REVISION FACTORES DE REGULACION EN LA FORMACION DEL GRANULOMA Dr. Alexis E. Fernandez* Dra, Gisela Caceres-Dittmar* Dr. Martin A. Sanchez" Dr. Felix J. Tay Femandez AE, Caceres Ditmar G Sanchez MA, Tapia FJ. Factores de requlacion en la formacion del granuloma, Dorm Venez 1993: 31: 47-53, RESUMEN. El aranuloma se forma como respuosta a un estimulo antigenico, El deserrolla de un granuloma esta asa. diferentes tipos celulares, tales como: lin neutreflos, ¥ en menos proporcion easinatlos y mastacitas. La miotecion ce estas colulas esta detorminada princigelmente por rmoleculas de adhesion las cuales aueden ser de des tpos, Aue: las oxpresadas ont ls suparicio ce los s, cont © recoplores direccionaes, y les expresadas por las venules de endotelio alto (HEY) conocidas como directinas vasculare: (Or elemento de importancia ue conllova a Ia formacian d2 un cranuloma son los fa quimiotactcos © quimecinas, los ‘cuales inducen la migracion de las Ieucocitos al lugar en danide ‘cure el desafio antigenco, Aciuaimente es imponarte conocer 1 en of granuloma prevalace una respuesta TH | (INF-t} © TH? (IL-4) ya que Ia primera esta asociada con protection @ hipersensiolidad tardia y la sequnida con produccian de ~anticuetpes ¥ patoloaia forganeslinfoides secundarias y el granuloma presentan una serie de caractersticas comunes, coma son: una distrbucion particular de os grupos collere: presencia de HEV y migracion leucoctaria, Por lo que se puede Jorar al granuloma como un organo Infoide secundaria ttansftari SUMMARY {A granuloma in formed as a consequence of an antigenic stimulus. The development of a grenuloma is associated with different cell type such as Iymphocytes, macrepha neutrophils and eosinophils and-mast cols in ©. lesser proportion. Migration of these cells is requleted by adhesion molecules, oming receptors on the surface of leukceytos and jasculat addressins on high endotliel_ venules (HEY Chemokines, are essential In determining the granuloma formation, directing leukocytes to the site of antigenic insult, The immune respanse insice the granuloma can be of to typos. & TH res-panse (iN. T) or a TH2 response (iL), the first associates with protection and delayed tyoe hipersenstivity and the second associated with pathology and antibody production, “The secondary 'ymphoid organs and the granuloma ai characterized by a particular cel distribution, HEV, and celular migration, The granuloma has most of these characteristic pt proliferation, We canclude that the granuloma may be ered a transitional secondary iymphaid organ. * Laborato do biologi mos 2 rsidad Instivta de Bo Conta DERMATOLOGIA VENEZOLANA, YOL 31, N°2.1INTRODUCCION El sistema inmunolegico es uno dle fos sistemas rs importantes para le suporivencia de os xganismos La hablidad que tenga el sistema inmurolagico para” reconocer partiulas extranas, determinara la eficiencia del sistema ya sugervivencia del individu, La primera linea de delensa del corganismno se puede considerar como respuesta inane innata, 10 e involucra sistemas de defensa como los fagocitas, pol morfonucieares y los sistemas enzi malicos presentes en el plasma. La respuesta innata se caractetiza por {que sus componentes se encuentran presentes antes de la exposicion del individu a los antigenos. Acemes, 10 liene capacidad de discrimar entie ni de inerementar su Las respuestas inmunologicas que dependen de la mediacion de linfocitos para el reconockniento de anligenas Son conoedas. coro res pueslas adaplativas, y se caracterizan por tener alla especificidad y generar memoria. Las respuestas adagtativas incrementan en magnitud y capacidad defensivacuanda el individua se exgone suceslamente aun amtigena? La integracion de las complajas interacciones celulares que fotman la hase de la respuesta ‘inmunolagica lisne lugar en el te;do inforde secu datio, al cual incuye fos qanglios linfticos, el bazo, e! tejdo lnfoide no ‘encapsulado en el interior de las vias respratorias, i tourinaria? La respuesta inmunolégica a un anligeno soluble produce en mu has tejidos un infrado, principal: mente leucocilario, qe rece. el nombre ce granuloma, La siguiente revision analiza las caracterislicas del granuloma, ‘ante a pivel de sus Componentes come de su organiza ion, estudianda la controversial posbilidad de considerarls como un organo Iinfoide secundario, 40 EL GRANULOMA Origen del Granuloma Kindler y_colaboradores' consi deren la fermacion del granuloma como el ensambige ce tn nuevo lejido, en el cual las subpoblacianes celulares se unen espectficamente dando ongen @ una unidad funcional EI granuloma inmune en un animal infectade puede estar constluice por tna variedad de macrotages, linfortos y oltos giupes celuiares, cuya furiin 5 Inilar ‘a expansion’ y perry ia eventual destuccion microbiana Doughty & Philizs? inducen ta fomacion de un granuloma incuba do células de azo de ratones (sanos @ infectadas} con huevos de Schislosorne mansoni Estos. invest gadores observaron inicaimente ia aherencia de ceas mononucleacas que se tranformaban en blastos Subsectentemente otras relulas Monanucleadas {incluyendo linforitos ymacréfagos} son teclutadas foimanca capas en las inmediaciones de los huevos, ademas de fibroblastos Jos cuales praducencolageno activamante, Otros tpos celulares, coma eosinafilos, urls polmorfonucleates, " plasmocitas y macrofages epielicides, han sido asociedos con el granuloma bilar zhane Shikama_y colaboradores,” incu baron timoctos y citocinas acoplacas a esferas de sefaiasa 4B, evidenciando que los mactofagos Jas monocinas interleucina-t (IL-1) el factor de necrosis tumoral del tipo a (INF a), juegan un papel esencial en el desarrollo de granulomas in vite Los finfocites son oto gran qupo ide células asociades con la formacion dol granulama, Estas células son exraoidinatiamente moviles, migran durante toda su vida entre los erganos linfoide: eos via lita y sangre Los polimortonucleares sintetizan interferon del po a (INI a }, actor actvacor de plaquetas (PAF), feu Wien Ba. En los stios de inflama cin, los dolimorfonucleares. estimu tan Las: meduracion Terminal de los linfottos B, lo cual se taduce en un aumento, de la produccion 2 ant cuerpos.” Moléculas de Adhesion El paso de linfoctes y ats lou cooitos esd el fluo sanguinen es controlada, en parte, por fas inter clones especificas con el endotelio vascular. La continua entrada de linfocitos alos drganos_Infoides involiera la interacci6n de moleculas de adhesion expresadas por lnfoci los com receptores dreccionales (homing receptors), y sus ligandos directnas vasculates expresades por las venulas de endotelic alto (HLV)." Las HEV tienen como funcion principal servir como puerta “de entrada a los teidos de los leucocitas cirewlantes en sangre, Esto puede sugetir que la diferencia en los parones de migracion de las. dl feroates subnob zeiones ‘eucocilatias se debe al selective reconacimiento de las HEV Todos los tejdos linfoides secundarins excepto el bazo tienen Fste endatelo. esgecializado también presenta otras propiecades como son, una alta Incorporacion de sulfelos!” actividad esletasa’” y ua matfoiogia caracte Fistica que pargyte Ia interaccion con los leucoeitos,” Picker." propone que el paso de linfocitos ‘a waves de tas. eélulas endotelales en genetal aowre en ties etapas (Fg. 1). Ln la primera o adhesion primatia, los eucoctos thi yen libremente dentro del lumen venular e interaetuan con las eelulas endotelales, mediante receptores leucoctarios y sus ligandos. Esta primera edhesion es “tanstoria © inestable Las moléculas de adhesion mas caracteristices de esta etapa pprimaria, son miembros de la familia de las selectinas {L selectina sobre leucoctos, Ey P selectina sobre el endatela) que tener car ‘como ligandos. La segunda de activacion leucoctaria y ocure cuando los. leucneitas encuentran actuagores espectticos 0 DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL.SI,NP2, 1998,FIGURAN 7 MODELO MIGRACION LEUCOCITARIA. dic: 4 aerivacion de Picker, 1992) Sect Geanienre quimocinas, los cuales pueden ser sxarasadios sobre la superficie endo: lelia, © son factores soubles produ: cidas por el endotelio 0 tejdos canos. La Tercera etapa 0 adhesin secundaia se caractetiza por un i vel de adhesion mas fuerte y esta Este niuel estal inicia con la migracion de células a waves de la pared de las vénulas, y en le misma Inleraccion estan involucradas. le: culas de adhesion de la farniha de as integrinas. Las integtinas son glienproteinas 13. dime‘icas, expresadas en la superficie de una variedad de pos colulates Estas moléculas median la auhesion a otras celulas ya componentes de la malig, Tanto la integtina (3) y activacion tos, rmediat la interaccon ch cco1 fos igandos de as DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL 3 endotelales. cue incluye culas de adhesion int lipo 1y 2 (]CAM-1 @ ICAM-2), m culas de adhesion de celulas vascu lares (CAN y pasiblemente o! Nickotort! adudiea ala epidermis un importante pagel in no reguletorioy-sugiee un-medelo que concuerda con lo expuesta. por Picker,’ el cual ccurre en tres fa Una piimera fase de reelutariento, la cual $e inicia con a intereccion de los, Tinfocitos citculantes con las_eellas endotelales de las HEV En esta primera fase los _Infocitas son atiapados en los capilares cutanieos ¥ entian al adverticio perivascular Sefales guimiotaclicas son las que frientan a los leuicacitos a la zona donde se enc antigen. La segunda fase nncidn, donde interaccionan los Infocitos T,” quera linocitos y-células de Langertans epidarmicas y en elles patio pan ci Nee, 1998, estan las etocinas. Esta etapa con saliéa la formacion del qrancioma determina el tipo de respuesta inmu nnologica a ser generada. Por ulin se tiene una fase de retarno la cual esta asoctada con bajo-requlacian ce moléculas accesoras pot parte de las tes a la circulacian. iadores se anlige- nmr Las eslulas prese fg migran alos ganglos Iinfaticos en ria la estimulacion de los linfocitos T virgenes, 0 promaviendo el retomna ce Infacitos T memoria presemles 2 circulacion. la epidermis ala Los leucocitns —_aetivados exgresan molecules de achesion el antigeno.7 ascciado a la n Uniceitaria (LIA: y el very na (VLA), Las inteori 1 y VAS juegan un pagel importante en '2 adhesion de infect los T al endotelio activads gor inter accion com sus respectivos Igaricos Je superficie, ICAM-1 & ICAM-2 para LEAT y CANT para LAA. Le es requetida para clras funciones, incluyendo respues las de linfocites 7 cooperaderesin ductores, infocios B y ctlulas asesi nas naturales (NK. Las dire fas innmur nas vasculare famiia de| Super raglobulinas. Los tees miem esia famille son (CANT y VCAM 1. que se encuentan la supe cie de células endoteliaies ue las NEY La molecula ICAM-2 se rencuentea expresada catistiutivamente en ut alto nivel y sul exoresion no Jn iamunologi exgresado debil mente y VC esta expresado en las endotelales en rep0s0, pero. su exgresion es. rapidamente incrementada por la getivacion de las ccalulas endotelales perte celulas La expresion de ICAM-1 puede ser nerementada por TNF a. TINE 13. y gamma-intertersn (IFN, Fr esta superfamiba tamaign esteinciida la molécula CD31, que media la adhesion de plaquetas a las eelulas ndoteliaes. Esta molécula es alameale expresaia no solo por las HEY sino tambien por subpoblaciones de link T, las cuales son predominanternente Infoctos T vt genes, Factores Ouimiotacticos © quimo: cinas. Las senales quimiotacticas son Je suma imporlancia de granulomas, ya que ésias ind lun moviniento orientado de 10s @ los lugares en conde cocurte el insulto anligénico. Existen hhumerosos Factores (Muchos de los cuales. son ‘paces de induc’ wrectamente la migracion celular, y han si rites. bajos termina de quimocinas. Las citocinas son fundamentales nla format yaruloma. Son polpeptid 19000. daltons} sinfetzados pot una variedad de c lulas con actividad inmunoldgica, Estas moléculas tienen efectos crit cos sobre las células del. sstema inmune y aderras poseen propieda Jes hormonales les cuales afectan a gran) vatiavad sen la defensa de los orga niismos.”" Las eitecinas incluyenda la Imerleucina 8 {(L-8), actuan como agentes quimiotacticos contiolando el movimiento de palimorfonucleares a través de! espace extavascular al sila de inflamacion’ Las eéhulas, endotaliales tienen la capacidad de producir roléculas quimiotacticas, e Incluyen factores “estimuladores “de ‘lonias, IL-1 @ IL-8, las cuales son producidas en respuesta ala IL1 Ademas, la IL1 induce la expresion Je [actores ao identlicados que inbi la interaccion y quimiotaxis de 08, 0. que inuica una rettoal ion _negativa, para el recluta rmiento de nfacitos” Los macrafagos y otras. celulas inmunocompetentes produce una faredaci de ettacinas {Tabla |). Estas moléculas acivan las celulas endo tele y leucocites. promovienco a exgresién dena vatiedad de gio TABLAL CITOCINAS DE IMPORTANCIA EN LA FORMACION DE GRANULOMA Citecina Ia cm TNFa TNF 6. Tor 6 INF INF. B IFN! Tipo celular que la Propiedad Biolagica produce Macrofagos, célulasendo. Activacion celular, induecion Telales, neuvofios, fibro. dela produecion It, IL, blastas, linfactas “Ty BIL 8 y TNF, colulas’ de Langethans, coiulas asesines, gut eti- nocitos. Lin T Proiferacion celular Linfocitos T, células asesi- stimula las Ineas hemapa has, mastoctes yeticas. Lintocitos. T Proiifecacion y —maduracion celular Linfoctos Proiferacion de linfoctos B. y produccion de anticuer pos. Macrofagos, manocites, Prolferacion celular, esti linfocitos 7, ceiulas endo. acion de la sintessis de leliales, fbiobiasios, inmuraglobulinas, activa cidn de las eshilas madre Fibroblastes Promueve la adhesion oe polmorfonucleates al endo leo vascular Macrotagos, Iinfocitos T, Prolferacion, siferenciacion calulas endoteliales, titra: de diferentes iineas te blastos poysticas —(granulactos, activacion we Macrotagos, linfocitos T. Aetvacion cvlular, induccion de la produccion de IL-6, IL Linfoctos 7. yy INF, activaciin ve cel las endoteliales Macrotagos Inhibicion de ta proliferacion celular, Macrotagos. Estimulan la produceiony diferenciacion de linfactos B, aciwacion de celulas Fibyoblastos asesnas € inducer) aumen tos en la expresion oe MHC Macictagos. Efectos antproliferativos —y DERMATOL DLaI.NP 2, 1998proteinas de superftie las cuales Sivert como moléculas de adhesin.” La adherencia de celulas a la matric extracelular quede inducir a la produecion de citocinas. La adhesion a fbranectina ticuce la produccidn del factor estimulador di granulocito-mactafagos (GM. en el caso de aderencia a colageno estimula la production de IL-7 y TNF a” Por ova patte, la maliiz exvacalular lene un rol central en la Feparecion tisular. En modelos animeles se na demostads que el factor wansformador de crecimiento de tipo 13 (GF 13), estimula marcadamente la disposicion ce co lageno tipo I dentro de la maviz en el rinon de. rata, infibiendo el creci rmiento celular” Los estudios sobte la maiz extaceluiar son pocos, pero es evidente que hay que constderarla coma un elemento que influye actvamente en la forrmacion del granuloma, Respuesta TH1 y TH2 Recientemente, Mosmann y cola boradores”* demostraron la existencia de dos gationes de citocinas dentro de les linfocitos T cooperadores inductores CD¢~ de ration, El patton THI caracterizado por la praduecion de NFO IL-2 y TNF 13, y el patton TH? que produee I-4, IL-8, 1-8 e IL 0, La respuesta THT esta asaciada con hipersensibilidad ‘tardiay proteccidn, mientras la respuesta TH2 festa asociada con patoiogia praduecisn ue amicuerpes, Patrones (que osteriormente tambien fan sido demostrados dentro de la subpable cidn de linfogtos T suprasores-cite loxicos OD8+? Sinilares patrones de_ciocinas han Side semostracas en furmanas fen cie‘tas condiciones patologicas Asi, enfermedades con patrones THI inclayen la leoratubercubside y la leistrnaniasis cutanes localizada mientras. la esquistosomiasis yal lupus eritemataso sertan enfermeda ddes con respuesta TH2 La importancia de deterninar el tipo da respuesta dent del granulo DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL. 31, N°2, ma es muy relevante para la aplcacion de nuevos esquemas tera peutces, ya que una forma de evaluar Cambios iivnanologicos es detectando las diferentes cnocinas in sity La utlizacion de puevas tecnole glas como es la reaccién de la poll merasaen cadena precedida ce u nscriptasa reverse (RT-PCR) hi smitido detectar RNA mensaje para diversas ctocinas, Reciente Mente, riuesito laborataro caracteriz6 los patrones de citocinas dentro del espucto de la leishnanasss cutanee americana, demastrands un predominia de TH’ en las lesiones localizadas y de TH2 en las lesiones de la form ditusa” EL GRANULOMA COMO UN ORGANO LINFOIDE SECUNDARIO Los organos finfordes secundarios pueden caractetizarse por la presencia de HLV (excepto en el bazo}, migracion celvat, organizacion pailicular de los gtupos celulares y proliferacion celular Presencia de HEV en el Granuloma La presencia de HEY en granulo mas ha sido demostrada por diferen les grupos, Smith y colaboracares’ estudian granulomas crdnicos, gene rados por la inoculacion de adyuvante completo de Freund y vitus de influenza en carneios, Estos invest: gadores determinan que la densi¢ad Xe infocitos presenes en el granula- ma, es similar_@ la observaia en {gangiios infaticos d# animales sanos, lo cual esta relacionads con un aparente aumento de estructuras similares @ HEV, Basados en estos resultados postulan que el granulo ma pudiera comportarse como un drgana linfoide secundanio Freemont y Ford! observan pequenos agregados de lnfoctos alrededor de venulas tpo HEV des pues ue la inoculacion intradermina de Tatas con Mycobacterium bov's Bacio Calmete-Guein— (BC% Estos investigadores determinan que el ro de venulas tipo HEV, y el 0 total de linfoctos en tajida incrementa con la edad de la lesion, Adends deruesiran que las estuc turas tpo HEV eran los sitios prefe renciales de envada para los linfocitos Migracion Celular en el Granuloma Los primetos abajos que determinan ‘a migracion celular en el granuloma ¥ lo consigeran coma un rgano linfide securdario son los de Spector y Lykke” quienes estudiaron [a evolucién de granulo mas. indueidos con adyuvantes en ratas. Ellos abservan una prolife cid celular cercana a eélulas endo lelakes vasculares, despues de 48 horas. La prolferacion es general y ccantinua por 1? semanas. Durante feste_perioda deteminan que los tronoctos, migra vi, sanguinea los stios donde se da la respuesta y ielormente se diferencian en macrofagos, los cuales proliferan en el siuo de inflamacion. El principal halazgo de este trabayo fue la dete minacion de la migtacion de los Mmonostos y su Vansformacion en macrofagos. Posteriormente, Spector Willoughby” realizaron ensayos con ratas iredadas, las cuales separaron en cuatro gtupes, Inoculando a cada grupo por separado con celulas. de medula dsea, células de ganglo lr fauco, células del umo y un grupo sin tratamiento, Posteriormente a estas animales se les inoculd adyuvante campieto de Freund, Ohsevando que solo se dio la resauesta inmunolagica fen el giupo de animales que fueron inoculidos iniciaimente corr células dela médula’ dsea, Estas investigadores coneluyen que los lr focitos estableciins en el granuloma se originan iniciaknente de células orivacas de la médula ose@, la que evidencia un proceso de migracion celular hacia la formacion del granu loma Distribucion Topografica de las ceélulas inmunocompetentes. Los oiganos linfoides se caracte rizan por presentar una distibucion lopogtatiea definida. Diferentes va bajos evidencian la existencia deesta caracteristica en el, granuloma Modlin y colaboradores" analizando. la respuesta glanulomatosa en biopsias de pacientes con lepra le- promatosa (LL), lepra tuberculoide {17}, tinoescleroma y sarcoidosis yan una distibucion dierente en cubptlaciones de focios TE LT yrinoeseleroma observan infoctos T "cooperadoresiinductores CD&+ dena de agiegados de celulas epitloides y" lifoctos T supe Stresfctoldxicos CD8- a su akede dior Fr LL y sarcoidosis no $e_ob Servo una dsc llinida Pos lulando que esta asinbucin diferen cial debe estar asociada con deren Gias en la respuesta inmunologia del hospedador Posterrmente el misma grupo de investgadores.analzan lates @ inmuinologica en iopsias de tes con LL y LT, ¥ determinan que los granulomas’ tuderculaces Bresentan una organizacion bien de fhnida, constiuides por un veriro de rmacrdfages. madures rodeados por tina capa de: linigcios T cooperado Fesiinductores COt-, _infoctos supresorestettsxicos Lz Cb25~ {receptor Ge IL-2} y CDtae caiulas de Langerhans). Ln algunas Socasiones en ef cerita se. oserven linfectos | cooperadoresinecores y linfoctos T que expresan el receptor de iL2 y no obseryan dacis. En el caso de LL no se obseva iganizacon, sino’ ua mezcla de linvoctos y mactofagos con bacies. El esuiio senala al ceva del gra nuloma auberealoide coma un area de " entie linfoctes T coo peadorestinductre (quizas expandide clonalmente por IL}, y macrafagos. La capa periérca ‘el Granuloma tuberculode puede set el lugar de intraccion ceiuar necesaria para la produccion de lnfocinas & ie unarrequlacion por irvocitas. st presoresfetotoneds La existencia de una dlistibueiin de linfocitas en el granuloma tabien fue evidenciada’ por Cross y oiaboradares, ” quienes inducen una respuesta granulomatosa luego de inocula’ una mezcla de Mycave leriur leprae-BCG, BCG solo y M, leprae muerto por calor en pacientes can iepra lepromatosa. El granuloma forriade a rive! dérmino, se caracte. Figo por estar bien delimitado, consti- luide por células epiteliaides, macro fagos,linfocitos T y células de Lan. gethans cuando fue inducida con M. leprae BCG y BCG séle. Los linfoctos T supresorestetiatoxicos GDB fueron localizados preferenciamente en la ria del granuloma. Los dnfocitos T cooperadoresiinductores | (CD4+) fueron nservades en el interior del granuloma, No se observe una distrioucion definida al iducit la respuesta granulomatosa con Ml le prae muerte Posteriormente Martinez. Arends laboradores " anaizaride lesiones y ide leishmaniasis culanes americana (LOR), evdencian por medio de in wacloquimicas, dite lacion te Infacitos T virgenes: SDASRAS) YT me: mona (CD¢CD45RO-) entre las iferentes formas de la enfermedad Encontrands una relacién de linfectos T memoria: T virgenes de 7,91 en lizaca en_lesimaniasis. mice: utanea’ {LMC en leishmaniasis cutanea ditusa (LCD). En los paciantes con LCL se obserus la presencia de linfoctas T vigenes preferencialmente en la perifena del gantuloma. La presencia de linfoctos T virgenes en este tipo de lesiones sugiewe que el qranuioma puede ser cansileradn coma un sitio. ce ducacion de lnfacitos T, semejando Un argana linfoide secundario. Recientemente, Uyemura y cola boradores.” realzands ensayos. in mungcitoquimicos.y la re cadena de le polimerasa ( pacientes eon LCL, determinan ‘a sistibucion celuler y dyersidad de Subpoblaciones de lnfecitos 76 Estos stiqadores anaizan le secuenc 2 mucieotides de a union VJ del receptor de linfoctas 1 (ICR), y on_en encuentvan_una —diversidad “de linfocitos 76 denvo ce regiones micioanaloricas especifeas, Los resullados les permiten proponer que los linfocitas Tt6 son seleccionados por el arigeno en las lesones [Eeqo sue una expansian canal onto de aniones mioanateme frfatzando fa uncon Ge gantleria Como erganos infoides secundaria Los organes linfeldes secunda acterizan por ser los sitios de especializacion y proiteracion lin focitara, Hasta “los momentos ‘aunque ba sido propueste’”*" no se ha damostrady la profleacion celular deatio dal granuioma, (0 que no descarla su posible existencia y la validez de los otras paramelos que nilen considerarle como un orga no lnfoide secundar transtorie Los experimentos anteriores su en que el granuloma innune se "ta parviamente como un & gano infoide secundaro tanto es tiuctural como funcionalmente, Pe 2 de hacer nolar, que el granuloma se origina como consecuencia de un insukto antigénico y no esta presente desta el desarrollo embrianatio ce los organas. Es por esto que se podtia clasifiear como un érgano fin fide transitoti, ya que este desapa- Tece uria vez que se elimina at agen te antigsnico que indu a su forma cien. AGRADECIMIENTOS Agradecemos tos vyalinsns co mentarias ce los Dres. Mariam lich y Gilberto Payares. Esta revsion es parle el Seminatio Especial de Graco (Escuela de Biologia, Facultad oe Ciencias, UCY) de Alexis Femandez, [Las ideas expuestas son producto de los proyectos financiados por COMICIT y CBC) BIBLIOGRAFIA 1. Abbas AK, Lichtman All, Pobre JS: Cellular and molecular immu nology. WS Saunder Company, Londres 1981; pp: 417 2. Roitt |: Essential immunology. Belckwell scientific publications, Lento 1986, 2. Kindler V, Seppino A, Grav E, otek The inducing Fole of tumor necres.s factor inthe development of bactercidel granulomas euring DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL.SI,NP2, 1998,CG infection, Cell 56 331 40 4 Adams DO: The granulomatous inflammatory response. fn Patol 1976: B2: 16491 S. 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