Preparate oftalmice

Catedra de Tehnologie farmaceutica

si Biofarmacie

Medicamente oftalmice

Picaturi oftalmice
Solutii perfuzabile
Solutii injectabile
Implante
Solutii ajutatoare pentru utilizarea lentilelor de
contact
Unguente oftalmice
Aerosoli

Medicatia oftalmica
Cai de administrare
Topica
Intraoculara
Orala (cu efect la nivel ocular)

Anatomia ochiului

Fig.1.Sectiune prin globul ocular

Aspectul fundului de ochi la un examen oftalmologic ( central

macula sau pata galben, iar n dreapta papille sau pata oarb)
(1)

Tunicile ochiului
sclerotica - membrana extern, de culoare alb
sidefie, fibroas i rezistent
uveea: uveea anterioar i uveea posterioar.
Uveea anterioar => corpul ciliar i irisul.
Corpul ciliar este format de muchii ciliari
i procesele ciliare.
Irisul: membrana diafragmatic situat
vertical n faa cristalinului; este colorat
diferit;
Uveea posterioar = coroid =>formeaza corpul
ciliar

Tunicile ochiului
Retina : strat de celule fotosensibile situate
pe partea intern a peretelui globului ocular.
Raza de lumin strbate retina (retina
epitelial sau pigmentat i retina neuronal
care se continu cu nervul optic)=> conduce
impulsurile prin chiasma optic => centrul
optic din creier.

Tunicile ochiului
Retina :
Celule fotosensibile care recepionez lumina
transformnd-o n impuls nervos (celule cu conuri
i celule cu bastonae);
Celulele interneuronale ( bipolare i orizontale)
=>transmit impulsul nervos de la celulele senzitive
numai n zona retinei;
Celulele ganglionare care transmit impulsurile n
afara retinei prin nervul optic.

Aparatul lacrimal: glande

lacrimale si aparatul de drenaj
Punctele lacrimale, superior i inferior;
Canaliculele lacrimale;
Sacul lacrimal;
Canalul lacrimo-nazal care dreneaz
lacrimile n nas.

Lichidul lacrimal
sruri,
glucoz,
ali compui organici
proteine (aproximativ 0,7%)
lizozim.

Compozitia lichidului lacrimal

Lacrimile sunt formate din trei straturi:
mucusul, care nvelete corneea, exteriorul ochiului
formnd un strat de care filmul lacrimal s adere;
stratul mijlociu apos care ofer ochiului oxigen,
hidratare i ali nutrieni importani pentru cornee.
Contine: ap (98%), NaCl, proteine i alte
componente;
stratul lipidic exterior => film uleios ce acoper
partea apoas a lichidului lacrimal, mpiedicnd
evaporarea.

Corneea
Corneea : esuturi suprapuse, lipsite de
vascularizaie;
grosimea corneei : cca 0,5mm n regiunea
central;
ase esuturi eseniale: epiteliul, membrana
bazal, membrana Bowman, stroma,
membrana Descemetov i endoteliul.

Structura corneei

Vascularizatia ochiului
Artera oftalmica: artera central a retinei, ramurile
ciliare anterioare i posterioare.
Vena oftalmica:
Vena oftalmica superioar care dreneaz regiunile
superioare ale orbitei, pleoapelor i frunii;
Vena oftalmica inferioar dreneaz regiunile
inferioare ale orbitei si pleoapelor;
Exista anastomoze cu vena angular i plexul
pterigoid.

Functiile globului ocular

Globul ocular este un mediu refringent total de 60
de dioptrii. Mediile refringente sunt:

Corneea care are 45 de dioptrii;

Umoarea apoas are refringen minim;

Cristalinul care are 15 dioptrii;

Corpul vitros are refringen minim.

n cazul ochiului cu refringen normal

imaginea razelor de la infinit se formeaz pe
suprafaa retinei.

Biodisponibilitatea (BD) SM
administrate la nivelul ochiului
BD este influentata de:
-Factori care influenteaza cinetica SM in sacul
conjunctival
-Permeabilitatea corneei
-Cinetica eliminarii SM de la locul aplicarii si
din ochi.

Biodisponibilitatea SM
administrate la nivelul ochiului
1.Pierderea prin fisura palpebrala in canalul
nazolacrimal
7-9 microlitri de lacrimi
Turnover fiziologic: 0,1 microlitri/min
Maxim 30 microlitri
2.Reflexul de lacrimare
3.Absobtia SM prin conjunctiva palpebrala si
bulbara si eliminare prin circuitul sanguin.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Condiii de calitate
Sterilitatea

Metodele obinuite de sterilizare

includ cldura umed sub presiune
(autoclavare), cldura uscat, filtrarea,
sterilizarea cu gaz i radiaia ionizant.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Staphylococcus group.
P. aeruginosa ( B. pyocyanea; Pseudomonas
pyocyanea)
Alte microorganismeBacillus subtilis poate s
produc un abces foarte grav atunci cnd este
afectat umoarea vitroas.
Aspergillus fumigatus este o ciuperc patogen
care se poate gsi n picturile oftalmice.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Metode de sterilizare
Sterilizarea sub presiune cu ajutorul
cldurii umede - componenii soluiilor sau
suspensiilor trebuie s aib o rezisten
suficient de crescut la cldur pentru a
putea fi supuse acestui procedeu.
Recipientul de conditionare => steril.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Metode de sterilizare
Filtrarea-sterilizarea cu membrane filtrante
(sterilizate prin autoclavare) n condiii
aseptice;
Avantaj: sterilizare la temperatura camerei
fr efectele expunerii la cldur sau la
sterilizarea cu gaz.

Formularea medicamentelor
oftalmice

Metode de sterilizare
adaptatorul Swinney fixat pe o sering
filtre Millipore
Sterilizarea cu gaz-Oxid de etilen
control atent al timpului de expunere, al
concentraiei de oxid de etilen i al
umiditii.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Sterilizarea cu radiaii - Sterilizarea prin
expunere la radiaii ionizante este o procedur
acceptabil pentru componenii preparatelor
oftalmice sau pentru produsul n sine, precum
unele unguente oftalmice.
Sursele de radiaii : acceleratoare liniare de
electroni i radioizotopi.
Sterilizarea cu radiaie gama este folosit n mod
curent n locul sterilizrii cu oxid de etilen pentru
componenii recipientelor.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Limpiditatea
Soluiile oftalmice nu conin ingrediente
nedizolvate sau particule strine.
Filtrarea se realizeaza in conditii aseptice.

Formularea medicamentelor
oftalmice
pH-ul
Obiectiv: realizarea unui pH echivalent cu cel al
lacrimilor (7,4).
pH-ul dorit trebuie optimizat pentru asigurarea
stabilitatii SM.
disconfortul este minim dac, dup instilarea
produsului, pH-ul lacrimilor revine rapid la
valoarea de 7,4.
pH tolerat: 4-9.

Formularea medicamentelor
oftalmice
Tonicitatea
Tonicitatea=presiune osmotic exercitat de
srurile din soluiile apoase.
presiunea osmotic a lichidului apos intraocular:
305 mOsm.
Izotonicitatea este dorit i foarte important n
cazul soluiilor intraoculare; creste toleranta la
administrare .

Formularea medicamentelor
oftalmice
Vscozitatea
Soluiile i suspensiile oftalmice pot conine
polimeri care s le confere vscozitate i s
prelungeasc timpul de contact cu corneea.
Polimerii hidrofili utilizai: metilceluloza,
hidroxipropilmetilceluloza,
hidroxietilceluloza,
alcoolul polivinilic, etc.

Conjunctivita
Cauzele :
infecia cu virusuri;
infecia cu bacterii (precum gonoreea sau
chlamydia);
factori iritani: ampoanele, praful, fumul de
igar, gazele, poluani de mediu, clorul folosit n
tratarea apei ( piscine), alergenii, n special praful,
fardurile, polenul, lentilele de contact.

Conjunctivita
Clasificarea anatomo-clinic i evolutiv a
conjunctivitei :
Conjunctivite catarale ( acut, subacut, cronic);
Conjunctivite purulente (acut, subacut, cronic);
Conjunctivite
pseudomembranoase
(acut,
subacut, cronic);
Conjunctivite nodulare (acut, subacut, cronic);
Conjunctivite eruptive (acut, subacut, cronic).

1.Cresterea biodisponibilitatii SM
administrate la nivelul ochiului
a.utilizarea agentilor de crestere a vascozitatii
strategie importanta a cercetarilor recente din domeniul prep.
Oftalmice.
-polimeri hidrofili: derivati de celuloza, PVA, acid poliacrilic;
-avantaje: - formularea de solutii care se pot administra prin picurare
-preparare usoara
-prelungirea remanentei
-dezavantaje:
- efectul asupra BD a fost minimal la om, semnificatie clinica
modesta/buna; efect mai bun la iepure, cu nivel maxim la 15-150cps.

1.Cresterea biodisponibilitatii SM
administrate la nivelul ochiului
b.prepararea de geluri
-majoritatea agentilor de vascozitate formeaza geluri la
concentratii mari in apa
-avantaje:
-prelungirea remanentei
-reducerea expunerii sistemice
-reducerea numarului de administrari
-dezavantaje:
-crestere limitata a BD
-reduc acceptanta pacientului
Pilopine HS gel(Alcon)
Timoptic-XE (Merck).

1.Cresterea biodisponibilitatii SM
administrate la nivelul ochiului
c.utilizarea unor acceleratori de penetrare
au fost studiati posibili agenti de chelatare, surfactanti, saruri biliare;
-avantaje: accelereaza penetrarea SM la nivelul corneei
-dezavantaje: efect iritant si toxic asupra ochiului.
Nu exista preparate cu agenti de penetrare pe piata;
=> Se impune elucidarea mecanismelor de transport a SM inainte de a
propune metode specifice pentru accelerarea penetrarii.
d.utilizarea de prodrug-uri
-principiul consta in cresterea permeabilitatii corneei prin modificarea
hidrofilicitatii sau lipofilicitatii medicamentului.
Propine (Allergan).

2. Eliberarea controlata a SM
a. nanoparticule
primele doua sisteme studiate au fost:
latex pilocarpina-acetoftalat de celuloza (pilocarpina
absorbita pe particule de acetoftalat de celuloza care au
fost suspendate intr-o solutie apoasa (pH=4.5); marimea
medie a particulelor a fost de aproximativ 300nm.
Particulele de acetoftalat de celuloza coaguleaza la
schimbarea pH-ului de la 4.5 la pH-ul lacrimal 7.4, iar
pilocarpina va fi eliberata lent din masa de acetoftalat de
celuloza coagulata.
Piloplex- sistem care consta intr-o dispersie apoasa
polimerica de pilocarpina sub forma de sare si copolimerul de acid acrilic-laurilmetacrilat; a fost testat la
om, succesul a fost limitat referitor la eliberarea
sustinuta a SM.

2. Eliberarea controlata a SM
b.implante
1. implante biodegradabile
-fabricate din polimeri hidrofobici dar biodegradabili
-SM este eliberata prin eroziunea suprafetei implantului
2.implante solubile
au la baza polimeri hidrofili solubili in apa
eliberarea SM este dependenta de difuzie in cazul SM
solubile si de dizolvare in cazul SM putin solubile.
Lacrisert
3. implante hidrofile dar insolubile in apa
- polimeri hidrofili dar insolubili in apa
eliberarea SM este dependenta de difuzie in cazul SM
solubile si de dizolvare in cazul SM putin solubile.

2. Eliberarea controlata a SM
4. implante pe baza de sisteme osmotice
matrita polimerica in care SM este dispersat sub
forma de domenii mici, discrete. Dupa implantare,
lacrimile vor imbiba matrita datorita unui gradient
de presiune osmotica creat de SM, dupa care SM
este dizolvata si eliberata.
5. implante cu difuzie controlata de membrana
-nucleul medicamentos este inconjurat de
o membrana polimerica hidrofoba, care controleaza
difuzia SM din nucleu;
Ocusert
Avantaje: eliberarea sustinuta a SM
Dezavantaj: acceptanta redusa la pacienti, in particular
varstnici.

Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM

sub forma de preparat lichid, in picaturi.

1.geluri care se formeaza in situ

=>gel vascoelastic ca raspuns la schimbarile de
mediu (pH, temperatura, forta ionica);
-Timoptic XE este timolol in Gelrite
-DuraSite policarbophil (acid poliacrilic reticulat
care ii asigura proprieatti formatoare de gelin situ.
-Smart hydrogel este un co-polimer de acid
poliacrilic si poloxamer.
Este
bioadeziv
datorita
Carbopolului
si
termoreversibil datorita poloxamerului; necesita
cantitati mici de polimer la preparare.

Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM

sub forma de preparat lichid, in picaturi.

2.emulsii U/A
-utile pt. eliberarea SM insolubile in apa
-SM insolubila este dizolvata in faza interna
uleioasa, ramanand in forma preferata de solutie
-

dificultate in preparare emulsiilor sterile cu

asigurarea marimii dorite a picaturilor fazei
interne a emulsiei
dificultatea realizarii acceptabile pe termen
lung
dificultatea realizarii unui nivel inalt de
confort.

Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM

sub forma de preparat lichid, care se administreaza in
picaturi.

3.lipozomi
lipozomii incarcati cu sarcina pozitiva prezinta o mai
mare afinitate fata de tesuturile oculare comparativ
cu lipozomii neutri sau incarcati negativ.
=> suprafata corneana este incarcata cu sarcina
negativa (epiteliul corneean este acoperit cu
mucina incarcata negativ).
Utilizarea polimerilor bioadezivi pentru a acoperi
lipozomi este o strategie care conduce la cresterea
remanentei lipozomilor pe mucoasa.
-Ex.: Carbopol 1342

Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM

sub forma de preparat lichid, in picaturi.

4.nanoparticule
studiile recente utilizeaza diferiti polimeri:
-poli(alchilcianoacrilati)
-poli-caprolactone
-acid polilactic-co-glicolic, polimeri care sunt
biodegradabili si care se hidrolizeaza in
lacrimi.