VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE

CE ESTE HIV ?

Unul dintre retrovirusurile care au

capacitatea de a infecta i distruge
limfocitele T helper din sistemul imunitar

 HIV este un lentivirus

aparine familiei
retroviridae
produce afectarea mai
multor organe
caracterizat printr-o
perioad lung de
incubaie i persistena
infeciei
infecteaz o larg
gam de gazde
primate, ct i o serie
de mamifere nonprimate
Courgnaud et al. J. Virol. 75:857, 2001

HIV-1 vs. HIV-2

HIV-1
mai virulent
responsabil de
epidemia global,
actual
severitatea infeciei
variaz de la o
persoan la alta

HIV-2
descoperit iniial n
vestul Africii
transmiterea nu este
att de eficient ca
n cazul HIV-1
genomul su este
mai nrudit cu
genomul SIV dect
n cazul HIV-1

ORIGINEA HIV
HIV-1 pare s provin din
SIVcpz

Pan troglodytes troglodytes

HIV-2 pare s provin din

SIVsm

Sooty Mangabey

ORIGINEA HIV
Se consider c cimpanzeii ar fi sursa de HIV-1, dar:
cimpanzeii sunt rareori infectai cu SIVcpz
adevratul rezervor poate fi o a treia specie de
primate, neidentificat nc
Sursa real nu este practic nc descoperit

ZOONOZA: CUM S-A PRODUS ?

oamenii ucid i consum carne de cimpanzeu:
contact cu snge infectat
consum de carne crud sau insuficient preparat
vaccinul anti poliomielitic?
exist ipoteza c HIV este un virus recombinant,
care a aprut atunci cnd virusul SIV, din vaccinul
contaminat a fost administrat la oameni, ceea ce a
fcut ca o serie de antigene umane s fie
ncorporate n SIV
exist date care infirm aceast ipotez (Blanco
P. et al. and Berry N. et al.)

ZOONOZA: CND S-A PRODUS ?

sunt cunoscute trei infecii timpurii
1959 identificare ntr-o prob de ser provenit de la
un barbat adult din Congo
1969 probe de esut provenite de la un
adolescent decedat la St. Louis
1976 probe de esut provenite de la un marinar
norvegian

ZOONOZA: UNDE S-A PRODUS ?

cele dou specii de
primate purttoare de
tulpini SIV nrudite cu
HIV provin din vestul
Africii

HIV
O SCURTA ISTORIE A
EPIDEMIEI MODERNE

INCEPUTUL........
1675 - se speculeaz c HIV a fost transmis prima dat de
la cimpanzeu la om
1926-1946 oamenii de tiin cred c s-a produs
transmiterea de la maimue la om
1959 primul deces provocat de SIDA, demonstrat tiinific
1978 unii brbai homosexuali din SUA i Suedia ncep s
manifeste simptomele a ceea ce azi numim SIDA (AIDS)

PRIMELE INDICII
1981 - CDC semnaleaz creterea numrului de cazuri de
sarcom Kaposi i de pneumonii cu Pneumocystis carinii

DEFINIREA PROBLEMEI
1982 - termenul de SIDA (sindrom de imunodeficien
dobndit) (AIDS - acquired immune deficiency syndrome)
este folosit prima dat
1983 - Institutul Pasteur izoleaz HIV-1
1984 - Dr. Robert Gallo pretinde descoperirea virusului HIV

INCEPUTUL RAZBOIULUI
1985 - FDA aprob introducerea primului test de
diagnostic pentru HIV, bazat pe detecia de anticorpi
Prima Conferin Internaional HIV AIDS
1986 - izolarea HIV-2
1987 - aprobarea introducerii pe pia a primului
medicament anti HIV, AZT

RAZBOIUL IMPOTRIVA HIV / SIDA

1988 - FDA aprob distribuirea medicaiei antivirale
1989 prima licen de kit de diagnostic direct a prezenei
virusului (i nu a anticorpilor mpotriva acestuia)
1991 - 10 million de oameni din ntreaga lume sunt HIVpozitivi
Magic Johnson anun public c este HIV pozitiv

DEZVOLTAREA ARSENALULUI
TERAPEUTIC
1992 - FDA ncepe s aprobe n regim de urgen teste
clinice pentru noi ageni terapeutici HIV/SIDA
1995 - Saquinavir (Invirase) este primul inhibitor de
proteaz viral aprobat n SUA

SUA accept Institutul Pasteur i nu Dr. Gallo a descoperit

HIV
1996 - Nevirapine (Viramune) este primul inhibitor nonnucleotidic de revers-transcriptaz aprobat
n USA

SITUATIA ACTUALA
1997 - aproximativ 6.400.000 decese n ntreaga lume
22.000.000 HIV-pozitivi n lume
1998-2001 dezvoltarea accelerat de noi terapii
2003 - vaccinul AIDSVAX dezvoltat de compania VaxGen
nu trece testele clinice

SIDA IN SUA

Adults and children estimated to be living

with HIV/AIDS as of end 2001

North America

940 000

Caribbean

420 000

Latin America

1.4 million

Eastern Europe
Western Europe & Central Asia

560 000 1 millionEast Asia & Pacific

North Africa
1 million
South
& Middle East
& South-East Asia
440 000
6.1 million
Sub-Saharan
Africa

28.1 million

Total: 40 million
00002-E-4 1 Decem ber 2001

Australia
& New Zealand

15 000

TRANSMITERE SI PREVENTIE
act sexual neprotejat
instrumentar nesteril
(droguri i.v., steroizi, tatuaje,
piercing)
de la mama la copil
(natere, alptare la sn)
transfuzii sanguine

protecie n timpul
actului sexual
utilizarea de
instrumentar steril
evitarea oricror
activiti promiscue
i riscante

HIV si SIDA
HIV provoac SIDA prin atacarea celulelor T CD4 din
sistemul imunitar
numrul normal de astfel de celule este de 500 1500
CD4 T per ul de snge, n timp ce n SIDA scade la 200
n SIDA viremia ajunge la 55.000 molecule ARN-HIV per
ml snge
n general, dureaz aproximativ 10 ani de la infecia
iniial pn la instalarea SIDA
cu ct o persoan are mai puine CD4 T, cu att va fi mai
expus la infecii oportunistice

HIV IN USA
Age

Cases

1 19

13.502

1,7

20 34

312.889

38,3

35 49

399.244

48,9

50 65+

90.513

11,1

n ianuarie 2001, erau aproximativ 850.000 de persoane

seropozitive n USA
rata de infectare anual este de circa 40.000 de noi cazuri
n ianuarie 2002, erau raportate 467.910 decese cauzate de SIDA
n SUA

HIV/SIDA IN AFRICA

HIV/SIDA IN AFRICA
n 2001, s-au produs 3,4
milioane de noi infectri
HIV i 2,3 milioane decese
datorate SIDA n Africa
n ianuarie 2002 erau
aproximativ 28 milioane de
oameni bolnavi de SIDA n
Africa
sperana de via n Africa
este de 47 de ani pentru
cei bolnavi de SIDA i 62
de ani pentru ceilali
oameni

HIV / SIDA PE GLOB

pe glob sunt peste 42 milioane de persoane infectate HIV sau
bolnave de SIDA
aproximativ 5 milioane de oameni s-au infectat numai n 2002
circa 3,1 milioane de oameni au murit datorit SIDA n 2002
de la debutul epidemiei, pe glob au murit de SIDA aproximativ 21,8
milioane de oameni

BIOLOGIA HIV

STRUCTURA HIV
diametru 100-120 nm,
capsida sferic
miez conic nconjurat de
un matrix lipidic
coninnd antigene de
suprafa i
glicoproteine cheie
miezul viral conine 2
copii ale ARN-ului
genomic viral,
reverstranscriptaza,
proteaza i integraza

GENOMUL VIRAL

compus din 9 gene codificnd pentru 3 proteine

structurale, 2 de anvelop, 6 proteine reglatoare, precum i
3 enzime
catena ARN este pozitiv (sens) i conine 9,2 kb
cele dou copii ale genomului sunt modificate prin capping
i poliadenilare, fiind legate una de alta necovalent, la
nivelul unei regiuni de dimerizare

 genomul HIV codific elemente de control implicate n

mpachetarea virionilor, reverstranscripie, reinerea ARN-ului
viral n nucleu, exportul i procesarea ARN-ului, transcripie
intronii nu sunt prezeni n genom

GENELE STRUCTURALE

gene structurale

gag
codific matrixul,
capsida, proteinele
de capsid

pol
codific proteaza,
revers transcriptaza
i
integraza

env
codific un antigen de
suprafa cheie gp160, format din
gp120
i gp41

GENELE REGLATOARE
conin informaie pentru producia de proteine care controleaz
capacitatea HIV de a infecta celulele, de a se reproduce i de a provoca
SIDA
tat transactivator de transcripie Proteina T este produs n exces n
celulele infectate, induce apoptoza celulelor T, acioneaz ca o
neurotoxin i induce transformarea celulelor care provoac apariia
sarcomului Kaposi
rev proteina codificat este esenial pentru transportul ARNm viral n
citoplasm. Rev este o fosfoprotein de 117 aa
vpu viral protein U (81 aa) protein de membran. Promoveaz
eliberarea particulelor virale
nef negative factor, un determinant de 27 kD esenial pentru progresia
spre instalarea SIDA. Cea mai enigmatic protein a HIV
vpr viral protein R (96 aa) protein de14 kDa, responsabil de blocarea
ciclului celular n G2

CICLUL DE REPLICARE AL HIV

INTRAREA N CELUL

INTEGRAREA

DATE IMPORTANTE LEGATE DE HIV

nu posed mecanisme de corecie a erorilor de replicare,
acumuleaz mutaii de 104 106 ori mai rapid dect n cazul
ADN-ului
descendena viral poate s difere n privina configuraiei
antigenice fa de parentali
replicarea ARN viral este extrem de rapid

INFECTIA
dup infectare unele persoane prezint manifestri de tip
gripal, o perioad care variaz ntre o sptamn i o lun
febr
dureri de cap
creterea volumului ganglionilor limfatici
simptomele corelate cu scderea numrului de limfocite T
CD4 includ:
oboseal, scdere n greutate
stri febrile, transpiraii frecvente
prurit persistent al pielii, infecii cu levuri patogene
pierderi de memorie

HIV - SIDA
simptomele instalrii infeciilor oportuniste caracteristice n
SIDA:
tuse, respiraie dificil
febr
lips de coordonare, amnezii, pierderi de vedere
diaree persistent
migrene severe
oboseal extrem
greuri, crampe abdominale, vomismente
conjunctivit, infecii ale aparatului auditiv, amigdalit
(mai ales la copii)

MANIFESTRI CLINICE IN SIDA

sarcom Kaposi
cancer cervical
pneumonie cu Pneumocystis carinii
limfom
infecii cu Pseudomonas
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomona mallei
Pseudomona pseudomallei

DIAGNOSTIC
diagnosticul implic testarea sngelui unei persoane pentru
prezena anticorpilor anti-HIV
anticorpii sunt n mod normal nedetectabili n primele 3 6
luni dup expunere
testul se bazeaz pe metodele ELISA i Western Blots
dup 2001 a fost introdus i testul rapid de anticorpi
(OraQuick Rapid HIV-1 Antibody Test)

TRATAMENTELE CURENTE
infecia cu HIV nu poate fi vindecat.
medicamentele HAART (highly active anti-retroviral
therapy) sunt folosite pentru reducerea cantitii de virus
circulant.
eficiena tratamentului depinde de factori genetici, tulpina
HIV, mecanismul de aciune al medicamentelor
administrate.
exist trei clase de medicamente HAART
inhibitori nucleosidici de revers-transcriptaz
inhibitori non nucleosidici de revers-transcriptaz
inhibitori de proteaz

INHIBITORII NUCLEOSIDICI DE RT

 Abacavir (ABC) GlaxoSmithKline, 1998

300mg 2x/zi, dintre efectele secundare rare: pancreatit,
diabet
efecte secundare: grea, vom, diaree, anorexia, oboseal
Lamivudine (3TC) GlaxoSmithKline, 1995
150mg 2x/zi, rar: deces
efecte secundare: dureri de cap, diaree, depresie, prurit
Zidovudine (AZT) GlaxoSmithKline, 1987
300mg 2x/zi, rar: acidoz lactic, stenoz hepatic
efecte secundare: toxicitate hematologic, anemie, dureri de
cap

INHIBITORI NON-NUCLEOSIDICI DE RT

 Delavirdine (DLV) Pfizer, 1997

400mg 3x/zi
nu se administreaz n combinaie cu antihistaminice i
antiacide, deoarece scad metabolizarea i cres
toxicitatea medicamentului
efecte secundare: dureri de cap, abdominale, oboseal,
prurit
Nevirapine (NVP) Boehringer-Ingelheim, 1996
200mg 2x/zi, rar: hepatit medicamentoas, edem facial,
leziuni orale, conjunctivit
efecte secundare: prurit sever, febr, grea, dureri de
cap
nu este recomandat administrarea contraceptivelor
orale

INHIBITORI DE PROTEAZ

 Amprenavir (APV) GlaxoSmithKline, 1999

1,200mg 1x/zi, rar: diabet, creterea nivelului colesterolului
efecte secundare: vom, parestezie periorale, diaree
Indinavir (IDV) Merck, 1996
800mg 3x/zi, rar: nefrolitiaz, cetoacidoz, hiperglicemie,
anemie hemolitic
efecte secundare: hiperbilirubinemia, confuzie, dureri
abdominale
Ritonavir (RTV) Abbott Labs, 1996
600mg 2x/zi, rar: parestezie perioral
efecte secundare: anorexie, diabet, hepatit, pancreatit
nu se recomand administrarea concomitent cu
antihistaminice i medicaie cardiac

MUTATIILE HIV
o persoan infectat produce circa 10 miliarde virioni zilnic
1 mutaie apare la fiecare nou genom viral
tulpinile HIV rezistente la medicaia actual devin tot mai
frecvente
este necesar punerea la punct de noi medicamente

TINTE PENTRU NOILE TRATAMENTE

DEZVOLTAREA UNUI VACCIN

exist trei ci pentru producerea unui vaccin:
atenuarea patogenului
inactivarea virusului
producerea unui vaccin subunitate

 Vaccinuri derivate din gp120 - induc scaderea

limitata a titrului de anticorpi, nu pot neutraliza
virusul aflat in celulele mononucleare din
sangele periferic
Virusul vaccinia, recombinat si atenuat,
exprimand proteine de anvelopa cheie, derivate
din virusul HIV; produc raspund umoral bun si
scaderea titrului viral, precum si productie de IgA
la animalele model testate. Testarile au fost
suspendate in momentul de fata.

Vaccinuri de generatia a II-a

Vaccinuri derivate din SIV cu deletia genei nef;
confera imunitate protectiva in cazul infectiei cu
SIV dar provoaca la puii de Macaccus rhesus
anemie hemolitica, trombocitopenie, supresia
celulelor CD4+ si moarte.
Gringeri et al au experimentat un vaccin au
testat cu succes anticorpi anti-Tat; s-a obtinut
un bun raspuns umoral si scaderea titrului de
anticorpi, dar sunt necesare investigatii
suplimentare

 CDC nu considera HIV ca o posibila arma

biologica, din urmatoarele motive:
Virusul nu supravietuieste timp indelungat in
mediul extern
Este necesar un contact direct, in vederea
transmiterii
Latenta infectiei este foarte mare

 Cu toate acestea, nu exista tratamente

care sa vindece infectia HIV
Este o infectie aproape 100% fatala
Fiecare persoana infectata cu HIV decedeaza
prin infectii oportuniste, mai devreme sau mai
tarziu

Rata de mutatie este astronomica

Exista sanse sa sufere o mutatie care sa-i
permita transmiterea pe cale aeriana

HIV arma biologica?

Aerosolizare
Ar creste imens capacitatea de diseminare a
virusului
HIV poate ajunge in sange prin contactul cu membranele
celulelor din acinii pulmonari, in urma inhalarii

Recombinare genetica
HIV/smallpox sau HIV/influenza
modifica radical capacitatea de transmitere

Modificari ale latentei HIV

declansarea mai rapida a infectiei