O reea european pentru supravegherea

i controlul cancerului de col uterin n noile

state membre - AURORA

Modulul 1: Background-ul tiinific pentru personalul medical

de specialitate

www.aurora-project.eu

Acest material a fost publicat n Proiectul AURORA, cu finanare de la Uniunea

European, n cadrul Programului de Sntate.

Cuprins
1. Epidemiologia cancerului cervical
2. Aspecte introductive despre screening i transmiterea
infeciei HPV
3. Diagnosticul infeciei HPV. Testele screening (citologia
cervical; citologia cervical pe baz de lichid; consultul
medical; colposcopia; testarea ADN-ului HPV)
4. Organizarea unui program de screening la nivel
populaional
5. Prevenirea infeciei: vaccinarea
6. Diagnosticul i tratamentul cancerului de col uterin

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI
CERVICAL

1. Epidemiologia de cancer cervical

Cancerul cervical este al treilea cel mai frecvent tip de cancer la femei i cel
mai frecvent n rndul populaiei feminine ntre 15-44 de ani, cu un nr.
estimativ de cazuri noi de 530.000 n 2008. Mai mult de 85% din cazurile la
nivel mondial apar n rile n curs de dezvoltare, unde nregistreaz o rat de
13% din toate tipurile de cancer la femei.
Regiunile cu risc ridicat sunt Africa de Est i de Vest (rata standard pe vrste
ASR/ incidena la 100.000 de femei mai mare de 30 la 100.000), Africa de Sud
(26,8 din 100.000), Asia Sud-Central
(24,6sunt
din 100
America
de de
SudVest,
i
Ratele
mai 000),
sczute
n Asia
Africa Central (ASR 23,9, respectiv 23
la 100.000).
America
de Nord i Australia/Noua Zeeland
(ASR mai mici de 6 la 100.000). Cancerul
cervical rmne cel mai frecvent tip de
cancer la femei doar n Africa de Est, Asia
Sud-Central i Melanezia.
Conform ratelor brute de inciden,
cancerul cervical se claseaz pe locul 2
ntre cele mai frecvente tipuri de cancer la
femeile ntre 15 i 44 de ani.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population,
submitted.

Mortalitatea
Per ansamblu, rata de
inciden a mortalitii
este de 52%, iar cancerul
cervical a fost responsabil
de 275.000 de decese n
2008, dintre care circa
88% n rile n curs de
dezvoltare:
53.000
n
Africa, 31.700 n America
Latin i Insulele Caraibe
i 159.800 n Asia.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2,
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population,
submitted.

Incidena cancerului cervical

n lume

Incidena estimativ a cancerului de

Cervix uteri n 2008 ;
Rata standardizat pe vrste (Europa),
la 100.000 femei

n Europa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Mortalitatea n urma cancerului cervical

n lume

Mortalitatea estimativ n urma

cancerului de cervix uteri n 2008 ;
Rata standardizat pe vrste (Europa)
la 100000 femei

n Europa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Ratele standard pe vrste estimate n 2008, la 100.000 femei

n Europa
n lume

Cancerul cervical n UE
n

cadrul

UE

se

observ

variaii

semnificative.

Mortalitatea a atins cel mai nalt nivel n Romnia (rata

standard global de 13,7/100.000 de femei/an) i cel
mai sczut n Finlanda (1,1/ 100.000/ an).
Problema cancerului cervical este extrem de acut n
special n noile state membre. Cu excepia Maltei,
toate celelalte 11 state nou-acceptate au rate de
inciden i mortalitate ale cancerului de cervix mai
ridicate dect cele 15 ri ce fceau parte din Uniunea
Arbyn M et al., 2007a & b.

European nainte de extinderile din 2004 i 2007.

INFECIA HPV I TRANSMITEREA

EI

Chestiuni introductive despre TS i

HPV
n 2008, Harald zur infecia
Hausen (German
Cancer Research Centre,
Heidelberg, Germania) Premiul Nobel pentru descoperirea
papiloma virusurilor umane cauzatoare de cancer

Harta genetic a genomului HPBV16

(Doorbar J. Clinical Science, 2006)

HPV
sunt
virusuri
ADN
mici,
nemembranoase, cu diametre de 5255
nm.
Genomul HPV conine circa 8000 pb i
cuprinde:
Regiunea timpurie: codific 6 proteine E6
i E7 (roii), oncoproteine transformabile; altele
(verzi) sunt necesare pentru multiplicarea viral
Regiunea tardiv: codific 2 proteine capside
virale L1 i L2 (galbene); L1 ORF cea mai
conservat i utilizat pentru identificarea de
noi tipuri (proteina L1 este folosit la
crearea de particule similare viruilor
(VLP)
pentru
vaccinurile
disponibile
momentan.Micografie a HPV16 L1 VLPs
Regiunea (J.Schiller,
lung2000)
de control (LCR): secvene
care controleaz transcrierea genomului viral

 Fr contact sexual prin contact genital cu o

persoan infectat
n cazuri rare de la mam la copil, la naterea
natural
HPV poate fi transmis chiar dac partenerul infectat
nu prezint semne sau simptome.

Transmiterea HPV

Nu toate infeciile cu HPV produc cancer cervical.

Cele mai multe se vindec spontan sau n urma
tratamentului.
Screeningul
citologic
permite
detectarea timpurie i intervenia eficient, dar
cancerul cervical nu se poate dezvolta n lipsa unei
infecii persistente cu HPV!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
Schiffman & Castle, 2005

Maladia cervical produs

de HPV, pe vrste

Factori de risc
Infecia cu HPV este cauza necesar
a cancerului
cervical, dar insuficient n sine pentru a produce efectiv
boala. Majoritatea femeilor infectate cu un tip oncogenic
HPV nu dezvolt niciodat cancer cervical, de aceea este
nevoie ca factori adiionali s contribuie la dezvoltarea
cancerului cervical.
Vrsta de ncepere a vieii sexuale, numrul de parteneri
sexuali de-a lungul vieii, istoricul infeciilor transmisibile
sexual i alte caracteristici ale comportamentului sexual
sunt legate de probabilitate contactrii infeciei HPV, dar
nu sunt cofactori ai evoluiei de la infecie la cancer
cervical.
Paritatea, folosirea contraceptivelor orale, fumatul,
imunosupresivele (ndeosebi n conexiune cu HIV),
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
infectarea cu alte boli cu transmitere sexual i


Manifestri
principale
n urma
infeciei.
Aceste
abloane de
expresii genice
apar la
neoplazii
scuamoase
intraepiteliale
cu grad sczut
(LSIL).

Infecia HPV
Infecii pasagere asimptomatice, subclinice
fr consecine clinice la
persoanele
imunocompetente;
perioada de incubaie
incert, probabil ntre cteva
sptmni i cteva luni
pentru condiloamele
genitale i ntre cteva luni

Doorbar J. Clinical
Science
(2006)110, 525541

Infecii persistente nu
sunt vindecabile de ctre
sistemul imunitar; ADN-ul
HPV-ului e persistent,
detectabil pe termen lung.
Factori:
vrsta ridicat,
tipurile HPV cu risc
crescut,
imunodeficiena.

Clasificarea riscului oncogenic dup

genotipul HPV
Exist peste 100 de tipuri diferite de HPV. Peste 30 sunt implicate n infeciile
genitale. Pe baza capacitii lor oncogenice, se mpart n cu risc
sczut (LR) i cu risc ridicat (HR).

Oncogenice cu
risc ridicat (HR)

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66,
68, 69, 73,82

Cu risc sczut
(LR)

6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Tipurile HR produc neoplazii cervicale intraepiteliale (CIN) i cancer invaziv.

99% din toate tipurile de cancer cervical sunt cauzate de infecia
HPV.

Dou tipuri HR, HPV16 i 18, cauzeaz peste 70% din cancerele
cervicale, tipul 16 avnd cel mai mare potenial oncogenic.

Tipurile LR ca HPV6 i HPV11 sunt asociate cu condiloamele acuminate i

LSIL.

Distribuia tipurilor HPV variaz n funcie de regiunile geografice, dar tipul

oncogenic dominant n toate regiunile este HPV16.

Tipuri HPV la femei cu citologie

normal
Prevalena HPV la nivel cervical pe 5 continente: o metaanaliz
pe 1 milion de femei cu rezultate citologice normale

Dei prevalena
tipurilor HPV variaz
de la o ar la alta,
tipurile 16, 18, 31,
52 i 58 au fost cele
mai frecvente 10
tipuri n toate
regiunile.
Tipurile
predominante de
HPV n Europa sunt
16, 31, 18, 39, 33
i 66.
Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202,
789-99

Cele mai relevante tipuri HPV n

cancerul cervical, pe grupuri
histologice
Dou mari studii
asupra tipurilor HPV
prezente n
cancerul cervical au
relevat faptul c
cele mai frecvente
tipuri au fost 16, 18,
45,
58,
31, 33, 52 i
HPV
Today, slide 22, aprilie
2011
35.
Metaanalize recente arat c cele mai frecvente tipuri de HPV la femeile cu
citologie normal i cele asociate cancerului cervical sunt similare peste
tot n lume. Aceste descoperiri sunt importante pentru evaluarea impactului
vaccinurilor profilactice disponibile momentan, ct i pentru dezvoltarea de noi
vaccinuri.

Infecie

Norm
al

Vindecare
>90%

Infecia
HPV
Progresie
10%

Regresie
70%

Precancer
(LSIL)Regresie 30
Progresie
30%

Precancer
(HSIL)Invazie
Cancer
cervical

Istoricul natural al
Infecii
pasagere
infeciilor
HPV
ntr-un
an

Infecii persistente
Pn
la 5
ani

>10 ani

Dei infeciile persistente cu

tipuri de risc crescut sunt
considerate condiie necesar
pentru dezvoltarea cancerului
cervical, acestea nu sunt
suficiente, cci majoritatea
femeilor cu infecii HPV cu
risc crescut nu face cancer.
LSIL - Leziuni cervicale cu risc sczut;
HSIL Leziuni cervicale cu risc ridicat

1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003.
.

Incidena infeciilor HPV i a cancerului

cervical n funcie de vrst
(Data)

Peak 1

Peak 2

Infecia HPV precede cancerul cervical chiar cu cteva decade. Rata de inciden pe
vrste (ASR) a cancerului arat o tendin n cretere la grupa de vrst 20-40 de ani,
urmat de o faz de platou sau de o uoar descretere. Prevalena transsecional pe
vrste a tipurilor HPV cu risc ridicat (%) crete vizibil naintea ratei de inciden pe
vrste a cancerului cervical.
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

DIAGNOSTIC

Citologia cervical
Metodologia este recomandat de directivele europene pentru
asigurarea calitii n screeningul cancerului cervical
1. Se recolteaz din zona cu modificri a cervixului spatul
extensibil cu vrf de lemn (a), periu endocervical (b), periu
cervical triunghiular (c)

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assu
rance2.pdf

2. Frotiu depozitat pe o lam de sticl

3. Fixat imediat cu fixativ dintr-un

tub (1) sau spray (2)
c

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20As
surance2.pdf

Citologia cervical pe baz de

o spatul de plastic cu o periu endocervical
sau
lichid
o periu cervical triunghiular;

specimenul este introdus ntr-un flacon ce conine

soluie conservant;
este centrifugat pentru producerea unei pelicule
celulare SAU trecut printr-un filtru la presiune
negativ pentru a colecta celulele;
specimenul celular rezultant este fixat pe o lam
de sticl i colorat pentru examinare microscopic.

Avantaje
Rezult mai puine specimene nesatisfctoare.
Fiecare specimen necesit un timp de
interpretare mai scurt, conducnd la eficien
sporit i costuri mai avantajoase.
Materialul colectat poate fi supus i determinrii
ADN-ului HPV.

Rezultatele interpretrii
(dup
3
sisteme
de
clasificri
diferite
Citologie normal Nu se observ celule anormale
suprafaa cervixului,
n urma
citologiei.
CIN/
TBS/
WHO)

pe

Neoplazie cervical intraepitelial (CIN)/ Leziuni

scuamoase intraepiteliale (SIL) leziuni precanceroase
sau creterea anormal a celulelor scuamoase din cervix.
SIL screening citologic cervical sau testare Pap.
CIN diagnosticare histologic biopsie sau excizie
chirurgical.

Leziuni cervicale cu risc sczut (CIN-1/ LSIL)

schimbri incipiente n mrime, form i numr ale celulelor
anormale formate pe suprafaa cervixului

Leziuni cervicale cu risc ridicat (CIN-2;CIN-3/ CIS/

HSIL) un numr mare de celule precanceroase de pe
suprafaa cervixului sunt net diferite de celulele normale.

Carcinom in situ (CIS) Celulele canceroase s-au limitat la

cervix, nu s-au extins n alte regiuni ale corpului.

Cancer cervical invaziv (ICC)/ Cancer cervical Dac celulele precanceroase de risc crescut invadeaz esuturi mai profunde ale cervixului sau alte
esuturi ori organe, atunci boala se numete cancer cervical invaziv, sau doar cancer cervical.

Carcinoame invazive ale celulelor scuamoase carcinoamele invazive sunt reprezentate de celule asemntoare celor ale epiteliului scuamos.

Adenocarcinoame Tumori invazive ce cuprind deopotriv elemente glandulare i scuamoase.

Principalele manifestri din neoplazia intraepitelia scuamoas cu risc crescut (HSIL) i cancer. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

Este foarte important explicarea clar a rezultatului unui test citologic,

pentru ca femeile s neleag riscurile i importana viitoarelor lor
aciuni privitoare la alegerea opinilor corecte de tratament!
Exist cteva sisteme de clasificare diferite, iar acest tabel poate fi
folosit pentru echivalarea rezultatelor.
Tabel de echivalare pentru sisteme de clasificare citologic
diferite
Papanicola
ou

II

III

Displazi Displaz
Celule
Displazie uoar emoder
ie
CIS
glandul
at
sever
are
atipice Condiloa
CIN I
CIN II
CIN III
me

WHO
Atipie
CIN

TBS 1991

TBS 2001

Normal
Infecie,
reactive
repair

Fr anormaliti
epiteliale

IV

ASCUS

AGUS

Celule
glandul
ASC-US ASC-H
are
atipice

LSIL

HSIL

LSIL

HSIL

AIS

CGIN
Carcino
ame
AGUS invazive

AIS

ADAPTARE DUP
http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf

Colposcopia
colposcopul mrete cervixul;
permite ginecologului s verifice atent dac sunt anormaliti;
cnd e detectat o anormalitate, se efectueaz o biopsie
(mostr de esut).

Colposcopie cu acid acetic i

imagine colposcopic sugestiv
pentru leziunile cu risc ridicat

http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

Testarea ADN-ului
HPV
prezent, cele mai

n
utilizate metode de
testare HPV peste tot n
lume se bazeaz pe
detectarea
ADN-ului
HPV i includ:
metode ce implic
reacia de polimerizare
n lan (PCR)
teste de hibridizare a
acizilor
nucleici,
cu
amplificarea
semnalului.

Reacia de polimerizare n
lan
(PCR)
Aceasta
este
o
tehnic
molecular
folosit
pentru
amplificarea
ADN,
adic
generarea rapid a unor copii
ale unei secvene nucleotidice
specifice ADN (inta ADN).
Ea const ntr-o serie de 30-40
de
schimbri
repetate
de
temperatur, numite cicluri, cu
3 etape fiecare.
Dup PCR se poate efectua
analiza produilor amplificai,
iar detectarea tipurilor HPV
poate fi realizat prin ordonare
sau hibridizare cu probe de
oligonucleotide
specifice
tipurilor, cu ajutorul a varii
metode.

Cele 3 etape ale PCR

1. Denaturarea (ADN-ul int este
separat pentru formarea de catene
singulare)
2. Regenerarea: primerii se ataaz
complementar la capetele catenelor
ADN. Regiunile de regenerare ale
primerilor
sunt
alese
pentru
realizarea sintezei ADN pe secvenele
vizate, n timpul extensiei.
3.
Extensia:
ADN
polimeraza
sintetizeaz
o
caten
complementar.
Enzima
citete
secvena opus i extinde primerii
prin adugarea de nucleotide n
ordinea n care se pot mperechea.

Teste de hibridizare a acidului

nucleic cu amplificare de semnal
Reprezint un numr de teste multiplex calitative sau semicantitative n care ADN-ul tipurilor HPV targetate este detectat
cu ajutorul unor amestecuri de probe (probe cocktail), pentru
cteva tipuri HPV ce au caracteristici clinice similare. Niciunul
din testele din aceast serie nu permite determinarea exact
a tipului/tipurilor HPV prezent(e) ntr-un specimen clinic, dar
arat rezultatele grupului testat de tipuri HPV ca fiind pozitiv
sau negativ.

DupTestarea
amplificareagenotipurilor
PCR se
obine distingerea tipurilor
HPV prin hibridizare invers cu
probe specifice anumitor
tipuri, folosind o varietate de
formate.
Cu PCR specific tipului, sunt
selectai primeri care vor
releva un singur genotip HPV.

HPV

Sensibilitate i specificitate
Acurateea testului este
legat de:
Sensibilitate
proporia de persoane
bolnave identificate n
urma screeningului, din
ntreaga populaie
participant
Specificitate

proporia de persoane
sntoase identificate
n urma screeningului,
din ntreaga populaie
participant

Teste screening pentru CC

Astzi exist suficiente dovezi c screeningul pentru cancer,
efectuat prin citologie convenional, n cadrul unui program de
calitate ridicat, la intervale de 3-5 ani, de femei cu vrste ntre 3564 de ani, reduce incidena cancerului invaziv cu peste 80% sau
mai mult n rndul persoanelor testate. Testele moleculare HPV sunt
foarte sensibile, dar nu disting ntre infeciile pasagere i cele
persistente, ceea ce nseamn o specificitate mai sczut.
Testul HPV a fost acceptat ca metod de difereniere a citologiei
echivoce (ASCUS) i ca procedur de follow-up pentru leziunile
tratate.
Unele strategii noi pot simplifica procesul de screening sau reduce
costurile acestuia.
Teste clinice randomizate, efectuate recent pe scar larg, au artat
c screeningul pentru detectarea ADN-ului carcinogen al HPV este
mai sensibil dect screeningul citologic pentru detectarea
histologic a CIN3. Un test HPV negativ presupune diminuarea pe
IARC
Handbooks on
Cancer Prevention
2005; www.ecca.info;
Ronco
G et al. Lancetnegativ
Oncol. 2010; Mayrand
et al. N Engl Jmare
Med. 2007; de
Bulk
termen
lung
a riscurilor;
acest
rezultat
are MH
valoare
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
predicie
dilatarea
sigur i eficient din punct
2007;
Khan MJ et al. Ji
Natl permite,
Cancer Inst. 2005; aadar,
Dillner J et al. BMJ.
2008.
de vedere al costurilor a intervalurilor de screening.

Logica

Algoritmi de screening: noi

modificrii
perspective

procedurii
const

de
n

testare
inversarea

actualului

algoritm:

testare

Pap

colposcopie

HPV,

->
prin

efectuarea iniial a celui

mai

sensibil

test

(cel

pentru HPV), i apoi a

celui

mai

specific

(cel

Pap).
Pe viitor, vaccinarea HPV
va necesita, la rndu-i,

SCREENINGUL
ONCOLOGIC LA NIVEL
POPULAIONAL

Definiia screeningului
oncologic

Screeningul este o msur de sntate

public organizat, controlat, sistematic,
propus i activat periodic, ce implic
aplicarea unui test relativ simplu, inofensiv,
acceptabil, repetabil i destul de ieftin (pentru
organizator, respectiv gratuit pentru populaia
implicat), unei populaii asimptomatice i
bine definite, pentru detectarea cancerului ntrun stadiu incipient, sau a unei leziuni
precanceroase, avnd ca obiectiv major
scderea mortalitii i, pe ct posibil,
incidena tumorii, printr-un tratament eficient
i precaut (considerat mai puin agresiv ca al

Definiia unui program de

screening la nivel populaional
= un program de screening cu
identificarea individual i invitarea
personal
a
populaiei
elegibile.
Programul optim de screening este cel
n care calitatea este asigurat n
fiecare
etap
a
procesului:
identificarea i invitarea individual a
persoanelor int, efectuarea testului,
compliana,
sistemul
de
invitare/reinvitare,
diagnosticul
de
nivel secundar i tratarea leziunilor
detectate,
nregistrarea
datelor,
comunicare
i training.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Screeningul pentru
cancer cervical
Dintre toate tumorile maligne, cancerul
cervical poate fi controlat cel mai
eficient prin screening. Detectarea
anormalitilor citologice prin examinare
microscopic
a
frotiurilor
Pap
i
tratamentul implicit al femeilor cu
anormaliti citologice cu risc ridicat
inhib/ngreuneaz
dezvoltarea
cancerului.

Miller, 1993

Impactul
Dac o politic optim de SCC este
implementat ntr-o ar, cu fonduri i sprijin
adecvate, cazurile de cancer cervical i de
decese de pe urma CC pot fi reduse
substanial.
Astzi, multe ri europene au dezvoltat
programe de screening pentru cancerul
cervical la nivel de populaie, dei acestea
difer
enorm
n
ceea
ce
privete
caracteristicile organizaionale, stadiul de
implementare, acoperirea i asigurarea
calitii.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finlanda
n Finlanda, screeningul organizat pentru cancer
cervical a fost introdus la nceputul anilor 60; de la
nceputul anilor 70, acoperirea screeningului pe baz
de invitaie a fost aproape integral.
ntre 19551964, incidena cancerului cervical invaziv
n Finlanda atingea un nivel de 15 cazuri la 100.000 de
femei/an, conform standardului mondial pe vrste; n
prezent, rata adaptat pe vrste e de 4 cazuri din
100.000 femei/an.
Rata de mortalitate standardizat pe vrste a sczut cu
peste 80%, de la nivelul de 7 decese la 100.000 de
femei, la nceputul anilor 60, pn la 1,2 decese la
Hristova & Hakama,de
1997; Anttila
& Laara,2000
100.000
femei,
n anii 90 (rate adaptate pe vrste,
conform standardului mondial).

Incidena cancerului cervical i ratele de

mortalitate n Finlanda

Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll.
Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 1722

Regatul Unit
Screeningul citologic a fost introdus n
anii 60, dar un program organizat, care
s includ un sistem de invitare/reinvitare
i de asigurare a calitii a devenit
funcional
abia
n
1988.
n
anii
precedeni, mortalitatea i incidena au
sczut cu 1-2% pe an, n timp ce, din
1988, reducerea a fost de circa 7% pe an,
n pofida unui risc implicat ridicat de
mbolnvire n rndul femeilor nscute
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Efectul screeningului asupra incidenei

cancerului cervical n Anglia

Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on
routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904908.

Strategia
Strategia unui program de screening
trebuie
s
stabileasc
clar
urmtoarele:

Cine este populaia int

o populaia general
o anumite grupe de vrst/ categorii de gen
o anumite regiuni geografice
o persoane cu un anumit grad de risc
Ce teste de detectare vor fi folosite, n ce ordine i la ce
intervale vor fi aplicate
Cine va aplica testele i unde vor fi efectuate
Cum arat structura de asigurare a calitii element
obligatoriu

Grupurile greu accesibile

Screeningul grupurilor greu accesibile a ridicat probleme majore.
Definiia grupurilor greu accesibile (GGA): acele segmente
de populaie ale unei communiti care sunt dificil de implicat n
aciuni cu participare public.
Termenul poate fi folosit cu referire la grupurile minoritare, ca
cele etnice, uneori, la populaia mai puin vizibil, ca imigranii
ilegali, alteori ca grupuri nedeservite (nu exist servicii pentru
acestea) sau rezistente (persoane care nu reuesc s acceseze
serviciile disponibile).
termenul nu este omogen
anumite grupuri pot fi greu accesibile in anumite contexte sau
locatii si nu in altele
termenul poate aduce anumite prejudicii pentru cei din
grupurile greu accesibile
paradoxal, femeile top business, pot fi greu accesibile pentru
screeningul de cancer cervical, din cauza lipsei de timp

PREVENIREA INFECIEI:
VACCINAREA

Prevenirea infeciei: vaccinarea

= activitile profilactice ce urmresc
reducerea incidenei sau rspndirea bolii, ori
cel puin minimizarea consecinelor acesteia
sau deteriorarea sntii
Exist trei niveluri ale preveniei:
Prevenia primar scopul ei este
mpiedicarea instalrii bolii, de exemplu, prin
vaccinare sau furnizare de ap potabil.
Prevenia secundar un numr de
msuri care permit detectarea timpurie i
intervenia rapid; de ex., screeningul pentru
cancer cervical
Prevenia teriar reduce numrul de
complicaii i consecinele bolii, respectiv
deteriorarea sntii pacientei; cretere
sperana de via de ex., n oncologie:
follow-up la pacienii care au urmat o terapie,
cu scopul detectrii timpurii a unei eventuale
recidive.

Vaccinarea
protejeaz
persoana
vaccinat
de
viitoare infecii cauzate de
tipurile
HPV
cu
risc
ridicat, care pot produce
cancer. Nu este vorba despre
un
vaccin
mpotriva
cancerului n sens propriu.
Persoanei respective i se
admistreaz
trei
doze
injectabile n decurs de 6
luni.
Personalul
medical
Aceste particule induc un rspuns imunitar
puternic,
iar
persoanele
specializat
injecteaz
vaccinate produc anticorpi specifici care particule
pot detecta, lega i neutraliza
similare
proteina L1 pe suprafaa HPV.
virusului (VLP) n esutul
Ambele vaccinuri disponibile, Gardasil/Silgard
(cvadrivalent tipurile
muscular.
6, 11, 16 i 18) i Cervarix (bivalent tipurile 16 i 18) demonstreaz
de asemenea un anumit grad de protecie ncruciat n faa tipurilor
HPV corelate genic i antigenic cu cele incluse n vaccinuri, i anume:
HPV 31, 33, 52, 58, similare cu HPV 16; HPV 39, 45, 59, similare cu
HPV 18.

VLP

Vaccinurile profilactice
au la baz particule
asemntoare virusului
(VLP).
Particulele asemntoare
virusului din vaccinul HPV,
(similare cu adevratul
papiloma virus uman) au
acelai
nveli
proteic
exterior L1, dar nu au
material genic n interior,
aa c nu sunt infecioase.
VLP permit vaccinului s induc un rspuns imunitar puternic.
Dac persoana vaccinat este expus contaminrii cu virusul,
anticorpii acesteia acioneaz asupra membranei proteinei L1,
acoperind virusul i prevenind eliberarea de material genetic
viral.

Comparaie ntre vaccinurile HPV

Cerva
comericalizateGardasil/Silga
(12/2011)
rd

Productor
VLP incluse

Adjuvant:
Produs n:

Merck/MSD
HPV 6- 20 g
HPV11- 40 g
HPV16- 40 g
HPV18- 20 g
Aluminiu
Saccharomyces
cerevisiae
0,2,6 luni

Calendarul
injeciilor
Indicaii
Vol./aplicare
Imunitate
ncruciat
Eficien

Femei 9-45 ani

Biei 9-15 ani
0,5 ml/i.m.
HPV 31
70-73% CC
90% condiloame
genitale

rix

GlaxoSmithKline
HPV16- 20 g
HPV18- 20 g
ASO4
Spodoptera frugiperda S19
Trichopusia ni Hi 5
0,1,6 months
Femei 10-25 ani
0,5 ml/i.m.
HPV 31, 33, 45
70-82% CC

Avantaje i limitri ale vaccinri

CC vaccinuri n prevenirea
demonstrat eficacitatea ambelor

S-a
leziunilor cervicale premaligne i a cancerului cervical (pn la 7082% din cazurile de cancer cervical).
Nu au efect terapeutic.
Vaccinarea mpiedic reinfectarea cu tipurile vizate de vaccin, dar
nu are efect asupra infeciilor persistente prezente deja.
i alte tipuri de cancer au fost corelate cu HPV (anal, vulvar, vaginal,
penian, oral, laringeal, amigdalian).
Silgard/Gardasil previne de asemenea condiloamele acuminate.
Vaccinurile au profiluri bune de siguran; cele mai frecvente reacii
adverse sunt febra i reaciile locale durere, nroire, tumefiere.
Vaccinurile reduc costurile corelate diagnosticrii i tratrii leziunilor
precanceroase i a cancerului cervical.

Screening

vaccinare

Vaccinarea nu nlocuiete screeningul

CC.
Cnd fetele vaccinate vor mplini
vrsta de participare la screeningul
CC, li se vor aplica strategii de
screening diferite (din punct de
vedere al intervalului de testare,
algoritmului).
Schimbul de informaii (lista femeilor
vaccinate)
ntre
centrele
de

Recomandri ale OMS

Vaccinarea de rutin mpotriva HPV trebuie
inclus n programele naionale de imunizare,
presupunnd c:
1) prevenirea cancerului cervical sau a altor boli
corelate cu HPV constituie o prioritate pe agenda de
sntate public,
2) introducerea vaccinului este fezabil.
Populaia int:
Fetele ntre 12-14 ani nainte de debutul activitii
sexuale
Rezultate preconizate:
n 10 ani se va vedea o reducere a numrului de
femei
conizate
pentru
leziuni
cervicale
precanceroase; se ateapt efecte pozitive pe
termen lung n reducerea incidenei CC (15-25 de

DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL
LEZIUNILOR CERVICALE
PRECANCEROASE I A
CANCERULUI

Rezultat Pap
anormal
Informaii i consiliere

Celule endometriale
benigne

Biopsie
endometrial

Tratament

Repetare test Pap peste

12 luni
Repetare test Pap peste
12 luni
Colposcopie
Tratament
ASCUS (celule scuamoase atipice - semnificaie
nedeterminat)
ADN HPV cu
risc crescut
AGUS (celule glandulare atipice - semnificaie
nedeterminat)

LSIL (Leziune scuamoas

intraepitelial cu risc sczut)
HSIL (Leziune scuamoas
intraepitelial cu risc crescut)
Celule
maligne

Colposcopie

Tratamen
t

Repetare test Pap peste 6 -12

luni
Colposcopie
Colposcopie +
Biopsie

Tratament
Tratament
A se vedea stadiile
cancerului cervical

(Adapted after European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening Second edition. Luxembourg: Office for Official Publications
of the European Communities, 2008. International Agency for Research on Cancer.)

Stadii TNM i FIGO 1

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Stadii TNM i FIGO 2

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Stadii, abordare terapeutic i prognoz n

FIGO

Abordare terapeutic

A se vedea algoritmul de screening

A se vedea algoritmul de screening

1. LEEP 2. Terapie laser 3. Conizare 4.

Crioterapie 5. Histerectomie abdominal total
sau vaginal pentru pacientele la vrst
postreproductiv 6. Radioterapie intern pentru
pacieni inoperabili

Conizare, histerectomie i posibil chimioradioterapie

II

Histerectomie sau chimio-radioterapie n faz

primar

III

Chimio-radioterapie

IV

Ratele de supravieuire de 5 ani

cancerul cervical

80-90%
60-75%

30-40%

Chimio-radioterapie i posibil histerectomie

0-15%

ADAPTED AFTER
http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum

Crioterapia
elimin zonele precanceroase ale cervixului prin nghearea lor
dureaz circa 15; poate fi realizat fr spitalizare; senzaie de
crampe sau durere uoar; nu se impune anestezia
indicat pentru tratarea leziunilor mici; n cazul celor mari, rata de
vindecare e sub 80%

Excizia electrochirurgical n
ans
(LEEP)
ndeprtarea zonelor
anormale ale
cervixului cu ajutorul unui fir

nclzit, numit, de asemenea, excizie masiv a zonei modificate

(LLETZ)
poate fi realizat cu anestezie local, fr spitalizare
leziunile precanceroase sunt eradicate cu succes n peste 90% din
cazuri
scop dublu: trateaz leziunea i produce un specimen pentru
examinare patologic

Histerecto
mia
Histerectomie = uterul este
ndeprtat chirurgical, dac e
cazul, alturi de alte organe i
esuturi afectate

http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62
961.html

Radioterapia

Utilizeaz raze X de mare putere omoar celulele

canceroase sau le stopeaz creterea
Dou tipuri de radioterapie:
o Radioterapia extern un aparat extern trimite radiaii
spre zona canceroas din corp
o Radioterapia intern o substa radioactiv este injectat
prin ace, semine, fire sau catetere amplasate direct pe sau n
apropierea zonei canceroase.

Chimioterapia

Utilizeaz substane chimice pentru stoparea creterii

celulelor canceroase, fie prin distrugerea lor, fie prin
mpiedicarea diviziunii lor viitoare

Administrare oral sau injectabil, intravenos sau

intramuscular ptrunde n snge, afecteaz celulele
canceroase din ntregul corp (chimioterapie sistemic)
Poziionare direct n lichidul rahidian, pe un organ sau o
cavitate ca abdomenul , afecteaz n principal celulele
canceroase din zonele respective (chimioterapie regional)

Bibliografie

World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)

Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (
http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for
Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S.
Department of Health and Human Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR
2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and
Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No.
15, 2009, 84, 118131, (http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical
cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009
Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus
DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the
detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.