat sau
modificat
aezat n postur rigid
masajul zonei afectate
schimbarea frecvent a
posturii
folosirea medicaiei
adresarea la sistemul de
ngrijire medical
reducerea activitilor
folosirea unor dispozitive
de protecie: de exemplu
gulerul cervical
micri ntr-o manier
protectiv
opriri pentru odihn n
timpul mersului
decubit pentru perioade

lungi de timp
Trebuie de fcut deosebirea dintre comportamentul la durere i
ncercrile de simulare n scop financiar. De obicei, pacientul cu durere nu
face toate adaptrile contient.
O metod eficient n asistena durerii este jurnalul pacientului.
Exist scale de observaie comportamental care pot fi utilizate att de
pacient, ct i de anturajul su.
Diferene determinate de sex n percepia durerii
Exist experimente n care s-au folosit stimuli somatici i care au
artat c fa de brbai:
- femeile au un prag dureros mai cobort;
- femeile au mai mare abilitate de discriminare, o mai nalt
rat a durerii i o toleran mai mic la stimulii noxici;
Aceste diferene dei minore, exist pentru anumite forme de
stimulare i sunt afectate de variabile situaionale ca de exemplu prezena /
absena bolii, status nutritiv i altele.
- pentru durerea endogen, femeile au raportat dureri multiple,
n mai multe zone dect brbaii;
- unele boli au prevalen mai mare la femei dect la brbai i
invers, iar n multe boli, simptomele difer la cele dou
sexe;
- diferenele ntre cele dou sexe n cronobiologie pot
determina interpretarea stimulilot nociceptivi i memoria
durerii, ceea ce duce la femeie la prevalena unei patologii
periferice;
- diferenele ntre aciunea hormonilor sexuali sugereaz i
deosebiri n modul de operare a unor ageni neuroactivi, a
sistemelor opiate i non - opiate, a factorului de cretere
nervoas i a sistemului simpatic.
Percepia durerii este difereniat dup sex prin:
1. caractere ale stimulului ca:
- natura stimulului: pentru stimulii electrici i de presiune
apare o diferen mai marcat la cele dou sexe dect n
cazul stimulrii termice;
- caracteristicle de timp ale stimulului sunt importante, iar
diferenele dup sex au aprut evidente;

- aspectul spaial referitor la localizare i ntinderea ariei


dureroase (Lipman i colab., 1990; Lee i Essick, 1993);
2.ali factori dect stimulii:
- sexul experimentatorului;
- contextul stimulrii (experiment sau n clinic);
- prezena unei boli / condiii patologice: de exemplu la femei
dismenoreice, durerea estimat la presiune descrete n faza
folicular a ciclului menstrual (Hapidou i DeCatanzaro,
1988), n timp ce muchii abdominali devin hiperalgici n
timpul ciclului, prin scderea pragului dureros, cu
hiperalgezie maxim premenstrual (Giamberardino i
colab., 1985).
Pragul dureros la presiune este crescut la femeile cu bulimie nervoas
(Faris i colab., 1992).
Faza menstrual ca i statusul reproductiv altereaz caracterele durerii
(Procacci, 1993), dei variaiile sunt inconstante, mai ales dac se folosesc
stimuli termici sau ischemici (Amodei i Nelson Gray, 1989; Dunbar,
1988).
Impact cu durerea au i diferenele de sex n consumul dulciurilor i
grsimilor (Frye i colab., 1994; Krahn i colab., 1994).
Voina ar fi un alt factor ce interfer cu durerea i diferenele dup sex
ale acesteia (Clark, 1994).
Date despre diferene ntre cele dou sexe n nocicepie exist i la
animale: Bodnar i colab. (1988) au relevat acestea la roztoare punndu-le
pe seama modulrii hormonale.
Date similare au comunicat Forman (1989), Frye (1992 , 1993),
Martinez Gomez (1994).
n studiile asupra perturbrilor specifice n care durerea este
component proeminent s-au obinut alte informaii despre diferenele ntre
cele dou sexe n durere.
Clasificarea durerii cronice a lui Melzack i Bogduk (1994) descrie
500 de asemenea disfuncii i aduce informaii despre prevalena factorului
sex n 85 dintre ele.
Tabel nr. 4
Prevalen feminin
Migren cu aur

Prevalen masculin
Migren fr aur

Fr prevalen
Cefalee
acut
tensiune

de

Cefalee cronic de Cefalee de tip cluster


tensiune
Cefalee dup puncie Cefalee posttraumatic
dural
Hemicrania continu
Sindrom SUNCT

Cefalee dup oc

Nevralgie trigeminal
secundar
Nevralgia
de
nerv
intermediar
Cefalee
cervico
Sindrom paratrigeminal Oftalmoplegia
genic
Raeder
dureroas
Tic douloureux
Tumor Pancoast
Sinuzit maxilar
Disfuncie
temporo- Trombangeit
Durere dentar prin
mandibular
obliterant
defect de smal i
dentinic
Nevralgia occipital
Avulsia de plex brahial Durere dentar datorit
pulpitei
Periodontit periapical Boal pancreatic
Nevralgie de vag
i abcese
Odontalgia atipic
Ulcer duodenal
Sindromul procesului
stilohioid
Senzaia de burning Migren abdominal
Tumori de plex brahial
tongue
Carotidinia
Neuropatie
cutanat Tulburri de motilitate
femural lateral
esofagian
Hemicrania
cronic Nevralgie postherpetic Ulcer gastric cronic
paroxistic
Arterita temporal
Artropatia hemofilic
Boal Crohn
Sindromul de tunel Spondilita anchilozant Diverticuloz de colon
carpian
Boala Raynaud
Febr
mediteranian
familial
Distrofia
simpatic
Coproporfiria ereditar
reflex
Insuficiena
venoas
Herpes zoster acut
cronic
Sindromul fibromialgic
Arsuri
Esofagita
Refluxul esofagian cu
ulcer peptic
Boala vezicii biliare
Sindrom

postcolecistectomic
Sindromul de coast
XII
Sindromul de colon
iritabil
Cistit interstiial
Proctalgia fugax
Porfiria
acut
intermitent
Constipaia cronic
Atrofia
muscular
peroneal
Scleroz multipl
Artrit reumatoid
Durere
de
origine
psihologic
Tabel nr. 5
Diferene dup sex n percepia durerii dependente de vrst
Prevalen feminin
Gut (dup 60 de ani)
Osteoartrit (dup 45 de ani)
Livedo reticularis (dup 40 de ani)

Prevalen masculin
Gut (nainte de 60 de ani)
Osteoartrit (nainte de 45 de ani)
Boal coronarian (nainte de 65 de
ani)
Distrofie simpatic reflex (mai mult Eritromelalgia (dup 50 de ani)
n copilrie)
n plus, la femei, canalul vaginal este o cale de acces pentru agenii
patogeni ctre structurile pelvine care crete riscul de localizri multiple
pentru durerea referit i hiperalgezie. Vulnerabilitatea crescut a femeilor
poate fi, mcar n parte, responsabil de predominena unor forme de durere
i de faptul c femeile raporteaz mai multe dureri dect brbaii.
Diferene cronobiologice n hormonii sexuali

Trebuie de avut n vedere cei teri hormoni sexuali, estrogen,


progesteron i testosteron i cum diferene ale acestora la cele dou sexe
afecteaz durerea.
O prim diferen rezid din caracteristicile temporale ale nivelelor
acestor hormoni (Goodman, 1994). Toi trei hormonii se modific ciclic,
lunar, la femeie, n timpul vieii reproductive, la pubertate, nainte i dup
sarcin i menopauz.
i la brbat, aceti hormoni au variaii cronobiologice, n mod
particular odat cu vrsta, dar ei au nivele mai stabile dect la femei.
La femeie multe condiii pot varia cu ciclul menstrual : de exemplu
memoria (Phillips i Sherwin, 1992), creativitatea (Krug, 1994), starea de
spirit (Endicott, 1993), starea afectiv (John Stone i Wang, 1991),
termoreglarea (Kolka, 1989 i Frascarolo, 1992) sensibilitatea la CO2
(Dutton i col., 1989), timpul de eliminare a cafeinei (Lane, 1992), timpul
de tranzit gastrointestinal (Wald, 1981), epilepsia (Newmiark, 1980),
simptomele sclerozei multiple (Giesser, 1991; Smith i Studd, 1992), ticurile
din sindromul Tourette (Schwabe i Konkol, 1992).
Variaii temporale similare s-au observat la femeile de roztoare.
Exist date despre nivele diferite de legare a receptorilor muopioizi n
hipotalamus i pentru receptorii GABA B n scoara cerebral (Maggi, 1993;
Al-Dahan, 1994); pentru noradrenalina din cortexul cerebral (Parada, 1991),
pentru receptorii canabinoizi din hipotalamus (Rodrigues de Fonseca, 1994),
imunoreactivitatea galanin-like din mduv (Newton, 1991), n
caracteristicele gliale ale girusului dinat (Luquin, 1993), susceptibilitatea la
inocularea viral (Teepe, 1990), ntinderea ariilor receptoare cutanate ale
celulelor ganglionare i ale nervilor periferici (Adler, 1977), ca i potena
analgeziei morfinice centrale (Kepler, 1989). Aceste modificri periodice se
pot extinde i la alte condiii fiziologice sau patologice, ntre ele fiind
inclus i durerea.
Modificrile ciclice regulate la femeia aflat n perioada sexual
activ pot influena percepia durerii pe cel puin dou ci importante :
- una este consecina posibil a periodicitii menstruale
estrale ce prin nvare asociativ nu cer aceeai stimuli ce
le-au provocat : de exemplu trecerea unui rstimp de o lun
d natere la ideea apropierii perioadei menstruale
dureroase; aceast dismenoree lunar continu s existe la
unele femei i dup menopauz.
La animale, s-a dovedit c hormonii estradiol, pregesteron i
testosteron sunt importani pentru condiionare ( Peeters i col., 1992) :
asocierea timp de cteva luni a acestor hormoni cu stimularea noxic a

permis reproducerea ulterioar a experienei dureroase fr stimulare


exogen, n prezena nivelelor nalte de progesteron i estrogen nainte de
menstr (Ferin i col., 1993), sau cu nivele sczute de testosteron i estrogen
naintea ovulaiei (Vermeulen i col., 1976; Ferin i col., 1993).
- o a II-a cale de producere a durerii nvate, prin
mecanism hormonal rezid din existena la femeie a unor
fluctuaii afective care pot modifica rspunsul la
evenimentele nociceptive sau la tratament, prin interpretarea
experienei dureroase ca fiind benign i deci uor de
suportat/tratat sau nu. Rezultatul final este o mai mare
complexitate datorit unei mai mari variabiliti a
comportamentului feminin la durere fa de brbat.
Diferene ale hormonilor sexuali
Dup Goodman (1994) i Berkley (1997) nu este corect a considera
progesteronul i estrogenul ca hormoni puri feminini i testosteronul,
hormon pur masculin, acetia fiind funcional activi la ambele sexe. Nivelul
de activitate la cele dou sexe a hormonilor caracteristici ar putea fi
responsabili de diferenele n percepia durerii la femeie i la brbat i ar
putea fi utilizat n scop terapeutic.
Experimente pe animale au permis conturarea a cel puin patru
posibiliti :
1. GABA i ali ageni neuroactivi : numeroase studii au demonstrat
asocierea ntre hormonii sexuali i GABA n epilepsie, dar i n alte
aspecte ale funciilor neurologice, incluznd i durerea (Frye i
Duncan, 1994).
n 1991, Westerling i col. au artat c perioada estral influeneaz
potenarea de barbiturat, dar nu i de benzodiazepin a depolarizrii
aferenelor primare n seciuni din nucleul cuneat. Aceast descoperire
trebuie exploatat n tratament.
Diferene la cele dou sexe sunt cunoscute i pentru ali
neuromediatori : serotonin (Mendeson, 1992; Kojima i col., 1984),
dopamin (Beyer i col., 1992), Trh (Deshpanade i col., 1987), oxidul nitric
calciu-dependent (Weiner i col., 1994), unele peptide ( Micevych i col.,
1988). Aa s-ar explica i incidena crescut a migrenei la femei (Marcus,
1995).
2. Analgezia opiat i neopiat

Tot experimentele pe animale au pus n eviden existena unor


diferene n analgezie la femei i la brbai, depinznd de modalitatea de
inducere a analgeziei i implicarea unui numr mai mare sau mai mic de
mecanisme opiate i neopiate, modalat de aciunea estrogenilor i a altor
hormoni steroizi (Romero i Bodnar, 1986; Ratka i Simpkins, 1991; Aloisi
i col., 1994) ca i de unele condiii din faza reproductiv cum este
multiparitatea (Mann i Bridges).
Jeffrey Mogil, de la Universitatea din Illinois, crede c diferenele
privind durerea ntre cele dou sexe sunt de tip cantitativ i calitativ;
pacienii de ambele sexe ajung la durere, dar organismele lor folosesc
mecanisme separate.
Mogil a folosit mappingul genetic (QTL = quantitative trait locus)
pentru a gsi o asociere statistic semnificativ ntre o anumit regiune a
cromozomilor i sensibilitatea dureroas.
Tehnica folosit de el nu a identificat o gen exact ci o regiune cu mii
de gene pentru care exist 95 % corelaii :
- a gsit o regiune cromozomial QTL specific masculin,
relevant pentru sensibilitatea termal bazal; aceast
regiune nu a avut semnificaie la femelele oareci; regiunea
situat pe cromozomul 4 include gene OPRD care
encodeaz receptorul opioid;
- prin msurarea latenei de hot plate test, Mogil a descoperit
la oarecii masculi c mecanisme polimorfe implicnd
receptorii au un rol n termosensibilitatea bazal;
- alt rezultat al cercetrilor lui Mogil a fost i descoperirea
unui sistem endogen, alnalgezic, non-opiat, tot la oarecii
masculi; acest sistem implic activarea receptorului NMDA;
n blocajul opioid i NMDA femelele roztoare au dezvoltat
analgezie neopiat i non-NMDA, dovedind existena unui
mecanism analgezic specific feminin i care nu s-a modificat
n timpul ciclului estral. Ovariectomia nltur aceast
analgezie, iar terapia hormonal de substituie o
reinstaureaz. Estrogenii se dovedesc n aceste experimente
nu ca modulatori ai sistemului durerii ci ca factori
declanatori ce activeaz o cale.
Regiunea responsabil de particularitile din analgezia de stress la
femele a fost localizat de Mogil pe cromozomul 8.
Absena acestei regiuni duce la dispariia analgeziei.

Mogil a mai studiat i sensibilitatea celor dou sexe de roztoare la


morfin, iar masculii s-au dovedit mai sensibili dect femelele. El lanseaz
chiar ideea folosirii n viitor a unei terapii difereniate pentru cele dou sexe,
utiliznd sistemele specifice de analgezie.
3. NGF este implicat n aspecte ale nocicepiei care includ inflamaia,
hiperalgazia i reglarea activitii aferente.
La obolan , NGF este dependent de nivelul estrogenilor i al
progesteronului (Gibbs i col., 1993). De exemplu, estrogenul regleaz
receptorul mARNs pentru NGF n neuronii senzitivi i GAP-43 mARN s n
diferite zone ale SNC (Shughrue i Dorsa, 1993; Sohrabji i col., 1994).
NGF opereaz diferit la femeie i brbat n circumstane importante
pentru modificrile plastice periferice i centrale asociate cu durerea.
Cunoaterea acestor date este util n considerarea vulnerabilitii crescute la
durere a femeii i implicaiile n producerea durerii persistente prin
mecanism simpatic sau n aspecte temporale ale chirurgiei (unele condiii
menstruale determin o mai bun recuperare postoperatorie Emerson i
col., 1993) ca i n instituirea unei terapii a durerii.
4. Funcia sistemului nervos simpatic
Multe afeciuni ce determin perturbri funcionale circulatorii i
gastrointestinale au i o component dureroas influenat de faza
menstrual, status-ul reproductiv sau tratamente hormonale. Diferenele
sexuale pot apare din operarea particularizat pe sexe a sistemului nervos
autonom :
a). diferene structurale exist ntre cele dou sexe n organizarea
multor grupe neuronale din sistemul nervos, mai ales n zonele cerebrale
asociate cu reproducerea. De exemplu, n anii 1971 1972 Calaresu i
Henry au artat c exist o proporie de 0,78 femele/masculi pentru numrul
neuronilor simpatici preganglionari la nivel medular, la pisici. Aceste
diferene structurale pot influena numrul impulsurilor aferente, dar i
calitatea durerii viscerale i consecinele emoionale ale experienelor
dureroase.
b) diferene funcionale la nivelul sistemului nervos simpatic exist la
cele dou sexe, putndu-se realiza corelaii ntre fenomenele dureroase i
cele circulatorii. La femelele pisici, ca rspuns la diferii stresori, activitatea
simpatic a fost mai sensibil dect la masculi la modificrile presionale
arteriale induse de angiotensin i noradrenalin (Merrison i Pickford,
1971).

Maixner i Humphrey, 1993, au gsit diferene sexuale clare la


voluntari pentru rspunsul cardiovascular la ischemia antebraului : brbaii
au avut valori presionale mai mari n ischemia post-efort.
La oameni, doar la brbai, durerea ischemic a putut fi corelat cu
rspunsul cardiovascular. Girdler i col., 1993, au comunicat diferene dup
sex la subieci umani ale sensibilitii adrenergice nsoit de forme variate
de reactivitate cardiovascular la agenii stressani. Un exemplu este cel
referitor la 2 adrenoreceptor, cu importan i n controlul durerii (cazul
clonidinei).
Nivelele de noradrenalin i eliberarea acesteia n cortexul cerebral
sunt influenate de ciclul estral la obolani (Parada i col., 1991).
Sudoraia, irigarea pielii cu snge, reflexele vasoconstrictorii posturale
sunt puternic influenate de ciclul menstrual la femei (Frascarolo i col.,
1992).
Exist la nivelul SNC diferene condiionate de sex i modulate
hormonal cum este rspunsul la evenimente traumatizante ca hemoragia,
contuzia, ocul electroconvulsiv cu relevan pentru durere (Emerson i col.,
1993; Stein, 1995; Wiesenfeld Hallin i col., 1993).
Modificrile plastice ale aciunii simpatice induse de o agresiune sunt
difereniate dup sex (Demotes Mainard i col., 1993) i sunt influenate
de hormonii testosteroni i cei sexuali feminini.
Ca o concluzie, se poate desprinde faptul c femeile au ades un prag
mai cobort la durere, o mai mare capacitate de descriminare, o toleran
mai mic la stimuli noxici i o rat mai nalt a durerii dect brbaii. Aceste
diferene sunt inconstant observate i, n condiii experimentale, exist doar
pentru anumite forme de stimulare; ele pot fi influenate de situaii zilnice,
variabile, ca prezena unei boli sau statusul nutritiv. Existena acestor
diferene trebuie avut n vedere i atunci cnd pacientul raporteaz durerea.
Nu trebuie de ignorat posibilitile de cercetare axate pe aceste diferene ca
i impactul lor n terapia durerii.
Durerea la copii este plastic i foarte complex : ea poate ncepe ca
o durere prin leziune tisular, dar n final, ce simte copilul depinde mult i de
factorii interni i ambientali.
Ca o regul general este c un copil cu durere, cu ct este mai mic,
cu att exprim un distress mai accentuat.
Experimentnd la copii mai multe tipuri de scale a durerii,
P.Mc.Grath, prof. de pediatrie la University of Western Ontario, auobservat
c sensibilitatea dureroas descrete pe msur ce copilul avanseaz n

vrst; i-a realizat o scal proprie de investigare a durerii la copilul de


vrste diferite.
n copilrie, nu sunt relatate diferene n percepia dureroas la fetie i
biei, dar fetele sunt mai vulnerabile dect bieii la condiii dureroase
cronice i recurente.
Aproprierea pubertii aduce o rat mai mare a cefaleelor i a
gastralgiilor la fete.
P. Mc.Grath este de prere c necunoaterea de ctre copil a
semnificaiei durerii i capacitatea mai redus de exprimare a acesteia n
copilrie trebuie contracarat de prini : copilul trebuie nvat c durerea
are un rol protectiv, de semnalizare i c nu trebuie s duc la sistarea
activitilor normale.
Percepia i rspunsul la durere la vrstnici
De multe ori, pe lng alte semnale primite de organism despre
mbtrnirea prematur se afl i durerea. Cauzele acesteia includ
inflamaiile, instabilitatea articular, insuficiena circulatorie i compresia la
nivelul unui organ/esut. Fr bolile mbtrnirii precoce, genetic i biblic,
sperana de via este de 120 de ani; muli oameni, dei nu ating aceast
vrst, triesc o via lipsit de dureri i de boli degenerative. Din pcate,
ngrijirea medical convenional este concentrat pe calmarea durerii i nu
pe contracararea i stoparea proceselor de mbtrnire, pentru o nou calitate
a vieii din care durerea este eliminat. Un program de refacere a sntii
trebuie s conin i asisten pentru aprecierea status-ului antioxidant, a
funciilor membranare celulare, o analiz a digestiei, o evaluare a funciei
imune i endocrine, ca i a funciei circulatorii mpreun cu investigarea i a
altor markeri de mbtrnire. Trebuie de stabilit un tratament complex ce va
cuprinde terapii nutriionale, cu implicare de cofactori digestivi i
mbuntire enzimatic, terapie hormonal de substituie nsoite de
modificarea stilului de via. Cele mai eficiente strategii include
proloterapia, terapia chelatoare cu EDTA i medicina ambiental.
Proloterapia const n serii de injecii care stimuleaz organismul
i ntresc ligamentele pentru restabilirea funciei articulare
normale i corecia instabilitii coloanei vertebrale.
Cheloterapia EDTA folosete calea intravenoas pentru interferarea
cu o serie de metale i mbuntirea ntregii circulaii.
Medicina mediului identific factorii toxici i alergici i permite
evitarea acestora. Manipulrile chiropractice i osteopractice,

(hidro)masajul i terapia corporal pot reduce stress-ul cronic care


interfer cu funciile organismului i contribuie la procesele de
mbtrnire.
n secolul XXI vor deveni curente strategiile mpotriva mbtrnirii i
medicina complementar.
Considerarea acestei categorii populaionale de vrst ca un segment
activ, implicat n viaa social, cutnd i gsind pentru fiecare cele mai
convenabile modaliti de expresie : n unele ri, vrstnicii sunt antrenai n
activiti sociale sau ale crucii roii; exist cluburi ale longevivilor i ale
centenarilor, se organizeaz concerte susinute de vrstnici i expoziii de
art ale vrstnicilor. Este de o importan major asocierea vrstnicilor la
procesul de cretere i educare a nepoilor.
Toate acestea reprezint doar cteva din modalitile de a evita
depresia i sentimentul de inutilitate a vrstnicului.
Dup Ferrel (1990), Segstaken i King (1993), Roche i Forman
(1994), tradiional, vrstnicii relateaz mai puin durerea dect persoanele
tinere, n ciuda afeciunilor dureroase cu inciden mare la vrstele naintate.
Problema neclar este dac vrstnicul simte sau numai relateaz mai
puin durerea. Situaia este i mai complex la persoanele vrstnice cu
demene.
Cert este c exist modificri n sensul scderii, ncetinirii sintezei
unor neuromediatori, dar fr a fi o regul general : exemplul clasic este
degenerarea neuronilor colinergici i scderea cerebral a mediatorului
memoriei, acetilcolina, n bola Alzheimer. Scderea acetilcolinei se pare c
este responsabil i de deficitul de memorie al vrstnicului. Sunt afectate i
alte sisteme, un exemplu fiind cel dopaminergic.
Studii comparative pe loturi de vrstnici i tineri despre durerea
aprut dup aplicarea tegumentar de capsaicin au artat diferene mari
ntre latena percepiei la tineri i vrstnici; la acetia din urm timpul de
laten a fost alungit. Odat instalat durerea, nu au mai existat diferene
semnificative ntre cele dou grupuri studiate.
Incidena mai mare a afeciunilor nsoite de durere, ca i aspectele
particulare legate de utilizarea i metabolizarea agenilor terapeutici la
vrstnici, complic i mai mult problema. Toate acestea constitue tot attea
provocri ca i direcii de cercetare n desluirea mecanismelor durerii i n
alinarea unei suferine care nsoete potenial sau real viaa omului de la
nceputul i pn la captul ei.
Durerea cronic i n special cea din cancer are un management bine
structurat n rile cu un sistem de sntate bine organizat. Explicabil este
aceast grij datorit incidenei mari a bolii canceroase la vrstnici. Un

aspect particular este durerea vrstnicului cu SIDA. Despre acestea ca i


despre alte forme ale durerii la vrstnic (durerea ischemic, durerea
neuropatic) vor fi prezentate date pe larg ntr-o lucrare ulterioar, despre
managementul durerii la vrstnic.
Diferene n percepia durerii dup tipurile comportamentale
Rosenman a descris dou tipuri comportamentale : caracteriznd unul
dintre ele prin nivel ridicat de catecolamine i un comportament ce
cuprindea agresivitatea, nerbdarea, competivitatea l-a denumit tipul A i a
gsit c prezint un important risc pentru boala coronarian i cardiopatia
ischemic; al doilea tip de comportament, denumit tip B este caracterizat de
Rosenman ca avnd un nivel sczut de catecolamine, fr a-i preciza alte
caracteristici.
Prof. Aurelia Cristea, de la Catedra de Farmacologie a Facultii de
Farmacie Bucureti, a preluat clasificarea lui Rosenman aducndu-i o serie
ntreag de completri. Teoria existenei a dou tipuri comportamentale la
durere formulat de A.Cristea s-a bazat pe dou consideraii :
- participarea n stress a sistemului opioid endogen ca
modulator al sistemului de alarm adrenergic pe principiul
unui mecanism cibernetic n care ntre cele dou sisteme
exist interrelaii complexe : sincronizarea lor duce la o
reacie adecvat la stress; asincronizarea i alterarea acestor
interrelaii determin stri patologice ca ocul i cardiopatia
ischemic;
- n studii farmacologice experimentale i clinice despre
reaciile la stress-ul informaional i psihic, A.Cristea a
observat la unii indivizi un comportament de tip adrenergic
asociat cu hipersensibilitate la durere, iar la alii existena
comportamentului opioidergic nsoit de hiposensibilitate la
durere.
Aceste observaii au fost verificate i confirmate de cercetri
experimentale i clinice, permind conturarea celor dou tipuri
comportamentale, tipul A (adrenergic) i tipul O (opioidergic), ale cror
caracteristici sunt prezentate n tabelul urmtor :
Caracteristici

Tipul A

Tipul O (dup

A.Cristea)

Nivel de catecolamine
Comportament

Crescut
Competivitate
Nerbdare
Agresivitate
Criz de timp
Riscuri
Boal coronarian
Cardiopatie ischemic
Sensibilitate dureroas
Hipersensibilitate
Analgezia endogen la Exacerbat prin mecanisme
stress acut
non-opioide,
monoaminergice
Sensibilitatea dureroas n stress-ul cronic
Simptomatologia
stress

de Tahicardie
Palpitaii
Dureri precordiale
Presiune arterial crescut
Tremor, agitaie, anxietate
Polimialgii
Orexie
Facies palid

Reactivitate la
medicamente ce
acioneaz la nivelul
sistemului adrenergic i
a sistemului opiat
endogen

Sczut
Opus tipului A

Hiposensibilitate
Mai
redus
mecanism opioid

prin

Crete
sensibilitatea
dureroas cu tendin la
hiperalgezie
Dispnee
Grea i vom
Colice abdominale
Presiune arterial sczut
Fric
Imobilitate
Anorexie
Facies congestionat

Sensibil la clonidin (doz Sensibil la Naloxon (D.E.


de 40 ori mai mic dect la 50 %, de trei ori mai
tipul O)
mic dect la tipul A)
Prin mecanism presinaptic la
nivelul
heterojonciunii
opioid-adrenergice
S-a calculat D.E. 50 % =
doza eficace medie

Existena unui teren psiho-neuro-endocrin cu dominante diferite la


tipul A (domin sistemul monoaminergic) i O (domin sistemul opioid) ca
i sensibilitatea farmacologic selectiv pentru drogurile cu aciune
presinaptic deschid o nou perspectiv n tratamentul durerii i a
tulburrilor produse de stress-ul acut i cronic.

CAPITOLUL VIII
METODE DE EXPLORARE I EVALUARE A DURERII
Exist o multitudine de metode pentru explorare fenomenului dureros
la om i la animalul de experien.
I.
Metode folosite la om
1. Exist scale de evaluare a intensitii durerii :
- scala verbal cu patru trepte, propus n 1986 de Jensen i
col.; permite autoevaluarea intensitii dureroase npatru
trepte : durere uoar, medie, puternic foarte puternic.
Este uor de folosit, dar este limitat.
- scala anolog numeric, cu aprecieri de la 0 12;
- scale cu un cursor, colorate conform spectrului luminii albe
sau cu nuane ale unei culori, util mai ales la copiii mici
(precolari);
- scal facial util tot la copii;
- scala de evaluare a reaciilor la durere, care folosete
observarea reaciilor verbale , psiho-afective (anxietate
depresie, emoie), ca i a celor motorii i vegetative (fig nr
21 i 22).
2. Chestionare de tipul :
- Test multifazic de personalitate Minesotta (Minesotta
Multiphasic Personality Inventor) propus pentru uz
psihiatric n1941 de S.R. Hathaway i McKinley este util n
aprecierea tipului de personalitate a pacientului cu dureri
acute i cronice;
- Chestionarul McGill (MPQ) completat de Melzack (1975)
este cel mai folosit n prezent;
- Chestionarul ARSD care cuprinde fie codificate.
3. Sisteme mecanice de evaluare a durerii :
- Kelle (1954) propune un algometru mecanic de presiune,
corelnd intensitatea durerii cu presiunea exercitat;
- Fischer (1986) a folosit un tonometru pentru cuantificarea
durerii din fibromialgii i tendinite.

4. Metode biochimice
Dozarea endorfinelor n LCR este util, cunoscndu-se c acestea scad
n durerea acut i cronic (D. Wilkie i col., 1990). n acest caz, trebuie de
inut seama de cele dou tipuri constituional reactive la durere propuse de E.
Cristea : tipul endorfinergic care suport mai bine durerea i tipul adrenergic,
la care percepia durerii este mai intens. ntre aceste dou tipuri exist
diferene ale concentraiei de endorfine n LCR? Se pare c este vorba de un
determinism genetic al receptorilor i a posibilitilor de a sintetiza i folosi
endorfinele.
5. Investigaii neurofiziologice convenionale ca determinarea
pragului dureros prin electrostimulare, EMG, vitez de conducere,
indicat mai ales n durerea din polineuropatii pentru c ajut la
confirmarea/infirmarea demielinizrii. Pot furniza totui date
eronate n polineuropatii recent instalate i n cele care afecteaz
fibrele mici.
6. Testul cantitativ senzorial (QST) realizeaz o msurtoare a
activitii senzitive att a fibrelor cu diametru mare ct i celor cu
diametru mic i a fost recomandat ca explorare de rutin din 1993
de Asociaia Neuropatiilor Periferice.
7. Poteniale evocate somato-senzitive sunt utile n determinarea unei
eventuale asocieri a mielopatiei cu polineuropatia (de exemplu n
degenerescena subacut prin deficit de vitamin B12).
8. Metode electrice computerizate
- Rontgen cinematografia i cervico-tomografia propuse de
Berger n 1984 evalueaz i msoar limitarea datorit
durerii a micrilor n coloana cervical; metoda se aplic
limitat coloanei cervicale.
- Termografia electronic cu infrarou permite detectarea
zonelor ce declaneaz durerea (trigger points i a unor
consecine ale durerii (exemplu : spasmul muscular).
9. Microneurografia este o metod interesant pentru stabilirea
rolului individual al fibrelor n generarea i meninerea durerii,
avnd deocamdat, un rol doar n cercetare, fr aplicaii clinice.

10.Biopsia nervoas are indicaii n neuropatiile ereditare, cu


demielinizare cronic sau vasculitice.
11.Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) asociat cu imageria prin
rezonan magnetic funcional (fMRI).
Ambele tehnici au caliti i minusuri complementare n investigarea
manierei n care creierul proceseaz stimulii nociceptivi i elaboreaz ceea
ce se numete experiena dureroas.
Pet este o tehnic costisitoare care msoar variaii foarte mici ale
radioactivitii tisulare, rezultate prin fixarea selectiv a unor radio-izotopi.
Dup trasorul folosit, se pot realiza msurtori ale unor parametri ce
caracterizeaz metabolismul tisular (fluxul sanguin cerebral regional =
rCBF, volumul sanguin sau metabolismul glucozic) sau funcia
neurochimic (fixarea pe receptorii pre- i postsinaptici, captarea
transmitorului i metabolizarea sa).
Ambele metode, PET i fMRI, neinvazive sunt folosite frecvent n
determinarea modificrilor fluxului sanguin ca index al activitii neuronale
cnd rspunde la stimuli fiziologici.
La baza folosirii celor dou metode au stat rezultatele experimentale
obinute pe animale i care au revelat interrelaia modificri ale fluxului
cu metabolismul energetic al neuronului.
Prin PET s-a identificat matricea anatomic rspunztoare de durerea
acut.
12.Examenul psihologic/psihiatric este justificat, deoarece durerea
este ntotdeauna i o stare psihologic (Taxonomy Committee of
IASP), iar datele furnizate fac posibil direcionarea tratamentului
la pacienii cu durere cronic i adaptarea unei conduite adecvate
n privina strilor emoionale la pacienii cu durere acut. Este util
n prognosticul durerii i a rspunsului la tratament.
13.Tehnici c-fos completeaz informaiile obinute prin metode
electrofiziologice i comportamentale. Se obine o imagine
fotografic de nalt rezoluie a nivelului activitii pentru diverse
populaii de neuroni, la un moment dat. Este posibil observarea
efectelor drogurilor asupra mai multor populaii neuronale,
simultan, de la lamina superficial ctre cele profunde, metoda
fiind utilizat mai ales la nivel spinal, dar i n zonele supraiacente.
n comparaie cu ali markeri pentru activitatea celular, tehnica cfos are mai multe avantaje :

se folosete ca sistem de referin un lot de animale nestimulate, la


care expresia genei este redus;
expresia genei c-fos la un anume nivel celular permite identificarea
exact a populaiei neuronale activat de stimulii noxici periferici,
permind vizualizarea distribuiei laminare i propagarea rostrocaudal a activrii neuronale;
studiul poate fi realizat simultan cu nregistrarea rspunsurilor
comportamentale i a semnelor de boal (de exemplu inflamaia);
exist o relaie direct ntre intensitatea stimulrii noxice i
numrul neuronilor cu expresie c-fos.
14.Msurarea durerii la copil
Se poate face prin self-raport (prin relatarea copilului), cu ajutorul
markeri-lor biologici i a celor comportamentali, ca reacie a copilului la
durere.
Datorit caracterului subiectiv al durerii, este de preferat self-raportul
atunci cnd este posibil de efectuat.
Uneori, n faa unei persoane necunoscute care mai este i doctor i la
ideea injeciei ca tratament pentru durere sau din bravur, copiii pot nela
asupra durerii pe care o resimt. n aceste cazuri, se prefer celelalte metode.
a) Self-raportul se poate folosi la copii ncepnd cu vrsta de 2 ani,
care pot semnala verbal durerea fr a se face referiri exacte la
intensitatea ei.
De la 4 5 ani, se poate folosi un test n care patru segmente ale unui
desen se plaseaz n faa copilului, iar fiecare pies este descris ca pentru
un grad diferit de durere :
piesa 1 puin durere;
piesa 2 puin mai mult durere;
piesa 3 mai mult durere;
piesa 4 - cea mai mult durere.
Copilul este rugat s aprecieze cte buci are durerea ei.
Tot la acest grup de vrst se utilizeaz scala facial (Fig. nr. 23)
Copiii de 6 7 ani pot aprecia intensitatea durerii pe o scal grafic cu
0 10 grade sau cu 0 100 grade sau pe o scal vizual analog.

----------------- ----------------- ---------------- -------------------


durere
intensitate
durere
durere
durere
absent
mic a
medie
mare
insuportabil
durerii
Scal grafic dup Tesler, Savedra, Holzmer, Wiskie (1991).
b). Msurtorile biologice se refer la :
- Frecvena cardiac este determinat mai mult n durerea de
scurt durat : iniial descrete i apoi crete ca rspuns la
durerea acut. Nu este folosit pentru dutrerea de lung
durat.
- Saturaia arterial cu oxigen este util mai ales n perioada
neonatal pentru monitorizarea anesteziei. Descrete n
timpul procedurilor dureroase (circumcizie, puncie lombar,
intubaie).
- Determinarea unor hormani de stress corticosteroizi,
catecolamine, glucagon i hormon de cretere. Acest test
reprezint un parametru variabil n durere, dar i n alte
condiii dect durerea, n care durerea nu este implicat.
c) Determinarea markeri-lor comportamentali
iptul i plnsul (vocaliza), expresia facial, micrile corpului sunt
asociate cu durerea la copilul foarte mic.
Pentru durerea ndelungat s-au stabilit trei scale comportamentale
prin care se urmresc iptul, expresia facial, expresia verbal, poziii
torsionate, poziia picioarelor, simul tactil.
15. Exprimarea matematic a durerii (ecuaia durerii)
Hal Blatman a ncercat discutarea durerii, a cauzelor i tratamentului
ei ` termenii unei formule matematice. Exist situaii care accentueaz sau
diminu durerea i care pot fi cuprinse n acest ecuaie.
n durerea cronic, exist o condiie dureroas de baz, de un anumit
grad, care se noteaz P.
Atunci cnd durerea este nrutit de activitatea fizic, de variaiile
meteorologice, de postur i stress, n ecuaie se mai introduc : A, W, PO i
S.
nrutirea durerii poate fi exprimat prin relaia A + W + PO + S.

Printre modalitile de reduce a durerii se consider metoda bodywork (masaj, kiropractic, terapia fizical, mioterapia, injectarea trigger) BW, medicaia M, nutriia N, exerciiile aerobice AE i de stretching
(ST). Durerea poate fi exprimat prin diferena dintre factorii care o
calmeaz i cei care o accentueaz :
P = (A + W + PO + S) (BW + M + N + AE + ST)
n cazul n care stilul de via nu permite eliminarea factorilor care
accentueaz durerea, acetia trebuie constracarai de factori ce o calmeaz,
avndu-se n vedere c :
- body-work reduce durerea prin scderea impulsurilor
aferente nociceptive ctre creier;
- medicaia ajut la vindecarea afeciunii cauzatoare de durere
sau acioneaz asupra SNC;
- nutriia este important prin aport i eliminri, ca i pentru
corecia unor dezechilibre cu implicaii n durere;
- exerciiile aerobice i stretchingul reduc impulsurile aferente
spre etaje superioare ale SNC.
II.

Metode folosite experimental la animale


- Tail-flick test;
cuplate sau nu cu injectare intratecal
- Hot plate test;
- Culturi neuronale.

CAPITOLUL IX
VADEMECUM DIAGNOSTIC AL DURERII
Lista drepturilor pacientului care sufer de durere
s i se previn i s i se trateze durerea;
s i se fac o anamnez corect a durerii i a
medicaiei primite;
s rspund liber la ntrebrile despre durere;
alturi de medicul su, s participe la alctuirea unui
plan de tratament;
s i se aduc la cunotin toate datele despre
medicaie, proceduri terapeutice i anestezice la care
va fi supus;
s cunoasc riscurile, beneficiile i efectele secundare
ale tratamentului;
s cunoasc ce alternative de tratament pentru durere
sunt disponibile;
naintea aplicrii unui tratament s semneze un
consimmnt sau s-i exprime dezacordul fr
prejudeci sau reineri;
s fie crezut atunci cnd spune c l doare;
s i se evalueze durerea n manier individualizat;
s cear modificarea tratamentului atunci cnd
durerea persist;
s afle o a doua opinie;
s i se dea spre consultare documentaia medical.
s asocieze familia n luarea deciziilor
Examinarea fizic a pacientului cu durere
Cuprinde examenul general i examenul pe regiuni (cap i gt, centuri,
membre).

Examenul general aduce date despre atitudinea, inteligena


pacientului, disconfortul resimit de acesta sau poate evidenia tendinaa de
simulare. Se face dup urmtoarele principii :
- examenul trebuie s fie complex, pornind de la ideea c
durerea poate fi cantonat la orice esut; nu trebuie de uitat
durerea referit; folosind metodele cunoscute (inspecie,
palpare, percuie, auscultaie) se va realiza acest examen
completndu-l cu teste speciale;
- pentru c durerea este nsoit de disfuncie trebuie
cunoscui i investigai parametrii funcionali normali,
corespunztori vrstei, referitori la mers, coordonare, funcii
reflexe, motorii i senzitive;
- pentru fiecare arie dureroas, trebuie de cunoscut
modalitatea de referire a durerii; acest deziderat poate fi
completat prin experiena medicului practician.
Examenul neurologic se adreseaz status-ului mental, nervilor
cranieni, funciei motorii, reflexelor tendinoase profunde, sensibilitii i
semnelor meningeene.
Examenul ortopedic vizeaz funcionalitatea articular i const din
manevre ce reproduc durerea la cere se adaug determinarea domeniului de
micare.
Examenul psihiatric este realizat de psiholog sau psihiatru.
Examenul dermatologic are drept scop decelarea unor leziuni ale pielii
generatoare de durere : herpes, neurodermatit, excrescene plantare.
Examenul este completat apoi cu :
- examinare toracic nsoit de percuie i auscultaie;
- examen abdominal adresat att peretelui (pentru
rigiditate/duritate sau elasticitate, induraii, deformri, etc.),
ct i viscerelor : palparea, ascultarea sunetelor abdominale
i depistarea organomegaliilor.
Examenul extremitilor depisteaz leziunile generatoare de durere de
la nivelul pielii, determin pulsul arterial i tipul circulaiei venoase,
investigheaz muchii, esutul subcutan, oasele i ganglionii limfatici.

Examenul fizic al regiunii capului i gtului


nc de la realizarea istoricului bolii, se pot nota :
- expresia facial;
- simetria elementelor constitutive ale extremitii cefalice;
- relaia cap-gt;
- micrile generale ale gtului;
probleme cheie precum existena unor boli sistemice,
anomalii scheletale;
- ncadrarea psihologic a pacientului.
Extinderea examinrii este hotrt de medic pe baza relatrii
pacientului, cu focalizare pe zona incriminat de acesta i trimitere la un
specialist (ORL-ist, oftalmolog, neurolog) cnd este cazul.
Examenul capului are drept scop formarea unei impresii despre forma
i funcionarea acestuia.
Se ncepe cu inspecia i se continu cu palpare i percuia, sfrind cu
auscultaia. Se obin date despre :
- mrimea i forma capului i se determin eventualele cazuri
de hidrocefalie, existena hiperostozelor faciale, forme
anormale (de exemplu de turn), asimetrii (bola Paget), bose
frontale proeminente i exolftalmie n sindromul Apert;
exist un aspect caracteristic n unele boli endocrine ca
acromegalia, boala Cushing.
Pot fi evideniate forme de traumatism sau tumori ale scalpului sau
feei.
- alinierea capului cu gtul sau dac exist o rotaie sau o
poziie anteropulsat, ceea ce denot prezena unei
cervicopatii vertebrale;
- micri involuntare n Parkinson, tumori benigne
cerebeloase, ticuri, sindrom Tourette; uneori micrile
capului pot fi semn de boal cardiac (n insuficiena
aortic);
- expresia facial a pacientului poate servi la aprecierea
durerii resimite de acesta;
- se mai pot evidenia condiii patologice ca paloare, cianoz,
icter, aparinnd unor boli sistemice.
Cteva tipuri caracteristice de facies sunt :
- faciesul acromegalic;

- facies Parkinsonian : bolnav cu facies inexpresiv i imobil


care clipete frecvent i care se plnge de durere articulare,
n special lombare;
- facies lepros.
Examenul general i specializat al ochilor, urechilor, piramidei nazale
i gtului poate evidenia :
- echimoza la nivelul mastoidei (semnul Battele) reprezint
semn de traumatism cranian;
- perturbri la nivelul nervilor cranieni;
- semne din partea articulaie temporo-mandibulare (exemplu
artrita degenerativ);
- mrirea uni- sau bilateral a glandelor parotide (oreion,
sindrom Mikulicz sau sindrom Sjgren).
Ganglionii cervicali se palpeaz ncepnd cu regiunea submental,
apoi cea submandibular i n triunghiul medial, de-a lungul
sternocleidomastoidianului; se acord o atenie special zonei
supraclaviculare i se continu cu ganglionii pre- i retroauriculari.
Muchii se palpeaz cu atenie datorit existenei multor sindroame
dureroase miofasciale : palparea include muchii maseteri, digastric,
temporal i pterigoidian lateral.
Micrile gtului : se determin domeniul de micare, notndu-se
prezena sau absena spasticitii sau a altor anomalii : perturbri la
efectuarea micrilor normale, restrngerea ariei de micare, posturi
anormale, torsiuni i rezisten anormal la micare.
Se vor nota eventualele anomalii cranio-vertebrale.
Ascultaia se poate realiza att n timpul micrii gtului, dar i ca o
completare a examenului palpator i a inspeciei glandei tiroide.
Examenul fizic al regiunii gtului i al rdcinilor nervilor
cervicali
Examenul fizic al coloanei cervicale ofer dou tipuri de date :
- date nespecifice, care nu ajut la localizarea procesului
patologic;

- date n special neurologice care permit localizarea leziunii


cu acuratee.
Examenul fizic este realizat cu pacientul dezbrcat pentru a urmri
postura i mersul i pentru descoperirea cicatricilor i a altor modificri ale
pielii ca i a eventualelor protruzii ale esuturilor moi sau dure. Se tie c
tulburri ale posturii pot avea rsunet cervical, producnd disfuncii i
durere.
Poziia capului n raport cu gtul ofer date despre existena unui
torticolos; o hiperlordoz cervical compenseaz o cifoz dorsal.
Spasticitatea, mersul talonat, durerea la mers aduc alte date
importante.
Mergnd de la un col la altul al unei arii patrulaterale format de linia
anterioar median, clavicule, unghiul muchilor trapezi i linia mastoid
mandibular, muchiul sternocleidomastoidian mparte gtul n dou arii:
triunghiul anterior i cel posterior.
La nivelul celor dou arii triunghiulare, exist numeroase repere care
pot fi palpate i care au valoare diagnostic, dar examinarea lor este
domeniul unui specialist.
Pe linia median anterioar se observ de obicei i se palpeaz
ntotdeauna arcul anterior al hioidului, cartilajul tiroid, cricoidul i inelele
superioare ale traheei.
Proeminee vertebrale posterioare care sunt procesele spinale C 7 T1
marcheaz limita inferiuoar a gtului.
Ganglionii limfatici se pot palpa pe marginea anterioar a
sternocleidomastoidianului dac sunt mrii de volum.
Glanda tiroid se poate palpa cnd este trofic.
Fosa supraclavicular este normal depresat; poate dispare n fractura
claviculei.
Muchii gtului se palpeaz n poziie ortostatic, dar sunt mai puin
tensionai n poziie supin.
Se acord o atenie deosebit muchilor trapezi i
sternocleidomastoidiani. Se poate palpa contractura muscular util n
diagnosticarea unei discopatii cervicale.
Exist dou tipuri de contractur/rigiditate muscular :

- o form difuz, aprut prin compresia nervilor


paravertebrali, palpat ca o arie ntins posterolateral;
- alt form este specific, cuprinde o zon restrns i este
util n localizarea nivelului de degenerare discal; este
determinat de presiunea localizat la foramen intervertebral
i procesul spinos. Compresia n aceste arii produce nu
numai durere regional, dar i un tip articular, durerea
articular.
Multe cazuri de durere la nivelul gtului se datoresc unor puncte
trigger la nivelul muchilor, n zona paraspinal.
Alunecarea posterioar aliniei umrului poate fi un semn de paralizie
a trapezului sau a existenei scapulae alatae.
Motilitatea gtului
Normal flexia i extensia se realizeaz pn la un unghi de 90 grade :
pacientul normal poate atinge cu brbia toracele n flexia anterioar i
posterior, cu zona occipital poate ajunge la regiunea procesului spinos al T1.
Flexia lateral normal este sub 90 grade.
Rotaia controlateral a capului se face pn la 60 grade.
Se pot efectua i unele teste ca de exemplu extensia compresia
cervical i flexie urmat de micare n direcia opus.
Cnd foramina cervical este ngustat (osteoartrit asociat cu
degenerare discal), compresia cervical poate reproduce sau exacerba
durerea n extremitatea superioar.
O manevr simpl, n care examinatorul susine n minile sale brbia
i occiputul pacientului, poate ameliora spasmul muscular de la nivelul
gtului i diminu durerea referit n membrul superior.
Flexia uoar a coloanei cervicale poate mri diametrul foramenului
cevical. ntoarcerea capului spre partea afectat determin ngustarea
canalului cervical mai mult prin aciunea durei dect a segmentelor osoase.
Prin aceast manevr se poate diferenia durerea diferit de tip scapular (n
sindromul scapulo-costal unde durerea se agraveaz la ntoarcerea capului n
sens opus leziunii) de durerea din radiculopatia cervical care se agraveaz
la ntoarcerea capului spre locul leziunii.
i prin manevra Spurling (capul ntors spre lerziune i n extensie,
mpreun cu o presiune exercitat de sus n jos) se produce durere radicular.
La fel se obine i prin manevra Valsalva.

Examenul neurologic pentru regiunea cervical cuprinde i examenul


membrelor inferioare, deoarece columna posterioar ades afectat n
spondiloza cervical determin mielopatie.
Evaluarea tuturor datelor permite localizarea leziunii.
Rdcina afectat
C5

Discul afectat
C4 C5

C6

C5 C6

C7

C6 C7

C8

C7 T1

Simptome, examenul fizic


Durere
la
nivelul
gtului,
umrului,
braului
anterior;
Modificri motorii i senzitive la
nivelul deltoidului;
Modificrile reflexului bicipital.
Durere n gt, umr, margine
medial a omoplatului, bra
lateral, dosul antebraului;
Modificri senzitive la nivelul
policelui i indexului;
Modificri motorii la nivelul
bicepsului.
Afectarea reflexului bicipital.
Durere
la
nivelul
gtului,
umrului , marginii mediale,
omoplat, bra lateral, dorsal,
antebra.
Modificri senzitive la nivelul
indexului i degetului mijlociu.
Modificri motorii la nivelul
tricepsului.
Reflex tricipital afectat.
Durere la nivelul gtului, marginii
mediale a omoplatului, lateral la
nivelul braului i dorsal antebra.
Modificri senzitive la nivelul
degetelor inelar i mic.
Modificri motorii ale muchilor
intrinseci ai minii.
Fr modificri reflexe.

O atenie deosebit trebuie acordat centurii scapulare i din aceasta


omoplatului, unde pot apare sindroame musculo-scheletale, sindrom
scapulo-costal i ncarcerri ale nervilor (nervul suprascapular) ce determin
durerea referit n regiunea gtului.

Se vor evalua micrile umrului i a omoplatului, n particular pentru


muchii ridictori ai omoplatului, la care, prin adducia ncruciat a braului
sau prin rotaia intern simultan cu extensia se poate reproduce durerea.
Nu trebuie de uitat evaluarea articulaiilor coloanei cervicale prin
msurarea extensiei, flexiei anterioare i laterale ca i a rotaiei atloidooccipitale.
Examenul fizic al umrului
Const n inspecie, palparea oaselor i a esuturilor moi, determinarea
motilitii, examen neurologic i teste speciale, examenul ariilor vecine.
Nu trebuie de uitat c n umr se refer dureri de la nivelul coloanei
cervicale i cot.
Examenul trebuie completat cu date despre plmni, inim, diafragm,
vezic biliar i splin.
Inspecia ncepe cu bolnavul dezbrcat i se adreseaz toracelui,
coloanei vertebrale i centurii scapulare.
Se evalueaz comparativ dreapta stnga, gradul de troficitate a
muchilor centurii scapulare, poziia simetric sau nu a celor doi omoplai,
existena de contracturi musculare, edem sau zone depresate n jurul
articulaiei acromio-claviculare sau sterno-claviculare.
Se observ micrile umrului pentru eventualele semne de
distorsiune.
Se noteaz aspectul zonei humerale posterioare, n special unghiul
medial superior al marginii mediale a omoplatului, arie tensionat n
sindromul scapulo-umeral.
Inspecia poate evidenia scapulae alatae. Cnd acest aspect se
datoreaz muchiului serratus anterior, omoplatul este deplasat spre interior
i n sus, iar unghiul inferior al omoplatului se apropie de coloan.
Palparea oaselor se face la nivelul furculiei sternale i al articulaiei
sterno-claviculare, claviculei, procesului coracoid, articulaiei acromioclaviculare, a prii anterioare i dorsale a acromionului, a marii tuberoziti
humerale.
Palparea esutului moale se face n aria muchilor supraspinatus,
infraspinatus, teres minor ca i a manetei rotatorii.
n axil, se caut ganglioni, artera brahial i muchiul latissimus
dorsi. Peretele axilar anterior este reprezentat de muchiul marele pectoral
care se palpeaz, neuitnd sternocleidomastoidianul i jonciunea costocondral, bicepsul i tendonul poriunii sale lungi, fasciculele deltoidiene.

Domeniul de motilitate articular este raportat diferit de mai muli


autori; n general, abducia are 180 grade, un raport de 2 : 1 ntre articulaia
gleno-humeral i articulaia scapulo-toracic; adducia are 45 grade, flexia
90 grade, extensia 45 grade, rotaia intern 55 grade i rotaia extern 40
45 grade.
Retracia omoplatului este realizat primar de romboizi i secundar de
trapezi, iar protracia este ndeplinit de muchii serratus anteriori.
Reflexele utilizate n explorarea umrului sunt bicipital i tricipital.
Sensibilitatea este explorat n zona umrului i ariile adiacente,
innd cont de posibilitatea unei dureri referite.
Teste speciale sunt :
testul Yeargerson pentru stabilitatea lungii poriuni a bicepsului;
testul prehensiunii pentru dizlocarea umrului.
Sindromul scapulo-condral poate fi diagnosticat prin manevre
specifice : se determin puncte trigger la nivelul trapezului, romboidului i al
muchilor ridictori ai omoplatului. Braul este n extensie i n rotaie
intern sau n adducie pentru ca omoplatul s fie ndeprtat de peretele
costal.
Sindromul toracic este testat prin proba Adson modificat, manevra
costo-clavicular i altele. Se mai pot folosi i alte teste pentru acromion i
pentru articulaia sa.
Examenul fizic al regiunii lombo-sacrate
Trebuie s aib n vedere c durerea este simptom i nu boal, iar
fiecare test trebuie s serveasc la stabilirea etiologiei sale : durere de
origine scheletal, muscular sau prin afectarea structurilor asociate, durere
de cauz neurologic sau datorit unei boli abdominale ori pelvine, sau sunt
implicai factori postulari i psihologeni.
Examenul se face n patru timpi :
1. Examenul general abdominal i al organelor pelvine.

2. Examenul neurologic al extremitilor inferioare cu accent


special pe funcia motorie, reflexe tendinoase profunde i pe
modificrile de sensibilitate i vegetative.
3. Examen biomecanic i fizic al zonei lombosacrate.
4. Stabilirea status-ului psihologic i emoional al pacientului.
Toate acestea se vor completa cu examene speciale pentru evaluarea
mobilitii articulare i a biomecanicii i pentru descoperirea punctelor
trigger.
Examenul fizic al oldului
Se face mpreun cu cel al pelvisului cuprinznd :
- observarea mersului;
- inspecie locoregional
- palparea oaselor i a esuturilor moi;
- determinarea motilitii;
- examen neurologic;
- teste speciale;
- examenul ariilor vecine.
Mersul : se vor observa cei doi timpi ai mersului : cnd membrul
investigat este n contact cu pmntul i apoi, cnd membrul opus are acest
contact. Rotaia pelvic, marginea pelvic, flexia genunchilor, deplasarea
lateral a corpului sunt ali parametri care se urmresc. Se pot detecta cteva
tipuri de mers :
- mersul de tip gluteus medius sau de abductor este specific
pacienilor cu hipotonie de gluteus medius; din cauza slbirii
aciunii abductorilor oldului, linia pelvin normal este
exagerat. Mersul este antalgic pentru c pacientul tinde s
scurteze timpul de staionare pe oldul dureros.
Inspecia i palparea vor descoperi excrescene osoase, modificri
pelvine i n lungimea membrelor inferioare sau contracturi musculare.
Palparea esutului moale include triunghiul femural cu ligamentul
inghinal, artera femural, nervii i venele ca i muchii sartorius i lungul
adductor.
Se palpeaz marele trohanter pentru eventualele bursite trohanteriene.
Se palpeaz nervul sciatic, creasta iliac, muchii oldului i cei
pelvini.

Gradul de mobilitate articular se determin pentru extensia pasiv


care normal are 30 grade, pentru flexie care normal are 130 grade, pentru
abducie (45 - 50 grade), adducie (20 30 grade), rotaie intern (35 grade)
i rotaie extern (45 grade).
Examenul neurologic este divizat n teste musculare i senzitive.
Teste speciale :
- testul Trendelenburg pentru gluteus medius : n ortostatism
cu sprijin pe un singur membru inferior normal, gluteus
medius disnpre partea de susinere se contract cnd cellat
membru este ridicat i va ridica pelvisul de partea opus.
Dac pelvisul rmne nemicat sau coboar condrolateral, muchiul
gluteus medius este hipo- sau nefuncional.
- se determin lungimea membrelor inferioare;
- testul Ober se realizeaz pentru contracia benzii ilio-tibiale;
- testul Thomas pentru contractura de flexie;
- testul Ortolani pentru luxaie congenital de old;
Examenul ariilor vecine se refer la regiunea coccigian, articulaia
sacro-coccigian i la examenul rectal.
Nu trebuie de uitat c ades, durerea primar de old este perceput cu
localizare inghinal, iar simptomele din afeciunile zonei posterioare a
oldului apar referite la coloana lombar; durerea oldului mai poate dubuta
i cu localizare la genunchi, astfel c se impune examinarea tuturo zonelor
menionate.
Examenul fizic al genunchiului
Const n inspecie, palparea suprafeelor osoase i a prilor moi,
teste de stabilitate a genunchiului, grad de mobilitate articular, teste
neurologice i speciale.
Inspecia va determina :
- tipul de mers;
- aliniamentul piciorului i al regiunii calcaneene cu
descoperirea eventualelor poziii valg sau var, ce pot fora
genunchiul;
- se va observa aliniamentul genunchilor tiind c exist 7
grade ale poziiei de valg n cazul genunchiului;

- la genoflexiune, se poate nregistra o durere profund


datorit meniscului sau de origine patelar la ridicarea n
ortostatism;
- chiti popliteali, edemul localizat rotulian (bursit), la
nivelul tuberculului tibial (boal Osgood-Schlatter),
proeminene laterale i mediale (degenerescen meniscal
chistic); se va examina i oldul.
Palparea osoas i a esuturilor moi este indispensabil.
Motilitatea pasiv i activ se determin mpreun cu testele de
stabilitate. Domeniul pasiv de stabilitate a genunchiului are urmtoarele
valori normale :
- flexie 135 grade;
- extensie 0 grade;
- rotaie intern i extern cte 10 grade.
Testele neurologice includ teste musculate pentru quadripces i ceilali
flexori, teste de sensibilitate i determinarea reflexelor.
Testele speciale se refer la explorarea meniscal. De exemplu, la
testul McMurray, cnd meniscul este afectat, la flexia extensia
genunchiului se palpeaz i se aude un clic meniscal.
Examenul fizic al piciorului i gleznei
Se realizeaz prin inspecie, palparea suprafeelor osoase i a esutului
moale, teste pentru stabilitatea gleznei, determinarea reflexelor, teste
speciale, evaluarea aspectului pielii, a unghiilor i a status-ului vascular.
Se vor cuta semne ale unor afeciuni reumatice, neurologice,
sistemice i ale distrofiei reflexe simpatice.
Examenul piciorului ncepe cu date furnizate de aspectul nclmintei
pacientului, unde diformitile acesteia ne indic aria afectat :
- piciorul n pronaie determin uzura marginii mediale a
pantofului mai mult dect lateral;
- la fel piciorul var sau valg sau degetele n ciocan i
diformitile halucelui vor modifica pantoful.
Anumite localizri ale durerii sunt tipice i sugereaz afeciuni :
- durerea dorsal sugereaz osteocondrita Seever;
- durerea lateral apare n bursita calcanean;

- durerea plantar se ntlnete n bursita subcalcanee i


neuroamele digitale.
Deviaiile degetelor ca i deformri ale acestora i ale unghiilor sunt
de notat :
- halucele deviat lateral i nclecnd al doilea deget n halus
valgus;
- degete n ciocan.
Trebuie palpat bolta plantar ca i articulaia inferioar tibio-fibular.
Nu se va omite existena unor formaiuni ca ganglion, tumori sau
melanoame.
Palparea esuturilor moi poate descoperi tofi gutoi, btturi,
neurinoame Morton la nivel plantar interdigitale, mai frecvent ntre degetele
3 i 4.
Gradul de mobilitate articular se determin pentru glezn prin
dorsiflexia i flexia plantar a piciorului.
Mobilitatea subtalar se investigheaz prin micri de inversie i
eversie.
Prin micri de abducie i adducie se determin mobilitatea tersian
medie.
Pentru mobilitatea degetelor se folosesc micri de flexie i extensie
ale acestora.
Exist i teste rapide care investigheaz :
- flexia plantar i mobilitatea degetelor prin mersul pe
vrfuri;
- dorsiflexia prin mersul pe clci;
- inversia prin mersul pe marginea lateral a piciorului;
- eversia prin mersul pe marginea medial a piciorului.
Mobilitatea pasiv are urmtoarele repere :
- dorsiflexia 20 grade;
- flexia plantar a gleznei 50 grade;
- inversia subtalar 5 grade;
- eversia subtalar 5 grade;
- abducia antepiciorului 10 grade;
- adducia antepiciorului 20 grade;
- pentru articulaia metatarso-falangian, flexia este de 45
grade, iar extensia are 70 90 grade.
Examenul neurologic se adreseaz :

- muchilor dorsiflexori (tibial anterior, lung extensor al


halucelui, lung extensor al degetelor) i flexorilor plantari
(lung i scurt peronier, gastroclemian i soleus, lung flexor
haluce, lung flexor al degetelor i tibial posterior);
- sensibilitii;
- reflexelor (reflex ahilian).
Semne pentru alte afeciuni :
- semnul Homan pentru tromboflebita profund;
- picior cav cu degete n ghiar n ataxia Friedreich sau boala
Charcot-Marie- Tooth;
- picior echinovar, var sau valg n hemipaglia spastic.
Implicarea piciorului n bolile sistemice se manifest prin modificri :
- la nivelul articulaiilor metatarso-falangiene (afectarea
halucelui n gut);
- la nivelul mai multor articulaii (sinovita bilateral simetric
din poliartrita reumatoid);
- la nivelul cartilajelor articulare, a sinovialei, a capsulei
articulare i a inseriilor ligamentare (spondiloartropatii
seronegative);
- la nivelul pielii i articulaiilor (psoriazis).
Distrofia simpatic reflex determin perturbri8 vasculare i
modificri trofice : edem localizat, spasm muscular cu hiperestezie,
disestezie i allestezie; aspecte diferite ale pielii care poate fi cald, uscat i
roie la nceput, pentru ca ulterior, s devin rece i cianozat. Ai trziu,
pielea devine atrofic, unghiile se modific, muchii se atrofiaz, iar esutul
adipos de la nivelul piciorului dispare.
Durerea abdominal
Definiie : durere n aria abdominal ades cunoscut ca durere
stomacal mai ales popular.
Nume alternative : crampe abdominale; durere de stomac.
Semne de gravitate :
- existena unui traumatism abdominal care precede durerea
cu 2 3 zile;
- durerea abdominal n timpul sarcinii;
- durere persistent de o lung perioad de timp;
- este nsoit de febr, grea, vrsturi, diaree;

- nsoit de gra, febr, balonare i constipaie;


- abdomen rigid;
- scaune cu snge sau vomismente cu snge.
Cauze comune
Pentru c pot exista i alte cauze dect cele enumerate mai jos i care
sunt considerate mai frecvente, simptomul durere trebuie de studia n relaie
cu o serie de factori care vor fi amintii la analiza simptomelor; n etiologia
durerii abdominale se va aminti i terapia medicamentoas. Durerea trebuie
analizat i n funcie de vrsta pacientului.
Cele mai frecvente cauze ale durerii abdominale sunt :
- infecii vezicale;
- colecistice i/sau litiaz vezical;
- colici la copilul de vrst mic (sub 4 luni);
- endometrioz;
- alergie alimentar;
- gaze n intestin;
- infecii cu salmonella i Shigella;
- hernie;
- indigestie;
- litiaz renal;
- intoleran la lactoz (intoleran la lapte);
- dureri menstruale;
- chisturi ovariene;
- pneumonie la copii;
- infarct miocardic la vrstnici;
- durere abdominal recurent, prezent n special la copii i
adolesceni, ca o perturbare somatizat ce traduce tulburri
emoionale;
- faringit streptococic la copii;
- ulcer;
- fibroz uterin;
- gastro-enterite;
- ocluzie de arter mezenteric;
- ruptura anevrismului aortic;
- hernie ombilical ncarcerat sau strangulat.
Cauze mai rare, dar serioase pot fi :
- cancer ovarian;
- cancer de colon;

alt form de cancer abdominal;


apendicite;
diverticulite;
obstrucie intestinal;
peritonite.

La examenul medical se va avea n vedere :


- tipul durerii : difuz sau generalizat sau cu o localizare
specific
(abdomen
inferior,
abdomen
superior,
periombilical, n care quadrant abdominal);
- calitatea durerii : sever, ascuit, sub form de cramp,
persistent sau constant, periodic;
- timpul n care se manifest durerea :
dac trezete pacientul din somn;
se produce dup mese;
se produce la 2 3 ore dup mese;
se accentueaz odat cu timpul;
a avut debut brusc;
are legtur cu menstruaia;
durat : minute, ore, zile, luni;
a mai existat un episod similar n trecut.
- iradierea durerii;
- factori ce agraveaz durerea : poziie de decubit sau
ortostatism, dup mncare sau butur, dup ingestia de
lapte sau alcool, dup efort, dup stress, etc.;
- circumstane i factori care calmeaz durerea : dup antacide
sau produse lactate, dup medicaie, dup alimente, etc;
- alte condiii : graviditate, alte semne de nsoire a durerii
(febr, diaree, dispnee, vomismente, melen, hematemez).
Examenul fizic se efectueaz la nivelul abdomenului. n cazurile
grave n care durerea persist i este nsoit de semne de severitate se
impune spitalizarea. n spital se vor practica o serie de teste : examen barital,
teste ale sngelui, urinii i scaunului, endoscopie gastrointestinal,
seriografie gastrointestinal, ecografia abdominal, etc.
Tratamentul la domiciliu : se poate realiza n cazul durerilor uoare.
Se recomand evitarea alimentelor solide, se pot administra lichide i o

medicaie antiacid. Se vor evita narcotice i AINS pn la sosirea


medicului.
Durerea abdominal poate semnaliza o condiie de urgen medical
sau chirurgical :
- durere abdominal sever nsoit de grea i febrpoate
apare n apendicit sau n complicaiile unei diverticulite sau
poate indica o obstrucie intestinal;
- durere abdominal cu grea, febr i constipaie apar n
obstrucie intestinal;
- durere abdominal nsoit de rigiditate abdominal poate fi
indice diagnostic pentru peritonite;
- durere abdominal nsoit de hematemez i melen poate
semnaliza o hemoragie gastrointestinal care este
periculoas indiferent de natura ei.
Actul sexual dureros
Definiie : durere aprut n aria pelvin n timpul sau dup actul
sexual, att la femeie ct i la brbat.
Nume alternative : dispareunie.
Semne de gravitate :
- dac este nsoit i de alte simptome;
- dac este vorba despre o problem fizic i nu una
comportamental.
Cauze comune :
- partener agresiv;
- act sexual prematur imediat dup natere i epiziotomie;
- menopauz cnd apar modificri n lubrefierea vaginal;
- hemoroizi;
- infecii ale tractului genito-urinar, mai ales infecii vezicale;
- vestibulit vulvar (inflamaia vestibulului vaginal, arie
perineal ntre labiile mici ce cuprinde intrarea n vagin i
uretra);
- herpes genital;
- trebuie de avut n vedere i alte cauze mai rare.
Istoricul afeciunii i examenul fizic trebuie s aib n vedere :

- modalitatea de debut iniial i ulterior a fiecrui episod;


- localizarea durerii;
- factori de agravare : atitudine specific fa de sex, existena
unui eveniment traumatic n trecut (abuz sau viol), episoade
emoionale deosebite , eventuale remedii ncercate i
eficiena lor, alte simptome de nsoire.
Msuri speciale pentru femei :
- evitarea actelor sexuale imediat dup natere. Acest lucru
este recomandat dup cel puin trei sptmni;
- pentru femeile la menopauz folosirea de lubrefiani vaginali
i de crme cu estrogeni;
- n cazul endometriozei, tratamentul chirurgical poate fi o
obiune;
- vestibulita vulvar n general necesit intervenie
chirurgical.
Msuri speciale pentru brbai :
- pentru infecii peniene se recomand antibiotice;
- n prostatite se recomand evitarea alcoolului, a
condimentelor; att n prostatite ct i n uretrite se prescriu
antibiotice; bi calde de plante ajut la calmarea congestiei.
Consideraii : n cel puin 75 80 % din cazuri, dispariunia este
determinat de factori organici : cel mai des este relatat durerea datorat
unei lubrefieri inadecvate fie printr-o deficien de stimulare afectiv fie
datotit unei medicaii care scade lubrefierea vaginal (de exemplu
medicaia antihistaminic).
Sentimentul de vinovie, conflicte interioare, nevoia de autopedepsire
ca i ali factori psihologici pot determina dispariunia.
La brbai durerea, n special din timpul ejaculrii, este asociat
frecvent cu reducerea activitii sexuale.
Ca o complicaie a dispariuniei este reducerea i inhibarea apetitului
sexual.
Durerea ano-rectal
Definiie : durere la nivelul regiunii anale i rectale.
Cauze comune :

hemoroizi i fisuri anale;


herpes i sifilis perianal;
traumatisme anale legate de activitatea sexual;
afeciuni infecioase anale (dermatite perianale, abcese,
gangren, celulit);
- corpi strini anali;
- cauze iritative : abuz de laxative, otrvire cu arsenic, sarcin
ectopic.
Durerile articulare
Definiie : durere la nivelul uneia sau a mai multor articulaii.
Nume alternative : artralgii, redoare articular.
Semne de gravitate :
- febr;
- piedere ponderal;
- durere persistent mai mult de trei zile;
- durere inexplicabil sever i nsoit de alte simptome
inexplicabile.
Cauze comune :
- uzura articular;
- leziuni accidentale ce includ fracturile;
- guta;
- osteoartrita;
- artrite septice;
- bursite i tendinite;
- boli infecioase : grip, pojar, febr reumatic, sindromul
viral Epstein-Barr, hepatit, oreion, rubeol, varicel;
- condromalacia rotulei;
- osteomielit.
Examenul pacientului cu durere articular va include :
- localizarea durerii cu menionarea faptului c este uni- sau
bilateral;
- debutul brusc sau insidios, dac este recurent i descrierea
episoadelor anterioare;

- factori de agravare : traumatism, poziie, inflamaie;


- factori care reduc durerea : cldur/frig, poziie, masaj, etc.
Teste diagnostice :
- examene sanguine pentru gut i pentru afeciunile articulare
inflamatorii;
- examen radiologic;
Terapie :
- medicaie cerut de afeciunea cauzal;
- terapie fizical;
- repaus.
Durerea auricular i barotrauma
Definiie : durerea auricular este durere n zona urechii ce poate fi
ascuit, surd, sub form de arsur, trectoare sau constant.
Nume alternative : otalgie.
Semne de gravitate :
- otalgie sever la un copil cu disconfort marcat sau care
dureaz mai mult de dou zile;
- asociarea cu infecii ale zonei auriculare;
Cauze comune :
- obstrucia conductului auditiv extern cu obiecte strine sau
cear auricular;
- infecii ale urechii externe sau interne : otit extern acut i
cronic, otit extern malign, otit medie acut i cronic;
- altitudine;
- perforarea i ruptura timpanului;
- infecii dentare;
- infecii sinusale;
- artrit maxilar;
- faringite i tonsilite cu durere referit la nivelul urechii.
Istoricul i examenul fizic vor urmri :
- modalitatea de debut;

- evoluia durerii : staionarea, nrutit sau ameliorat fa


de debut;
- durere constant sau n episoade;
- nsoit de febr, durere retroauricular, acufene i de lichid
de drenaj de la nivelul urechii.
Examenul fizic include examinarea urechii, a nasului, a zonei
mastoidiene i a faringelui; durere, edem sau roea la nivelul mastoidei
sunt semne ale unei infecii severe.
Tratament :
- antibiotice;
- antihistaminice;
- drenajul urechii mai ales la copii;
- analgezice;
- decongestive nazale pentru deschiderea trompei Eustache;
- n cazul durerii datorate coborrii brute de la mare
altitudine, calmarea se poate produce prin nghiire sau
masticaie. Copiii mici pot folosi un biberon cu lapte;
- aplicarea de cldur la nivelul urechii reduce disconfortul;
- la copil trecerea la poziie ridicat poate calma durerea prin
reducetrea presiunii n urechea medie;
- se va evita aspirina la copii i adolesceni cu grip sau vrsat
de vnt datorit riscului de sindrom Reye, care este o
problem serioas a creierului i ficatului.
La copil :
- iritabilitatea i frecatul n zona urechilor este semn de durere
auricular;
- durere asociat cu febr;
- ipete, iritabilitate, frecatul urechii sunt semne care
sugereaz infecii ale urechii;
- muli copii prezint o alterare a auzului n timpul i dup
infecia auricular, dar care este tranzitorie.
Barotrauma urechii
Definiie : senzaie de disconfort la nivelul urechii datorit unei
diferene presionale ntre cele dou fee ale timpanului.

Cauze :
-

blocajul trompei lui Eustache;


zborul la nlime mare;
ascensiuni montane;
scufundri acvatice;
congestii nazale;
infecii ale cilor respiratorii superioare;
blocaj congenital al trompei lui Eustache.

Durere la nivelul regiunii calcaneene


Semne de gravitate :
- durerea devine mai intens n ciuda tratamentului;
- nu exist ameliorare dup o lun;
- durerea este asociat cu febr i tumefacie local;
Cauze comune :
- fascit plantar;
- bursite;
- tendinit Achilian;
- pinten calcanean.
Examenul va determina :
- debutul i evoluia;
- simptome i semne asociate : modificare n volumul osului;
- localizare uni-sau bilateral, n partea de jos a tendonului lui
Achile, n partea posterioar a gleznei, n partea anterioar,
etc.;
- calitatea durerii : ascuit, sub form de neptur, surd;
- factori de agravare : exerciiul fizic, ortostatismul, o cztur
recent sau rsucirea gleznei, apariia durerii la un atlet sau
la profesiuni la care picioarele sunt solicitate;
- asocierea cu late simptome : edem, eritem.
Examenul fizic este axat pe examinarea detailat a piciorului i
gleznei i este completat de examenul radiologic i teste sanguine pentru
inflamaii.
Tratament

- n fascitele i bursitele plantare, uneori doar schimbarea


pantofilor poate fi benefic, la fel i odihna;
- se mai recomand talonete plantare, antiinflamatorii i
antialgice;
- aceleai recomandri sunt valabile i pentru tendinita
Achilian;
- pentru celelalte afeciuni se va face tratament specific
medical sau chirurgical.
Cefaleea
Definiie : durere la nivelul capului de cauze diferite.
Nume alternative : cefalee, cefalalgie.
Semne de gravitate :
- debut brusc al cefaleei sau exploziv;
- nrutirea odat cu timpul sau cefalee asociat cu
dificulti vizuale, modificri ale vorbirii, probleme n
motilitatea membrelor inferioare sau superioare;
- cefalee asociat cu febr i rigiditate a gtului;
- cefalee asociat cu traumatismul extremitii cefalice;
- cafaleea este cea mai cumplit avut vreodat i a debutat
brusc;
- cefalee persistent mai multe zile;
- cefalee frecvent fr o pauz aparent.
Cauze comune :
- cefaleea de tensiune care poate fi asociat sau nu cu factori
stresani psiho-sociali este caracterizat prin :
durere unilateral la nivelul capului i gtului;
durere cu durat sptmni sau luni cu fluctuaii
n intensitate i cu scurte perioade de calmare;
durere n oricare timp al zilei;
durere descris ca o band strns, pulsatil, dar
niciodat nsoit de febr;

- cefaleea migrenoas poate fi precedat de oboseal i


depresie, de perturbri vizuale (pierderi vizuale periferice,
flash-uri luminoase, etc.) este caracterizat prin :
durere unilateral, dar care poate uneori cuprinde
ntregul cap;
durere pulsatil aprut dimineaa i nrutit
ulterior;
crizele se pot produce la cteva zile ori cteva
sptmni i pot dura ore, mai rar o zi sau dou;
durerea poate fi agravat de stress, alcool sau alimente
cum este ciocolata;
durerea poate fi nsoit de senzaie de grea i
vomismente i este calmat de somn;
exist un istoric familial al migrenei;
- cefaleea de tip cluster, o varietate a migrenei se
caracterizeaz prin:
n timp ce migrena tipic este mai frecvent la femei,
cefaleea tip cluster apare mai ales la brbai;
durerea este retroocular, de obicei n dreptul
aceluiai ochi;
durerea apare brusc;
atinge un maxim n 5 10 minute i dispare n mai
puin de 1 or;
durerea poate fi declanat de alcool;
durerea se poate produce de mai multe ori ntr-o zi sau
ntr-o sptmn i apoi dispare.
- sinuzita acut i cronic este caracterizat prin :
durerea aprut n timpul sau dup un guturai sau o
grip sever;
durerea este localizat la nivelul unei arii specifice a
feei corespunztoare sinusurilor maxilare sau
frontale;
durerea este mai sever dimineaa datorit mucusului
care nu a fost drenat;
durerea este agravat de tuse, strnut sau micri
brute ale capului;

durerea este accentuat de consumul de alcool,


modificri ale temperaturii ambiante, sezonul rece,
trecerea dintr-o camer nclzit n alta rece;
exist un istoric cu alergii.
- arterita temporal determin cefalee cu urmtoarele
caractere:
durere aprut la persoane peste 50 ani;
durere agravat de masticaie;
dureri la nivelul ntregului corp;
alterarea vederii;
febr;
piedere ponderal.
- alte cauze comune includ :
cefaleea benign;
guturaiul;
febra;
consumul de alcool;
traumatismul capului;
infecii ale regiunii capului sau gtului fr
interesarea creierului (faringite, mastoidite,
infecii ale urechii, sinuzite);
influenza;
stress-ul;
sindromul premenstrual;
abcese dentare;
medicaii ca : Indometacinul, nitraii i
vasodilatatoare;
supradoz de cafein, ergotamin, medicamente
simpatomimetice;
abuz de droguri;
- cauze rare :
anevrism cerebral;
tumor cerebral;
meningit;

encefalit.
Diagnosticul se bazeaz pe istoricul oferit de pacient. Un jurnal al
cefaleei este util pentru a rspunde la urmtoarele ntrebri :
- localizarea durerii : occipital, temporal, frontal, periorbital,
generalizat;
- durere unilateral sau bilateral;
- aprecierea intensitii durerii;
- debut i evoluie;
- asociere cu alte simptome;
- factori agravani : poziie decliv sau ortostatic, tuse sau
alte acte care reproduc manevra Valsalva, producerea durerii
prin evocri traumatice, legturi cu faza menstrual;
- factori de calmare : medicaie, folosirea factorilor fizici,
ergotamina;
- simptome asociate durerii : senzaie de vom, dificulti ale
vorbirii, stare de slbiciune, pierdere temporar a acuitii
vizuale ntr-un hemicmp vizual, lcrimare, congestie i
secreie nazal, etc.
Testele diagnostice se adreseaz afeciunii ce produce durerea.
Tratamentul este specific fiecrei afeciuni cauzatoare de cefalee.
Durerea de cauz costal
Definiie : durerea sau disconfortul aprute n aria cutii toracice.
Nume alternative : durere a cutii costale sau durere a cutii toracice.
Cauze comune :
- traumatisme cu fractur costal sau cu strivire/sfrmare a
coastelor;
- costocondrit (inflamaie a cartilajului costal);
- osteoporoz;
- pleurezie (durerea este agravat la inspirul profund);
- alte cauze.
Diagnosticul se bazeaz pe istoric i examenul fizic. Elementele de
urmrit sunt :
- debutul i evoluia durerii;

- calitatea durerii : neptur sfredelitoare ca o arsur sub


form de presiune, etc.
- localizare cu precizarea ariei exacte, uni-sau bilateral;
- factori agravani :
durerea se nrutete la apsarea cutiei toracice sau
rsucirea trunchiului;
durerea se accentueaz la tuse;
durerea devine mai intens la respiraia profund;
existena unui traumatism n regiunea toracic;
- alte simptome.
Examinarea fizic se axeaz pe plmn, cord, coaste, mediastin,
esuturile toracice.
Testele diagnostice se refer la examenul toracic radiologic, scaner
osos cnd se suspecteaz un cancer al oaselor, puncie pleural n cazul
pleureziei, electrocardiogram .a.
Durere la nivelul cotului
Definiie : durere n articulaia cotului, alta dect prin traumatism
direct.
Semne de gravitate :
- durere prelungit;
- exist o deformare a regiunii cotului i durerea nu permite
folosirea acestei articulaii;
- durere asociat cu febr, edem i roea a zonei nsoite de
incapacitate de folosin articular.
Cauze comune :
- solicitarea articular la tenismani;
- bursite;
- artrite;
- infecii ale cotului.
Examenul zonal i istoricul trebuie s precizeze :
- localizarea durerii : uni- sau bilateral, migrare i la alte
articulaii;

- existena unei proeminene la nivelul cotului;


- debut i evoluie : debut brusc sau insidios, agravare a
durerii sau calmare spontan;
- asociere cu alte simptome.
Conduit terapeutic :
- n cotul tenismanului : se vor administra un antialgic i un
corticosteroid injectat n aria dureroas, dar nu mai mult de 3
injectri; chirurgia trebuie s fie o ultim alegere. Se
recomand reducerea/ncetarea activitii fizice i aplicaii
de ghea dup joc. nclzirea lent nainte de joc i exerciii
de ntindere sunt utile.
- n bursite se recomand odihn, ghea i pstrarea
mobilitii. Gheaa aplicat alternnd jumtate de or cu cte
15 minute pauz ntr-un ciclu de 6 8 ore se poate dovedi
extrem de util. Urmeaz dou zile de odihn i apoi, cel
puin trei sptmni, se va evita activitatea care a determinat
bursita. Dup aceast perioad se poate relua tonifierea i
folosina gradat a muchilor din jurul cotului.
- n artrite se recomand analgezice i terapie fizical.
- n infecii este recomandat tratamentul antibiotic.

Durere la nivelul crestei tibiale


Definiie : durere localizat la nivelul crestei tibiale aprut dup
exerciiu fizic efectuat mai ales dup o perioad de inactivitate relativ.
Cauze comune :
- periostit tibial;
- fractur de stress;
- sindromul de loj anterior a gambei, dar care afecteaz de
obicei partea extern.
Durerea la nivelul cutiei toracice

Definiie : durere, greutate, presiune sau disconfort la nivelul


pieptului.
Nume alternative : durere pectoral, senzaie de arsur toracic.
Semne de gravitate :
- debut brusc de disconfort la nivel toracic resimit de un
adult, situaie cnd este mai sigur s ne gndim la o
afeciune cardiac; o fals alarm nu ne face s pierdem
nimic, dar ignorarea unei cauze cardiace poate duce la
pierderea unei viei;
- existena unei dispnei, a unui puls neregulat i transpiraie;
- durerea persist mai mult de 3 - 5 zile.
Cauze comune :
- angin stabil;
- angin instabil;
- infarct miocardic acut;
- pleurezie;
- hiperventilaie;
- ulcer gastric;
- colecistite;
- colelitiaz;
- anxietate;
- pneumonie cu interesare pleural;
- costocondrit;
- tuse de lung durat;
- herpes Zoster;
- indigestie i reflux gastro-esofagian;
- prolaps de valv mitral;
- traumatism toracic;
- astm;
- osteocondrit;
- pneumomediastin i pneumotorax;
- embolii i tumori pulmonare;
- dureri asociate lactaiei;
- miozit pectoral;
- nevrite (intercostale);
- sindrom postraumatic dup cateterism cardiac;
- boli de colagen;

- uremie cu localizare pericardic.


Problemele care documenteaz istoricul afeciunii includ :
- localizarea durerii : interscapular, sternal, substernal,
subclaviar, uni-sau bilateral;
- calitatea durerii : sever, sub form de constricie, presiune,
greutate, arsur;
- debut i evoluie : debut recent, recurent, brusc, zilnic la
acelai timp, noaptea a evoluat n severitate, durere continu
sau n episoade;
- iradiere spre umr, spre bra, spre gt, posterior, n partea
inferioar a toracelui, mandibular;
- factori de agravare : respiraia profund, tusea, modificarea
poziiei, micrile, mncatul, stress-ul mental, repausul;
- factori de calmare a durerii : repausul, nitroglicerina,
medicaia antiacid i ingestia de lapte, eructaia;
- asocierea cu alte simptome.
Se vor monitoriza semnele vitale : puls, presiune arterial, frecven
respiratorie, temperatur.
Examenul fizic se adreseaz peretelui toracic, plmnului i inimii.
Spitalizarea se impune n cazurile cu durere sever sau cnd cauza durerii nu
este precizat.
Testele diagnostice pot include :
- examen sanguin (LDH i izoenzimele, CPK i izoenzimele);
- cateterismul cardiac;
- ECG i ECG de efort;
- examen scaning pulmonar;
- examen radiologic toracic;
- teste mai coplexe dup cauza bnuit.
Consideraii generale
De cele mai multe ori, durerea toracic este asociat cu o afeciune
cardiac. Durerea cardiac poate fi uoar sau intens, poate fi nlocuit cu
senzaie de presiune sau constricie toracic. Frecvent este localizat
retrosternal i poate iradia posterior n maxilarul i umrul, de obicei, stng,
poate fi nsoit de senzaie de grea, dispnee i transpirii.

Angina stabil este caracterizat de o durere de la 1 15 minute


provocat de efort i calmat de ntreruperea activitii fizice i
administrarea de nitroglicerin.
Angina instabil apare n repaus sau prin transformarea unei
anginestabile cnd cresc frecvena, severitatea i durata episoadelor
dureroase. Angina instabil se poate sfri printr-un infarct miocardic.
Disconfortul toracic se prelungete mai mult de 15 20 minute i nu cedeaz
la odihn sau administrare de nitroglicerin.
Durerea peretelui toracic poate fi pus n eviden prin presiune
exercitat cu degetul n aria de disconfort i cnd se reproduce sau se
agraveaz durerea. Rareori se asociaz durerea toracic cu durerea de cauz
cardiac.
Durerea din pleurezie se accentueaz prin tuse i respiraie profund,
n timp ce durerea de cauz cardiac nu se modific.
Hiperventilaia poate provoca durere toracic n special la tineri.
Durerea din ulcerul gastric apare cnd stomacul este gol i este
calmat de ingestia de alimente.
Durerea de cauz biliar se accentueaz postprandial i are iradierea
caracteristic n bretea la nivelul umrului drept.
Durere la nivelul degetelor
Definiie : durere n unul sau mai multe degete.
Semne de gravitate :
- existena unui traumatism;
- durerea persist i dup dou sptmni de tratament la
domiciliu;
- existena paresteziilor i tremurturilor la nivelul degetelor;
- durere sever n repaus la nivelul degetelor;
- imposibilitatea de a strnge degetele.
Cauze comune :
- traumatism sau leziune;

- osteoartrite;
- fenomene Raynaud;
- artrit reumatoid a adultului i juvenil;
- afeciuni ale nervilor minii;
- tulburri circulatorii la nivelul minii.
Examenul trebuie s determine :
- localizarea durerii (la care deget, la prile moi sau articular
uni- sau bilateral);
- debut i evoluie;
- calitatea durerii (arsur, strivire, neptur);
- istoricul medical (durere recent sau veche, simptome de
nsoire).
Examenul fizic va urmri prin ispecie i palpare aspectul i
motilitatea minii i a degetelor.
Teste diagnostice : examen radiologic al minii.
Tratament particularizat dup afeciunea care determin durerea.
Atenie la indicaiile de tratament cortizonic i cu antiinflamatoare i
antialgice puternice care prin reducerea durerii permit activitatea fizic i n
unele cazuri, aceasta poate agrava leziunea.
Durerea la deglutiie
Definiie : durere n timpul deglutiiei sau senzaie de arsur la
deglutiie.
Nume alternative : odinofagie.
Semne de gravitate :
- durere de o perioad mai mare de timp;
- durere dup ingestie de acizi i substane caustice.
Cauze comune :
- iritaii de orice natur ale cavitii bucale i palatului moale,
faringe i esofag;
- probleme musculare la nivel esofagian (reflux);

- infecie bacterian, viral i fungic (de exemplu esofagit


cu Candida);
- corpi strini (oase de pete);
- spasm esofagian.
Examenul pacientului va stabili :
- modalitatea de apariie a durerii i se va preciza dac debutul
se situeaz n copilrie;
- frecvena i tipul durerii (constant sau intermitent);
- factori de agravare (exemplu : febr, inhalarea de substane
iritante);
- simptome asociate (dificulti la deglutiie i/sau respiraie).
Examenul fizic se realizeaz pentru cile respiratorii superioare i
tubul digestiv.
Teste utile pentru diagnostic pot fi : o examinare sanguin, un exudat
faringian, examenul radiologic al regiunii gtului, examen baritat,
endoscopie cu biopsie i manometrie esofagian.
Dac o persoan se plnge de durere la deglutiie i prezint i semne
de disfuncie respiratorie se va realiza imediat manevra Heimlich.
Durerea de cauz dentar
Definiie : durere la nivelul sau din cauza dintelui.
Semne de gravitate :
- durere persistent mai mult de o zi sau dou, sau durere
sever;
- durere nsoit de febr, otalgie sau durere la deschiderea
larg a gurii.
Cauze comune :
- carii dentare;
- abcese dentare;
- otalgie;
- leziune mandibular sau a gurii;
- infarct miocardic acut cu durere la nivelul maxilarului i
dinilor;
- sinuzite.

Persoana cea mai indicat n cazul acestui tip de durere este


stomatologul.
Examenul medical va stabili debutul, severitatea, localizarea, factorii
de agravare i de calmare i existena unor simptome de nsoire (febr,
probleme dentare anterioare, indigestie, grea, transpiraii, durere
precordial sau la nivelul gtului, sngerare) i medicaia administrat.
Dismenoreea la adolescente
Nume alternative : durere menstrual.
Definiie : menstruaii dureroase la adolescente.
Cauze comune :
- de obicei funcionale care nu sunt asociate cu o condiie
patologic;
- sindroame inflamatorii genitale i pelvine;
- endometrioza;
- agenezia vaginal;
- boli cu transmitere sexual.
De obicei, dismenoreea apare la adolescente la 2 3 ani de la debutul
menstruaiei. Se manifest ca dureri sub form de crampe abdominale n
partea inferioar a abdomenului (hipogastrul flancuri) cu debut cteva ore
nainte de producerea menstrei, uneori chiar cu 1 2 zile avans.
Durerea poate fi uoar sau sever i poate fi asociat cu grea i
vrsturi i tulburri de transzit intestinal (constipaie sau diaree).
Tratament : antialgic i acolo unde este cazul, obstetrico-ginecologic.
Durerea la nivelul extremitii cefalice
Definiie : durere cantonat la nivelul masivului facial, scalp, regiune
occipital.
Cauze comune :
- traumatism facial i cranian :
al scalpului i neuropatie superficial;
cervical;
cu afectarea sistemului bazilar;

disecia carotidei interne;


spinal, ligamentar i muscular;
intracranian;
hemoragie subarahnoidian;
infecii intracraniene (meningite virale i bacteriene, aseptice
i determinate de unele droguri, secundare unor tumori i
chisturi, abcese cerebrale cu reacii parameningiene, leziuni
HIV cerebrale, empiem subdural, abcese epidurale i
hipofizare, apoplexie hipofizar, encefalite);
afecini cerebro-vasculare (ischemii, hemoragii, tromboze
venoase,
disecii
arteriale,
tumori,
encefalopatia
hipertensiv);
infecii sistemice nsoite de encefalee (pneumonii, febr
tifoid, pielonefrite, infecie primar HIV, spirochitoze,
riketsioze);
cefalei vasculare provocate (efort de tuse, de altitudine i de
compresie, de activitate sexual);
arterita temporal;
sinuzita;
nevralgii (trigemen, occipital);
eclampsia;
hipotensiunea LCR;
afeciuni de cauz dentar, ocular, otic, nazal;
afeciuni traumatice i infecioase ale masivului facial
(fracturi, parotidite, sialolitiaz, iodism, infecii ale spaiului
masticator);
durere referit n infarctul acut de miocard i anevrismul
disecant de aort;
infecii ale spaiunlui faringian lateral;
afeciuni sistemice cu leziuni orale (leucemie, candidoz,
herpes, medicamentoase, HIV, diabet , neoplasme, uremie,
intoxicaii);
alergii i infecii ale cavitii bucale.

Examenul fizic, investigaiile i tratamentul sunt particularizate pentru


fiecare afeciune.

Durere faringian
Definiie : senzaie de disconfort, durere sau zgrietur la nivel
faringian.
Nume alternative : durere n gt.
Semne de gravitate :
- dificultate la deglutiie sau respiratorie;
- febr;
- adenopatii cervicale;
- puroi la nivel faringian;
- erupii cutanate.
Cauze comune :
- respiratul pe gur care determin uscciunea mucoaselor;
- rceala obinuit;
- faringite virale i streptococice;
- mononucleoza infecioas;
- corpi strini faringieni;
- inserie de tub n timpul intubaiei traheale;
- dup tonsilectomie i adenoidectomie;
- boli eruptive ale copilriei.
Examenul medical va stabili :
- debutul durerii, dac aceasta exist i la ali membri ai
familiei;
- dac exist tulburri de somn, de deglutiie, de vorbire;
- factori de agravare (nrutire nocturn, respiraie oral);
- factori de calmare (medicaie, cldur local);
- simptome de nsoire (dispnee, febr, alergii, o leziune
recent, adenopatii).
n scop diagnostic se pot realiza : hemoleucogram, examen
bacteriologic faringian i teste pentru mononucleoz.
Tratament particularizat dup afeciunea cauzal.

Durere la nivelul flancurilor


Definiie : durere n arii tronculare cunoscute sub numele de flancuri
situate ntre zona abdominal superioar i dorsal.
Semne de gravitate :
- febr, frison, grea, vomismente;
- hematurie;
- durere inexplicabil de un timp ndelungat;
Cauze comune :
- pielonefrita acut;
- spasm muscular;
- nefrolitiaz;
- abcese renale;
- herpes Zoster;
- artrit spinal;
- boal discal.
Examenul pacientului va avea drept scop :
- localizarea durerii (uni- sau bilateral, aria de manifestare);
- calitatea durerii : uoar, sub form de cramp sau
colicativ;
- debut i evoluie;
- iradierea durerii : spre spaiul inghinal i coaps, spre zona
lombar, toracal;
- simptome asociate : grea i vrsturi.
n scop diagnostic se pot realiza urmtoarele teste :
- monitorizarea aportului i excreiei lichidiene;
- urocultur i examen simplu de urin;
- ecografia abdominal i renal;
- examen tomografic abdominal;
- cistoscopie;
- pielografie intravenoas; uretero-pielografie retrograd;
- cisto-uretrografie;
- examen sanguin;
- examen radiologic al coloanei lombo-sacrate.
Tratamentul este particularizat dup afeciunea cauzal.

Durerea la nivelul gambelor


Definiie : senzaie de oboseal, arsur, durere la nivelul gambelor
determinat de tulburri circulatorii arteriale i venoase sau afeciuni
neurologice i perturbri electrolitice.
Nume alternative : crampe; claudicaie.
Semne de gravitate :
- durere instalat brusc, inexplicabil;
- semne inflamatorii locale.
Cauze comune :
- ateroscleroz obliterant;
- tromboflebite;
- perturbri electrolitice (Ca i Mg).
Examenul pacientului va urmri precizarea urmtorilor parametri :
- debut i evoluie (nocturn, de repaus, la efort);
- calitatea durerii (ascuit, sub form de crampe);
- factori de agravare (efort, ortostatism/clinostatism, fumat,
consum de alcool, diabet, impoten la brbai, semne de
slbiciune sau paralizie a membrelor inferioare).
Examenul se completeaz cu detectarea pulsului arterial n diferite
regiuni ale corpului i cu o serie de teste : determinarea presiunii arteriale i
oscilometria membrelor inferioare, ultrasonografia Dppler, ECG,
aortografie.
Durerea generalizat
Definiie : durere resimit la nivelul mai multor muchi i/sau
articulaii.
Cauze comune :
- durere de cauz muscular sau miopatic : polimiozit, dup
efort, infecii virale, datorit afeciunilor musculare
metabolice (de exemplu prin afectarea carnitinpalmityltransferazei, afeciuni mitocondriale, etc);
- afeciuni endocrine : hipo- i hipertiroidism, boal Addison,
panhipopituitarism, hipoparatiroidism i hipocalcemie;

- abuz de alcool i droguri;


- asociat cu anumite conduite terapeutice : lovastatin, acid
epsilon aminocaproic, Emetin, Clofibrat;
- prin deficit de minerale i electrolii : hipokaliemie,
hipomagneziemie, hiposodiemie, hipofosfatemie;
- tetanos;
- trichinoz;
- otrviri : stricnin;
- mucturi de insecte : pianjenul Vduva neagr;
- sindromul mialgie-eozinofilie;
- fibromialgia;
- durerea neuropatic;
- durerile articulare i musculare din strile febrile;
- SIDA.
Durere la nivelul genunchiului
Semne de gravitate :
- genunchiul nu poate tolera greutatea corpului n ortostatism;
- durerea este asociat cu febra;
- durere sever n clinostatism;
- durere persistent dup 3 zile de tratament la domiciliu;
- durere i edem la nivelul genunchiului.
Cauze comune :
- leziune sau traumatism al ligamentului sau cartilaginos;
- osteoartrit;
- artrit reumatoid;
- artrit gutoas acut i cronic;
- boal Still;
- chist Baker;
- bursite;
- condromalacia rotulei;
- infecie gonococic a genunchiului;
- boal Osgood-Schlatter;
- pseudogut;
- artrit psoriazic;
- sindrom Reiter;
- LED;
- sclerodermie.

Se vor stabili urmtoarele caracteristici ale durerii :


- debut i evoluie (acut sau insidios, continu sau n
episoade);
- localizare uni- sau bilateral; extern intern, spaiul popliteu
sau anterior, la nivelul genunchiului sau sub genunchi;
- calitatea durerii : permite sau nu ortostatismul, mersul;
- factori de agravare : existena unui accident sau traumatism
anterior, folosire exclusiv a unui singur membru inferior,
febr i edem;
- factori de calmare : tratamentul.
n scop diagnostic i dac durerea permite se va evalua domeniul de
micare articular. Se mai pot practica puncie cu extragerea lichidului
nsoit de examen microscopic i bacteriologic i explorarea radiologic a
genunchiului.
Tratamentul poate fi medical i/sau chirurgical dup afeciunea
cauzal.
O form particular a durerii de genunchi este cea a alergtorilor
cauzat de mpingerea lateral i n pronaie a rotulei. Aceasta cauzeaz o
proast aliniere ntre rotul i esutul conjunctiv i muchii implicai n
micrile genunchilor.
Durere cantonat de regiunea anterioar a gtului
Definiie : senzaie dureroas localizat superficial sau profund n
zona anterioar a gtului.
Cauze comune :
- traumatisme regionale;
- afeciuni supurative tiroidiene;
- hemoragii ale nodulilor tiroidieni;
- neoplazie tiroidian;
- carotidinie;
- afeciuni ale muchilor regionali digastric i stiloid;
- abcese dentare;
- disecia carotidei interne;
- afeciuni esofagiene : diverticulit, carcinom;

- durere referit : de origine cardiac, pericardic, aortic, n


pneumomediastinul spontan.
Examenul clinic i paraclinic se realizeaz dup afeciunea cauzal.
Durere la nivelul regiunii laterale a gtului
Definiie : durere i disconfort, superficiale sau profunde laterocervicale.
Cauze comune :
- afeciuni virale i bacteriene ale parotidei;
- litiaza salivar;
- limfadenopatii cervicale;
- infecii ale spaiunlui lateral faringian;
- chisti infectai (Higroma);
- sindromul de muchi trapezi;
- durere referit de cauz cardiac, pericardic, pleural,
aortic (anevrism disecant);
Durere la nivelul regiunii posterioare a gtului
Definiie : durere i disconfort, superficiale i/sau profunde cu
localizare postero-cervical.
Cauze comune :
- meningite virale i bacteriene;
- hemoragii subarahnoidiene;
- cauze discale cervicale : hernie, degenerescen;
- osteomielite cervicale;
- abcese epidurale;
- mielit transvers;
- fracturi cervicale;
- radiculite;
- pahimeningite cervicale;
- osteoartrite;
- nevralgii;
- afeciuni reumatismale;
- infecii toracice i de la nivelul membrului superior cu
durere referit.

Indiferent de localizarea durerii n regiunea gtului exist cteva


semne de gravitate :
- durerea exist de cteva zile;
- este asociat cu febr i cefalee, gtul este rigid astfel c
brbia nu mai poate atinge toracele;
- durerea iradiaz ntr-un bra sau este nsoit de parestezii;
- durerea este acompaniat de edemul dureros al glandelor din
regiunea gtului.
Printre alte cauze de durere la nivelul gtului se mai pot enumera :
- spasmul muscular care poate proveni i din dormitul n
poziie incorect;
- influenza suspectat cnd durerea se asociaz cu febr,
mialgii i cefalee;
- mononucleoza;
- n rare cazuri, cancerul.
Ca i pentru alte tipuri de durere se vor preciza :
- localizarea durerii : anterior, lateral, posterior, uni- sau
bilateral;
- simptome asociate : rigiditate, tulburri de vorbire, etc.;
- debut i evoluie : acut-insidios, evoluie nefavorabil,
durere continu sau nu.
Funcie de afeciunea cauzal se vor mai recomanda : examenul
radiologic, examen tomografic, analiza LCR i teste de explorare sanguin.
Tratamentul este al afeciunii cauzale. De cele mai multe ori un drog
miorelaxant i purtarea unui guler cervical pot fi de ajutor.
Spasmul muscular poate fi combtut i prin aplicaii de cldur local.
Pentru durere se recomand antialgice.
Durerea la nivelul gleznei
Semne de gravitate :
- durere datorit unui traumatism;
- asociere cu febra;
- semne locale de inflamaie : rubor, tumor, dolor, color;
- glezna nu poate suporta greutatea corpului;
- imposibilitate de a merge;

- durerea persist de mai mult de 3 zile.


Cauze comune :
- leziune sau traumatism;
- artrit gutoas acut sau cronic i pseudogut;
- osteoartrite;
- artrit reumatoid;
- artrit psoriazic;
- artrit septic;
- sindrom Reiter;
Examenul trebuie s precizeze :
- localizarea i distribuia durerii : uni- sau bilateral,
migratorie sau nu;
- debutul i evoluia;
- asocierea cu alte simptome : febr, cldur local, roea,
durere la atingere uoar.
n scop diagnostic se poate aspira lichidul sinovial realizndu-se un
examen complex asociat cu explorarea radiologic.
Tratamentul este specific afeciunii cauzale.
Durere generalizat de cauz articular
Definiie : durere cantonat la nivelul mai multor articulaii.
Cauze comune :
- artrite : reactive, gonococice i non-gonococice, virale (cu
HIV, n hepatita B, cu parvovirusuri, rubeolice),
poststreptococice, n poliartrita reumatoid;
- poliartrite i vasculite : gut, poliartrite asociate cu boli
inflamatorii intestinale, etc.;
- poliartrite asociate cu afeciuni maligne (leucemie,
carcinom, limfom) sau cu hipercolesterolemia familial;
Cauze rare :
- sifilis secundar;
- bruceloz;
- sinovite alergice;

- reumatism tuberculos;
- datorate terapiei medicamentoase.
Durere generalizat la nivelul pielii
Cauze comune :
- leziuni dup expunere la soare;
- arsuri;
- afeciuni buloase acute (necroliz epidermal toxic);
- leziuni pustuloase acute (impetigo, psoriazis pustulos
generalizat, etc.);
- paniculite;
- sindrom Sweet;
- celulit generalizat;
- purpura fulminans;
- durere psihogen.
Durere la nivelul unui hemicorp
Cauze comune :
- sindromul talamic;
- mimarea unui sindrom talamic n infarctul (sub)cortical,
sindromul Wallenberg, leziuni medulare;
- artrite asimetrice acute : gonococice, asociate cu hepatita B,
n febra reumatic, asociate cu boala inflamatorie intestinal,
sindrom Reiter, Yersinioz;
- traumatisme la nivelul unui hemicorp.
Durerea inghinal
Definiie : durere i disconfort la nivelul spaiului inghinal.
Factori de gravitate :
- durere persistent i inexplicabil mai ales cnd este sub
form de arsur;
- durere acompaniat de hematurie.
Cauze comune :
- hernie;
- adenopatie limfatic regional;

- torsiune testicular;
- litiaz renal;
- inflamaia ligamentului inghinal;
Examenul pacientului va stabili :
- existena unui traumatism sau lezuni recente;
- modificri survenite n activitatea normal : dificulti la
purtarea unei greuti sau ascensiune pe scri sau pe un plan
nclinat;
- toate caracteristicile durerii referitoare la debut, localizare,
calitate, iradiere, simptome asociat (tumefacie sau
protuberane locale, febr, adenopatii n oricare parte a
corpului, hematurie).
La examenul loco-regional se va ncerca determinarea existenei unei
hernii.
n scop diagnostic se vor face teste sanguine i urinare completate cu
examen radiologic.
Tratamentul medical sau chirurgical se realizeaz dup afeciunea
cauzal.
Durere interscapular i scapular
Definiie : durere i disconfort nregiunea omoplailor i ntre acetia.
Cauze comune :
- infarct miocardic;
- anevrism disecant de aort;
- litiaz biliar;
- pielonefrit;
- pleurite;
- durere miofascial;
- fractur de coloan vertebral dorsal;
- herpes Zoster;
- abcese epidurale i mielit transvers;
- traumatisme;
- osteomielite;
- radiculopatii cervico-dorsale.

Durere lombosacrat nespecific


Definiie : durere a regiunii lombosacrate de cauz necunoscut.
Este un tip de durere determinat de cauze ce includ leziuni de
suprasolicitare, perturbri musculare, postur patologic, presiune pe o
rdcin nervoas, dar de obicei nu se poate identifica agentul cauzal.
Durerea lombosacrat
Definiie : durere la nivelul coloanei sau al muchilor din regiunea
lombosacrat.
Semne de gravitate :
- persistena durerii mai mult de o sptmn;
- asocierea cu febra i edemul;
- iradierea durerii ctre genunchi ceea ce sugereaz presiune
pe emergena nervilor spinali;
- durere aprut dup un traumatism;
- existena paresteziilor la nivelul membrelor inferioare.
Cauze comune :
- ntinderi musculare;
- dureri musculare datorit unei infecii virale;
- sindrom premenstrual sau dureri menstruale;
- poziie aezat prelungit;
- postur patologic;
- artrite;
- la copii : scolioz, cifoz Scheuermann, spondiloliz;
- cauze necunoscute.
Cauze mai rare, dar serioase :
- infecie vezical;
- endometrioz;
- cancer ovarian;
- chiti ovarieni;
- presiune pe o rdcin nervoas;
- ruptura unui disc vertebral.
n caracterizarea durerii se vor urmri :
- localizarea uni- sau bilateral;

- calitatea durerii : sever, de cauz sciatic sau nu;


- debut i evoluie : vrsta de apariie, instalare brusc sau
insidioas, manifestare/exacerbare nocturn, episodic sau
continu;
- iradiere : n old, n membrele inferioare;
- factori de agravare : tuse i manevr Valsalva;
- factori de calmare : medicaie, exerciiu fizic;
- asociere cu alte simptome.
Examenul fizic se adreseaz zonei lombosacrate, abdomenului i
membrelor inferioare cu atenie special pentru nervii membrelor inferioare.
n cazul semnelor de leziune nervoas se impun examenul radiologic
al coloanei, tomografie computerizat cu substan de contrast i rezonan
magnetic pentru regiunea lombosacrat. Pn cnd pacientul se va adresa la
medic este bine s rmn n decubit dorsal pe un plan drept cel mai bine pe
pat de ap cu un sul dedesubtul regiunii dureroase i cu o pern sub
genunchi.
Menstruaia dureroas
Definiie : menstruaie nsoit de durere cu caracter variabil localizat
n pelvis sau la nivelul abdomenului inferior.
Nume alternative : dismenoree, perioade menstruale dureroase,
crampe menstruale.
Factori de gravitate :
- durere sever;
- durere nsoit de simptome inexplicabile.
Cauze comune :
- sindrom premenstrual;
- medicaie anticoncepional;
- dispozitive intrauterine utilizate n controlul naterii;
- endometrioz;
- boal inflamatorie pelvin;
- stress i stare precar a sntii.
Examenul trebuie s ofere date despre :
- istoricul durerii;

femeie sexual activ sau nu;


conduit anticoncepional;
calitatea durerii i a manifestrilor menstruale;
evoluia durerii i factori de calmare;
simptome de nsoire.

Examenul fizic const din examinarea pelvin completat cu


laparascopie, examen bacteriologic al secreiei genitale pentru descoperirea
bolilor cu transmisie sexual, etc.
Trebuie de fcut un diagnostic diferenial al diferitelor tipuri de
dismenoree :
- dismenoreea primar este reprezentat de durerea
menstrual aprut la femeia sntoas; se pare cde acest
tip de durere este responsabil activitatea prostaglandinic
intens;
- dismenoreea secundar este durerea menstrual ce poate fi
atribuit unor condiii patologice : inflamaii pelvine, fibroze
i aderene, prolaps uterin i cauza cea mai frecvent este
endometrioza;
- dismenoreea psihogen este atribuit stress-ului emoional i
anxietii; mai poate fi determinat de o atitudine negativ
fa de menstr motenit de la mama eventual;
- dismenoreea membranoas este o cramp intens
determinat de trecerea esutului endometrial descuamat
printr-un cervix nedilatat;
- dismenoreea
datorat
dispozitivelor
intrauterine
contraceptive.
Incidena durerii menstruale este cea mai mare n faza terminal a
adolescenei n preajma vrstei de 20 ani. Uneori dispare dup naterea
primului copil sau poate s nu fie afectat de aceasta. Durerea diminu odat
cu vrsta.
Tratamentul este particularizat :
- contraceptive orale se vor administra discontinuu atunci
cnd nu este necesar contracepia;
- procedurile chirurgicale sunt utile n cazul polipilor,
aderenelor, chitilor; histerectomia este indicat n
endometrioz grav;
- medicaia antialgic;

- antibiotice n boala inflamatorie pelvin.


Mittelschmerz
Definiie : durere abdominal joas unilateral ce apare la femeie n
preajma ovulaiei.
Nume alternative : durere ovulatorie; durere la jumtatea ciclului.
Exist mai multe explicaii pentru acest tip de durere, care se poate
produce nainte, n timpul sau dup ovulaie.
nainte de ovulaie, durerea este produs de ntinderea suprafeei
ovariene de foliculul care se dezvolt.
n timpul ovulaiei, la nivelul foliculului rupt este eliberat snge sau
fluid ce poate determina iritaie abdominal.
Dureri musculare
Definiie : durere sau spasm la nivelul unuia sau mai multor muchi.
Nume alternative : mialgii.
Cauze comune :
- tensiunea sau stress-ul;
- oboseala muscular;
- traumatism muscular;
- boli autoimune : polimiozite i dermatomiozite;
- infecii musculare : abcese stafilococice;
- infestare muscular : trichinoza;
- infecii generalizate : rceala banal, malaria, poliomielita,
febra reumatic, pojar, leptospiroza;
- medicaia : clorochin, clofibrat, amfotericin B.
Semne de gravitate :
- durere persistent mai mult de 3 zile;
- durere nsoit de simptome inexplicabile.
Examenul ofer date despre debutul, caracterul, localizarea i evoluia
mialgiei ca i despre simptomele de nsoire : artralgii, febr, vomismente,
impoten funcional muscular, stare de ru.

Sunt utile teste ca examenul sangiun i electromiograful.


n afara cazurilor n care mialgiile fac parte dintr-un context patologic
i unde se impune tratamentul specific, durerile musculare reacioneaz bine
la terapia fizical.
Nevralgiile
Definiie : condiie patologic care const n durere de-a lungul unui
nerv.
Cauze comune :
- de cele mai multe ori cauzele sunt reprezentate de lezarea
sau iritarea nervului, iar n unele cazuri cauza este
necunoscut;
Un factor de risc important este vrsta, nevralgiile fiind mai frecvente
la vrsta a treia;
Nevralgia trigeminal (tic douloureux) este o form comun ntlnit
frecvent la femei peste 50 ani. Este o form deosebit de sever care este
cantonat n teritoriul nervului trigemen. Poate determina un tic facial. Este
cauzat de anomalii vasculare sau cxompresia unor tumorete la nivelul
nervului dar i de afeciuni precum scleroza multipl. n formele severe,
durerea este exacerbat chiar de simpla atingere a tegumentului. Este una din
cele mai intense forme dureroase care poate duce chiar la sinucidere.
Nevralgia postherpetic se manifest ca o durere constant sub form
de arsur exacerbat de contactul cu regiunea afectat. Durerea este
remanent de cele mai multe ori chiar i dup rezoluia infeciei herpetice.
Alte forme de nevralgii intereseaz i ali nervi ca de exemplu nervul
occipital, dar sunt forme mai rare.
Durerea ocular
Definiie : durere atraumatic la nivelul ochiului i n zonele
perioculare, descris ca o senzaie de arsur, durere ascuit ca un pumnal,
pulsatil sau ca o senzaie de corp strin intraocular.
Nume alternative : oftalmalgia.

Semne de gravitate :
- durere asociat cu roea i edem regionale i cu senzaie de
presiune ocular cu posibilitatera afectrii vederii;
- durere sever sau prelungit peste 2 zile;
- durerea ocular nu este determinat de o infecie viral sau
de compresie.
Cauze comune :
- traumatism, infecie sau iritaie ocular;
- febr;
- cefalee migrenoas cu localizare retroocular;
- sinuzite;
- lentile de contact;
- conjunctivit;
- glaucom;
- arsuri;
- chirurgia ochiului.
Examenul este realizat de ctre oftalmolog i tot acesta indic i
tratamentul.
Durere osoas
Definiie : stare de disconfort i durere la nivelul unuia sau mai multor
oase.
Cauze comune :
- traumatism osos;
- osteoporoz;
- osteomielit;
- fracturi;
- leucemie;
- metastaze sau cancer osos;
- anemia sickle cell;
Istoricul bolii trebuie s stabileasc localizarea durerii (proximal sau
distal), cantonarea ei la diferite segmente anatomice. Se vor determina
debutul i evoluia ca i asocierea cu alte simptome ca de exemplu
modificri osoase. n completare, se pot realiza teste ale sngelui cu studiul

nivelelor hormonale, examen de urin i radiologic, examen endocrin cu


concentrare pe glanda hipofiz i suprarenal.
Durerea perineal
Definiie : durere cu caractere diferite i disconfort la nivelul
perineului.
Cauze comune :
- afeciuni ale prostatei i veziculelor seminale (prostatit,
abcese, veziculite);
- leziuni uretrale : stricturi, abcese, carcinoame;
- durere perineal de cauz muscular;
- durere referit.
Durere penian
Definiie : durere i disconfort nsoit de priapism.
Nume alternative : priapism.
Semne de gravitate :
- durere persistent o perioad lung de timp;
- durerea este nsoit de erecie persistent (priapism);
- durere asociat cu simptome inexplicabile.
Cauze comune :
- traumatisme;
- mucturi (insecte);
- pustule sau alte leziuni de suprafa;
- inflamaii ale prostatei (prostatite);
- sifilis;
- uretrite nespecifice,. gonococice sau
Chlamydia;
- balanite;
- sindrom Reiter;
- cancer penian;
- proteze peniene;
- anemia sickle cell;
- boal Peyronie.

determinate

de

Istoricul bolii trebuie s includ date despre :


- debut i evoluia durerii;
- caracteristici ale durerii (apariia n erecie);
- localizare (penian generalizat sau localizat la anumite
arii);
- factori de agravare sunt reprezentai de riscul crescut de a
contracta o boal cu transmisie sexual;
- asocierea cu alte simptome.
Urmeaz examenul fizic al regiunii peniene urmat de testicule, scrot
i spaiul inghinal.
Tratamentul este specific cauzei determinante :
- n priapism cu retenie urinar se recomand inseria unui
cateter i medicaie antibiotic i/sau antiviral;
- n infecia prepuului, este indicat circumcizia;
- n infeciile genitale se recomand terapia antibiotic.
Durerea la nivelul piciorului
Definiie : durere i disconfort ale piciorului.
Semne de gravitate :
- durere inexplicabil prin leziune sau folosirea unor pantofi
traumatizani.
Cauze comune :
- inflamaii ale primei articulaii a halucelui;
- btturi;
- excrescene tumorale ale pielii;
- unghii encarnate;
- prbuirea bolii piciorului;
- fracturi i luxaii;
- neuromul Morton caracterizat prin durere sub form de
arsur la nivelul labei piciorului;
- gut;
- pinteni osoi;
- obezitate;
- artrit inflamatorie.

n afara elementelor ce caracterizeaz durerea furnizat de istoricul


bolii, diagnosticul esteconturat de examenul fizic i teste ca examenul
radiologic al piciorului.
Durere la nivelul pumnului
Definiie : durere i disconfort n regiunea pumnului.
Semne de gravitate :
- existena unui traumatism;
- persistena durerii chiar i dup o sptmn de tratament la
domiciliu;
- durerea este nsoit de febr, edem;
- durerea este sever chiar i n repaus;
- exist parestezii la nivelul degetelor.
Cauze comune :
- traume sau leziuni oldate cu fracturi sau luxaii;
- osteoartrite;
- artrit gutoas acut i cronic;
- pseudogut;
- tendinite;
- sindromul de tunel carpian;
- artrite inflamatorii;
- artrit reumatoid;
- artrit psoriazic;
- sclerodermia;
- infecii locale.
Istoricul medical n afara caracterizrii durerii i a menionrii
factorilor de agravare i de calmare a durerii trebuie s menioneze i
existena altor simptome ca : dureri articulare localizate n alt parte,
parestezii, edem, febr, senzaie de arsur sau slbiciune, existena unei
sngerri. Trebuie de menionat dac pacientul este antrenat ntr-o activitate
solicitant pentru mn i pumn.
Examenul fizic se adreseaz minii i pumnului i este completat de
examinarea radiologic a extremitilor.
Tratamentul este specific afeciunii cauzale.

Durerea scrotal
Cauze comune :
- durere de cauz testicular : orhitee, neoplasme, hernii,
torsiuni i traumatisme;
- epididimite infecioase parazitare fungice i tuberculoase;
- SIDA;
- complicaii ale epididimo-orhitelor;
- durerea referit : colic renal, anevrism al iliacei comune
sau de aort, apendicita acut, obstrucie a jonciunii ureteropelvine;
- tumori medulare.
Sindromul articular temporo-mandibular
Definiie : condiie dureroas facial la nivelul articulaiei maxilarului
inferior.
Cauze comune :
- anomalii congenitale;
- artrite;
- fracturi;
- dizlocri;
- brucxis ce poate determina spasm muscular i perturbri n
alinierea dinilor.
Durerea n articulaia temporo-mandibular poate sta la baza unor alte
perturbri ca apariia unor cracmente la nivel articular, cefalei i dureri
faciale.
Durere somatoform
Definiie : durere persistent fr o cauz fizic.
Cauze comune :
- stress-ul;
- conflictele de orice natur; durerea are o semnificaie
special sau poate reprezenta o cale prin care pacientul
solicit s i se dea atenie.

Exist o scdere a pragului dureros i pot apare anxietate cronic i


depresie, se pot dezvolta diferite tipuri de dependen (fa de droguri).
Durere la nivelul oldului
Definiie : durere cantonat n zona articulaiei coxo-femural i
periarticular.
Semne de gravitate :
- existena unei traume sau leziuni;
- durere persistent dup o sptmn de tratament la
domiciliu;
- durerea este asociat cu febr;
- durere foarte sever care nu suport greutatea corpului;
- mersul este imposibil.
Cauze comune :
- traumatism sau leziune;
- necroz aseptic;
- infecie;
- artrit reumatoid;
- osteoartrit;
- bursit trohanterian;
- boal Legg-Calve-Perthes.
Istoricul medical include date despre localizarea i distribuia durerii,
debut i evoluie, calitate ca i despre imposibilitatea de a merge.
Examenul fizic al oldului i determinarea domeniului de motilitate
articular sunt completate de examenul radiologic.
Tenesmele
Definiie : nevoia imperioas de golire a intestinului nsoit de
eforturi expulzive involuntare, durere i crampe.
Nume alternative : scaune dureroase sau durere de tranzit intestinal.

Semne de gravitate :
- producerea tenesmelor sau nrutirea simptomenelor n
timpul tratamentelor.
Cauze comune :
- boal Crohn;
- colit ulceroas;
- shigelloz;
- limfogranulom venerian;
- tumori rectale;
- proctite gonococice.
n afara precizrii caracterelor durerii cu ajutorul istoricului bolii, se
va realiza un examen fizic detailat abdominal i rectal completate cu
verificarea prostatei la brbai. n plus, se recomand examen radiologic i
ecografic abdominal, tomografie abdominal, examenul secreiei uretrale,
coprocultur i teste specifice cauzei suspectate.
Durerea testicular
Definiie : durere i disconfort la nivel testicular, uneori iradiate n
abdomenul inferior.
Cauze comune :
- traumatisme sau leziuni;
- varicocel;
- hernie cobort n scrot;
- epididimit;
- torsiune testicular;
- ereciile dureroase peniene pot determina disconfort
testicular.
Semne de gravitate :
- durere sever sau persistent i nsoit de grea i vrsturi;
- apariia subit a unei dureri testiculare sau abdominale la un
adult tnr putnd fi cauzat de torsiunea testicular.
Tratamentul se adreseaz cauzei care a determinat durerea.

Tiroidite tcute
Definiie : inflamaia glandei tiroide
Nume alternative : tiroidite atipice acute, tiroidite limfocitare
(subacute), hipertiroidite, tiroidite limfocitare cu hipertiroidism.
Cauza afeciunii este necunoscut.
Factorii de risc : sexul (prevalen feminin), vrsta (13 80 ani),
graviditatea.
Forma de manifestare a bolii este cea a unui hipertiroidism.
Durere la nivelul umrului
Semne de gravitate :
- caracterul de presiune sau greutate al durerii;
- durere retrosternal referit n umr;
- asociere cu febra, edemul i roeaa ca i cu incapacitatea de
folosire a articulaiei;
- durere provocat de un traumatism;
- durere care persist mai mult de o sptmn.
Cauze comune :
- traumatismul sau leziunea umrului;
- bursite;
- tendinite : bicipital;
- artrite.
Tratament : antiinflamatoare nesteroidice, corticosteroizi n infiltraii,
tratament fizical de recuperare i n ultim instan conduit chirurgical.
Durere la urinare
Definiie : durere i disconfort n timpul urinrii.
Nume alternative : disuria.
Semne de gravitate :
- disurie persistent;

- secreie uretral.
Cauze comune :
- infecii urinare, n special cistite sau uretrite determinate de
gonococ sau Chlamydia;
- cistit interstiial la femei;
- dermatit sau vaginit candidozic;
- dermatit de contact sau vulvit;
- sindrom Reiter.
Durere vulvar i vaginal
Definiie : durere i disconfort localizate vulvar i intravaginal.
Cauze comune :
- ulceraii vulvare : herpes, sifilis;
- vulvo-vaginite bacteriene, parazitare, neinfecioase (alergii
de contact, prin iritani chimici);
- abcese, furuncule, chisturi, carbuncule labiale i ale
glandelor Bartholin;
- durere referit n cistite, pielonefrite, litiaz renal,
anevrisme aortice i de iliac comun, nevralgii ilioinghinale i genito-femurale, colite i dispareunie.

Addenda
Avantajele i dezavantajele tratamentelor pentru durere.
Intervenia
Analgezice orale :

Avantaje
Dezavantaje
Folosite n durerea uoar i Efecte secundare

ca

Acetminofen
Aspirin
AINS

moderat.
Combinate cu opioizi sau n
alte modaliti determin
analgezia ditiv.
Pot fi administrate de
pacieni sau de familie.
Unele nu necesit costuri
ridicate.
Opioide orale
Eficiente
n
durerea
localizat i generalizat.
Ofer posibiliti multiple
de alegere.
Proprieti
sedative
i
anxiolitice
utile
n
tratamentul acut.
Administrare uoar.
Costuri reduse pentru unele.
Aciune de durat cu
eliberare controlat.
Opioide administrate Durat lung de aciune (48
transdermal (Fentanyl) 72 ore).
Folosit la pacieni care nu
au tolerat morfina.
Uor de administrat n priz
continu i fr folosirea
unui ac.

Opioizi rectali

Uor de administrat cnd nu


este posibil folosirea cii
orale.
Mai puin costisitor.
Poate fi administrat uor de
pacieni sau de familie.

Infuzia subcutan

Determin stpnirea rapid


a durerii.
n
administrarea
la
domiciliu,
este
calea
preferat pentru morfin i

gastrite i toxicitate
renal.
Risc
de
sngerare
datorit
trombocitopeniei.
Multe necesit costuri
ridicate.
Efecte secundare care
limiteaz
eficiena
analgezic.
Teama de folosin.

Efecte secundare dar


care nu se instaleaz la
fel de repede ca n cazul
opioizilor orali.
Dificultate
n
modificarea
cu
rapiditate a dozajului.
Instalare lent care cere
medicaie de scurt
durat
pentru
combaterea durerii.
Are cost mare.
Nu pre sunt acceptate de
pacieni.
Efecte secundare.
Debut lent al efectului.
Contraindicai
la
pacienii
cu
valori
sczute ale globulelor
albe i trombocitelor
(risc de infecie i
sngerare).
Volum limitat ce poate fi
administrat (2 4
ml/or).
Apariia de complicaii
la locul infuzrii sub

hidromorfon.
form de induraii i
Permite rapida titrare a iritaii.
dozei individuale.
Necesit
personal
calificat.
Necesit pomp de
infuzie care are un cost
ridicat.
Infuzia intravenoas

Calmeaz rapid durerea.


Cale
de
administrare
preferat pentru toi opiaii.
Permite adaptarea rapid a
dozei.

Cale epidural,
intratecal i
intracerebroventricular

Util n durerea care nu a


rspuns la msuri mai puin
invazive.
Se pot aduga anestezice
individuale ce produc o
analgezie aditiv.

Blocada
neurolitic

regional Calmarea durerii n condiii


speciale (cancer pancreatic).
Util n durerea abdominal
visceral refractar la alte
terapii.
Permite reducerea dozelor
i a efectelor secundare n
administrarea
sistemic
pentru durere localizat.
Neurochirurgie
Util n durerea legat de
ablativ
micare refractar la alte
terapii.
Instalare rapid a efectului
analgezic.
Permite
reducerea

Complicaii infecioase
i infiltrative a zonei de
injectare.
Necesit
personal
calificat i pomp de
infuzie
care
este
costisitoare.
Fenomene de toleran.
Infecie la locul de
inserie a cateterului ce
poate produce meningit
i abces epidural.
Prurit i retenie urinar
mai des dect n
administrare oral.
Contraindicaie n cazul
compresiei
spinale
acute.
Necesit
expertiz
special
i
monotorizare.
Dispozitive i droguri
scumpe.
Risc de hipotensiune
postural,
incotinen
vezical i intestinal i
slbiciunea picioarelor.
Procesul este ireversibil.
Cere expertiz i costuri
speciale.
nltur durerea timp de
6 luni doar n 50 % din
cazuri.
Procedeul
este
ireversibil.
Necesit expertiz i

Corticosteroizi

Anticonvulsivante

Antidepresantele

Hidroxizinul

Radioterapia

medicaiei
sistemice
administrat pentru durerea
localizat.
Eficieni n durerea asociat
cu inflamaie.
Poate avea efect citotoxic
fa de unele tumori.
Administrare oral sau
intravenoas.
Determin
creterea
apetitului i euforia.
Calmeaz
durerea
determinat de tumori ale
SNC.

Utile n durerea periferic


asociat
cu
durerea
neuropatic.

Utile
n
sindroamele
dureroase asociate cu durere
neuropatic, n durerea
postchirurgical,
chemoterapie i infiltraie a
nervilor.
Determin somn combtnd
insomnia.
Benefic la pacieni cu
greuri i vrsturi din cauza
opioizilor.
Produce analgezia aditiv
administrat n doze mari
(100 mg) mpreun cu doze
terapeutice de opioizi.

cheltuieli ridicate.
Determin
supresia
funciei suprarenaliene
n
administrare
prelungit
ca
i
perturbri
hidroelectrolitice.
Risc de gastrit.
Risc de infecii prin
deprimarea iumunitii
celulare
dup
administrare
ndelungat.
Unii pacieni dezvolt
psihoze
sau
o
instabilitate emoional.
Pot masca febra.
Accentueaz sedarea.
Necesit monitorizare
pentru evitarea efectelor
toxice.
Determin
supresia
funcional a mduvei
oaselor.
Accentueaz sedarea.
Efecte
secundare
anticolinergice.
Toxicitate
hepatic
cardiovascular i la
nivel de SNC.

Dozele mari determin


depresie
respiratorie
care se adaug la cea
cauzat de opioizi, dar
care nu este reversibil
la Naloxon.
Determin
sedare
semnificativ.
Tratarea direct a tumorilor, Mielosupresie.
nspecial n metastazele Poate
produce
osoase.
disconfort pacienilor.
Instalare rapid a efectului.

Uneori este eficient o


singur doz.
Unele forme de radioterapie
pot trata boli cu localizri
multiple.
Relaxare,
imagerie, Calmeaz
durerea
i
biofeed-back
i anxietatea fr efgecte
distracie
secundare .
Pot fi folosite ca terapie
adjuvant.
Cresc controlul pacientului.
Nu sunt scumpe, nu cer
echipament special i sunt
uor de administrat.
Educaia pacientului
Ajut ca pacientul s-i
poarte singur de grij i si
aplice
tratamentul,
controlnd
efectele
secundare.
Psihoterapie, hipnoz Reduc durerea i anxietatea.
i grupuri de susinere
Stimulare
cutanat Reduc durerea, inflamaia
(cldur superficial, i/sau spasmul muscular.
aplicaii reci i masaj)
Pot fi adjuvani pentru alte
terapii.
Uor de administrat de
pacieni sau familie.
Au un cost relativ sczut.
Stimularea
electric Calmeaz durerea fr
transcutan a nervului
efecte secundare.
Poate fi folosit mpreun i
alte modaliti terapeutice.
Ajut
pacientul
s-i
controleze durerea.
Acupunctura
Calmeaz durerea fr
efecte secundare.
Poate fi folosit ca adjuvant
pentru alte terapii.
Sfat pastoral
Aduce mngiere spiritual
i emoional.
Grupuri de susinere
Ajut
pacientul
la
dezvoltarea unor abiliti,
cresc
autocontrolul
i
sprijin
familiile
i

Pacientul trebuie s aib


o motivaie.
Cer persoane calificate
care
s
nvbee
pacientul.

Cer personal calificat


pentru
a
instrui
pacientul.
Necesit
terapeut
special.
Cldura poate accentua
sngerea i edemul dup
un episod acut.
Aplicaiile reci sunt
contraindicate la nivelul
esuturilor ischemice.
Necesit
calificat.

Necesit
calificat.
Nu sunt.
Nu sunt.

un

terapeut

terapeut

pacienii.

BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

293-299.
Aarnisalo AA, Panula P.- Abstract, 1998; vol119 Issue 2, 159-165.
Abbadie C, Besson JM : Brain Res, 1993; 1-2, 607, 195-204.
Abbdie C., Besson J.M. : Brain Res, 1993; 607, 1-2, 195-204.
Adachi KI, Yshii KJ : Pharmac Exp Ther, 1979; 209, 117-124.
Akopian AN, Sivilotti L, Wood JN : Nature Jan 18; 379, 6562, 257-62.
Arendt-Nielsen L : In Jensen TS, Turner JA, Wiesenfeld-Hallin Z,(Eds).
Proceedings of the 7th World Congress on Pain. Progress in Pain Research
and Management, 1997; 8. Seattle, Iasp Press, 393-425.

8. Arendt-Nielsen L, Andersen OK, Jensen TS : Brain Res, 1996; 712, 165167.


9. Arendt-Nielsen L, Drewes AM, Hansen JB, Tage-Jensen U : Pain, 1997b;
69, 255-262.
10.Arendt-Nielsen L, Graven-Nielsen T, Svensson P, Jensen TS : Muscle
nerve, 1997a; 20, 1311-1313.
11.Attal N, Yazat F, Kayser V, Guilband G : Pain, 1990; 41, 231-255.
12.Averbeck B., Preisler M., Reeh P.W. : Abstracts of Erlangen Antumn
School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
13.Awerbuch G, Sandyk R : International J of Neuroscience, 1990; 55, 129133.
14.Ballet S, Mauborgne A, hamon M, cesselin F, Collin E : INSERM Paris
France.
15.Barry M.A., Chesler E. : Soc Neurosci Abstracts, 1995; 21, 1946.
16.Barry MA, Chesler E : Soc Neurosci Abstr., 1995; 21, 1946.
17.Barry MA, Chesler E : Soc Neurosci, 1995; 21, 1946.
18.Basbaum A. : Reg Anesth pain Med, 1999; 24(1), 59-67, Ref. 46.
19.Bauer M.B., Murphy S., Gebhart G.F. : Neurosci, 1994; 62, 351-359.
20.Behbebani NN, Pert A : Brain Res, 1984; 324, 35-42.
21.Belcher G, Smock T, Fields HL : Brain Res, 1982; 247, 373-377.
22.Bentivoglio M, Grassi-Lucconi G : EG expression in Sleep and
Wakefulness- Chapter 15 din Handbook of Behavioral State Control,
1999; CRC Press LLC, Chapter 15, 235-251.
23.Bentivoglio M, Grassi-Lucconi G. : Expression of fos and jun in sleep
and wakefulness : where, when and why?.
24.Berkley KJ : Behavioral and Brain Sciences, 1997; 20, 3, 371-380.
25.Bernard JF : Raport dactivite de lInst UPSA de la Douleur, 1997.
26.Besson JM : Topical Seminars, 25 Sept. 1997.
27.Besson JMLyon medical, 1978; 15,12, 507-513.
28.Bilsky EJ, Inturrisi CE, Sadee W, Hruby VJ, Porreca F : Pain, 1996; 2,3,
68, 229-239.
29.Blatman Hal : The mathematics of pain the right equation provides reliefInternet Chronic Pain Solutions TM Newspaper and Web Site.
30.Blunk J., Sauerstein K., Schmelz M. : Abstracts of Erlangen Antumn
School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
31.Bonica J : The Management of Pain vol. 1, 2 nd Ed Lea & Febiger Co,
Philadelphia, 1990; 264-283.
32.Boxer L.M., Prywes R., Roeder R.G., Kedes L. : Mol Cell Biol, 1989; 9,
515-522.
33.Boxer LM i col. : Mol Cell Biol, 1989; 9, 515-522.

34.Boxer LM, Prywes R, Roeder RG, Kedes L : Moll Cell Biol, 1989; 9,
515-522.
35.Breitbart W, Patt RB, Passik S, Reddy KS : Pain : Clinical Updates _ Mar
1996; vol. IV, Issue 1.
36.Broga PC : Agents Actions, 1994; 121-131.
37.Bueno L : Raport dactivite de lInst. UPSA de la Douleur, 1997.
38.Campbell JN : Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA.
39.Canavero F, Bonicalzi B. : Pain, 1996; I, 68, 179-183.
40.Canavero-S, Bonicalzi V : Pain, 1 Febr. 1998; vol. 74, Issue 2-3, 109-114.
41.Cervero F : In Gebhart GF (Ed). Visceral Pain. Progress in Pain Research
and Management, 1995; 5. Seattle, IASP Press, 25-40.
42.Cesselin F : : Raport dactivite de lInst. UPSA de la Douleur, 1997.
43.Chappell Terry : Pain is a simptom of premature ageing Chronic Pain
Solutions IM Newspaper and Web Site.
44.Christensen MD, Evenhart AW, Pickelman JT., hulsebosch CE : Pain,
1996; I, 68, 97-109.
45.Chrubasik J, Meynardier J., blond S, scherpercel P, Ackerman E,
Weinstock M, Bonath K, Cramer H, Wunsch E : Lancet, 1984; 11, 12081209.
46.Cirelli C. i col. : J. Sleep Res, 1995; 4, 92-106.
47.Clineschmidt et al: Eur J Pharmacol, 1977; 46, 395-396.
48.Clineschmidt et al: Eur J Pharmacol, 1979; 54, 129-139.
49.Coderre TJ & col.: Brain Research; 535, 155-158.
50.Condes- Lara M : Direct pathways of LC to medical prefrontal cortex and
centrolateral thalamic nucleus implicated in pain control :
electrophysiological study in the rat.
51.Cope Cytokines Online Pathfinder Encyclopedia Host Ibelgaufts
Hypertext. Inf Universe of Cytokines version, Apr. 1999; 3, 5.
52.Cowan Rita : The 5 stages of grieving that affect chronic pain sufferers.
53.Cristea A : Buletin informativ al Asociaiei Romne pentru Studiul
Durerii, 1995.
54.Cristea A : Durerea buletin informativ ARSD, 1995; 5, 4, 5-6.
55.Cristea I : Terapia durerii, Ed. Medical, 1996; 25-27.
56.Cristea V, Florea S, Olariu M, Oltean S, Sitaru C : Farmacia, 1998; XLVI,
3, 75-80.
57.Crosby SD, Puetz JJ, Simburger KS, Fahrner TJ. Milbrandt J Molecular
& Cellular Biology, 1991 Aug; 11(8), 3835-41.

58.Crosby SD, veile RA, Donis-Keller H, Baraban JM, bhat RV, Simburger
KS. Milbrandt J Proceedings of the national Academy of Sciences of the
USA, 15 May 1992; 89(10), 4739-43.
59.DAndrea G, Cananzi AR, Perini F, Alecci F, zamberlan L, Hasselmark
L : Welch KMA, 1994; 14, 352-357.
60.Delaunois A. i col. : Pulm. Pharmacol., 1994; 7, 185-193.
61.Desmeules J : La Lettre de lInstitute UPSA de la Douleur, 1999; 9, 1-8.
62.Devor M : Department of Cell and Animal Biology, Life Sciences
Institute Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel.
63.Devor M : In Textbook of Pain, Wall and Melzack Eds., ChurchillLivingstone, London, 1994.
64.Devor M, raber P : Pain, 1990; 42, 51-67.
65.Dickenson AH : Department of Pharmacology, University College
London, London, UK.
66.Dinc V : Durerea, 1998; VIII, 2, 2-4.
67.Dinc V : Durerea-bul inf.ARSD, 1994; IV, 4,2-4.
68.Dobrascu D : Farmacoterapie, Ed. Med., 1988; 554.Ferrell R.B., Ferrell
A.B. : Pain in the Elderly, 1996; 15.
69.Dray A, Patel IA, Perkins SM, Rueff A : Br J of Pharmacol, 1992; 107,
1129-1134.
70.Dray A, Perkins M : Trend Neurosci, 1993; 16, 99-104.
71.Droste C, Greenle MW, Roskamm H : Pain, 1986; 26, 199-209.
72.Duggan AW, Hendrey IA, Morton CR, Hutchison WD, Zhao ZO : Brain
Res, 1988; 451, 261-273.
73.Eccleston C : II nd Congress of the EFIC, 1997; 73-75.
74.Excite Health Home Encyclopedia, A.D.A.M. Internet Health Inc., 1999.
75.Fields LH : The Am J of Med, 1984; 10, 2-7.
76.Fordyce EE, lansky D, Calsyn DA, Shelton JL, Stolov CW, Rock DL:
Pain, 1984; 18, 1, 53-89.
77.Foreman RD : University of Oklahoma Health Sciences Center,
Oklahoma City, USA.
78.Frade J.M., barde Y.A. : Bioessays, 1998 Febr; 20 (2), 137-145.
79.Furchgott RF, Zawadzki JV : Nature, 1980; 288, 373-376.
80.Garry MG, Durnett Richardson J, Hargreaves Km : j Neurosci, 1994; 14,
4329-4337.
81.Gebhart GF : Department of Pharmacology, College of Medicine, The
University of Iowa, Iowa City, Iowa 52242.
82.Geiss A., Engel R., Kirschbaum C., Steinbach K., Bauer H.W., Rothe U.,
Anton F : Abstracts of Erlangen Antumn School in Pain Research, 1998;
12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.

83.Gissel C, Doutheil J, Paschen W : J of Neurochemistry, 1997; 69, 25382545.


84.Gissel C. i col. : J of Neuro-Chemistry, 1997; 69, 2538-2545.
85.Gissel G, Doutheil J, Paschen W : J of Neurochemistry, 1997; 69, 25382545.
86.Gonzales G : Central Pain : Dg and Treat Strategies; Neurology, Dec.
1995; 45(suppl.9), S11-S16.
87.Gouarderes C, Yhamandas K, Sutak M, Zajac JM : Br J Pharmacol, 1996;
117, 493-501.
88.Greengerg ME, Siegfriedz L, Liff EB-Mol Cell Biol, 1987, Mar; 7(3),
1217-25.
89.Greisen J., Grofte., Hansen P.O., Jensen T.S., Vilstrup H. : Abstracts of
Erlangen Antumn School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct; Microsoft
Internet Expl.
90.Guilband G,Gautron M, Yazat F, Ratinairana H, Hassig R, Hauw JJ :
Pain, 1993; 53, 147-158.
91.Guzman F, Braunc C, Lin RKS : Arch Int Pharmacodyn Ther, 1962; 136,
353-358.
92.Habecker B. i col. : j Biol Chem, 1997; 272, 30421-30428.
93.Haberberger R., Scholz A., Vogel W., Kummer W., Hausknecht V.,
Koltzenburg M. : Abstracts of Erlangen Antumn School in Pain Research,
1998; 12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
94.Headley PM : II nd Congress of the EFIC, 1997; 51-53.
95.Headley PM : NMDA receptors : Basic Concepts IInd Congress of EFIC,
1997.
96.Headley PM : Topical seminars II Congress of the EFIC, 1997; 51-53.
97.Health Encyclopedia A.D.A.M. Internet Health Inc. Content Copyright,
1999.
98.Herkenham M : Autoradiography and Correlative Imaging NY Raven
Press, 1995; 253-63.
99.Herkenham M : Neuroscience, 1987; 23, 1-38.
100. Hernandez D., vasquez E., Tortorici V., Vanegas H.; Centro de
Biofisica y Bioquimica, Instituto Venezolano de Investigaciones
Cientificas (IVIC) Apdo. 21827, Caracas A Venezuela.
101. Hiroshi A i col. (First Dept of Internal Med Nagoya Univ School of
Med, Nagoya 466, Japan) : Endocrinology, 1996 May; 137, vol.5, 152329.
102. Hohmann A.G., herkenham M. : Neurosci Lett, 1998; 252, 13-16.
103. Hughes P., Lawlor P., Dragunow M. : Mol Brain Res, 1992; 13, 355357.

104. Ianas A : Durerea, 1999; IX, 2, 4-7.


105. IASP : Classification of chronic pain Syndromes IASP Press, Seattle,
1994.
106. Jensen TS : Department of Neurology, Aarhus University Hospital,
Aarhus, Denmark.
107. Jones AKP : II nd Congress of the EFIC, 1997; 291-293.
108. Kajander KC, Bennett GJ : J Neurophysiol, 1992; 68,734-744.
109. Kajander KC, Wakisaka S, Bennett GJ : Neurosci Lett, 1992; 138,
225-228.
110. Kasai M, Mizumura K, Kumazawa T : Pain Res, 1996; 11, 113-124.
111. Kawamata M, Omote K : Pain, 1996;1, 68, 85-97.
112. Keefe FJ, Williams DA : Handbook of Pain Assessment, NY Guilford
Press, 1992; 3-14.
113. Kiechle FL, Malinski T : Amer J Clin Phatology, 1993; 100, 567-575.
114. Kinney GA, Emmerson PJ, Miller RJ : The J of Neuroscience, 1998;
18, 10, 3489-3500.
115. Kitahata L : Yale J of Biol and Med, 1993; 66, 437-442.
116. Kleinbehl D., Hlzl R., Mltner A., Rommel C., Weber C. :
Abstracts of Erlangen Antumn School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct;
Microsoft Internet Expl.
117. Knowles RG, Moncada S : Biochem J, 1994; 298, 249-258.
118. Koltzenburg M, Kees S, Budweiser S, Ochs G, Toyka KV : In
proceedings of 7th World Congress of Pain, Progress in Pain Research and
management, 1994; 511-512.
119. Kornhauser J.M. i col. : In Mol Genetics of Biological Rhythms,
M.W. Young Ed., Marcel Dekker Inc., NY 1992; 271-307.
120. Krabble AE, Olesen J : Pain, 1980; 8, 253-259.
121. Lacroix M, Body JJ : Calcified Tissue International, 1997; 60, 513519.
122. Lacroix M., Body J.J. : Calcified Tissue International, 1997; 60, 513519.
123. LaMarco KL : Regulation of Gene Expression; Microsoft Internet
Explorer.
124. Lee S.L., Sadovsky Y., Swirnoff AH., Polish JA, Goda P, Gavrilina G,
Milbrandt J Science, 1996; 273, 1219-1221.
125. Lee Sl, Sadovsky Y, swirnoff AH, Polish JA, Goda P, Gavrilina G.
Milbrandt J Science, 1996; 273, 1219-1221.
126. Lee SL, Tourtellotte LC, wesselschmidt RL, Milbrandt J Journal of
Biological Chemistry, 1995 Apr. 28; 270(17), 9971-9977.

127. Leet C., barrient J. : Chronic Pain Solutions IM Newspaper and Web
Site : Missing nutrients einked to fibromyalgia and chronic pain.
128. Livingston WK. Pain mechanisms NY Macmillan, 1943.
129. Machelska H & col: Nature Med, 1998; 4, 12, 1425-28.
130. Machelska H : Nature Medicine, 1998; 4, 12, 1425-1428.
131. Malan T.P. and col. : Anesthesiology, 1995; 83, 918-928.
132. Mason P, Gao K : RM Serotoninergic Neurons Tonically Modulate
Nociceptive Transmission Internet, 1999.
133. Mata HP, Malan TP jr, Kovelowski CJ, Porreca F. : Mol Brain Res,
1991; 10, 227-33.
134. Mata HP, Malan TP jr, Kovelowski CJ, Porreca F. : Nature, 1991; 328,
632-4.
135. Mata HP, Malan TP jr, Kovelowski CJ, Porreca F. : the role of c-fos
Expression in Nociception Medline.
136. Matheny C, day ML Milbrandt J Journal of Biological Chemistry,
1994 Mar 18; 269(11), 8176-81.
137. Mayer B : Cell Biochemistry and Function, 1994; 12, 167-177.
138. Mayo Clinic health Letter, June 1996 : Stimulating your bodys
natural painkillers.
139. McComack K, Davies R : Pain, 1996; 68, 1, 5-13.
140. McGrath PJ, Unruh AM, Finley GA : Pain Clinical Updates IASP,
1995 July; vol. III, Issue 2.
141. McGrath PJ, Unrush AM : Pain : Clinical Updates, July 1995; vol. III,
Issue.
142. Melzack R, Loesser JD. Phantom body pain in paraplegics, 1978; Pain
4, 195-210.
143. Melzack R, Torgerson WR : Anesthesiology, 1971; 34, 50-59.
144. Memored, 1997; 668, 563.
145. Menaughton P Medline.
146. Mendelson K, saez E, Spiegelman BM, Paulson KE Medline.
147. Merry N, Nemeroff Ch.B : Pain Headache, Karger basel, 1987; 9,
194-212.
148. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA : Phramacol Rev, 1991; 43, 109142.
149. Mungiu O : Durerea acut cronic, 1997; 5, 2, 10-14.
150. Mungiu O, Obreja O : Date actuale privind farmacocinetica
analgezicelor neopioide, Durerea acut i cronic, 2/1997; vol. 5, 19.
151. Mungiu O., Obreja O. : Clasic i modern n farmacocinetica
opiaceelor, Durerea acut i cronic, 1/1997; vol. 5, 27, 31-31.

152. Nathans D. : The Genomic Response to Growth Factors _ MSn


abstract.
153. Neamu C, Mungiu O ;, Neamu A, Tiu G : Durerea acut i cronic,
1998; vol. 6, 2, 3-4.
154. Nechifor M : Factor de activare plachetar i antagonitii si;
implicaii n patologie i terapeutic, al XI-lea Congres naional de
Farmacie, 1998, 8-10 oct., Iai.
155. Netscape : When and where the gene is expressed from Catalogue of
Regulatory Elements, 17 Aug. 1996.
156. NIAMS Awards Contracts for Gene Therapy Research on Skin and
Rheumatic Diseases : NIAMS Researches News; June, 1997.
157. Nichols M.L. i col. : Neuroscience Letters, 1996; 215, 161-164.
158. NINDS Bethesda _ 9 July 1999- NIH pain Symposium
Reinvigorates Field.
159. NINDS Bethesda : Central Pain Syndrome, 1997 Aug; Internet.
160. Noordenbos W Pain Amsterdam Elsevier, 1959.
161. Nurmikko T : Pain Research Institute, The Walton Centre for
neurology and Neurosurgery NHS Trust, Liverpool, UK.
162. Okuda-Ashitaka e. : Nature, 1998; 392, 286-289.
163. Olney RK J Clin Neurophysiol, 1998; 15, 2, 129-137.
164. Olney RK : J Clin Neuropyysiol, 1998; 15, 2, 129-137.
165. Ossipov M.H. and col. : J. Pharm. Exp. Ther, 1996; 277, 784 788.
166. Pain : Clinical Updates Pain meas in Children, July1995.
167. Periaquenductal Gray Microinjection of Dipyrone (Metamizol)
inhibits the late phase of spinal neuronal activation by subcutaneous
formalin.
168. Plumier J.C.L. i col. : J. Mol. Cell Cardiol, 1996; 28, 1251-1260.
169. Popescu St, Potinc D, Tolea I : Durerea acut i cronic, 1996; IV, 1,
33.
170. Portenoy RL : Jama, 1998; 279, 18.
171. Price DD : Pain, 1996; 68, 1, 1-5.
172. Przyklenk K, Kloner RA : Oxygen radicals in the Pathophysiology of
Heart
Disease,
Kluwer
Academic
Publishers,
Boston/Dordrecht/Lancaster, 1988; 227-235.
173. Rabert DK, Koch BD, Ilnicka M, Obernolte RA, Hunber JC, Naylor
SL, Herman RC, Eglen RM, Sangameswaran L : Pain, 1998; 78, 2, 10714.
174. Ramer MS, Murphy PG, Richardson PM, Bisky MA : Pain, 1998; 78,
2, 115-21.
175. Rocha e Silva M : Kinin hormones, (Thomas, Springfield), 1970.

176. Roumi M, Zajac JM- Eur J Pharm, 1998; 354(1), 1-11.


177. Rueff A, Dawson JLR, Mendell LM : Pain, 1996; 66, 359-372.
178. Russo MW, matheny C. Milbrandt J Molecular & Cellular Biology,
1993 Nov; 13(11), 6858-65.
179. Russo MW, Sevetson BR, Milbrandt J Proceedings of the national
Academy of Sciences of the USA, 1995 Jul 18; 92 (15), 6873-6877.
180. Russo MW, Sevetson BR. Milbrandt J Proceedings of the National
Academy of Scinces of the USA, 1995 Jul 18; 92(15), 6873-7.
181. Sandu L : Cum tratm durerea, 1997.
182. Sangameswaran L, Delgado SG, Fish LM, Koch BD, Jakeman LB,
Stewart GR, Sze P, Hunter JC, Eglen RM, Herman RC : J Biol Chem,
1996; 271, 11, 5953-6.
183. Sastre M & col. : Biochem J, 1998; 330, 1405-9.
184. Satoh M, Amano H, Nakazawa T, takagi H : Res Commun Chem
Pathol Pharmacol, 1979; 26, 213-216.
185. Schwartz D i ol. : Am J Physiol, 1997; Abstracts 4, 005F.
186. Shi TJ, Homberg K, Xu ZQ, Steinbusch H, de Vente J, Hokfelt T :
Pain, 1998; 78, 3, 171-80.
187. Shiromani P.J., Malik M., Winston S., McCarley R.W. : J of Neurosci,
1995; 15, 5, 3500-3508.
188. Shiromani PJ, Malik M, Wiston S, McCarley RW : J of Neuroscience,
1995; 15, 5, 3500-3508.
189. Shoukhov V.S.: Lukianov M.L. State Medical Academy, Stavropol,
Russia, Dipyrone in geriatric practice of VPS therapy.
190. Southamnatpong O, Morris R Medline.
191. Steen KH, Steen AE, Kreysel HW, Reeh PW : Pain, 1996; 66, 2, 3,
163-170.
192. Steranka LR, Manning DC, DeHass CJ, Ferkany JW, Borosky SA,
Connor JR, Vavrek RJ, Stewart JM, Snyder SH : Bradykinin as a pain
mediator : receptors are localized to sensory neurons and antagonists
have analgesic actions : Proc Natl Acad Sci, USA, 1988; 85, 3245.
193. Sterbach RA : Advances in Pain Research and Therapy 1 Raven Press
NY, 1976;
194. Streltzer J. : Letter Jan 7, JAMA, 1998; 279, 17-18.
195. Swirnoff Ah, Milbrandt J Molecular & Cellular Biology, 1995 Apr.;
15(4), 2275-2287.
196. Symes A.J. i col. : Current Biology, 1997; 7, 697-700.
197. Symes A.J. i col. : J. Biol. Chem, 1997; 272, 9648-9654.
198. Syoukai I : J Neurophysiol, 1996; 76, 1396-1404.

199. Szabo B, Urban R, Limberger N, Starke K : Abstr, 1995; vol. 351


Issue 3, 268-273.
200. Szallasi A, Blumberg PM : Pain, 1996; 2, 3, 68, 195-209.
201. uteanu t., Ionescu-Blaja V., Moang M. : Clinica i tratamentul
bolilor reumatice, Ed. Med. Buc., 1977; 367.
202. Tal M, Eliav E : Pain, 1996; 64, 511-518.
203. Thomsen LL, Olesen J : Denmark.
204. Thomsen LL, Olesen J : Department of Neurology, Glostrup Hospital,
University of Copenhage, Glostrup, Denmark.
205. Tlle T.R. i col. : IInd Congress of the EFIC : Topicalk Seminars :
Nociception and Gene Regulation.
206. Tlle TR, Berthele A, Schadrack J, Castro-Lopes JM, Lieglgnsberger
W : Topical Seminars IInd Congress of EFIC, 1997.
207. Tlle TR, Kaufmann T, Siessmayer T, Berthele A, Munz F,
Lautenbacher S, Zieglgnsberger W, Schwaiger M, Conrad B,
Bartenstein P Germany.
208. Toshikatsu Y : Japonese J of Physiology, 1989; 39, 335-348.
209. Trifan OC : Mecanisme celulare i moleculare implicate n ischemia i
reperfuzia miocardic, Tez doctorat, 1997.
210. Turk CD : Pain Clinical Updates, Sept.1993; vol. I Issue 3.
211. Tyrer SP, MB, FRCPsych The Royal Victoria Infirmary, Newcastle
upon Tyne, UK.
212. Van Straaten F, Mueller R, Curran T, van beveren CP, Verma IM :
Proc Nat 1 Acad Sci USA, 1983; 80, 3183-3187.
213. Van Straaten F., Mueller R., Curran T, van Bevern C.P., Verma I.M. :
Proc Nat 1 Acad Sci USA, 1983; 80, 3183-3187.
214. Vanderah T. W. i col. : pain, 1996; 68, 275-281.
215. Wade JB, Dougherty LM, Archer CR, Price DD : Pain, 1996; I, 68,
151-157.
216. Walker JM, Akil H, Watson SJ : Science, 1980; 210, 1247-1249.
217. Wall PD, Devor M : Pain, 1983; 321-339.
218. Wall PD, Melzack R. Textbook of Pain, 1989; 2 nd Ed, 1-18. Edinburgh
: Churchill Livingstone.
219. Wamsley J.K. i col. : brain Res, 1981; 217, 155-161.
220. Wanke E i col. : Eur J Neurosci, 1994; 6, 381-391.
221. Wegert S i col. : Pain, 1997; 71, 57-64.
222. Wei-Zen Sun : Effects of Acupuncture on c-fos Expr in Rats(I).
223. Werns SW, Luchesi BR : TIPS, 1990; 11, 161-166.
224. Wiener SL : Body region, International Edition, 1993.

225. Wiener SL : Differential Diagnosis of Acute Pain by Body Region


McGraw Hill, Inc. Health Professions Divisions, 1993.
226. Willcockson H.H.., Taylor-Blake B., Light A.R. : Somatosens Mot
Res, 1995; 12, 163-174.
227. Willis WD : Department of Anatomy and Neurosciences, University
of Texas Medical Branch Marine Biomedical Institute, Galveston, USA.
228. Willis WD, jr : Department of Anatomy and Neurosciences,
University of Texas Medical Branch Marine Biomedical Institute,
galveston, USA.
229. Wilson TE, Day Ml, Pexton T, padgett KA, Johnston M. Milbrandt J
Journal of Biological Chemistry, 1992 Feb 25; 267(6), 3718-24.
230. Wilton L : j of Neurosci Nursing, 1989 Dec; 21, 6, 362-65.
231. Xie Y, Xiao W : Sci China(Series B), 1990; 33, 663-672.
232. Yamuy J. i col. : J of Neurosc, 1993; Jun. 13, 6, 2703-2718.
233. Yamuy Y, Mancillas JR, Morales FR, Chase MH : J of Neuroscience,
1993; 6, 2703-2718.
234. Yeomans DC, Proudfit HK : Pain, 1996; I, 68, 133-141.
235. Yu HM, Sessle BJ, Haas DA, Yzzo A, vernon H, Hu YW : Pain, 1996;
I, 68, 157-169.
236. Zaca C. : J Pain Symptom Manage, 1999; 17, 1, 55-64.
237. Zheng Z, Gibson S, Helme R, McMeeken Medline.